Способ получения гомогенных, высушенных распылением твердых аморфных дисперсий лекарственного средства с использованием модифицированной установки сушки распылением

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, представляющей собой твердую аморфную гомогенную дисперсию лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера путем включения форсунки высокого давления и рассеивающей пластины для улучшения потока осушающего газа и увеличения размеров сушильной камеры для продления времени сушки, а также к продукту и композиции. Технический результат: полученные согласно изобретению дисперсии имеют улучшенные характеристики текучести и улучшенную эффективность сбора частиц, 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 9 табл., 7 ил.

 

Предпосылки изобретения

Использование распылительной сушки для получения порошков из жидкого сырья хорошо известно и применяется в разнообразных областях от производства порошкового молока до сыпучих химикатов и фармацевтических средств. См. Патент США №4187617 и Mujumbar et al., Drying 91, pp.56-73 (1991). Применение распылительной сушки для получения твердых аморфных дисперсий лекарственных средств и повышающих концентрацию полимеров также известно. См. находящиеся в совместном владении Европейские патентные заявки №№0901786, 1027886, 1027887, 1027888 и находящиеся в совместном владении заявки РСТ, опубликованные как №№WO 00/168092 и WO 00/168055. Известно также применение перфорированной пластины в качестве воздухо- диспергирующего устройства для распылительной сушки с использованием форсунки для распыления. См. Masters, Spray Drying Handbook, pp.263-268 (4^th ed 1985).

Типичная установка распылительной сушки включает сушильную камеру, распыляющее средство для распыления содержащего растворитель сырья в сушильную камеру, источник нагретого осушающего газа, протекающего в сушильную камеру для удаления растворителя из распыляемого, содержащего растворитель сырья, и средство для сбора продукта, расположенное ниже сушильной камеры. Примеры такой установки включают установку Niro модели PSD-1, PSD-2 и PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark). При использовании для образования дисперсий твердых аморфных частиц способом распылительной сушки, как подсказывает опыт, для быстрого удаления растворителя, что необходимо для образования гомогенной дисперсии твердых аморфных частиц, капельки распыляемого содержащего растворитель сырья должны быть мелкими. Поэтому в предшествующем уровне техники использовали установку распылительной сушки, оснащенную двухжидкостной форсункой для распыления содержащего растворитель сырья. Такие форсунки обеспечивают мелкие капельки подаваемого исходного раствора, типично диаметром 5-30 мкм, и турбулентное смешивание капелек жидкого сырья и осушающего газа, что ведет к быстрому высыханию жидкости с образованием твердых частиц. При использовании описанным способом такая установка распылительной сушки является эффективной для образования по существу аморфных и по существу гомогенных твердо-аморфных дисперсий лекарственного средства и полимера, демонстрирующих повышение концентрации при введении в среду их применения. Однако, как указано выше, высушенные распылением частицы, получаемые в такой установке, часто имеют очень небольшой средний размер частиц (меньше чем 30 мкм в диаметре) и большое количество "мельчайших частиц" (частицы диаметром меньше, чем около 10 мкм). Продукт также типично имеет высокий удельный объем. Удельный объем - это объем высушенного распылением порошка, деленный на его массу, обычно выражаемый в единицах см³/г. Обычно, чем выше удельный объем порошка, тем хуже его характеристики текучести. В результате, дисперсии, полученные с использованием установки распылительной сушки, снабженной двухжидкостной форсункой, имеют сравнительно низкие характеристики текучести и низкую эффективность сбора частиц.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что характеристики текучести и эффективность сбора высушенных распылением диспергированных частиц можно улучшить при использовании установки распылительной сушки, оснащенной распыляющим средством, образующим капли со средним диаметром 50 мкм или выше, при этом менее чем 10 об.% капель имеют размер менее 10 мкм. Такое распыляющее средство в данной заявке упоминается как "форсунка высокого давления". Было обнаружено, что гомогенные дисперсии твердых аморфных частиц, образуемые с использованием форсунки высокого давления, имеют сравнительно больший средний размер частиц при минимальном количестве присутствующих мельчайших частиц. Поэтому полученные дисперсии имеют улучшенные характеристики текучести и улученную эффективность сбора частиц. См. находящуюся в совместном владении предварительную патентную заявку США №60/353986 (Attorney Docket PC23203), включенную в настоящую заявку в качестве ссылки.

Однако при одинаковых остальных параметрах скорость удаления растворителя из таких более крупных капель, получаемых с использованием форсунки высокого давления, медленнее, чем скорость удаления из более мелких капель, например, получаемых с использованием двухжидкостной форсунки. Обычно для противодействия такой тенденции более медленного высыхания крупных капель осушающий газ вводят в направлении потока, которое не параллельно потоку распыляемых капель. Осушающий газ, вводимый таким способом, вызывает большие циркуляционные ячейки, несущие капельки или частицы, первоначально направленные обратно к верху сушильной камеры. Такой поток вызывает турбулентное смешивание осушающего газа и распыляемого раствора, что приводит к более быстрому высыханию капель. Однако такие традиционные способы распылительной сушки крупных частиц приводят к (1) скоплению материала в самой форсунке, а также на поверхности сушильной камеры около входного отверстия для осушающего газа, (2) чрезмерно быстрому высыханию некоторых частиц и (3) менее равномерным условиям сушки. В результате полученный продукт имеет тенденцию к низкой однородности его состава, высокому удельному объему, низким характеристикам текучести, и при скоплении частиц на горячих поверхностях возможно химическое разложение продукта. Таким образом, следует избегать такого непараллельного введения осушающего газа в традиционную установку распылительной сушки.

Следовательно, в данной области техники существует необходимость в улучшенном способе распылительной сушки, который обеспечивает получение твердых аморфных дисперсий с высоким выходом, улучшенными характеристиками текучести, улучшенной однородностью состава и улучшенной эффективностью сбора частиц.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением обеспечивается улучшенный способ получения гомогенных, высушенных распылением твердых аморфных дисперсий фармацевтических средств в повышающем концентрацию полимере, при этом улучшенный способ включает использование газодиспергирующего средства, которое обеспечивает организованный поршнеобразный ввод потока осушающего газа, сушильной камеры определенной высоты и объема и распыляющего средства, образующего капли, имеющие средний диаметр 50 мкм или больше, при этом меньше чем 10 об.% капель имеют размер меньше 10 мкм, которое упоминается в данной заявке как форсунка высокого давления.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НЕСКОЛЬКИХ ВИДОВ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 схематически представлена в разрезе установка распылительной сушки, оснащенная традиционным непараллельным вводом осушающего газа для обеспечения быстрого смешивания осушающего газа и распыляемого, содержащего растворитель сырья.

На фиг.2 схематически представлена в разрезе часть установки, показанной на фиг.1, где показано скопление продукта вокруг распылительного устройства.

На фиг.3 схематически представлена типичная двухжидкостная форсунка.

На фиг.4 схематически представлена в разрезе установка, показанная на фиг.1, с газодиспергирующим средством для обеспечения поршнеобразного ввода потока осушающего газа.

На фиг.5 схематически представлена в разрезе установка, показанная на фиг.1, оснащенная как газодиспергирующим средством, так и сушильной камерой увеличенного объема.

На фиг.6-7 представлены графики сравнения средних размеров частиц и распределения размеров частиц дисперсий, полученных распылительной сушкой с использованием традиционной установки распылительной сушки и с использованием установки по настоящему изобретению.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Обращаясь к чертежам, на которых одни и те же элементы обозначены одинаковыми ссылочными номерами, на фиг.1 показана типичная установка 10 распылительной сушки в соответствии с предшествующим уровнем техники. В представленном ниже обсуждении предполагается, что установка распылительной сушки является цилиндрической. Однако сушильная камера может иметь любую другую форму, подходящую для распылительной сушки содержащего растворитель сырья, в том числе квадратную, прямоугольную и восьмиугольную. Установка распылительной сушки также изображена как имеющая одно распыляющее средство. Однако установка распылительной сушки может включать несколько распыляющих средств для обеспечения более высокого количества содержащего растворитель материала, пропускаемого через эту установку.

Установка, показанная на фиг.1, включает сушильную камеру 20, верхнюю часть сушильной камеры 21, воронку для сбора частиц 22, соединительный канал 26, соединенный с нижним концом 23 воронки для сбора частиц, циклонный сепаратор 28 и резервуар для сбора 29. Показано, что распылительное устройство 30 распыляет содержащий растворитель материал 32. Осушающий газ из источника осушающего газа (не показан) вводят через отверстия для осушающего газа 31, типично через кольцеобразное отверстие в верхней части 21 сушильной камеры, в направлении потока, не являющегося параллельным потоку распыляемых капель, который типично вводят вертикально в центре верхней части сушильной камеры через распыляющее средство 30. Непараллельный поток осушающего газа типично имеет направленный внутрь вектор, т.е. в направлении распыляемых частиц у центра камеры, и радиальный вектор, т.е. поток за пределами центра. Осушающий газ, вводимый таким образом, вызывает сильный круговой поток (обычно параллельно окружности цилиндрической камеры), который создает крупные циркуляционные ячейки, несущие капли или частицы, изначально по направлению вниз, а затем обратно вверх в направлении верхней части 21 сушильной камеры, вызывая прохождение большой фракции около входного отверстия 31 для осушающего газа и распыляющего средства 30, как показано стрелками на фиг.1. Такой поток вызывает быстрое и турбулентное смешивание осушающего газа и распыляемого, содержащего растворитель материала 32, приводя к быстрому высыханию капель с образованием твердых частиц дисперсии. Твердые частицы дисперсии уносятся осушающим газом через воронку для сбора 22 в соединительный канал 26, а затем в циклонный сепаратор 28. В циклонном сепараторе частицы отделяют от осушающего газа и выпаренного растворителя, обеспечивая сбор частиц в сборочном резервуаре 29. Вместо циклонного сепаратора можно использовать фильтр для отделения и сбора частиц из осушающего газа и выпаренного растворителя.

Осушающий газ по существу может быть любым газом, но для минимального риска возгорания или взрыва из-за воспламенения горючих паров и для того, чтобы нежелательное окисление лекарственного средства, повышающего концентрацию полимера или других веществ дисперсии, было минимальным, используют инертный газ, такой как азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Температура осушающего газа у входного отверстия для газа в установке 10 типично составляет от около 60°С до около 300°С. Температура частиц продукта, осушающего газа и выпаренного растворителя на выходе или дистальном конце 23 воронки для сбора 22 типично находится в пределах от около 0°С до около 100°С.

Как указано выше, опыт подсказывает, что образование гомогенной твердой аморфной дисперсии низкорастворимого лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера требует быстрого отверждения распыляемых капель. Для этого в предшествующем уровне техники использовали установку, такую как показанная на фиг.1, оснащенную распыляющим средством, таким как двухжидкостная форсунка, показанная на фиг.3, образующая относительно небольшие капли, обычно со средним диаметром 50 мкм или меньше, и типично, со средним диаметром от 5 до 30 мкм. В таких двухжидкостных форсунках содержащий растворитель исходный материал 32 смешивают с распыляющим газом 36, таким как воздух или азот, с распылением исходного материала на мелкие капли. Такой малый размер капель вместе с турбулентным смешиванием части осушающего газа в форсунке, а также на выходе из форсунки обеспечивает большую площадь поверхности и силу осушения для выпаривания растворителя из капель, что ведет к быстрому удалению растворителя из капель. Получаемые частицы дисперсии типично имеют средний диаметр 30 мкм или меньше. Кроме того, большую часть, типично более чем около 10 об.% частиц, составляют очень мелкие частицы с диаметром меньше 10 мкм, что ведет к сравнительно низким характеристикам текучести для частиц дисперсии. Такие очень мелкие частицы обычно приводят не только к низким характеристикам текучести продукта, но также являются достаточно мелкими, так, что статический электрический заряд, который они часто притягивают, является большим по отношению к их массе из-за большого отношения поверхности к массе. В результате, они обладают низкой эффективностью сбора в сборочных системах на основе циклонного сепаратора или фильтра.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что высушенные распылением дисперсии с улучшенными свойствами можно получить с использованием форсунки высокого давления, т.е. распыляющего средства, образующего капли со средним диаметром 50 мкм или больше, при этом менее чем около 10 об.% капель имеют размер меньше 10 мкм. Капли, получаемые при использовании такого распылительного средства, значительно более крупные, чем капли, получаемые в традиционных установках распылительной сушки, например, оснащенных двухжидкостной форсункой. Как результат, удаление растворителя из таких более крупных капель происходит медленнее, чем из более мелких капель. Несмотря на такую более низкую скорость удаления растворителя, авторы настоящего изобретения обнаружили, что с использованием такого распыляющего средства можно получать гомогенные высушенные распылением дисперсии.

При использовании форсунки высокого давления в традиционной установке распылительной сушки, такой как показана на фиг.1, образуемый непараллельный поток создает крупные циркуляционные ячейки, как описано выше, что вызывает быстрое и турбулентное смешивание осушающего газа и распыляемого раствора, приводя к быстрому высыханию более крупных частиц. Такой подход имеет преимущество, обеспечивая возможность высушивания образуемых при помощи форсунки высокого давления более крупных капель в сушильной камере обычных размеров. В результате, таким способом можно с успехом получать гомогенные твердые аморфные дисперсии. Однако обеспечиваемое в результате быстрое высушивание частиц, тем не менее, может привести к высокому удельному объему продукта со сравнительно низкими характеристиками текучести. Кроме того, условия сушки капель не являются равномерными, что приводит к продукту, имеющему частицы с широким диапазоном размеров, плотности и морфологии. Наконец, как объясняется ниже, в таких установках происходит скопление материала, что уменьшает выход и может привести к частым остановкам установки.

Принципиальным недостатком установки предшествующего уровня техники, показанной на фиг.1, особенно когда она оснащена в качестве распыляющего средства форсункой высокого давления, является скопление материала 34 на внутренней поверхности верхней части 21 сушильной камеры около входных отверстий 31 для осушающего газа и на распыляющей форсунке 30 и вокруг нее. Считается, что такое скопление материала 34 происходит частично из-за циркуляционных ячеек, несущих капли или частично высушенные частицы к верхней части 21 камеры и мимо входного отверстия 31 для осушающего газа и распыляющего средства 30, как указано выше и показано стрелками на фиг.1. Это приводит к контактированию капель содержащего растворитель материала 32, а также частично высушенных частиц, с горячими поверхностями верхней части 21 сушильной камеры и распыляющего средства 30 до того, как они полностью высыхают. Скопление материала 34 на распыляющем средстве 30 и вокруг него, как показано на фиг.2, в результате задерживает прохождение потока содержащего растворитель исходного материала 32, что, в свою очередь, мешает распылению этого материла, приводя к изменению размеров капель и уменьшая поток исходного материала, снижая, таким образом, пропускную способность установки распылительной сушки. При этом требуются частые остановки и очистка оборудования для поддержания качества продукции и производительности.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что при введении осушающего газа таким образом, чтобы основная ось его потока была в основном параллельной оси распыляющего средства 30 и чтобы он протекал относительно равномерно через диаметр сушильной камеры 20, даже если поток внутри сушильной камеры локально является турбулентным, в основном направленный вниз "поршнеобразно вводимый поток" (описанный ниже) можно поддерживать на значительном расстоянии от верха 21 камеры. Ввод газа таким способом (1) предотвращает циркуляцию частиц в обратном направлении к верхней части 21 камеры; (2) предотвращает скопление материала 34 на распыляющем средстве 30, верхней части 21 камеры и входных отверстиях 31 для осушающего газа; (3) обеспечивает более равномерные условия сушки для капель, приводя к более однородному продукту; и (4) делает возможным более медленное высыхание капель, что, как правило, дает более плотный, имеющий более низкий удельный объем продукт, обладающий улучшенными характеристиками текучести.

