Способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[c]изохроменов

Авторы патента:

Дмитриев Артем Сергеевич (RU)

Бутин Александр Валерианович (RU)

Абаев Владимир Таймуразович (RU)

Мельчин Владимир Викторович (RU)

C07D493/04 - орто-конденсированные системы

Владельцы патента RU 2282633:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный технологический университет" (ГОУВПО "КубГТУ") (RU)

Изобретение относится к способу получения новых соединений-1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы:

Ia R=Н, R₁-Н; Iб R=Br, R₁=Н; Iв R=Cl, R₁=Н; Iг R=Н, R₁=Br; Iд R=Н, R₁=CL; Ie R=-0-CH₃, R₁=H,

заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил) фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона, при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола.

в этаноле в присутствии спиртового раствора хлороводорода в течение 15-40 минут. Технический результат - получение новых производных изохроменов, обладающих потенциальной противовоспалительной активностью. 2 табл.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - тетрациклических производных изохроменов.

Изобретение относится к разработке способа получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы I, которые могут найти применение как вещества, обладающие потенциальной противовоспалительной активностью [E.F. da Silva, E.J. Barreiro. J.Braz. Chem. Soc. 1993, vol.4, №1, 40-44.], а также в качестве анальгетиков [M.R.L. Santos, E.J. Barreiro, R. Braz-Filho and A.L.P. Miranda, J. Braz. Chem. Soc. 1997, vol.8, №5, 471-478.

Ia R=H, R₁=H; Iб R=Br, R₁=H; Iв R=Cl, R₁=H; Iг R=H, R₁=Br; Iд R=H, R₁=Cl; Ie R=-O-СН₃, R₁=H.

Синтез веществ подобной структуры в литературе не описан.

Известно использование производных бензилфурана для синтеза тетрациклических производных изокумарина [А.V.Gutnov, V.Т.Abaev, A.V.Butin, A.S.Dmitriev // J. Org. Chem. - 001. - Vol.66. - Р.8685-8686]. По этому методу образование тетрациклических производных с выходом до 30% происходит при обработке соответствующих 2-карбоксиарил-бис(5-метилфур-2-ил)метанов спиртовым раствором хлороводорода:

Нами предложен метод синтеза производных изохромена рециклизацией 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанолов в аналогичных условиях.

Задача изобретения - разработка способа получения тетрациклических производных изохромена - 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I, снижение времени конверсии исходного вещества, уменьшение осмоления реакционной массы и, как следствие, повышение выхода целевых продуктов.

Поставленная задача решается таким образом, что способ получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов общей формулы I,

включающий образование конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона, осуществляют при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола в этаноле в присутствии спиртового раствора хлороводорода в течение 15-40 минут.

Ia R=H, R₁=H; Iб R=Br, R₁=H; Iв R=Cl, R₁=H; Iг R=H, R₁=Br; Iд R=H, R₁=Cl; Ie R=-O-СН₃, R₁=H.

Применение в качестве растворителя этанола объясняется лучшей растворимостью в нем исходных соединений.

Использование в качестве кислотного катализатора этанола, насыщенного хлороводородом, дает возможность поддерживать необходимую концентрацию кислого катализатора в ходе реакции, тем самым снизить осмоление реакционной массы.

С целью сокращения времени конверсии исходного вещества, снижения степени осмоления реакционной смеси за счет уменьшения времени контакта с кислым катализатором и увеличения выхода целевого продукта целесообразно проводить реакцию при более высокой температуре (табл.1, пп.1-5)

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I:

Пример 1.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (Ia)

13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола растворяют в 150 мл этанола и добавляют 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г HCl (газ) на 200 г этанола). Смесь термостатируют при 20°С в течение 10 ч. По окончании реакции (контроль ТСХ) реакционную смесь выливают в воду и нейтрализуют NaHCO₃, экстрагируют CH₂Cl₂. Экстракт сушат над Na₂SO₄ и упаривают досуха при пониженном давлении. Масло растворяют в 100-150 мл петролейного эфира, добавляют активированный уголь и пропускают через слой силикагеля. Раствор оставляют кристаллизоваться при температуре ниже 0°С. Выход 37% (4,3 г) соединения Ia.

t_пл=92-93°С.

