Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
Владельцы патента RU 2318818:
Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (RU)
Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов. Дано соединение общей формулы 1
где W представляет собой азагетероцикл, включающий 6-13 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним С5-С7 карбоциклом и/или возможно аннелированным гетероциклом с 4-10-атомами в кольце, и включающим, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранный из группы О, S или N; R1 a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; Rb представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHRa, в которой Ra представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; Rc представляют собой заместитель циклической системы, такой как возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или Rb и Rc вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [(=C(NH2)CN]; или их фармацевтически приемлемые соли. Изобретение также относится к способам получения соединений (вариантам), фармацевтической композиции и комбинаторной и фокусированным библиотекам. 20 н. и 15 з.п. ф-лы, 13 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Азагетероциклы общей формулы 1
где W представляет собой азагетероцикл, включающий 6-13 атомов, необязательно аннелированный, по крайней мере, с одним C5-C7 карбоциклом и/или возможно аннелированным гетероциклом с 4-10 атомами в кольце, и включающим, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранный из группы О, S или N;
R1 a представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как, возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; Rb представляют собой карбамоильную группу -C(O)NHRa, в которой Ra представляет собой заместитель аминогруппы, исключая водород, такой как возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный 5-10-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; Rc представляют собой заместитель циклической системы, такой как возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или Rb и Rc вместе образуют амино-циано-метиленовую группу [(=C(NH2)CN]; или их фармацевтически приемлемые соли, включающие темплейты Т-1.1-Т-1.41; Т-2.1-Т.2.4; Т-3.1, Т-3.2:
в которых пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, и исключая азагетероциклы, включающие фрагменты В(1-29), азагетероциклы С1(1-6) и С2(1-17)
2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.1-1.5
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь; R1 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R2 a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C1-С6 алкил, каждый из R1 d и R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-С6 алкила, возможно замещенного арила, или
R1 d и R2 a для соединений 1.1, 1.2 и 1.3 и R2 d и R2 a для соединений 1.4 и 1.5 могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-10-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с бензольным кольцом или с другим 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, а
R3 d и R2 d для соединений 1.3, R1 d и R2 d для соединений 1.4 и 1.5 и R4 d и R3 d для соединений 1.5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода, возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, или
Rc и R2 d для соединений 1.2, или Rc и R3 d для соединений 1.3 и 1.4, или Rc и R4 d для соединений 1.5 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу.
3. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные диазепины общей формулы 1.6
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение, каждый из R1 d, R2 d и R3 d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-C6 алкила, возможно замещенного арила, или
R3 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу, или возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода, а
R1 d и R2 a могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с возможно замещенным бензольным кольцом или с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы.
4. Соединения по п.3, представляющие собой 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепины, общей формулы 1.6.1
где R1 a, R2 a, Rb, Rc и R1 d имеют вышеуказанное для 1.6 значение; Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранных из водорода, возможно замещенного C1-C6-алкила, нитро, галогена, амино, C1-С6 ациламино, арилсульфонил-амино, ариламинокарбониламино, возможно замещенного 5-6-членного азагетероциклила.
5. Соединения по п.3 или 4, представляющие собой 3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепины, включающие темплейт общей формулы 1.6.1.1-1.6.1.16
где Rb и Rc имеют вышеуказанное значение.
6. Соединения по п.1, представляющие собой 7-оксоазепаны общей формулы 1.7
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь; R1 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, и R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют соответственно возможно замещенный ароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с бензольным кольцом или с другим 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, или возможно замещенный алифатический цикл, содержащий 4-12 атомов углерода.
7. Соединения по п.6, представляющие собой аннелированные 7-оксоазепаны, включающие темплейт общей формулы 1.7.1-1.7.74
где Rb и Rc имеют вышеуказанное значение.
8. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.8-1.15
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R2 a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C1-С6 алкил, каждый из R1 d, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-С6 алкила, возможно замещенного арила, или
R1 d и R2 a, для соединений 1.8, 1.9, R2 a и R2 d для соединений 1.10, 1.11, R2 a и R3 d для соединений 1.12 и 1.13, R2 a и R4 d для соединений 1.14, 1.15 могут образовывать вместе с атомами, с которыми они связаны, возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительно гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, и возможно конденсированный с возможно замещенным бензольным кольцом или с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, а
R1 d и R2 d для соединений 1.9, 1.12, 1.13, 1.14, 1.15, R2 d и R3 d для соединений 1.11, 1.14, 1.15, R4 d и R3 d для соединений 1.13, R4 d и R5 d для соединений 1.15 вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать возможно замещенный алифатический цикл, включающий 4-12 атомов углерода, возможно замещенный моно- или конденсированный биароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, в котором гетероатомы выбраны из азота, кислорода или серы, и который может быть конденсирован с другим возможно замещенным 5-6-членным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатомов азот, кислород или серу.
9. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.16 -1.18
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R3 a представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из группы водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный циклоалкил, возможно замещенный арил; R1 d, R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют собой заместители циклической системы, выбранные из водорода, возможно замещенного C1-С6 алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.16 R2 d и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 a возможно замещенный азагетероцикл; или для соединений 1.17 независимо R3 d и R3 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R3 a возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, a R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, 5-6-членный возможно замещенный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или для соединений 1.18 независимо R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а R3 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 a и R3 d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, a R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
10. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19 или 1.20
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R1 d, R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-C6 алкила или для соединений 1.19 независимо R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл; или для соединений 1.20 независимо R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, R2 a и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R3 d возможно замещенный 4-6-членный азагетероцикл, а R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
11. Соединения по п.10, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.19.1 или 1.20.1
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb, Rc, R3 d и R4 d имеют вышеуказанное для 1.19 и 1.20 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранные из водорода, возможно замещенного С1-С4-алкила.
12. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21 или 1.22
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R1 d, R2 d, R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-С6-алкила, или для соединений 1.21 независимо R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С3-С6-циклоалкил, R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительные гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или серы, a R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или для соединений 1.22 независимо R1 d и R2 d вместе с атомами, с которьми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; R2 a и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R2 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, возможно содержащий дополнительный гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, а R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
13. Соединения по п.12, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.21.1 или 1.22.1
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb, Rc, R1 d и R2 d имеют вышеуказанное для 1.21 и 1.22 значение, Rn d представляет собой один или два заместителя циклической системы, выбранные из водорода или возможно замещенного C1-С6-алкила.
14. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.23-1.33
где А представляет собой атом С, О, S или NR2 a; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь; R1 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R2 a представляет собой заместитель аминогруппы, такой как атом водорода, возможно замещенный C1-С6 алкил, каждый из R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d и R6 d независимо друг от друга представляют заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-C6 алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.23 и 1.27 R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил; для соединений 1.23, 1.25, 1.27, 1.28, 1.30, 1.31, 1.33 R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, а для соединений 1.23, 1.24, 1.25, 1.26 Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл; или для соединений 1.24, 1.25, 1.26, 1.28, 1.29, 1.30, 1.31, 1.32, 1.33 независимо R1 d и R2 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; для соединений 1.24 R3 d и R4 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R3 d и R4 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил, a Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил; или для соединений 1.26 R2 d и R3 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать соответственно через R2 d и R3 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; для соединений 1.27, 1.29, 1.30, 1.31 и 1.32 R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d возможно замещенный циклоалкил; для соединений 1.26,1.27, 1.29, 1.30 Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил; для соединений 1.28 R5 d и R6 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил, a Rc и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил; для соединений 1.31, 1.32, 1.33 R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R5 d и R6 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a Rc и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R6 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.32, 1.33 R2 d и R3 d вместе с атомами, с которьми они связаны, могут образовывать через R2 d и R3 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода.
15. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные азагетероциклы общей формулы 1.37-1.40
где пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией () представляет одинарную или двойную связь, R1 a, R2 a, Rb и Rc имеют вышеуказанное значение; R4 a представляет собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного C1-С6 алкила; каждый из R1 d, R2 d, R4 d и R5 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-C6 алкила, возможно замещенного арила, или для соединений 1.37 R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил, R2 a и R4 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, a Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.38 независимо R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С5-С6 циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, R2 a и R4 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 a возможно замещенный азагетероцикл, a Rc и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R4 d возможно замещенный C5-6циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.39 независимо R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С5-6 циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, R2 a и R4 a вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, независимо R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно аннелированный возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d возможно замещенный C5-6циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; или для соединений 1.40 независимо R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный гетероцикл, R2 a и R4 a вместе с атомом, с которым они связаны, могут образовывать через R2 a и R4 a возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, R4 d и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, a Rc и R5 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через Rc и R5 d возможно замещенный циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N.