На фиг.4 схематически представлено поперечное сечение модифицированной установки распылительной сушки 11 без каких-либо средств сбора продукта, которая включает газодиспергирующее средство 24, расположенное внутри сушильной камеры 20 и ниже верхней части 21 сушильной камеры. Газодиспергирующее средство 24 позволяет вводить осушающий газ в камеру 20 таким образом, чтобы его поток изначально был параллельным оси распыляющего средства 30 и распределялся относительно равномерно по диаметру установки, как показано на схеме несколькими направленными вниз стрелками в верхней части фиг.4. Таким образом, осушающий газ вводят так, чтобы его поток через верхнюю часть установки распылительной сушки можно было описать как "организованный поршнеобразно вводимый поток" от верней части установки. Под "организованным поршнеобразно вводимым потоком" следует понимать, что поток осушающего газа удовлетворяет, по меньшей мере, одному из двух следующих условий. Во-первых, вектор скорости осушающего газа, параллельный стенкам сушильной камеры 20 во всех точках по диаметру сушильной камеры, в основном идет в направлении дистального конца 23 воронки для сбора 22. Во-вторых, все циркуляционные ячейки у верхней части сушильной камеры являются мелкими, при этом диаметр циркуляционных ячеек составляет менее чем 20% от диаметра сушильной камеры, и циркуляционные ячейки расположены, по меньшей мере, на 20 см ниже газодиспергирующего средства 24. Такой организованный поршнеобразно вводимый поток на расстоянии от верхней части сушильной камеры может проходить, по существу, до дистального конца сушильной камеры или может проходить только частично вниз по длине сушильной камеры. Как правило, необходимо только, чтобы направленный вниз организованный поршнеобразно вводимый поток проходил на достаточное расстояние вниз (по меньшей мере, около 20 см), чтобы очень небольшое количество капель или частиц, если вообще таковые имеются, могли циркулировать от нижней части сушильной камеры обратно вверх к ее верхней части вблизи газодиспергирующего средства 24 и распыляющего средства 30. Таким образом, организованный поршнеобразно вводимый поток осушающего газа существенно снижает образование циркуляционных ячеек, которые захватывают капли или частицы, унося их обратно к верхней части сушильной камеры.

Два дополнительных преимущества организованного поршнеобразно вводимого потока: (1) скорость осушающего газа является равномерной по всему диаметру сушильной камеры, что приводит к более равномерному времени нахождения частиц в сушильной камере и улучшенной однородности размера, плотности и морфологии частиц; и (2) частицы в основном высыхают более медленно, что обеспечивает образование более плотных, имеющих более низкий удельный объем частиц. Такие частицы с более низким удельным объемом, как правило, являются предпочтительными, поскольку имеют улучшенные характеристики текучести.

Фиг.4 иллюстрирует один путь введения осушающего газа способом, описанным выше и в котором, как было показано, достигается желаемый организованный поршнеобразно вводимый поток по направлению вниз частично по длине сушильной камеры. В одном варианте воплощения настоящего изобретения газодиспергирующее средство 24 состоит из пластины, совпадающей по размерам с внутренней частью сушильной камеры 20 и имеющей множество равномерно распределенных перфорированных отверстий, занимающих от примерно 0,5 до примерно 5% поверхности пластины, предпочтительно, около 1%, при этом каждое отверстие имеет диаметр от около 0,1 до около 6 мм, предпочтительно, от около 1,0 до около 3,0 мм. В другом варианте воплощения настоящего изобретения плотность перфораций ниже в центре пластины распылителя, где распыляющее средство проходит через пластину в сушильную камеру. Для цилиндрической сушильной камеры такой участок с низкой плотностью занимает место от центра пластины распылителя до диаметра, что составляет от около 10% до около 35% от диаметра сушильной камеры. Плотность перфораций на этом участке с низкой плотностью составляет от около 10% до около 50% плотности перфораций на внешней части пластины распылителя. Газораспылительное средство 24 создает организованный поршнеобразно вводимый поток осушающего газа (показано на фиг.4 направленными вниз стрелками) и существенно снижает количество крупных циркуляционных ячеек, несущих капли и частицы к газодиспергирующему средству 24 и распыляющему средству 30. Как правило, это значительно снижает скопление продукта на этих двух участках.

Однако установка распылительной сушки, показанная на фиг.4, как правило, ограничивает размер капель и, следовательно, частиц продукта, которые могут образовываться без чрезмерного скопления материала 34 на стенках нижней части сушильной камеры 20 и воронки для сбора 22. Один подход для избежания такой проблемы состоит в регулировании условий распыления для получения более мелких капель и частиц. Второй подход состоит в повышении температуры на входе осушающего газа (и, соответственно, температуры на выходе), что приводит, таким образом, к более быстрому высыханию капель. Оба эти подхода, хотя и являются успешными, не являются предпочтительными, поскольку ведут к более мелкому размеру частиц и/или более высокому удельному объему частиц, и то и другое приводит к продукту с низкими характеристиками текучести. Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что при увеличении высоты сушильной камеры, т.е. минимального расстояния до какой-либо поверхности воронки для сбора 22, можно получать продукт, имея при этом (1) повышенный выход продукта (благодаря незначительному скоплению или отсутствию скопления, материала на внутренней поверхности сушильной камеры или воронки для сбора), (2) увеличенный размер частиц и (3) уменьшенный удельный объем.

На фиг.5 схематически представлено поперечное сечение модифицированной установки распылительной сушки 13 по настоящему изобретению, которая включает газодиспергирующее средство 24 такой же конструкции, как описано для фиг.4. Установка 13 также включает сушильную камеру 20, имеющую высоту Н, которая больше, чем у традиционной сушильной камеры. Бóльшая высота дает большее минимальное расстояние, которое проходят капли до столкновения со стенками сушильной камеры 20 или воронки для сбора 22, обеспечивая высыхание капель в достаточной степени, чтобы создавалось минимальное скопление материала 34 на внутренних поверхностях сушильной камеры или воронки для сбора. Увеличенная высота также позволяет выбирать условия процесса так, чтобы получать в результате улучшенные свойства продукта. Например, увеличенная высота позволяет увеличить время сушки с возможностью использования распыляющего средства, образующего более крупные капли. Как результат, можно получить дисперсию продукта с более крупными частицами и поэтому с улучшенными характеристиками текучести и эффективностью сбора. Увеличенная высота также позволяет выбрать условия процесса, которые обеспечивают более медленное высыхание частиц, что дает продукт с более низким удельным объемом и, таким образом, улучшенными характеристиками текучести. Использование модифицированной установки 13, оснащенной распыляющим средством 30, которое образует капли, имеющие средний диаметр 50 мкм или больше, при этом менее чем около 10 об.% капель имеют размер меньше 10 мкм, газодиспергирующим средством 24, обеспечивающим организованный поршнеобразно вводимый поток осушающего газа, и имеющей увеличенную высоту Н, обеспечивающую увеличенное среднее расстояние, которое проходят частицы до того как они сталкиваются со стенками сушильной камеры 20 или воронки для сбора 22, обеспечивает образование гомогенной твердой аморфной дисперсии с высоким выходом, содержащей частицы крупного размера, минимальное количество очень мелких частиц с низким удельным объемом, высокой эффективностью сбора и хорошими характеристиками текучести, при минимальном скоплении материала 34 на распыляющем средстве 30, крышке камеры 21, входных отверстиях 31 для осушающего газа, сушильной камере 20 или воронке для сбора 22.

Высота Н сушильной камеры 20, которая обеспечивает значительное минимальное расстояние, которое проходят частицы до того, как они сталкиваются со стенками сушильной камеры 20 или воронки для сбора 22, представляет собой функцию нескольких факторов, включая (1) характеристики сушки содержащего растворитель исходного материала, (2) скорости течения содержащего растворитель исходного материала и осушающего газа в установку распылительной сушки, (3) температуру на входе осушающего газа, (4) размер капель и распределение размеров капель и (5) среднее время пребывания материала в установке распылительной сушки.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что даже небольшое увеличение высоты сушильной камеры может обеспечить улучшенную работу установки распылительной сушки. Например, традиционная установка распылительной сушки Niro PSD-1, сконструированная для использования содержащего растворитель исходного материала, имеет высоту около 0,8 м. При использовании форсунки высокого давления с такой сушильной установкой значительная часть капель не высыхает в достаточной степени до их столкновения со стенками сушильной камеры и воронки для сбора, что приводит к скоплению материала в сушильной установке и низкому выходу продукта с низкой однородностью его состава. Однако увеличение высоты в 1,25 раза до 1,0 м позволяет получить значительное высыхание капель и, таким образом, скопление материала на внутренних поверхностях сушильной установки становится минимальным.

Авторы настоящего изобретения также показали, что увеличение в 3,25 раза высоты традиционной установки распылительной сушки Niro PSD-1 (до 2,6 м) обеспечивает еще бóльшую гибкость при получении гомогенных твердых аморфных высушенных распылением дисперсий с желаемыми свойствами. При таком устройстве условия распылительной сушки можно выбирать так, чтобы они обеспечивали образование дисперсий с крупными частицами (т.е. больше, чем 50 мкм), низким удельным объемом (т.е. меньше, чем 4 мл/г) при высоком выходе (т.е. больше, чем 95%). Дисперсии с такими свойствами нельзя получить на традиционной установке распылительной сушки PSD-1.

Путем экспериментирования и моделирования с ограничением элементов процесса распылительной сушки авторы настоящего изобретения определили, что для производства гомогенных твердых аморфных дисперсий заданного лекарственного средства и заданного повышающего концентрацию полимера высота сушильной камеры должна быть, по меньшей мере, 1,0 м для обеспечения достаточного минимального расстояния, которое проходят капли до столкновения с поверхностью сушильной установки. Более предпочтительно, когда высота сушильной камеры составляет, по меньшей мере, 1,5 м, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 2,0 м. Установки распылительной сушки, отвечающие таким требованиям минимальной высоты, в сочетании с газодиспергирующим средством, обеспечивающим организованный поршнеобразно вводимый поток осушающего газа, и форсункой высокого давления обеспечивают получение высококачественного продукта с высоким выходом.

При том, что высота сушильной камеры является критической для определения минимального расстояния, которое проходят капли до столкновения с поверхностью сушильной установки, объем сушильной установки также является важным. Мощность установки распылительной сушки определяют, частично, путем приведения скорости течения содержащего растворитель исходного материла в соответствие с температурой и скоростью потока осушающего газа. Проще говоря, температура и скорость потока газа должны быть достаточно высокими, чтобы достаточное количество тепла для выпаривания содержащего растворитель исходного материала доставлялось в установку распылительной сушки. Так, с увеличением скорости течения содержащего растворитель исходного материла скорость течения и/или температура осушающего газа должна увеличиваться для обеспечения энергии, достаточной для образования желаемого продукта. Поскольку допустимая температура осушающего газа часто ограничена химической стабильностью лекарственного средства, присутствующего в содержащем растворитель исходном материале, скорость потока осушающего газа часто увеличивают для повышения мощности (т.е. увеличения потока содержащего растворитель исходного материла) установки распылительной сушки. Для установки распылительной сушки заданного объема повышение скорости потока осушающего газа даст снижение среднего времени пребывания капель или частиц в сушильной установке, что может привести к недостаточному времени для выпаривания растворителя из капель с образованием твердых частиц до их столкновения с поверхностью установки распылительной сушки, даже при том, что сушильная камера имеет большую высоту, чем традиционная сушильная камера. В результате, объем сушильной камеры должен быть достаточно большим для того, чтобы капли в достаточной степени высыхали ко времени, когда они сталкиваются с внутренней поверхностью сушильной камеры, для предотвращения скопления материала.

Это время сушки можно определить как "среднее время пребывания" τ, определяемое как отношение объема установки распылительной сушки к объемной скорости потока осушающего газа, подаваемого в сушильную установку, или

где V_dryer представляет объем установки распылительной сушки, а G представляет объемную скорость течения осушающего газа, подаваемого в сушильную установку. Объем сушильной установки представляет собой сумму объемов сушильной камеры 20 и воронки для сбора 22. Для цилиндрической установки распылительной сушки с диаметром D, высотой Н сушильной камеры и высотой L воронки для сбора объем сушильной установки V_dryer представлен как

Авторы настоящего изобретения определили, что среднее время пребывания должно быть, по меньшей мере, 10 секунд для обеспечения достаточного времени для высыхания капель до их столкновения с поверхностью внутри установки распылительной сушки; более предпочтительно, среднее время пребывания составляет, по меньшей мере, 15 секунд, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20 секунд.

Например, для объемной скорости потока осушающего газа 0,25 м³/с и среднего времени пребывания 20 секунд необходимый объем установки распылительной сушки можно рассчитать следующим образом:

Таким образом, установка распылительной сушки с объемом 5 м³, высотой Н 2,3 м и воронкой для сбора 22 с углом конуса 27, составляющим 60^о (подразумевая, что высота L воронки для сбора 22 равна диаметру D сушильной камеры 20, или L=D), требуемый диаметр D сушильной камеры можно рассчитать из приведенного выше уравнения следующим образом:

или D=1,5 м.

При условии, что диаметр установки распылительной сушки составляет, по меньшей мере, 1,5 м, среднее время пребывания частиц в сушильной установке будет, по меньшей мере, 20 секунд, и капли, образуемые форсункой высокого давления, будут в достаточной степени сухими ко времени их столкновения с поверхностью сушильной установки для получения минимального скопления материала на стенках сушильной камеры и воронки для сбора.

Используя эти критерии, можно определить высоту и объем установки распылительной сушки, необходимые для получения гомогенной твердой аморфной дисперсии лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера с высоким выходом и с желаемыми свойствами.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО

Настоящее изобретение является полезным для получения твердых аморфных дисперсий лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера. Термин "лекарственное средство" является общепринятым термином, обозначающим соединение, обладающее благоприятными профилактическими и/или терапевтическими свойствами при введении животному, в частности человеку. Лекарственное средство необязательно должно быть слаборастворимым лекарственным средством, чтобы получить выгоду от настоящего изобретения, хотя лекарственные средства с низкой растворимостью представляют предпочтительный класс для использования с настоящим изобретением. Даже в случае лекарственного средства, которое, тем не менее, демонстрирует достаточную растворимость в желаемой среде его применения, можно получить выгоду от улучшенной растворимости/биодоступности способом, возможным с использованием настоящего изобретения, когда добавление повышающего концентрацию полимера позволяет уменьшить размер дозы, необходимой для терапевтической эффективности, или увеличить скорость абсорбции лекарственного средства в случаях, когда желательно получить быстрое начало действия лекарственного средства.