Найдено для C₁₈H₁₆О₂,%: С 81,82; Н 6,13; О 12,09; вычислено: С 81,79; Н 6,10; О 12,11.

ПМР спектр (250 МГц, CDCl₃,): 2.06 (с, 3Н, СН₃), 2.46 (с, 3Н, СН₃), 2.68 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 5.02 (с, 2Н, СН₂), 5.29 (t, J=6.7 Hz, 1H,=CH), 6.23 (с, 1H, H_Fur), 7.05-7.09 (м, 1H, Н_Ar), 7.15-7.22 (м, 1H, Н_Ar), 7.29-7.36 (м, 1Н,Н_Ar), 7.97-8.01 (м, 1Н, Н_Аг).

Пример 2.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (1а) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при t=35°С в течение 6 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 40% (4,6 г).

Пример 3.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (1а) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при t=55°С в течение 1,5 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 44% (5,1 г).

Пример 4.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (la) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь термостатируют при 1=65°С в течение 0,4 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 53% (6,1 г).

Пример 5.

1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромен (Ia) получают аналогичным образом, используя 13 г (0,046 моль) 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола и 150 мл этанола при добавлении 60 мл раствора HCl в этаноле (100 г на 200 г). Смесь кипятят в течение 0,25 ч. Выход продукта реакции в этом случае составляет 58% (6,7 г).

В таблице 1 приведены данные о влиянии температуры проведения реакции на выход 1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромена (1а) и время конверсии исходного 2-ди(5-метил-2-фурил)метилфенилметанола (примеры 1-5).

Таблица 1
№	Температура реакции, °С	Время конверсии исходного спирта, τ ч	Выход продукта реакции, %
1	20	10,0	37
2	35	6,0	40
3	55	1,5	44
4	65	0,40	53
5	кипение	0,25	58

Как видно из таблицы, при повышении температуры выход целевого продукта повышается, так как уменьшается время конверсии исходного вещества и снижается степень осмоления реакционной смеси.

Таким образом, оптимальный выход 1,11-диметил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохромена (Ia) достигается при проведении реакции при кипячении. Общая продолжительность реакции составляет 15 мин.

Заявляемым способом получен ряд 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов Iб-е, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Таблица 2 Выходы и физико-химические характеристики 1,11-диалкил-3,5-дигидрофуро[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов Iб-е
№	Заместители	Выход, %	Время реакции, мин.	t_пл, °C	Найдено, % Вычислено, %	ПМР-спектр (250 МГц, CDCl₃), δ (м.д.), КССВ (J, Гц)
		Выход, %	Время реакции, мин.	t_пл, °C		ПМР-спектр (250 МГц, CDCl₃), δ (м.д.), КССВ (J, Гц)
R	R₁	С	Н	Hal
Iб	Br	Н	40,0	20	92-93		2.05 (с, 3Н, СН₃), 2.44 (с, 3Н, СН₃), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 4.97 (с, 2Н, CH₂), 5.28 (т, J=6.7 Hz, 1H, =СН), 6.22 (с, 1H, H_Fur), 7.21 (д, J=2.1 Hz, 1H, H_Ar), 7.43 (д.д, J=2.1, 8.4 Hz, 1H, Н_Ar), 7.87 (д, J=8.4 Hz, 1Н,H_Ar)
Iв	Cl	Н	42,0	20	110-112		2.05 (с, 3Н, СН₃), 2.44 (с, 3Н, СН₃), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 4.97 (с, 2Н, СН₂), 5.28 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.23 (с, 1H, H_Fur), 7.06 (д, J=2.2 Hz, 1H, Н_Ar), 7.28 (д.д, J=2.2, 8.4 Hz, 1H, Н_Ar), 7.93 (д, J=8.4 Hz, 1Н,H_Ar)
Iг	Н	Br	36,8	40	120-121		2.05 (с, 3Н, СН₃), 2.46 (с, 3Н, СН₃), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, CH₂), 4.96 (с, 2Н, СН₃), 5.27 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.22 (с, 1H, H_Fur), 6.92 (д. J=7.9 Hz, 1H, Н_Ar), 7.30 (д.д, J=1.6, 7.9 Hz, 1H, Н_Ar), 8.12 (д, J=1.6 Hz, 1Н,Н_Ar)
Iд	Н	Cl	39,8	40	99-101		2.05 (с, 3Н, СН₃), 2.44 (с, 3Н, СН₃), 2.66 (д, J=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 4.98 (с, 2Н, СН₂), 5.27 (т, J=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.23 (с, 1H, H_Fur), 6.98 (д, J=7.9 Hz, 1H, H_Ar), 7.14 (д.д,.7=2.0, 7.9 Hz, 1H, Н_Ar), 7.9 (д,.7=2.0 Hz, 1H, Н_Ar)
Ie	-O-СН₃	Н	70,0	20	89-90		2.05 (с, 3Н, СН₃), 2.44 (с, 3Н, СН_з), 2.65 (д,.7=6.7 Hz, 2Н, СН₂), 3.82 (с, 3Н, ОСН₃), 4.99 (с, 2Н, СН₂), 5.28 (т,.7=6.7 Hz, 1H,=СН), 6.22 (с, 1H, H_Fur), 6.64 (д,.7=2.6 Hz, 1H, Н_Ar), 6.87 (д.д, 7=2.6, 8.6 Hz, 1H, Н_Ar), 7.93 (д, J=8.6 Hz, 1H, H_Ar)