Настоящее изобретение является особенно подходящим для получения твердых дисперсий и повышения растворимости "лекарственного средства с низкой растворимостью", что означает, что лекарственное средство может быть либо "по существу нерастворимым в воде", т.е. лекарственное средство имеет минимальную растворимость в воде при физиологическом значении рН (т.е. рН 1-8), составляющую менее чем 0,01 мг/мл, "слабо растворимым воде", т.е. имеет растворимость до около 1-2 мг/мл, или даже от слабо - до умеренно растворимого в воде, когда лекарственное средство имеет растворимость от около 1 мг/мл вплоть до около 20-40 мг/мл. По мере снижения растворимости лекарственных средств, применимость настоящего изобретения повышается. Так, композиции по настоящему изобретению являются предпочтительными для лекарственных средств с низкой растворимостью, имеющих растворимость менее 10 мг/мл, более предпочтительно, для лекарственных средств с низкой растворимостью, имеющих растворимость менее 1 мг/мл, и еще более предпочтительно, для лекарственных средств с низкой растворимостью, имеющих растворимость менее 0,1 мг/мл. В основном, можно сказать, что лекарственное средство имеет отношение доза/растворимость в воде больше, чем 10 мл, и более типично, больше, чем 100 мл, где растворимость лекарственного средства (мг/мл) представляет собой минимальное значение, наблюдаемое в любом физиологически релевантном водном растворе (например, в растворах с рН от 1 до 8), включая USP имитированные желудочные и кишечные буферы, и доза выражена в мг. Так, отношение доза/растворимость в воде можно рассчитать путем деления дозы (в мг) на растворимость (в мг/мл).

Предпочтительные классы лекарственных средств включают, но не ограничиваются только ими, антигипертензивные средства, седативные средства, тромболитические средства, противосудорожные средства, средства, понижающие уровень глюкозы в крови, противоотечные средства, антигистаминные средства, средства от кашля, противоопухолевые средства, бета-блокаторы, противовоспалительные средства, психотропные средства, средства для улучшения когнитивной функции, антиатеросклеротические средства, средства для снижения уровня холестерина, средства против ожирения, средства для лечения аутоиммунных заболеваний, средства против импотенции, антибактериальные и противогрибковые средства, снотворные средства, средства против болезни Паркинсона, средства против болезни Альцгеймера, антибиотики, антидепрессанты, противовирусные средства, ингибиторы гликогенфосфорилазы и ингибиторы белка переноса сложного эфира холестерина (СЕТР).

Следует понимать, что каждое перечисленное лекарственное средство включает нейтральную форму лекарственного средства, фармацевтически приемлемые соли, а также пролекарства. Конкретные примеры антигипертензивных лекарственных средств включают празозин, нифедипин, амлодипин бензилат, тримазозин и доксазозин; конкретные примеры лекарственных средств, снижающих уровень глюкозы в крови, включают глипизид и хлорпропамид; конкретным примером средства против импотенции является силденафил и силденафил цитрат; конкретные примеры противоопухолевых средств включают хлорамбуцил, ломустин и эхиномицин; конкретным примером противоопухолевого средства имидазольного типа является тубулазол; конкретным примером антигиперхолестеринемического средства является аторвастатин кальций; конкретные примеры анксиолитических средств включают гидроксизин гидрохлорид и доксепин гидрохлорид; конкретные примеры противовоспалительных лекарственных средств включают бетаметазон, преднизолон, аспирин, пироксикам, валдекоксиб, карпрофен, целекоксиб, флурбипрофен и (+)-N-{4-[3-(4-фторфенокси)фенокси]-2-циклопентен-1-ил}-N-гидроксимочевину; конкретным примером барбитурата является фенобарбитал; Конкретные примеры противовирусных лекарственных средств включают ацикловир, нелфинавир и виразол; конкретные примеры витаминов/питательных веществ включают ретинол и витамин Е; конкретные примеры бета-блокаторов включают тимолол и надолол; конкретным примером противорвотного средства является апоморфин; конкретные примеры диуретиков включают хлорталидон и спиронолактон; конкретным примером антикоагулянта является дикумарол; конкретные примеры кардиотонических лекарственных средств включают дигоксин и дигитоксин; конкретные примеры андрогенных средств включают 17-метилтестостерон и тестостерон; конкретным примером минерального кортикоида является дезоксикортикостерон; конкретным примером стероидного снотворного/анестетического средства является альфаксалон; конкретные примеры анаболических средств включают флуоксиместерон и метанстенолон; конкретные примеры антидепрессантов включают сулпирид, [3,6-диметил-2-(2,4,6-триметилфенокси)-пиридин-4-ил]-(1-этилпропил)-амин, 3,5-диметил-4-(3'-пентокси)-2-(2',4',6'-триметилфенокси)пиридин, пироксидин, флуоксетин, пароксетин, венлафаксин и сертралин; конкретные примеры антибиотиков включают карбенициллин инданилнатрий, бакампициллин гидрохлорид, тролеандомицин, доксицилин гиклат, ампициллин и пенициллин G; конкретные примеры противоинфекционных лекарственных средств включают бензалконий хлорид и хлоргексидин; конкретные примеры коронарных вазодилаторов включают нитроглицерин и миофлазин; конкретным примером снотворного средства является этомидат; конкретные примеры ингибиторов карбонилангидразы включают ацетазоламид и хлорзоламид; конкретные примеры противогрибковых средств включают эконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол и гризеофульфин; конкретным примером антипротозойного лекарственного средства является метронидазол; конкретные примеры антигельминтных средств включают тиабендазол и оксфендазол и морантел; конкретные примеры антигистаминных средств включают астемизол, левокабастин, цетиризин, декарбоэтоксилоратадин и циннаризин; конкретные примеры психотропных средств включают зипразидон, оланзепин, тиотиксен гидрохлорид, флуспирилен, рисперидон и пенфлуридол; конкретные примеры желудочно-кишечных средств включают лоперамид и цизаприд; конкретные примеры антагонистов серотонина включают кетансерин и миансерин; конкретным примером анестетика является лидокаин; конкретным примером гипогликемического средства является ацетогексамид; конкретным примером противорвотного средства является дименгидринат; конкретным примером антибактериального средства является кортимоксазол; конкретным примером допаминэргического средства является L-DOPA; конкретные примеры средств против болезни Альцгеймера включают ТНА и донепезил; конкретным примером противоязвенного средства/антагониста Н2 является фамотидин; конкретные примеры седативных/снотворных средств включают хлордиазепоксид и триазолам; конкретным примером вазодилатора является алпростадил; конкретным примером ингибитора тромбоцитов является простациклин; конкретные примеры ингибиторов АСЕ/антигипертензивных средств включают эналаприловую кислоту, хинаприл и лизиноприл; конкретные примеры тетрациклиновых антибиотиков включают окситетрациклин и миноциклин; конкретные примеры макролидных антибиотиков включают эритромицин, кларитромицин и спирамицин; конкретным примером азалидного антибиотика является азитромицин; конкретные примеры ингибиторов гликогенфосфорилазы включают [R-(R*S*)]-5-хлор-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамид и [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амид 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; конкретные примеры ингибиторов белка переноса сложного эфира холестерина включают изопропиловый эфир [2R,4S]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и изопропиловый эфир [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

ТВЕРДЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДИСПЕРСИИ

Продукт, полученный способом распылительной сушки по настоящему изобретению, включает дисперсии лекарственного средства и, по меньшей мере, одного повышающего концентрацию полимера. По меньшей мере, бóльшая часть лекарственного средства в дисперсии является аморфной. Как он используется в данном описании, термин "бóльшая часть" означает, что, по меньшей мере, 60% лекарственного средства в дисперсии находится в аморфной форме, а не в кристаллической форме. Под "аморфной" подразумевают просто то, что лекарственное средство находится не в кристаллическом состоянии. Предпочтительно, лекарственное средство в дисперсии, по существу, является аморфным. Как он используется в данном описании, термин "по существу аморфный" означает, что количество лекарственного средства в кристаллической форме не превышает около 25%. Более предпочтительно, лекарственное средство в дисперсии является "почти полностью аморфным", это означает, что количество лекарственного средства в кристаллической форме не превышает около 10%. Количество кристаллического лекарственного средства можно измерить методом порошковой рентгеновской дифракции (PXRD), сканирующей электронной микроскопии (SEM), дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) или другим стандартным количественным методом измерения.

Композиции, полученные способом по настоящему изобретению, содержат от около 1 до около 80 мас.% лекарственного средства, в зависимости от дозы и эффективности повышающего концентрацию полимера. Повышение концентрации лекарственного средства в водной среде и относительная биодоступность типично являются наилучшими при низких уровнях лекарственного средства, типично ниже, чем от около 25 до около 40 мас.%. Однако из-за практических ограничений размеров лекарственных форм, часто являются предпочтительными более высокие уровни лекарственного средства, и во многих случаях они хорошо работают.

Аморфное лекарственное средство может существовать в твердой аморфной дисперсии в виде чистой фазы, в виде твердого раствора лекарственного средства, гомогенно распределенного в полимере, или в виде любой комбинации таких состояний или состояний, являющихся промежуточными для указанных. Дисперсия, предпочтительно, является гомогенной, так чтобы лекарственное средство было по возможности более гомогенно диспергировано в полимере. Как он используется в данном описании, термин "по существу гомогенный" означает, что часть лекарственного средства, присутствующая в относительно чистых аморфных областях в твердой дисперсии, является относительно небольшой, порядка менее 20%, и, предпочтительно, менее 10% от общего количества лекарственного средства.

Хотя дисперсия, полученная способом по настоящему изобретению, может включать несколько обогащенных лекарственным средством областей, предпочтительно, чтобы дисперсия как таковая имела единую температуру стеклования (Т_g), что является подтверждением того факта, что дисперсия является по существу гомогенной. Этим дисперсия отличается от простой физической смеси чисто аморфных частиц лекарственного средства и чисто аморфных частиц полимера, которая, как правило, показывает две разных Т_g, одну, являющуюся температурой стеклования лекарственного средства, а другую - полимера. Т_g, как используется в данном описании, является характерной температурой, когда, при постепенном нагревании, происходит относительно быстрое (например, в течение 10-100 секунд) физическое изменение стекловидного вещества, от стеклообразного состояния до резиноподобного состояния. Т_g аморфного вещества, такого как полимер, лекарственное средство или дисперсия, можно измерить различными методами, включающими методы с использованием динамического механического анализатора (DMA), дилатометра, диэлектрического анализатора и метод DSC. Точные значения, полученные при измерении каждым из этих методов, могут несколько отличаться, но, как правило, находятся в пределах 10°-30°, независимо от используемого метода, когда аморфная дисперсия имеет одну Т_g, это указывает на то, что дисперсия является по существу гомогенной. Дисперсии, полученные способом по настоящему изобретению, которые являются по существу гомогенными, обычно являются физически стабильными и имеют улучшенные свойства повышения концентрации и соответственно улучшенную биодоступность по сравнению с негомогенными дисперсиями.

ПОВЫШАЮЩИЕ КОНЦЕНТРАЦИЮ ПОЛИМЕРЫ

Повышающие концентрацию полимеры, подходящие для использования в композициях, получаемых способом по настоящему изобретению, должны быть инертными, в том смысле, что они не должны вступать в химическое взаимодействие с лекарственным средством каким-либо неблагоприятным образом. Полимер может быть нейтральным или ионизируемым и должен иметь водорастворимость, по меньшей мере, 0,1 мг/мл, по меньшей мере, при рН в пределах 1-8.

Полимер является "повышающим концентрацию полимером", что означает, что он соответствует, по меньшей мере, одному, а предпочтительно обоим, из следующих условий. Первое условие состоит в том, что повышающий концентрацию полимер увеличивает максимальную концентрацию лекарственного средства (MDC) в среде применения в сравнении с контрольными композициями, включающими эквивалентное количество недиспергированного лекарственного средства, но не включающими повышающий концентрацию полимер. Т.е., как только композицию вводят в среду ее применения, полимер повышает концентрацию лекарственного средства в водной среде в сравнении с контрольной композицией. Предпочтительно, полимер повышает MDC лекарственного средства в водном растворе, по меньшей мере, в 1,25 раз по сравнению с контрольной композицией, более предпочтительно, по меньшей мере, в 2 раза, и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза. Второе условие состоит в том, что повышающий концентрацию полимер увеличивает площадь под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) лекарственного средства в среде его применения по сравнению с контрольной композицией, включающей лекарственное средство, но не включающей полимер. (Расчет AUC является известным в фармацевтике методом и описан, например, в Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monographs 185 (1986). Более конкретно, в среде применения композиция, включающая лекарственное средство и повышающий концентрацию полимер, показывает AUC для любого периода времени от около 90 до около 270 минут после введения в среду его применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза больше, чем у контрольной композиции, включающей эквивалентное количество лекарственного средства, но не включающей никакого полимера. Предпочтительно, AUC, обеспечиваемая композицией, по меньшей мере, в 2 раза больше, более предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза больше, чем для контрольной композиции.

Как он используется в данном описании, термин "среда применения" может означать либо in vivo среду желудочно-кишечного тракта млекопитающего, в частности человека, либо in vitro среду раствора для испытания, такого как забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или раствор Model Fasted Duodenal (MFD).

Повышающие концентрацию полимеры, подходящие для использования по настоящему изобретению, могут быть целлюлозными или нецеллюлозными. Полимеры могут быть нейтральными или ионизируемыми в водном растворе. Из них предпочтительными являются ионизируемые и целлюлозные полимеры, при этом особенно предпочтительными являются ионизируемые целлюлозные полимеры.

Предпочтительно, чтобы повышающий концентрацию полимер был "амфифильным" по своей природе, т.е. чтобы полимер содержал гидрофобные и гидрофильные части. Амфифильные полимеры являются предпочтительными, поскольку считают, что такие полимеры имеют тенденцию к относительно сильному взаимодействию с лекарственным средством и могут способствовать образованию различных типов сборных структур полимер/лекарственное средство в растворе. Особенно предпочтительным классом амфифильных полимеров являются такие полимеры, которые являются ионизируемыми, при этом ионизируемая часть таких полимеров при ионизации составляет, по меньшей мере, часть от гидрофильных частей полимера. Например, не будучи связанные конкретной теорией, такие сборные структуры полимер/лекарственное средство могут включать гидрофобные кластеры лекарственного средства, окруженные повышающим концентрацию полимером, при этом гидрофобные участки полимера обращены внутрь в направлении лекарственного средства, а гидрофильные участки полимера обращены наружу в направлении водной окружающей среды. Альтернативно, в зависимости от конкретной химической природы лекарственного средства, ионизированные функциональные группы полимера могут соединяться, например, через ионное спаривание или водородные связи с ионными или полярными группами лекарственного средства. В случае ионизируемых полимеров, гидрофильные участки полимера будут включать ионизированные функциональные группы. Кроме того, отталкивание одинаковых зарядов ионизированных групп таких полимеров (когда полимер является ионизируемым) может способствовать ограничению сборных структур полимер/лекарственное средство до нанометрового или субмикронного масштаба. Такие сборные структуры лекарственное средство/повышающий концентрацию полимер в растворе могут быть очень похожи на заряженные полимерные мицеллоподобные структуры. В любом случае, независимо от механизма действия, авторы настоящего изобретения наблюдали, что такие амфифильные полимеры, в частности ионизируемые целлюлозные полимеры, такие как перечисленные ниже, демонстрировали взаимодействие с лекарственным средством таким образом, чтобы поддерживать наивысшую концентрацию лекарственного средства в водной среде его применения.