Способ получения 1,11 -диалкил-3,5-дигидрофуро-[2',3':3,4]циклогепта[с]изохроменов I общей формулы

Ia R=H, R₁-H; Iб R=Br, R₁=H; Iв R=Cl, R₁=H; Iг R=H, R₁=Br; Iд R=H, R₁=Cl; Ie R=-O-CH₃, R₁=Н,

заключающийся в образовании конденсированной тетрациклической системы в результате последовательного протекания реакций рециклизации фуранового кольца производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил) фенилметанола и вторичной циклизации образующегося изохроменового кетона при кипячении раствора производных 2-бис(5-метил-2-фурил)метил)фенилметанола

в этаноле в присутствии спиртового раствора хлороводорода в течение 15-40 мин.

Изобретение относится к новому способу получения 14-гидрокси-1,4-карбонат-дезацетилбаккатина III и промежуточных продуктов, используемых при получении новых производных таксана, обладающих противоопухолевой активностью.

Пентациклическое соединение таксана и противоопухолевые агенты на его основе // 2257387

Гексагидрофуро [2,3-b] фуран-3-ил-n-{3-[(1,3-бензодиоксол-5- илсульфонил)(изобутил)амино]-1-бензил -2-гидроксипропил}карбамат, фармацевтическая композиция на их основе, способы ингибирования и способ лечения // 2247123

Изобретение относится к новым бис-тетрагидрофуранбензодиоксолилсульфонамидным соединениям формулы I его солям, стереоизомерам и рацематам, являющимся эффективными ингибиторами протеазы.

Производные эпотилона и способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения на их основе // 2227142

Изобретение относится к новым производным эпотилона формулы I, где связь, обозначенная волнистой линией, обозначает, что связь “а” находится либо в цис-, либо в транс-форме; (I) R2 отсутствует или обозначает кислород; “а” обозначает простую или двойную связь; “b” либо отсутствует, либо обозначает простую связь; и “с” либо отсутствует, либо обозначает простую связь при условии, что если R2 обозначает кислород, то “b” и “с” оба обозначают простую связь и “а” обозначает простую связь; если R2 отсутствует, то “b” и “с” оба отсутствуют и “а” обозначает двойную связь; и если “а” обозначает двойную связь, то R2, “b” и “с” отсутствуют; R3 обозначает радикал, выбранный из группы, включающей водород; (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -CH2-OH; R4 и R5 независимо друг от друга обозначают водород; R1 обозначает радикал строения (a-d); (II) если R3 обозначает (низш.)алкил, прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил; -CH2F; -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют значения, указанные выше в (I), то R1 также может обозначать радикал строения (e-i); (III) и если R3 обозначает -СН2-ОН; и другие символы за исключением R1 имеют указанные выше значения, то R1 также может обозначать фрагмент формулы (j); или соль соединения формулы I, если присутствует солеобразующая группа.

Способ получения 1,4:3,6-диангидро-д-сорбита // 2226530

Изобретение относится к способу получения 1,4:3,6-диангидро-Д-сорбита, являющегося полупродуктом в производстве лекаственных препаратов на основе его моно- или динитропроизводных.