Один класс полимеров, подходящих для использования по настоящему изобретению, включает неионизируемые (нейтральные) нецеллюлозные полимеры. В качестве примеров можно указать полимеры, включающие виниловые полимеры и сополимеры, содержащие, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксила, алкилацилокси и цикликамидо; поливиниловых спиртов, включающих, по меньшей мере, часть их повторяющихся звеньев в негидролизованной (винилацетат) форме; сополимеров поливинилового спирта и поливинилацетата; поливинилпирролидона, сополимеров полиэтилена и поливинилового спирта, и сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена.

Предпочтительный класс нейтральных нецеллюлозных полимеров состоит из виниловых сополимеров, по меньшей мере, одного гидрофильного гидроксилсодержащего повторяющегося звена и, по меньшей мере, одного гидрофобного алкил- или арилсодержащего повторяющегося звена. Такие нейтральные виниловые сополимеры называют "амфифильными, содержащими гидроксильные функциональные группы виниловыми сополимерами." Считают, что амфифильные, содержащие гидроксильные функциональные группы виниловые сополимеры, обеспечивают сильное повышение концентрации, благодаря амфифильности таких полимеров, обеспечивающей как достаточное количество гидрофобных групп для взаимодействия с гидрофобными слаборастворимыми лекарственными средствами, так и достаточное количество гидрофильных групп для того, чтобы иметь достаточную водорастворимость для хорошего растворения. Сополимерные структуры амфифильных, содержащих гидроксильные функциональные группы виниловых сополимеров также позволяют регулировать их гидрофильность и гидрофобность для максимального улучшения их действия с конкретным слаборастворимым лекарственным средством.

Предпочтительные сополимеры имеют общую структуру

где А и В представляют "гидрофильный гидроксилсодержащий" и "гидрофобный" заместители соответственно, и n и m представляют среднее число гидрофильных виниловых повторяющихся звеньев и среднее число гидрофобных виниловых повторяющихся звеньев соответственно на молекулу полимера. Сополимеры могут быть блок-сополимерами, статистическими сополимерами, или они могут иметь структуры, средние между этими двумя крайностями. Сумма n и m обычно составляет от около 50 до около 20000, и поэтому полимеры имеют молекулярную массу от около 2500 до около 1000000 дальтон.

Гидрофильные гидроксилсодержащие повторяющиеся звенья "A" могут просто быть гидроксилом (-ОН) или могут представлять собой алкил с короткой цепью из 1-6 атомов углерода, алкил с присоединенными к нему одним или несколькими гидроксилами. Гидроксилзамещенный алкил может быть присоединен к основной винильной цепи через углерод-углеродную или эфирную связи. Так, структуры "A", которые можно привести в качестве примера, включают, в дополнение к гидроксилу как таковому, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиметокси, гидроксиэтокси и гидроксипропокси.

Гидрофобный заместитель "B" может просто представлять собой водород (-Н), в этом случае гидрофобное повторяющееся звено представляет собой этилен; алкильный или арильный заместитель, содержащий до 12 атомов углерода, присоединенный посредством углерод-углеродной связи, такой как метил, этил или фенил; алкильный или арильный заместитель, содержащий до 12 атомов углерода, присоединенный посредством простой эфирной связи, такой как метокси, этокси или фенокси; алкильный или арильный заместитель, содержащий до 12 атомов углерода, присоединенный посредством сложноэфирной связи, такой как ацетат, пропионат, бутират или бензоат. Амфифильные содержащие гидроксильные функциональные группы виниловые сополимеры по настоящему изобретению можно синтезировать традиционным способом, используемым для получения замещенных виниловых сополимеров. Некоторые замещенные виниловые сополимеры, такие как поливиниловый спирт/поливинилацетат, хорошо известны и являются коммерчески доступными.

Особенно удобным для синтеза подклассом амфифильных, содержащих гидроксильные функциональные группы виниловых сополимеров являются те, в которых гидрофобный заместитель "B" включает гидрофильный заместитель "A", к которому алкилатная или арилатная группа присоединена посредством сложноэфирной связи с одним или несколькими гидроксилами А. Такие сополимеры можно синтезировать, образуя сначала гомополимер, состоящий из винильных повторяющихся звеньев, содержащих заместитель В, с последующим гидролизом части сложноэфирных групп с преобразованием части гидрофобных повторяющихся звеньев в гидрофильные гидроксилсодержащие повторяющиеся звенья, содержащие заместитель А. Например, частичный гидролиз гомополимера, поливинилбутирата дает сополимер, сополимер винилового спирта/винилбутирата, для которого А является гидроксилом (-ОН), а В является бутиратом (-ООС-СН₂СН₂СН₃).

Для всех типов сополимеров значение n должно быть значительно больше, чем значение m, чтобы получаемый сополимер был, по меньшей мере, частично водорастворимым. Хотя отношение n/m варьируется в зависимости от идентичности А и В, обычно оно составляет, по меньшей мере, около 1, и, более типично, около 2 или больше. Отношение n/m может составлять вплоть до 200. Когда сополимер получают путем гидролиза гидрофобного гомополимера, соответственные значения n и m типично указывают как "процент гидролиза", что означает долю (выраженную в процентах) от общего количества повторяющихся звеньев сополимера, которая находится в гидролизованной форме или в гидроксильной форме. Процент гидролиза, Н, представлен как

Таким образом, сополимер винилбутирата/винилового спирта (образованный путем гидролиза части бутиратных групп), имеющий процент гидролиза 75%, имеет отношение n/m, равное 3.

Особенно предпочтительным семейством амфифильных гидроксил-функциональных виниловых сополимеров являются такие, где А представляет собой гидроксил, а В представляет собой ацетат. Такие сополимеры называют сополимерами винилацетата/винилового спирта. Некоторые коммерческие сорта также иногда называют просто поливиниловым спиртом. Однако сам гомополимер поливинилового спирта не является амфифильным и почти совершенно нерастворим в воде. Предпочтительные сополимеры винилацетата/винилового спирта представляют собой такие, где Н составляет от около 67% до 99,5%, или отношение n/m составляет примерно от 2 до 200. Предпочтительная средняя молекулярная масса составляет примерно от 2500 до 1000000 дальтон, и более предпочтительно, от около 3000 до около 100000 дальтон.

Еще один класс полимеров, подходящих для использования в настоящем изобретении, включает ионизируемые нецеллюлозные полимеры. Примеры таких полимеров включают: функционализированные карбоновой кислотой виниловые полимеры, такие как функционализированные карбоновой кислотой полиметакрилаты и функционализированные карбоновой кислотой полиакрилаты, например, серия EUDRAGIT®, производимая Rohm Tech Inc., Malden, Massachusetts; амин-функционализированные полиакрилаты и полиметакрилаты; белки, такие как желатин и альбумин; и функционализированные карбоновой кислотой крахмалы, такие как крахмалгликолят.

Нецеллюлозные полимеры, являющиеся амфифильными, представляют собой сополимеры относительно гидрофобного и относительно гидрофильного мономера. Примеры включают сополимеры акрилата и метакрилата. Примеры коммерческих сортов таких сополимеров включают серию EUDRAGIT®, представляющую собой сополимеры метакрилатов и акрилатов.

Предпочтительный класс полимеров включает ионизируемые или нейтральные (или неионизируемые) целлюлозные полимеры, содержащие, по меньшей мере, один заместитель, присоединенный через сложноэфирную или простую эфирную связь, где полимер имеет степень замещения, по меньшей мере, 0,05 для каждого заместителя. Следует отметить, что в используемой в данной заявке номенклатуре полимеров присоединенные посредством простой эфирной связи заместители приведены перед "целлюлозой", как фрагмент, присоединенный к группе простого эфира; например, "этилбензойнокислая целлюлоза" имеет в качестве заместителя группы этоксибензойной кислоты. Аналогично, связанные с группой сложного эфира заместители приведены после "целлюлозы", как карбоксилат; например, "целлюлоза фталат" имеет одну карбоновую кислоту каждой фталатной группы, которая присоединена к полимеру посредством сложноэфирной связи, и другую непрореагировавшую карбоновую кислоту.

Также следует отметить, что название полимера, например, "целлюлозы ацетатфталат" (САР) указывает любое семейство целлюлозных полимеров, которые имеют ацетатные и фталатные группы, связанные через сложноэфирные связи со значительной частью присутствующих в целлюлозном полимере гидроксильных групп. Обычно степень замещения каждой группы заместителя составляет от 0,05 до 2,9, при условии соблюдения остальных критериев полимера. "Степень замещения" означает среднее количество замещения трех гидроксилов на повторяющееся звено сахарида в целлюлозной цепи, которые были замещены. Например, если все из гидроксилов на целлюлозной цепи были замещены фталатом, фталатная степень замещения составляет 3. Каждый тип семейства полимеров также включает целлюлозные полимеры, имеющие дополнительные заместители, добавленные в сравнительно небольших количествах, которые существенно не влияют на характеристики полимера.

Амфифильные целлюлозные полимеры включают полимеры, в которых исходный целлюлозный полимер был замещен по любой из, или по всем 3 гидроксильным группам, присутствующим на каждом повторяющемся сахаридном звене, по меньшей мере, одним относительно гидрофобным заместителем. Гидрофобные заместители, по существу, могут представлять собой любые заместители, которые при замещении с достаточно высоким уровнем или достаточно высокой степенью замещения способны делать целлюлозный полимер, по существу, нерастворимым в воде. Примеры гидрофобных заместителей включают присоединяемые посредством простой эфирной связи алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д.; или присоединяемые посредством сложноэфирной связи алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и присоединяемые посредством простой эфирной и/или сложноэфирной связи арильные группы, такие как фенил, бензоат или фенилат. Гидрофильные участки полимера могут быть либо теми участками, которые являются относительно незамещенными, поскольку незамещенные гидроксилы сами по себе являются относительно гидрофильными, либо теми участками, которые замещены гидрофильными заместителями. Гидрофильные заместители включают присоединяемые посредством простой или сложноэфирной связи неионизируемые группы, такие как гидроксиалкильные заместители, например гидроксиэтил, гидроксипропил, и алкилэфирные группы, такие как этоксиэтокси или метоксиэтокси. Особенно предпочтительными гидрофильными заместителями являются такие, которые представляют собой присоединяемые посредством простой эфирной или сложноэфирной связи ионизируемые группы, такие как карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, замещенные феноксигруппы, амины, фосфаты или сульфонаты.

Один класс целлюлозных полимеров включает нейтральные полимеры, это означает, что полимеры являются по существу неионизируемыми в водном растворе. Такие полимеры включают неионизируемые заместители, которые могут присоединяться через простую эфирную или сложноэфирную связь. Примеры присоединяемых посредством простой эфирной связи неионизируемых заместителей включают алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил и т.д.; гидроксиалкильные группы, такие как гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т.д.; и арильные группы, такие как фенил. Примеры присоединяемых посредством сложноэфирной связи неионизируемых заместителей включают алкильные группы, такие как ацетат, пропионат, бутират и т.д.; и арильные группы, такие как фенилат. Однако, в случае включения арильных групп, может быть необходимым включить в полимер достаточное количество гидрофильных заместителей, чтобы полимер имел, по меньшей мере, некоторую водорастворимость при любом физиологическом значении рН от 1 до 8.

Примеры неионизируемых целлюлозных полимеров, которые можно использовать в качестве полимера, включают ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, ацетат гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксиэтилэтилцеллюлозу.

Предпочтительным классом нейтральных целлюлозных полимеров являются те полимеры, которые являются амфифильными. Примеры таких полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозу и ацетат гидроксипропилцеллюлозы, где повторяющиеся целлюлозные звенья, содержащие большое число метильных или ацетатных заместителей по сравнению с незамещенными гидроксильными или гидроксипропильными заместителями, образуют гидрофобные участки относительно других повторяющихся звеньев полимера.

Предпочтительный класс целлюлозных полимеров включает полимеры, которые являются, по меньшей мере, частично ионизируемыми при физиологическом значении рН, и включают, по меньшей мере, один ионизируемый заместитель, который может присоединяться посредством либо простой эфирной, либо сложноэфирной связи. Примеры присоединяемых посредством простой эфирной связи ионизируемых заместителей включают карбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, алкоксибензойная кислота, например этоксибензойная кислота или пропоксибензойная кислота, различные изомеры алкоксифталевой кислоты, такие как этоксифталевая кислота и этоксиизофталевая кислота, различные изомеры алкоксиникотиновой кислоты, такие как этоксиникотиновая кислота, и различные изомеры пиколиновой кислоты, такие как этоксипиколиновая кислота, и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиоуксусная кислота; замещенные феноксигруппы, такие как гидроксифенокси и т.д.; амины, такие как аминоэтокси, диэтиламиноэтокси, триметиламиноэтокси и т.д.; фосфаты, такие как фосфатэтокси; и сульфонаты, такие как сульфонатэтокси. Примеры присоединяемых посредством сложноэфирной связи ионизируемых заместителей включают карбоновые кислоты, такие как сукцинат, цитрат, фталат, терефталат, изофталат, тримеллитат и различные изомеры пиридиндикарбоновой кислоты, и т.д.; тиокарбоновые кислоты, такие как тиосукцинат; замещенные феноксигруппы, такие как аминосалициловая кислота; амины, такие как природные или синтетические аминокислоты, например аланин или фенилаланин; фосфаты, такие как ацетилфосфат; и сульфонаты, такие как ацетилсульфонат. Для полимеров, имеющих ароматические заместители, также в целях приобретения необходимой водорастворимости желательно также присоединение к полимеру достаточного количества гидрофильных групп, таких как гидроксипропильные или карбоновокислотные функциональные группы, придающие полимеру водорастворимость, по меньшей мере, при тех значениях рН, когда происходит ионизация ионизируемых групп. В некоторых случаях ароматический заместитель сам может быть ионизируемым, например фталатные или тримеллитатные заместители.

Примеры целлюлозных полимеров, являющихся, по меньшей мере, частично ионизируемыми при физиологических значениях рН, включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетатфталат, карбоксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, этилкарбоксиметилцеллюлозу, целлюлозы ацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозы ацетатфталат, этилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатфталатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинатфталат, целлюлозы пропионатфталат, гидроксипропилцеллюлозы бутиратфталат, целлюлозы ацетаттримеллитат, метилцеллюлозы ацетаттримеллитат, этилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетаттримеллитатсукцинат, целлюлозы пропионаттримеллитат, целлюлозы бутираттримеллитат, целлюлозы ацетаттерефталат, целлюлозы ацетатизофталат, целлюлозы ацетатпиридиндикарбоксилат, салициловой кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилсалициловой кислоты целлюлозы ацетат, этилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, этилфталевой кислоты целлюлозы ацетат, этилникотиновой кислоты целлюлозы ацетат и этилпиколиновой кислоты целлюлозы ацетат.

Примеры целлюлозных полимеров, соответствующих определению "амфифильный", содержащих гидрофильные и гидрофобные участки, включают такие полимеры как целлюлозы ацетатфталат и целлюлозы ацетаттримеллитат, где целлюлозные повторяющиеся звенья, имеющие один или несколько ацетатных заместителей, являются гидрофобными по отношению к тем звенья, которые не имеют ацетатных заместителей или имеют один или несколько ионизируемых фталатных или тримеллитатных заместителя.