Способ эпоксидирования прохирального олефина // 2204562

Изобретение относится к способу эпоксидирования прохирального олефина, который включает взаимодействие прохирального олефина с источником кислорода в присутствии солевого катализатора.

Порошковый осветлитель и композиция на основе полиолефиновой смолы // 2203898

Изобретение относится к порошковому осветлителю ряда сорбит-ксилит-ацетальных соединений для осветления полукристаллической полиолефиновой смолы и композиции на ее основе.

Модифицированные в боковой цепи эпотилоны // 2201932

Изобретение относится к способу получения модифицированных в 16,17-положении эпотилонов, согласно которому защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В а) гидрируют по двойной связи в положении 16,17 либо в) по двойной связи в положении 16,17 проводят эпоксидирование и в случае необходимости полученный эпоксид восстанавливают до спирта в положении 16, к способу получения эпотилон-N-оксидов, при котором защищенные в положении 3,7 или незащищенные эпотилоны А или В переводят в N-оксид, полученный N-оксид при необходимости подвергают реакции Катара; способу получения модифицированных в С-19 положении эпотилонов путем металлизирования в положении С-19 защищенных или незащищенных эпотилонов А или В, а также к модифицированным эпотилонам общей формулы I.

Эпотилоны c, d, e и f, их получение и средства на их основе // 2198173

Изобретение относится к новым эпотилонам формулы 1, где R=СН3, Н. .

Замещенные производные пиразолилпиразола и их применение в качестве гербицидов // 2197487

Изобретение относится к новым замещенным пиразолилпиразолам общей формулы (I), в которой R1-R6 имеют значения, определенные в описании изобретения. .

Кристаллы производных таксана и способ их получения // 2284328

Изобретение относится к новой кристаллической форме (1S,2S,3R,4S,5R,8R,9S,10R,13S)-4-ацетокси-2-бензоилокси-9,10-[(1S)-2-(диметиламино)этилидендиокси]-5,20-эпокси-1 -гидрокситакс-11 -ен-13-ил(2R,3S)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(3-фтор-2-пиридил)-2-гидроксипропионата, которая демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей в порошке с характеристическими пиками при углах дифракции (2 ), равных 6,2°, 10,3°, 10,7°, 11,4° и 12,0°, и способу ее получения, который включает этап проведения кристаллизации с использованием органического растворителя, выбранного из группы, состоящей из растворителя типа кетона, растворителя типа нитрила и их смеси или смеси указанного органического растворителя и воды

Способ выделения эпотилонов из реакционной смеси и десорбции из синтетической смолы (варианты), применение слабополярного или аполярного растворителя для осуществления способов // 2285007

Изобретение относится к выделению эпотилонов, используемых в медицине при лечении раковых заболеваний

Тетрациклические гетеросоединения в качестве модуляторов эстрогенных рецепторов // 2305099

Изобретение относится к новым трициклическим гетеросоединениям формулы I где X, Y, Z, R1-R 4, n, m имеют значения, указанные в описании,в качестве селективных модуляторов рецептора эстрогенов

С-гликозидные производные и их соли // 2317288

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил

Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты) // 2318818

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов

Аналоги гимбацина, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора тромбина // 2319704

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина

Новые, содержащие гетероатом тетрациклические соединения в качестве селективных модуляторов рецепторов эстрогена // 2331645

Способ получения производных эпотилона // 2343155

Изобретение относится к хорошо осуществимому в промышленных масштабах за счет более короткого пути синтеза способу получения производных эпотилона формулы (9) и их солей с катионами металлов, согласно которому обеспечивается высокая воспроизводимость синтеза высокоочищенных производных эпотилона

Способ нуклеации полиолефиновой композиции ацетальными соединениями // 2348637

Производные 2-(гетеро)арил-замещенных тетрагидрохинолинов // 2375354

Изобретение относится к соединениям формулы I в которой W, R, R1, R2 , R3, R4, R5, R6 и R7 принимают значения, указанные в п.1 формулы изобретения, а также к способу получения этих соединений, лекарственному средству на их основе, предназначенному для лечения болезней, на которые может повлиять ингибирование, регулирование и/или модуляция митотического двигательного белка Eg5, к смеси и применению данных соединений для приготовления лекарственного средства