Особенно желательный подкласс целлюлозных ионизируемых полимеров включает такие полимеры, которые содержат как функциональную группу карбоновой кислоты в качестве ароматического заместителя, так и алкилатный заместитель и, таким образом, являются амфифильными. Примеры таких полимеров включают целлюлозы ацетатфталат, метилцелюлозы ацетатфталат, этилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатфталат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатфталатсукцинат, целлюлозы пропионатфталат, гидроксипропилцеллюлозы бутиратфталат, целлюлозы ацетаттримеллитат, метилцеллюлозы ацетаттримеллитат, этилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетаттримеллитат, гидроксипропилцеллюлозы ацетаттримеллитатсукцинат, целлюлозы пропионаттримеллитат, целлюлозы бутираттримеллитат, целлюлозы ацетаттерефталат, целлюлозы ацетатизофталат, целлюлозы ацетатпиридиндикарбоксилат, салициловой кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилсалициловой кислоты целлюлозы ацетат, этилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, гидроксипропилэтилбензойной кислоты целлюлозы ацетат, этилфталевой кислоты целлюлозы ацетат, этилникотиновой кислоты целлюлозы ацетат и этилпиколиновой кислоты целлюлозы ацетат.

Еще одним особенно желательным подклассом целлюлозных ионизируемых полимеров являются такие полимеры, которые содержат неароматический карбоксилатный заместитель. Примеры таких полимеров включают гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксипропилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксиэтилметилцеллюлозы сукцинат, гидроксиэтилцеллюлозы ацетатсукцинат и карбоксиметилэтилцеллюлозу. Из этих целлюлозных полимеров, которые являются, по меньшей мере, частично ионизируемыми при физиологических значениях рН, авторы настоящего изобретения обнаружили, что наиболее предпочтительными являются следующие: гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, целлюлозы ацетатфталат, целлюлозы ацетаттримеллитат и карбоксиметилэтилцеллюлоза. Наиболее предпочтительным является гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцинат (HPMCAS).

Другой предпочтительный класс полимеров включает нейтрализованные кислотные полимеры. Под "нейтрализованными кислотными полимерами" подразумевают кислотные полимеры, в которых значительная часть "кислотных групп" или "кислотных заместителей" была "нейтрализована"; т.е. существует в депротонированной форме. Под "нейтрализованными кислотными целлюлозными полимерами" подразумевают любой целлюлозный "кислотный полимер", в котором значительная часть "кислотных групп" или "кислотных заместителей" была "нейтрализована". Под "кислотным полимером" подразумевают любой полимер, содержащий значительное количество кислотных групп. Как правило, значительное количество кислотных групп составляет больше чем или равно примерно 0,1 миллиэквивалентов кислотных групп на грамм полимера. "Кислотные группы" включают любую функциональную группу, являющуюся в достаточной степени кислотной, которая при контакте с водой или растворении в воде может, по меньшей мере, частично быть донором водородного катиона, отдавая его воде, повышая, таким образом, концентрацию водородных ионов. Под такое определение подпадает любая функциональная группа или "заместитель", как ее называют, когда функциональная группа ковалентно связана с полимером, имеющим рК_а меньше, чем около 10. Примеры классов функциональных групп, охватываемых приведенным выше определением, включают карбоновые кислоты, тиокарбоновые кислоты, фосфаты, фенольные группы и сульфонаты. Такие функциональные группы могут составлять первичную структуру полимера, например, для полиакриловой кислоты, но наиболее часто они ковалентно связаны с основной цепью исходного полимера и поэтому называются "заместителями". Нейтрализованные кислотные полимеры описаны более подробно в находящейся в совместном владении патентной заявке США с серийным номером 60/300255, поданной 22 июня 2001 года, соответствующее раскрытие которой включено в данную заявку в качестве ссылки.

Хотя были описаны конкретные полимеры как подходящие для использования в дисперсиях, которые могут быть образованы в соответствии с настоящим изобретением, подходящими также могут быть смеси таких полимеров. Таким образом, термин "повышающий концентрацию полимер" помимо отдельных видов полимеров охватывает также смеси полимеров.

Количество повышающего концентрацию полимера по отношению к количеству лекарственного средства, присутствующего в дисперсиях, получаемых способом распылительной сушки в соответствии с настоящим изобретением, зависит от лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера и может широко варьироваться в пределах отношения лекарственное средство/полимер от 0,01 до 5. Однако в большинстве случаев, за исключением тех, когда доза лекарственного средства совсем низкая, например 25 мг или меньше, предпочтительно, чтобы отношение лекарственное средство/полимер составляло больше чем 0,05 и меньше чем 2,5, и часто повышение концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности наблюдают при отношении лекарственное средство/полимер, равном 1 или меньше, или для некоторых лекарственных средств - даже 0,2 или меньше. В случаях, когда доза лекарственного средства составляет 25 мг или меньше, массовое отношение лекарственное средство/полимер может быть значительно ниже, чем 0,05. Как правило, независимо от дозы, повышение концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности повышается с уменьшением массового отношения лекарственное средство/полимер. Однако из-за практических ограничений, чтобы масса таблетки, капсулы или суспензии оставалась низкой, часто желательно использовать относительно высокое отношение лекарственное средство/полимер до тех пор, пока получают удовлетворительные результаты. Максимальное отношение лекарственное средство/полимер, дающее хорошие результаты, варьируется в зависимости от лекарственного средства и наиболее удобным образом определяется в in vitro и/или in vivo испытаниях растворимости, как описано ниже.

Как правило, для получения максимальной концентрации лекарственного средства или относительной биодоступности лекарственного средства, предпочтительными являются более низкие отношения лекарственное средство/полимер. При низких отношениях лекарственное средство/полимер в растворе присутствует достаточное количество повышающего концентрацию полимера для ингибирования осаждения или кристаллизации лекарственного средства из раствора и, таким образом, средняя концентрация лекарственного средства значительно выше. Для высоких отношений лекарственное средство/полимер в растворе может присутствовать недостаточное количество повышающего концентрацию полимера, и значительно легче происходит осаждение или кристаллизация лекарственного средства. Однако количество повышающего концентрацию полимера, которое можно использовать в дозированной лекарственной форме, часто ограничено максимальной общей массой дозированной лекарственной формы, которая является приемлемой. Например, когда желательно пероральное введение человеку, при низких отношениях лекарственное средство/полимер общая масса лекарственного средства и полимера может быть неприемлемо высокой для доставки желаемой дозы в одной таблетке или капсуле. Таким образом, часто необходимо использовать отношение лекарственное средство/полимер, которые меньше отношений, обеспечивающих максимальные концентрацию лекарственного средства или относительную биодоступность в конкретных дозированных лекарственных формах, с обеспечением достаточной дозы лекарственного средства в дозированной лекарственной форме, которая является достаточно небольшой для удобной доставки в среду применения.

ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ

Повышающий концентрацию полимер присутствует в высушенных распылением дисперсиях, полученных в соответствии с настоящим изобретением, в количестве, достаточном для повышения концентрации лекарственного средства в среде применения по сравнению с контрольной композицией. Как минимум, композиции, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают повышение концентрации по сравнению с контрольной композицией, состоящей только из недиспергированного лекарственного средства. Так, повышающий концентрацию полимер присутствует в достаточном количестве, чтобы при введении композиции в среду применения композиция обеспечивала улучшенную концентрацию лекарственного средства по сравнению с контролем, включающим эквивалентное количество кристаллического лекарственного средства, но не содержащим повышающего концентрацию полимера.

Композиции, полученные способом в соответствии с настоящим изобретением, включающие лекарственное средство и повышающий концентрацию полимер, обеспечивают повышенную концентрацию растворенного лекарственного средства в испытаниях растворимости in vitro. Было определено, что повышенная концентрация лекарственного средства в испытаниях растворимости in vitro в растворе MFD или в растворе PBS является хорошим индикатором действия in vivo и биодоступности. Подходящий раствор PBS представляет собой водный раствор, включающий 20 мМ Na₂HPO₄, 47 мМ KH₂PO₄, 87 мМ NaCl и 0,2 мМ KCl, доведенный до рН 6,5 при помощи NaOH. Подходящий раствор MFD представляет собой такой же раствор, в котором также присутствует 7,3 мМ натрий таурохолевой кислоты и 1,4 мМ 1-пальмитоил-2-олеил-sn-глицеро-3-фосфохолина. В частности, композиция, полученная способом по настоящему изобретению, может быть испытана на растворимость добавлением ее к раствору MFD или PBS при перемешивании для содействия растворению. Обычно количество композиции, добавляемое к раствору для испытания, является таким, которое в случае, когда все лекарственное средство растворяется, обеспечивает концентрацию лекарственного средства, которая, по меньшей мере, примерно в 2 раза, и предпочтительно, по меньшей мере, примерно в 10 раз, превышает ту, которую дает такое же растворенное количество только лекарственного средства в растворе для испытания. Более высокие уровни концентрации растворенного лекарственного средства могут быть продемонстрированы при добавлении еще бóльших количеств композиции.

В одном аспекте композиции, полученные способом по настоящему изобретению, обеспечивают максимальную концентрацию лекарственного средства, которая, по меньшей мере, в 1,25 раз превышает равновесную концентрацию контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества лекарственного средства, но не содержащей полимера. Другими словами, если равновесная концентрация, обеспечиваемая контрольной композицией, составляет 1 мкг/мл, тогда композиция, полученная способом по настоящему изобретению, обеспечивает максимальную концентрацию лекарственного средства (MDC), которая, по меньшей мере, составляет около 1,25 мкг/мл. Композиция для сравнения обычно представляет собой только недиспергированное лекарственное средство (например, типично, только кристаллическое лекарственное средство в его наиболее термодинамически стабильной кристаллической форме или, в случаях, когда кристаллическая форма лекарственного средства является неизвестной, в качестве контроля можно использовать аморфное лекарственное средство, взятое отдельно) или лекарственное средство плюс масса инертного растворителя, эквивалентная массе полимера в испытываемой композиции. Предпочтительно, когда MDC лекарственного средства, достигаемая при помощи композиций, полученных способом по настоящему изобретению, по меньшей мере, примерно в 2 раза, более предпочтительно, по меньшей мере, примерно в 3 раза превышает равновесную концентрацию контрольной композиции.

Альтернативно, композиции, полученные способом по настоящему изобретению, обеспечивают в водной среде их применения AUC, для любого периода времени от, по меньшей мере, около 90 минут до около 270 минут после введения в среду применения, превышающую, по меньшей мере, в 1,25 раза, предпочтительно, по меньшей мере, в 2 раза и, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза AUC контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства.

Испытание in vitro для оценки повышенной концентрации лекарственного средства в водном растворе можно провести путем (1) добавления при перемешивании достаточного количества контрольной композиции, типично только лекарственного средства, к среде для испытания in vitro, такой как раствор MFD или PBS, для достижения равновесной концентрации лекарственного средства; (2) добавления при перемешивании достаточного количества испытываемой композиции (т.е. лекарственного средства и полимера) к такой же среде для испытания, так чтобы в случае растворения всего количества лекарственного средства теоретическая концентрация лекарственного средства превышала равновесную концентрацию лекарственного средства, по меньшей мере, в 2 раза и, предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз; и (3) сравнения измеренной MDC и/или AUC водного раствора испытываемой композиции в среде для испытания с равновесной концентрацией, и/или с AUC водного раствора контрольной композиции. При проведении такого испытания растворимости используемое количество испытываемой композиции или контрольной композиции представляет собой такое количество, чтобы при условии полного растворения лекарственного средства концентрация лекарственного средства была бы, по меньшей мере, в 2 раза больше, и предпочтительно, по меньшей мере, в 10 раз больше, чем равновесная концентрация. Действительно, для некоторых крайне устойчивых к растворению лекарственных средств для определения достигаемой MDC может потребоваться использование такого количества испытываемой композиции, чтобы в случае, когда лекарственное средство растворяется полностью, концентрация лекарственного средства, по меньшей мере, в 100 раз, или даже больше, превышала бы равновесную концентрацию лекарственного средства.

Концентрацию растворенного лекарственного средства обычно измеряют как функцию времени путем взятия образцов среды для испытания и составления графика концентрации лекарственного средства в среде для испытания в зависимости от времени для определения MDC. MDC определяют как максимальное значение растворенного лекарственного средства, измеряемое на протяжении всего периода испытания. AUC водного раствора рассчитывают путем интеграции кривой концентрации против времени в течение любого 90-минутного периода времени между временем введения композиции в водную среду применения (когда время равно нулю) и 270 минутами после введения в среду применения (когда время равно 270 минутам). Типично, когда композиция быстро достигает своей MDC, например, меньше, чем за 30 минут, при этом временной интервал, используемый для расчета AUC, составляет интервал от времени, равного нулю, до времени, равного 90 минутам. Однако если AUC композиции в течение любого 90-минутного периода времени, указанного выше, соответствует критерию настоящего изобретения, тогда считается, что полученная композиция охватывается настоящим изобретением.

Чтобы избежать получения крупных частиц лекарственного средства, которые могут привести к ошибочным определениям, испытываемый раствор либо фильтруют, либо подвергают центрифугированию. "Растворенное лекарственное средство" типично определяют как вещество, которое либо проходит через 0,45 мкм фильтровальный шприц, либо, альтернативно, вещество, которое остается в надосадочной жидкости после центрифугирования. Фильтрацию можно осуществлять с использованием 13 мм, 0,45 мкм фильтровального шприца из поливинилидиндифторида, поставляемого на рынок Scientific Resources of Eatontown, New Jersey, под торговой маркой TITAN®. Центрифугирование обычно осуществляют в полипропиленовой микроцентрифужной пробирке центрифугированием при 13000 G в течение 60 секунд. Можно использовать и другие аналогичные методы фильтрации и центрифугирования с получением полезных результатов. Например, при использовании других типов микрофильтров можно получить значения, которые несколько выше или ниже (±10-40%), чем полученные с использованием указанного выше фильтра, но тем не менее они позволяют определить предпочтительные дисперсии. Должно быть понятно, что определение "растворенное лекарственное средство" охватывает не только растворенные в мономере молекулы лекарственного средства, но также и широкий ряд видов, таких как сборные структуры полимер/лекарственное средство, которые имеют субмикронные размеры, такие как агрегаты лекарственного средства, агрегаты смесей полимера и лекарственного средства, мицеллы, полимерные мицеллы, коллоидные частицы или нанокристаллы, комплексы полимер/лекарственное средство и другие подобные содержащие лекарственное средство виды, которые присутствуют в фильтрате или надосадочной жидкости в описанном испытании растворимости.

Альтернативно, композиции, полученные способом по настоящему изобретению, при их пероральном введении человеку или другому животному, обеспечивают AUC концентрации лекарственного средства в крови, которая, по меньшей мере, в 1,25 раз больше, чем наблюдаемая при введении контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства. Нужно сказать, что такие композиции могут также обладать относительной биодоступностью примерно 1,25. Для облегчения дозирования при введении лекарственного средства можно использовать дозирующий носитель. Дозирующий носитель предпочтительно представляет собой воду, но также может содержать вещества для суспендирования испытываемой или контрольной композиции, при условии, что эти вещества не растворяют композицию или не изменяют растворимость лекарственного средства in vivo. Предпочтительно, композиции, полученные способом по настоящему изобретению, при их пероральном введении человеку или другому животному, обеспечивают AUC концентрации лекарственного средства в крови, которая, по меньшей мере, в 2 раза больше, более предпочтительно, по меньшей мере, в 3 раза больше, чем наблюдаемая при введении контрольной композиции, состоящей из эквивалентного количества недиспергированного лекарственного средства. Таким образом, композиции, полученные способом по настоящему изобретению, можно оценить либо в испытании in vitro, либо в испытании in vivo, либо с использованием обоих испытаний.

Относительная биодоступность лекарственных средств в дисперсиях, полученных способом по настоящему изобретению, может быть испытана in vivo на животных или человеке с использованием традиционных методов, применяемых для таких определений. Испытание in vivo, такое как перекрестное исследование, можно использовать для определения, обеспечивает ли композиция лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера повышенную относительную биодоступность в сравнении с контрольной композицией, состоящей из лекарственного средства, но не содержащей полимера, как описано выше. В перекрестном испытании in vivo испытываемую композицию лекарственного средства и полимера вводят половине группы принимающих участие в испытании субъектов и, после соответствующего периода вымывания (например, одна неделя), тем же субъектам вводят контрольную композицию, состоящую из количества лекарственного средства, эквивалентного содержащемуся в испытываемой композиции, но не содержащую никакого полимера. Другой половине группы сначала вводили контрольную композицию, а затем испытываемую композицию. Относительную биодоступность измеряли как площадь под кривой (AUC) концентрации в крови (сыворотке, плазме) против времени, которая была определена для группы, принимавшей испытываемую композицию, деленную на AUC, полученную для концентрации в крови контрольной композиции. Предпочтительно, такое отношение тест/контроль определяют для каждого субъекта, и затем эти отношения усредняют для всех субъектов, принимающих участие в испытании. In vivo определения AUC можно осуществить путем построения графика, где ось ординат представляет концентрацию лекарственного средства в сыворотке или плазме (ось y), а ось абсцисс представляет время (ось х). Определение AUC представляет собой хорошо известную процедуру и описано, например, в Welling "Pharmacokinetics Processes and Mathematics," ACS Monographs 185 (1986).

ПОЛУЧЕНИЕ КОМПОЗИЦИЙ

Дисперсии лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера получают способом распылительной сушки, в результате чего получают, по меньшей мере, основную часть (по меньшей мере, 60%) лекарственного средства в аморфном состоянии. Дисперсии обычно обладают максимальной биодоступностью и стабильностью, когда лекарственное средство является диспергированным в полимере, так чтобы оно было по существу аморфным и по существу гомогенно распределенным в полимере. Как правило, с повышением степени гомогенности дисперсии также повышаются концентрация лекарственного средства в водной среде и его относительная биодоступность. Так, наиболее предпочтительными являются дисперсии, имеющие единую температуру стеклования, что указывает на высокую степень гомогенности.

В способе распылительной сушки лекарственное средство и один или несколько повышающих концентрацию полимеров растворяют в обычном растворителе. "Обычный" в данном контексте означает, что растворитель, который может представлять собой смесь соединений, растворяет как лекарственное средство, так и полимер(ы). После того, как и лекарственное средство и полимер растворяются, растворитель быстро удаляют выпариванием в установке распылительной сушки, в результате чего образуется по существу гомогенная твердая аморфная дисперсия. В таких дисперсиях лекарственное средство диспергировано в полимере настолько гомогенно, насколько это возможно, и это можно рассматривать как твердый раствор лекарственного средства, диспергированного в полимере(ах), где дисперсия является термодинамически стабильной, что означает, что концентрация лекарственного средства в полимере находится на уровне или ниже его равновесного значения, или это можно рассматривать как пересыщенный твердый раствор, где концентрация лекарственного средства, диспергированного в полимере(ах), выше его равновесного значения.

Растворитель удаляют способом распылительной сушки. Термин "распылительная сушка" широко используется и является широко охватывающим, относящимся к способам, которые включают разбивание жидкой смеси на мелкие капли (распыление) и быстрое удаление растворителя из смеси в установке распылительной сушки, где имеет место сильная движущая сила для выпаривания растворителя из капель. Общее описание способа распылительной сушки и оборудования для распылительной сушки можно найти у Perry, Chemical Engineers' Handbook, стр.20-54-20-57 (шестое издание, 1984). Более подробно способ и оборудование для распылительной сушки описаны в Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem.Eng.Prog.Monogr.Series 2 (1954), и Masters, Spray-Drying Handbook (четвертое издание, 1985). Сильную движущую силу для выпаривания растворителя обычно создают путем поддержания парциального давления растворителя в установке распылительной сушки значительно ниже давления паров растворителя при температуре высыхания капель. Это осуществляют путем (1) поддержания давления в установке распылительной сушки на уровне частичного вакуума (например, 0,01-0,50 атм); или (2) смешивания капель жидкости с нагретым осушающим газом; или (3) комбинации (1) и (2). Кроме того, часть тепла, необходимого для выпаривания растворителя, можно сообщать путем нагрева разбрызгиваемого раствора.

Растворители, подходящие для распылительной сушки, могут представлять собой любое органическое соединение, в котором лекарственное средство и полимер являются совместно растворимыми. Предпочтительно, растворитель также является летучим с температурой кипения 150°С или ниже. Кроме того, растворитель должен иметь относительно низкую токсичность и удаляться из дисперсии до уровня, являющегося приемлемым в соответствии с директивами Международного Комитета по Гармонизации (International Committee on Harmonization (ICH)). Для удаления растворителя до такого уровня может потребоваться дополнительная стадия способа, такая как лотковая сушка. Предпочтительные растворители включают спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и бутанол; кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон; сложные эфиры, такие как этилацетат и пропилацетат; и различные другие растворители, такие как ацетонитрил, метиленхлорид, толуол и 1,1,1-трихлорэтан. Можно также использовать более низколетучие растворители, такие как диметилацетамид или диметилсульфоксид. Также можно использовать смеси растворителей, например 50% метанола и 50% ацетона, а также смеси с водой, при условии, что полимер и лекарственное средство являются достаточно растворимыми в них для возможности практического осуществления способа распылительной сушки.

Композиция содержащего растворитель исходного материала зависит от желаемого отношения лекарственное средство/полимер в дисперсии и растворимости лекарственного средства и полимера в растворителе. Обычно желательно использование наиболее высокой возможной общей концентрации лекарственного средства и полимера в содержащем растворитель исходном материале, при условии, что лекарственное средство и полимер являются растворенными в растворителе, для уменьшения общего количества растворителя, которое необходимо удалить для получения твердой аморфной дисперсии. Так, содержащий растворитель исходный материал обычно должен иметь общую концентрацию лекарственного средства и полимера, по меньшей мере, около 0,1 мас.%, предпочтительно, по меньшей мере, около 1 мас.%, и, более предпочтительно, по меньшей мере, около 10 мас.%. Однако для получения подходящих твердых аморфных дисперсий можно использовать содержащий растворитель исходный материал и с более низкой общей концентрацией лекарственного средства и полимера.

Содержащий растворитель исходный материал, включающий лекарственное средство и полимер, распыляют через форсунку высокого давления. Под "форсункой высокого давления" подразумевают распылитель, образующий капли со средним диаметром капель 50 мкм или больше, при этом около 10 об.% капель имеют размер меньше, чем около 10 мкм. Обычно подходящая по размерам и конструкции форсунка представляет собой форсунку, образующую капли в пределах указанного диапазона размеров, когда разбрызгиваемый раствор нагнетают через форсунку с желаемой скоростью. Так, например, когда желательно введение в сушильную установку PSD-1 разбрызгиваемого раствора со скоростью 400 г/мин, для получения желаемого среднего размера капель нужно выбрать такую форсунку, которая соответствовала бы вязкости и скорости потока раствора. Слишком большая форсунка при желаемой скорости потока будет образовывать слишком крупные по размеру капли. Это особенно характерно для более высокой вязкости разбрызгиваемого раствора. Капли, являющиеся слишком крупными, приводят к слишком медленной скорости высыхания, что может привести к негомогенной дисперсии. Использование слишком малой по размеру форсунки может привести к образованию нежелательно мелких капель или потребовать неприемлемо высокого нагнетающего давления для достижения желаемой скорости потока, особенно в случае исходных растворов с высокой вязкостью.

Подавляющее большинство распылительных устройств распыляют жидкое сырье на капли с распределением размеров. Распределение размеров капель, обеспечиваемое распылительным устройством, можно измерить несколькими способами, включающими механические способы, такие как метод расплавленного воска и замороженных капель; электрическими способами, такими как методы заряженной проволоки и горячей проволоки; и оптическими способами, такими как методы фотографии и светорассеяния. Один из наиболее традиционных методов определения распределения размеров капель, получаемых с использованием распыляющих средств, представляет собой использование анализатора размера частиц Malvern, доступного от фирмы Malvern Instruments Ltd., Framingham, Massachusetts. Более подробное описание принципов, применяемых для определения размеров капель и распределения размеров капель с использованием такого инструмента, можно найти в Lefebvre, Atomization and Sprays (1989).

Данные, полученные с использованием анализатора размеров капель, можно использовать для определения некоторых характеристик диаметров капель. Одна их них представляет D₁₀, диаметр капель, соответствующий диаметру капель, составляющих 10% от общего объема жидкости, содержащей капли такого же или меньшего диаметра. Иначе говоря, если D₁₀ равен 10 мкм, 10 об.% капель имеют диаметр меньше чем или равный 10 мкм. Таким образом, предпочтительно, чтобы распыляющее средство образовывало такие капли, чтобы значение D₁₀ было больше, чем 10 мкм, что должно означать, что 90 об.% капель имеют диаметр больше, чем 10 мкм. Такое требование обеспечивает минимальное количество мельчайших частиц (т.е. частицы диаметром меньше 10 мкм) в отвержденном продукте. Предпочтительно, когда значение D₁₀ больше, чем 15 мкм, более предпочтительно, больше, чем 20 мкм.

Еще одной полезной характеристикой диаметра капель, полученных с использованием распылителя, является D₉₀, диаметр капель, соответствующий диаметру капель, составляющих 90% от общего объема жидкости, содержащей капли такого же или меньшего диаметра. Иначе говоря, если D₉₀ равен 100 мкм, 90 об.% капель имеют диаметр меньше чем или равный 100 мкм. Для получения по существу гомогенных, по существу, аморфных дисперсий с использованием способа по настоящему изобретению, авторы настоящего изобретения обнаружили, что значение D₉₀ должно быть меньше, чем 300 мкм, предпочтительно меньше, чем 250 мкм. Если значение D₉₀ слишком высокое, скорость высыхания более крупных капель может быть слишком медленной, что может привести к негомогенным дисперсиям.

Следующим полезным параметром является "разброс (спэн)", определяемый как

где D₅₀ представляет диаметр капель, соответствующий диаметру капель, составляющих 50% от общего объема жидкости, содержащей капли такого же или меньшего диаметра, а D₉₀ и D₁₀ определены выше. Разброс, который иногда в технике называют как относительный показатель разброса, или RSF, представляет собой безразмерный параметр, являющийся показателем однородности распределения размеров капель. Обычно, чем меньше разброс, тем уже распределение размеров капель, обеспечиваемое распыляющим средством. Более узкое распределение размеров капель обычно ведет к более узкому распределению размеров частиц для высушенных частиц, что дает улучшенные характеристики текучести. Предпочтительно, разброс (спэн) для капель, полученных в соответствии с настоящим изобретением, составляет меньше, чем около 3, более предпочтительно, меньше, чем около 2, и наиболее предпочтительно, меньше, чем около 1,5.

Размер твердых частиц дисперсии, образованных в устройстве для распылительной сушки, как правило, несколько меньше, чем размер капель, образуемых распыляющим средством. Типично характерный диаметр частиц дисперсии составляет около 80% от характерного диаметра капель. Таким образом, в одном аспекте способ по настоящему изобретению обеспечивает твердую аморфную дисперсию со средним диаметром около 40 мкм или больше, при этом менее чем 10 об.% частиц имеют размер меньше, чем около 8 мкм. Предпочтительно, по меньшей мере, 80 об.% частиц дисперсии, и более предпочтительно, по меньшей мере, 90 об.% имеют диаметр больше, чем 10 мкм. Частицы могут иметь удельный объем менее 5 мл/г, и, предпочтительно, менее 4 мл/г. Частицы могут иметь средний размер частиц, по меньшей мере, 40 мкм, предпочтительно, по меньшей мере, 50 мкм.

При выборе распыляющего средства для образования гомогенной твердой аморфной дисперсии необходимо учитывать некоторые факторы, включающие желаемую скорость потока, максимально допустимое давление жидкости и вязкость и поверхностное натяжение содержащего растворитель исходного материала. Взаимосвязь этих факторов и их влияние на размер капель и распределение размеров капель хорошо известно из уровня техники.

Как указано выше, выбор распыляющего средства зависит от размера используемой установки распылительной сушки. Для установки меньшего размера примеры подходящих распыляющих средств включают форсунки для распылительной сушки серии SK и ТХ от Spraying Systems, Inc., Wheaton, Illinois; серии WG от Delavan LTV, Widnes, Cheshire, England; и форсунку модели 121 от Dusen Schlick GMBH, Untersiemau, Germany. Для более крупной установки примеры распыляющих средств включают форсунки SDX и SDX III от Delavan LTV.

Во многих случаях содержащий растворитель исходный материал вводят в распыляющее средство под давлением. Необходимое давление жидкости определяется конструкцией форсунки высокого давления, размером отверстия форсунки, вязкостью и другими характеристиками содержащего растворитель исходного материала и желаемым размером капель и распределением их размеров. Обычно давление жидкостей должно быть на уровне от 2 до 200 атм или больше, при этом более типично оно составляет 4-150 атм.

Большое отношение поверхности к объему капель и большая движущая сила для выпаривания растворителя приводят к сокращенному времени отверждения капель. Время отверждения должно быть меньше, чем около 20 секунд, предпочтительно, меньше, чем около 10 секунд, и более предпочтительно, меньше, чем 1 секунда. Такое быстрое отверждение часто является критическим для поддержания частиц в однородной гомогенной дисперсии вместо их разделения на обогащенную лекарственным средством и обогащенную полимером фазы. Как указано выше, для достижения большого увеличения концентрации и биодоступности часто необходимо получение по возможности более гомогенных дисперсий.

Как указано выше, среднее время пребывания частиц в сушильной камере должно составлять, по меньшей мере, 10 секунд, предпочтительно, по меньшей мере, 20 секунд. Однако действительное время пребывания, когда порошок остается в сушильной камере, типично больше, чем минимальное время сушки, как рассчитано выше. Типично, после отверждения образуемый порошок остается в сушильной камере, где происходит распылительная сушка, примерно в течение 5-60 секунд, в результате чего происходит дальнейшее выпаривание растворителя. Конечное содержание растворителя в твердой дисперсии при ее выходе из сушильной камеры должно быть низким, поскольку это уменьшает подвижность молекул лекарственного средства в дисперсии, улучшая, таким образом, ее стабильность. Как правило, содержание растворителя в дисперсии при ее выходе из камеры распылительной сушки должно быть меньше, чем около 10 мас.%, предпочтительно, меньше, чем около 3 мас.%, и, наиболее предпочтительно, меньше, чем около 1 мас.%. Для удаления растворителя до этого уровня можно использовать следующую стадию процесса, такую как лотковая сушка.

ЭКСЦИПИЕНТЫ И ДОЗИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Хотя основными ингредиентами, присутствующими в твердой аморфной дисперсии, являются только лекарственное средство и повышающий концентрацию полимер, для улучшения внешнего вида, обработки дисперсии и обращения с ней можно включать другие эксципиенты. Необязательно, после ее образования дисперсию можно смешивать с другими эксципиентами для формулирования композиции в таблетки, капсулы, суппозитории, суспензии, порошки для суспензий, кремы, чрескожные пластыри, депо и т.д. Дисперсию можно добавлять к другим ингредиентам лекарственной формы, по существу, любым способом, не оказывающим неблагоприятного влияния на лекарственное средство. Эксципиенты могут присутствовать либо отдельно от дисперсии, либо быть включенными в дисперсию.

Как правило, такие эксципиенты, как поверхностно-активные вещества, модификаторы рН, наполнители, материалы матрицы, комплексообразующие агенты, солюбилизаторы, пигменты, смазывающие вещества, глиданты, отдушки и т.д., можно использовать для коммерческих целей в типичных количествах, не оказывая неблагоприятного действия на свойства композиций. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th ed. 1990).

Один очень полезный класс эксципиентов представляет собой поверхностно-активные вещества, предпочтительно присутствующие в количестве от 0 до 10 мас.%. Подходящие поверхностно-активные вещества включают сульфонаты жирных кислот и алкилсульфонаты; коммерческие поверхностно-активные вещества, такие как бензалконийхлорид (HYAMINE® 1622, доступный от фирмы Lonza, Inc., Fairlawn, New Jersey); диоктилсульфосукцинат натрия (DOCUSATE SODIUM, доступный от фирмы Mallinckrodt Spec.Chem., St.Louis, Missouri); сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот сорбитана (TWEEN®, доступный от фирмы ICI Americas Inc., Wilmimgton, Delaware; LIPOSORB® 0-20, доступный от фирмы Lipochem Inc., Patterson New Jersey; CAPMUL® POE-0, доступный от фирмы Abitec Corp., Janesville, Wisconsin); и натуральные поверхностно-активные вещества, такие как натрий таурохолевая кислота, 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфохолин, лецитин и другие фосфолипиды и моно- и диглицериды. Такие вещества можно успешно использовать для повышения скорости растворения, например, облегчая смачивание, или повышения каким-либо другим путем скорости высвобождения лекарственного средства из дозированной лекарственной формы.

Кроме того, может быть выгодным использование модификаторов рН, таких как кислоты, основания или буферы, задерживающие растворение композиции (например, кислоты, такие как лимонная кислота или янтарная кислота, когда повышающий концентрацию полимер является анионным), или, альтернативно, повышающие скорость растворения композиции (например, основания, такие как ацетат натрия или амины, когда полимер является катионным).

Традиционные материалы матрицы, комлексообразующие агенты, солюбилизаторы, наполнители, дезинтегрирующие вещества (дезинтеграторы) или связующие также могут быть добавлены как часть самой композиции или могут быть добавлены путем гранулирования способом мокрого или механического гранулирования или другими средствами. Эти вещества могут составлять до 90% от массы композиции.

Примеры материалов матрицы, наполнителей или разбавителей включают лактозу, манит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, двухосновной фосфат кальция (безводный и дигидрат) и крахмал.

Примеры дезинтеграторов включают натрий крахмалгликолят, альгинат натрия, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и натрий кроскармелозу и сшитые формы поливинилпирролидона, такие как продаваемые под торговой маркой CROSPOVIDONE (доступные от BASF Corporation).

Примеры связующих включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая камедь и трагакант.

Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция и стеариновую кислоту.

Примеры консервантов включают сульфиты (антиоксидант), хлорид бензалкония, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и бензоат натрия.

Примеры суспендирующих веществ и загустителей включают ксантановую смолу, крахмал, гуаровую смолу, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиакриловую кислоту, силикагель, силикат алюминия, силикат магния и диоксид титана.

Примеры агентов против слеживания или наполнителей включают оксид кремния и лактозу.

Примеры солюбилизаторов включают этанол, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.

В композициях по настоящему изобретению можно использовать и другие традиционные эксципиенты, включая эксципиенты, хорошо известные из уровня техники. Как правило, для обычных целей можно использовать такие эксципиенты, как пигменты, смазывающие вещества, отдушки и т.п., в обычных количествах, без неблагоприятного влияния на свойства композиции.

Композиции по настоящему изобретению могут доставляться самыми различными путями, включая, но не ограничиваясь этим, пероральный, назальный, ректальный, вагинальный, подкожный внутривенный и легочный. Пероральный путь обычно является предпочтительным.

Композиции по настоящему изобретению также можно использовать в самых разных лекарственных формах для введения лекарственного средства. Примерами лекарственных форм являются порошки или гранулы, которые можно принимать перорально либо в сухом, либо в реструктурированном виде при добавлении воды или других жидкостей с образованием пасты, взвеси, суспензии или раствора; в виде таблетки; капсулы; мультичастицы; и пилюли. Различные добавки можно смешивать, измельчать или гранулировать с композициями по настоящему изобретению с образованием материала, подходящего для указанных выше лекарственных форм.

Композиции по настоящему изобретению можно формулировать в различные формы так, чтобы обеспечить их доставку в виде суспензии частиц в жидком носителе. Такие суспензии могут иметь форму жидкости или пасты во время их изготовления или они могут быть в виде сухого порошка, к которому затем добавляют жидкость, типично воду, непосредственно перед пероральным введением. Такие порошки, реструктурируемые в суспензию, часто называют саше или пероральными порошками для реструктурирования (ОРС). Такие лекарственные формы можно формулировать и реструктурировать различными способами. Самый простой способ - это получение лекарственной формы в виде сухого порошка, который реструктурируют просто добавлением воды и перемешиванием. Альтернативно, лекарственная форма может быть сформулирована в виде жидкости и сухого порошка, которые объединяют и перемешивают с образованием пероральной суспензии. Еще в одном варианте осуществления лекарственная форма может быть сформулирована в виде двух порошков, которые реструктурируют сначала добавлением воды к одному порошку с образованием раствора, к которому добавляют при перемешивании другой порошок с образованием суспензии.

Обычно предпочтительно, когда дисперсия лекарственного средства сформулирована для длительного хранения в сухом состоянии, поскольку это способствует химической и физической стабильности лекарственного средства.

Композиции по настоящему изобретению можно применять для лечения любого состояния, подлежащего лечению путем введения лекарственного средства.

Пример 1

Твердую аморфную дисперсию получали с использованием установки распылительной сушки по существу такой же конфигурации, как показано на фиг.5. Дисперсия состояла на 25 мас.% из слаборастворимого лекарственного средства - этилового эфира 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты ("Лекарственное средство 1") и на 75 мас.% из амфифильного полимера - ацетатсукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS). Лекарственное средство 1 смешивали в растворителе (ацетон) вместе с сортом HPMCAS со "среднемелкими частицами" (AQUOT-MF)(изготовитель Shin Etsu) с образованием раствора для распыления. Распыляемый раствор состоял из 2,5 мас.% Лекарственного средства 1, 7,5 мас.% HPMCAS и 90 мас.% ацетона. Распыляемый раствор нагнетали с использованием насоса высокого давления (Z-Drive 2000 High Pressure Gear Pump, изготовитель Zenith, Inc., Sanford, North Carolina) в установку распылительной сушки (Niro, тип ХР, переносная установка распылительной сушки с резервуаром для обработки жидкого сырья модели №PSD-1), оснащенная форсункой высокого давления (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body, Model No. SK 71-16). Размер капель, образуемых этой форсункой высокого давления, определяли при помощи анализатора размера частиц Malvern, и были получены следующие результаты: средний диаметр капель был 125 мкм, значение D₁₀ составляло 64 мкм, значение D₅₀ составляло 110 мкм, значение D₉₀ составляло 206 мкм, что давало Спэн 1,3.

Установка распылительной сушки была модифицирована таким образом, что высота сушильной камеры была больше, чем у стандартной сушильной установки PSD-1. Размеры установки распылительной сушки были следующими:

D=0,8 м

Н=1,0 м

L=0,8 м

Таким образом, объем установки распылительной сушки был следующим:

Установка распылительной сушки была также оснащена газодиспергирующим средством для обеспечения вводимого через него организованного поршнеобразного потока осушающего газа. Газодиспергирующее средство состояло из пластины из нержавеющей стали диаметром 0,8 м, перегораживающей верхнюю часть сушильной камеры. Пластина имела множество перфорированных отверстий 1/16 дюйма (1,7 мм), занимающих примерно 1% площади поверхности пластины. Перфорации были равномерно распределены по пластине, за исключением того, что плотности перфораций в центральной части газодиспергирующей пластины (0,2 м) составляли около 25% от плотности перфораций на внешних частях пластины. Использование рассеивающей пластины обеспечивало организованный поршнеобразно вводимый поток осушающего газа через сушильную камеру и существенно снижало рециркуляцию продукта в установке распылительной сушки. Форсунка высокого давления находилась на одном уровне с газодиспергирующим средством в процессе работы.

Распыляемый раствор нагнетали в установку распылительной сушки со скоростью 180 г/мин при давлении 19 атм (262 ф/дюйм² (изб.)). Осушающий газ (азот) доставляли к газодиспергирующей пластине при температуре на входе 103^оС и скорости потока 1,6 стандартных м³/мин. Выпаренный растворитель и осушающий газ выводились из установки распылительной сушки при температуре 51±4^оС.

Минимальное время пребывания капель в установке распылительной сушки рассчитывали следующим образом

Высушенную распылением дисперсию, полученную таким способом, собирали в циклонный сепаратор и затем сушили в лотковой сушилке для выпаривания растворителя, распределяя высушенные распылением частицы на лотках с полиэтиленовой прокладкой до глубины не более 1 см и высушивая их при 40°С в течение 16 часов. После сушки получали твердую дисперсию Примера 1, содержащую 25 мас.% Лекарственного средства 1. В Таблице 1 обобщены используемые условия распылительной сушки. Общий выход для этого процесса составил 96%. Проверка установки распылительной сушки после образования дисперсии не показала никаких признаков скопления продукта в верхней части установки распылительной сушки, в форсунке высокого давления и на стенках сушильной камеры или в конусе камеры.

Контроль 1 (С1) состоял из твердой аморфной дисперсии Лекарственного средства 1 с HPMCAS-MF, высушенных распылением с использованием двухжидкостной распылительной форсунки (прямоточная, внешнее смешивание, отверстие для жидкости 1,0 мм, Niro модель №15698-0100) с использованием той же установки. Условия распылительной сушки обобщены в Таблице 1.

Таблица 1
Пр. №	Масса лекарственного средства (г)	Масса полимера (г)	Масса растворителя (г)	Форсунка	Давление форсунки (ф/дюйм (изб))/атм)	Скорость потока (г/мин)	Температура на входе (оС)	Температура на выходе (оС)	Выход (%)
1	138	416	4990,5	SK 79-16	262/19	180	103	51	96
С1	24	72	855	Niro, 2-жидкост-ная	42/4	190	135	50	85

Образцы Примера 1 анализировали различными методами для определения физических свойств дисперсии. Сначала осуществляли рентгено-структурный анализ продукта Примера 1 с использованием AXS D8 Advance от фирмы Bruker, Inc., Madison, Wisconsin. Этот анализ не показал никаких кристаллических пиков на дифрактограмме, что подтверждает, что лекарственное средство в дисперсии было по существу полностью аморфным.

Повышение концентрации, обеспечиваемое дисперсией Примера 1, было продемонстрировано в испытании растворимости. Для этого испытания образцы, содержащие 7,2 мг продукта Примера 1, добавляли в микроцентрифужные пробирки, повторяя опыт два раза. Пробирки помещали в камеру с контролируемой температурой 37°С и добавляли 1,8 мл PBS при рН 6,5 и 290 mOsm/кг. Образцы быстро смешивали с использованием вихревого смесителя в течение примерно 60 секунд. Образцы центрифугировали при 13000 G при 37^оС в течение 1 минуты. Затем отбирали образцы полученных растворов супернатанта и разбавляли 1:6 (по объему) метанолом и анализировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) при УФ-поглощении при 256 нм с использованием колонки С8 Waters Symmetry и мобильной фазы, состоящей из 15% (0,2% Н₃РО₄)/85% метанола. Содержимое пробирок смешивали на вихревом смесителе и давали отстояться, не трогая их, при 37^оС до взятия следующего образца. Сбор образцов осуществляли на 4, 10, 20, 40, 90 и 1200 минутах. Контроль 1 и кристаллическое Лекарственное средство 1 испытывали с использованием такой же методики. Результаты представлены в Таблице 2.

Таблица 2
Образец	Время (мин)	Лекарственное средство 1, концентрация (мкг/мл)	AUC (мин-мкг/мл)
Пример 1 (высушенный распылением с использованием форсунки высокого давления)	0	0	0
	4	259	500
	10	671	3300
	20	704	10200
	40	717	24400
	90	666	59000
1200	161	518000
Контроль С1 (высушенный распылением с использованием двухжидкостной форсунки)	0	0	0
	4	223	400
	10	513	2600
	20	657	8500
	40	675	21800
	90	711	56500
1200	387	665900
Кристаллическое Лекарственное средство 1	0	0	0
	4	<1	<2
	10	<1	<8
	20	<1	<18
	40	<1	<38
	90	<1	<88
1200	<1	<1200

Концентрации лекарственного средства, полученные в этих образцах, использовали для определения значений максимальной концентрации лекарственного средства в течение первых девяноста минут (С_макс90) и площади под кривой концентрации лекарственного средства против времени (AUC₉₀). Результаты представлены в Таблице 3. Эти данные показывают, что дисперсия Примера 1 обеспечивала С_макс90 в 717 раз больше, чем кристаллический контроль, тогда как значение AUC₉₀ больше, чем в 670 раз превышало значение для кристаллического контроля. Данные также показывают, что дисперсия Примера 1, полученная с использованием форсунки высокого давления, обеспечивала примерно такое же повышение концентрации, как и дисперсия Контроля 1, полученная с использованием двухжидкостной форсунки.

Таблица 3
Образец	Смакс90 (мкг/мл)	AUC90 (мин*мкг/мл)
Пример 1	717	59000
Контроль С1	711	56500
Кристаллическое лекарственное средство	<1	<88

Распределение размеров частиц дисперсий Примера 1 и Контроля С1 определяли анализом светорассеяния каждой дисперсии сухих твердых частиц с использованием светорассеивающего анализатора размеров частиц модели LA-910 от фирмы Horiba, Inc., Irvine, California. На фиг.6 показана объемная частота (%) против диаметра частиц (мкм) для Примера 1 и Контроля С1. В Таблице 4 обобщены средний диаметр частиц (пик кривой объемной частоты) и процент мельчайших частиц (площадь под кривой объемной частоты при размере частиц меньше чем около 10 мкм, деленная на общую площадь под кривой), полученные из этих данных. Данные показывают, что средний диаметр частиц дисперсии, полученной с использованием форсунки высокого давления и конструкции установки распылительной сушки, показанной на фиг.5 (Пример 1), был больше, чем средний диаметр частиц дисперсии, полученной в такой же установке распылительной сушки с использованием двухжидкостной форсунки (Контроль С1). Кроме того, в дисперсии Примера 1 было значительно большее уменьшение количества мельчайших частиц.

Таблица 4
Образец	Средний диаметр частиц (мкм)	Частицы, имеющие диаметр меньше 10 мкм (%)
Пример 1	53	2,9
Контроль С1	15	42

Определяли насыпной удельный объем и удельный объем после утряски дисперсии Примера 1 с использованием следующей процедуры. Образец дисперсии Примера 1 помещали в 100-мл градуированный цилиндр, регистрировали массу тары, которая была измерена, и объем и массу образца. Объем делили на массу, получая насыпной удельный объем 4,8 мл/г. Затем цилиндр, содержащий дисперсию, встряхивали 1000 раз с использованием устройства для определения объема утряски Vankel модели 50-1200. Объем утряски, деленный на ту же массу дисперсии, дал удельный объем утряски 3,1 мл/г. Аналогичные испытания проводили с использованием дисперсии Контроля С1. Результаты, представленные в Таблице 5, показывают, что дисперсия, полученная с использованием форсунки высокого давления (Пример 1), имела более низкий удельный объем (как насыпной, так и с утряской), чем дисперсия, полученная с использованием двухжидкостной форсунки (Контроль С1). Более низкий удельный объем дает улучшенные характеристики текучести для дисперсии.

Таблица 5
Образец	Удельный насыпной объем (мл/г)	Удельный объем утряски (мл/г)
Пример 1	4,8	3,1
Контроль С1	5,7	3,3

Сравнительный пример 1

Твердую аморфную дисперсию такой же композиции, что и в Примере 1, получали с использованием установки распылительной сушки по существу такой же конфигурации, как показано на фиг.4, с газодиспергирующей пластиной такой же конфигурации, как в Примере 1, и имеющей следующие размеры:

D=0,8 м

Н=0,8 м

L=0,8 м

Был рассчитан объем установки распылительной сушки, который составил 0,53 м³.

При работе такой установки распылительной сушки в тех же условиях, что и в Примере 1, скопление материала на стенках сушильной камеры и воронки для сбора было предсказуемым, что приводило к низкой однородности дисперсии и низкому выходу.

Пример 2

Твердую аморфную дисперсию получали так же, как в Примере 1, с использованием такой же конфигурации установки распылительной сушки, как и в Примере 1, за исключением того, что высота сушильной камеры Н составляла 2,3 м, что обеспечивало больший объем сушильной камеры. Объем установки распылительной сушки составил 1,29 м³. В Таблице 6 представлены условия распылительной сушки. Обеспечивали циркуляцию азота, используемого в качестве осушающего газа, через газодиспергирующую пластину с температурой на входе 45^оС и скоростью потока 1,4 стандартных м³/мин. Выпариваемый растворитель и влажный осушающий газ выводили из установки распылительной сушки при температуре 10^оС.

Согласно Уравнению I, приведенному выше, минимальное время пребывания капель в установке распылительной сушки рассчитывали следующим образом:

Таблица 6
Масса лекарственного средства (г)	Масса полимера (г)	Масса растворителя (г)	Форсунка	Давление форсунки (ф/дюйм (изб))/атм)	Скорость потока (г/мин)	Температура на входе (оС)	Температура на выходе (оС)	Выход (%)
150	450	5400	SK 80-16	290/21	206	45	10	88

Проверка установки распылительной сушки после образования дисперсии не показала никаких признаков скопления продукта в верхней части установки распылительной сушки, в форсунке высокого давления и на стенках сушильной камеры или в конусе камеры.

Физические свойства дисперсий Примера 2 определяли, как описано в Примере 1. Результаты обобщены в Таблице 7, в которой также представлены результаты для Примера 1, Контроля С1 и кристаллического Лекарственного средства 1.

Таблица 7
Образец	Смакс90 (мкг/мл)	AUC90 (мин*мкг/мл)	Средний диаметр частиц (мкм)	Частицы, имеющие диаметр меньше 10 мкм (%)	Удельный насыпной объем (мл/г)	Удельный объем утряски (мл/г)
Пример 1	717	59000	70	2,4	4,8	3,1
Пример 2	710	55100	39	4,6	3,6	2,3
Контроль С1	711	56500	20	17	5,7	3,3
Кристаллическое Лекарственное средство 1	<1	<88	-	--	--	--

Результаты показывают, что дисперсии, полученные в установке распылительной сушки большего объема, как описано в Примере 2, имели такие же свойства растворимости, как и дисперсии Примера 1 и Контроля С1, показывая значение С_макс90 более чем в 720 раз выше, чем у взятого отдельно кристаллического Лекарственного средства 1, и значение AUC₉₀, более чем в 626 раз выше, чем у взятого отдельно кристаллического Лекарственного средства 1. Кроме того, средний размер частиц дисперсии Примера 2 был больше, чем у дисперсии, полученной с использованием 2-жидкостной форсунки (Контроль С1), и в дисперсии Примера 2 было значительно меньше мельчайших частиц. Использование в Примере 2 установки распылительной сушки большего объема также дало продукт с более низким удельным объемом, в результате чего получили улучшенные характеристики текучести.

Пример 3

Твердую аморфную дисперсию, состоящую на 50 мас.% из плохорастворимого лекарственного средства [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амида 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты ("Лекарственное средство 2") и HPMCAS-MF, получали с использованием установки распылительной сушки Примера 1 с использованием растворителя, состоящего из смеси 10 мас.% воды в ацетоне. Условия процесса распылительной сушки представлены в Таблице 8. Осушающий газ (азот) доставляли к газодиспергирующей пластине при температуре на входе 103^оС и скорости потока 1,6 стандартных м³/мин. Выпаренный растворитель и осушающий газ выводились из установки распылительной сушки при температуре 51±4^оС.

Согласно уравнению I, приведенному выше, минимальное время пребывания капель в установке распылительной сушки рассчитывали следующим образом:

Проверка установки распылительной сушки после образования дисперсии не показала никаких признаков скопления продукта в верхней части установки распылительной сушки, в форсунке высокого давления и на стенках сушильной камеры или в конусе камеры.

Контроль 2 (С2) состоял из дисперсии Лекарственного средства 2 и HPMCAS-MF, высушенной распылением с использованием двухжидкостной распылительной форсунки Niro с внешним смешиванием и с использованием той же установки, как и в примере 1. Контроль С2 содержал 50 мас.% лекарственного средства 2. Условия распылительной сушки обобщены в таблице 8.

Таблица 8
Пр.№	Масса лекарственного средства (г)	Масса полимера (г)	Масса растворителя (г)	Форсунка	Давление форсунки (ф/дюйм (изб))/атм)	Скорость потока (г/мин)	Температура на входе (оС)	Температура на выходе (оС)	Выход (%)
3	200	200	2263	SK 80-16	145/11	165	110	44	96
С2	250	250	2831	Niro, 2-жидкост-ная	39/4	39	113	43	85

Физические свойства дисперсий Примера 3, Контроля 2 и взятого отдельно кристаллического лекарственного средства 2 определяли как в примере 1, за исключением следующего. Для повышения концентрации достаточные количества дисперсии вносили в микроцентрифужные пробирки так, чтобы полученная концентрация при полном растворении лекарственного средства составляла 2000 мкг/л. Образцы анализировали методом ВЭЖХ с поглощением при 297 нм (Hewlett Packard 1100 HPLC, колонка C18 Zorbax SB, 35% ацетонитрил/65% Н₂О).

Результаты этих испытаний физических свойств обобщены в таблице 9 и показывают, что дисперсия, полученная с использованием форсунки высокого давления и установки распылительной сушки конструкции, показанной на фиг.5 (Пример 3), имела больший средний диаметр частиц и меньше мельчайших частиц, чем дисперсия, полученная в установке такой же конструкции с использованием двухжидкостной форсунки (Контроль С2). На фиг.7 представлена объемная частота против диаметра частиц для Примера 3 (с использованием форсунки высокого давления) и для Контроля 2. Характеристики растворимости дисперсии Примера 3 были несколько лучше, чем у дисперсии, полученной с использованием двухжидкостной форсунки. Дисперсия Примера 3 показала значение С_макс90 в 4,9 раза больше, чем у кристаллического контроля, и значение AUC₉₀ в 4,1 раза больше, чем у кристаллического контроля. Наконец, дисперсия Примера 3 имела меньший удельный объем, чем у Контроля С2, обеспечивая продукт с улучшенными характеристиками текучести.

Таблица 9
Образец	Смакс90 (мкг/мл)	AUC90 (мин*мкг/мл)	Средний диаметр частиц (мкм)	Частицы, имеющие диаметр меньше 10 мкм (%)	Удельный насыпной объем (мл/г)	Удельный объем утряски (мл/г)
Пример 3	730	52200	70	2,4	4,2	3,0
Контроль С2	580	49600	20	17	5,0	3,2
Кристаллическое Лекарственное средство 2	149	12800	-	--	--	--

Термины и выражения, использованные в приведенном выше описании изобретения, используются здесь только как термины, предназначенные для описания, а не для ограничения, и не было никакого намерения использовать такие термины и выражения для исключения эквивалентов показанных и описанных признаков или их частей, и следует понимать, что объем изобретения определен и ограничен только формулой изобретения.

1. Способ получения фармацевтической композиции, представляющей собой твердую аморфную гомогенную дисперсию лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера, включающий стадии (a) получения исходного раствора, содержащего лекарственное средство, повышающий концентрацию полимер и растворитель; (b) направления указанного исходного раствора под давлением в установку распылительной сушки, включающую (i) сушильную камеру, имеющую объем V_dryer и высоту Н, (ii) распыляющее средство для распыления указанного исходного раствора на капли, представляющее собой форсунку высокого давления, (iii) источник нагретого осушающего газа для высушивания указанных капель, при этом указанный источник доставляет указанный осушающий газ в указанную сушильную камеру при скорости потока G, (iv) газодиспергирующее средство для диспергирования указанного осушающего газа в указанную сушильную камеру, при этом указанное газодиспергирующее средство создает организованный поршнеобразный ввод потока указанного осушающего газа, где V_dryer измеряется в м³, Н составляет, по меньшей мере, 1 м, G измеряется в м³/с, и соблюдается следующая математическая взаимозависимость

(c) распыления указанного исходного раствора на капли в указанной сушильной камере указанным распыляющим средством, при этом указанные капли имеют средний диаметр, по меньшей мере, 50 мкм и значение D₁₀, по меньшей мере, 10 мкм; (d) контактирования указанных капель с указанным нагретым осушающим газом с образованием частиц твердой аморфной дисперсии указанного лекарственного средства и указанного повышающего концентрацию полимера; и (e) сбора указанных частиц, где указанный повышающий концентрацию полимер присутствует в указанном растворе в количестве, достаточном для того, чтобы указанная твердая аморфная дисперсия обеспечивала повышение концентрации указанного лекарственного средства в среде его применения по сравнению с контрольной композицией, состоящей по существу только из эквивалентного количества указанного лекарственного средства.

2. Способ по п.1, где указанное газодиспергирующее средство представляет собой перфорированную пластину.

3. Способ по п.1, где указанный осушающий газ имеет температуру на входе от около 60° до около 300°С.

4. Способ по п.3, где указанный осушающий газ имеет температуру на выходе от около 0° до около 100°С.

5. Способ по п.1, где указанные капли имеют Спэн меньше чем примерно 3.

6. Способ по п.1, где, по меньшей мере, 80 об.% указанных частиц имеют диаметр больше чем 10 мкм.

7. Способ по п.1, где указанная композиция обеспечивает любую из следующих характеристик: (a) максимальную концентрацию указанного лекарственного средства в указанной среде его применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза превышает концентрацию, обеспечиваемую указанной контрольной композицией; или (b) площадь под кривой концентрации лекарственного средства против времени в указанной среде применения в течение любого 90-минутного периода со времени введения лекарственного средства до около 270 мин после введения в указанную среду применения, которая, по меньшей мере, в 1,25 раза больше, чем обеспечиваемая указанной контрольной композицией.

8. Способ по п.1, где указанная композиция обеспечивает относительную биодоступность указанного лекарственного средства, по меньшей мере, в 1,25 раз превышающую биодоступность контрольной композиции.

9. Способ по п.1, где указанное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из антигипертензивных средств, седативных средств, тромболитических средств, противосудорожных средств, средств, понижающих уровень глюкозы в крови, противоотечных средств, антигистаминных средств, средств от кашля, противоопухолевых средств, бета-блокаторов, противовоспалительных средств, психотропных средств, средств для улучшения когнитивной функции, антиатеросклеротических средств, средств для снижения уровня холестерина, средств против ожирения, средств для лечения аутоиммунных заболеваний, средств против импотенции, антибактериальных и противогрибковых средств, снотворных средств, средств против болезни Паркинсона, средств против болезни Альцгеймера, антибиотиков, антидепрессантов, противовирусных средств, ингибиторов гликогенфосфорилазы и ингибиторов белка переноса сложного эфира холестерина (СЕТР).

10. Способ по п.9, где указанное лекарственное средство выбрано из группы, состоящей из [R-(R*S*)]-5-хлор-N-[2-гидрокси-3-{метоксиметиламино}-3-оксо-1-(фенилметил)пропил-1Н-индол-2-карбоксамида; [(1S)-бензил-(2R)-гидрокси-3-((3R,4S)-дигидроксипирролидин-1-ил)-3-оксипропил]амида 5-хлор-1Н-индол-2-карбоновой кислоты; изопропилового эфира [2R,4S]-4-[ацетил-(3,5-бис-трифторметилбензил)-амино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, этилового эфира [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и изопропилового эфира [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)-метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1-карбоновой кислоты.

11. Способ по п.1, где указанный повышающий концентрацию полимер выбран из группы, состоящей из ионизируемых целлюлозных полимеров, неионизируемых целлюлозных полимеров, ионизируемых нецеллюлозных полимеров, неионизируемых нецеллюлозных полимеров, нейтрализованных кислотных полимеров и их смесей.

12. Способ по п.11, где указанный полимер выбран из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетатсукцината, гидроксипропилметилцеллюлозы фталата, целлюлозы ацетатфталата, целлюлозы ацетаттримеллитат, поливиниловых спиртов, имеющих, по меньшей мере, часть своих повторяющихся звеньев в гидролизованной форме, поливинилпирролидона, полоксамеров и их смесей.

13. Продукт, полученный способом по любому из пп.1-12, представляющий собой твердую аморфную гомогенную дисперсию лекарственного средства и повышающего концентрацию полимера.

14. Композиция, содержащая множество частиц твердой аморфной дисперсии, включающих лекарственное средство и полимер, где указанные частицы имеют средний диаметр, по меньшей мере, 40 мкм и насыпной удельный объем меньше чем 5 мл/г, и где, по меньшей мере, 80 об.% указанных частиц имеют диаметр больше чем 10 мкм.