16. Азагетероциклы общей формулы 2.1-2.4 и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли
где R1 a представляет собой заместитель аминогруппы, предпочтительно возможно замещенный C1-С6 алкил, возможно замещенный арил или возможно замещенный 5-6-членный гетероциклил, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N; R2 a и R3 a независимо друг от друга представляют собой заместители аминогруппы, выбранные из группы водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил; R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, R6 d, R7 d и R8 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из водорода, возможно замещенного C1-С6 алкила, возможно замещенного арила или возможно замещенного 5-6-членного гетероциклила, включающего, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенного С3-6 циклоалкила; или R1 d и R2 d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать через R1 d и R2 d возможно замещенный С3-6 циклоалкил; или для соединений 2.1 и 2.2 R3 d, R4 d, R5 d, R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, могут образовывать через R4 d и R5 d возможно замещенный ароматический цикл или возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R2 a вместе с атомом, с которыми он связан, и R3 d и R4 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a и R3 d и R4 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которыми он связан, и R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a и R5 d и R6 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R2 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d, R4 d, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R2 a, R4 d и R5 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или R3 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d, R4 d, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R3 a, R4 d или через R5 d и R6 d возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; или для соединений 2.3 и 2.4 R3 d, R4 d, R5 d и R6 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R4 d и R5 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный гетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода; или R5 d, R6 d, R7 d и R8 d вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют через R7 d и R5 d возможно замещенный ароматический цикл, возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл, включающий, по крайней мере, один из гетероатомов, выбранных из группы О, S или N, или возможно замещенный алифатический цикл, включающий от 4 до 12 атомов углерода, исключая пиперазин Е
17. Азагетероциклы общей формулы 3.1 или 3.2
где для соединений 3.1 R1 a и R2 a независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из возможно замещенного C1-6алкила, возможно замещенного циклоалкила, возможно замещенного арила; R1 d представляет собой арил; R2 d представляет собой атом водорода или C1-С6 алкил, или R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R1 d и R2 d циклоалкил или 5-6-членный гетероциклил; R3 d и R4 d независимо друг от друга представляют собой заместитель циклической системы, выбранный из C1-С6 алкила, или R3 d и R4 d вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют через R3 d и R4 d циклоалкил или возможно замещенный 5-6-членный азагетероцикл; для соединений 3.2 R1 a представляет собой заместитель аминогруппы; R1 d представляет собой арил или гетероциклил; R2 d представляет собой атом водорода или C1-С6 алкил, или R1 d и R2 d вместе с атомом, с которым они связаны, образуют через R1 d и R2 d C5-C6 циклоалкил или 5-6-членный гетероцикл; R2 a вместе с атомом, с которым он связан, и R3 d вместе с атомом, с которым он связан, образуют через R2 a и R3 d 5-6-членный азагетероцикл, исключая пиперазиндионы общей формулы D
где R1 a=Н, СН3; R2 a = необязательно замещенный алкил; R1 d - арил или необязательно замещенный алкил; R2 d и R3 d = необязательно замещенный алкил или R2 d и R3 d вместе с атомом углерода, с которым они соединены, образуют через R2 d и R3 d циклопропан.
18. Соединения по п.17, представляющие собой азагетероциклы, включающие фрагмент формулы 3.1.1-3.1.7
19. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.1-1.5 по п.2 взаимодействием бифункционального реагента общей формулы 4.5(1-5), выбранного из группы, указанной ниже, либо необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1(1-3), выбранной из группы, указанной ниже, и эфира оксо-карбоновой кислоты общей формулы 4.2(1-3), выбранного из группы, указанной ниже, с изонитрилом общей формулы В2 и первичным амином общей формулы В3 в среде органического растворителя, при этом, в случае получения соединений, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции ведут в присутствии кислотного катализатора
где R' представляет собой водород или (СН3)3СОС(О);
R" представляет собой алкил или арил;
R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значения, указанное выше для соединений общей формулы 1.1-1.5.
20. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.6 по п.3 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и бифункционального реагента общей формулы 4.7, либо необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.1 и галогенкарбонильных соединений общей формулы 4.6 с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.6, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен =C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d и R3 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.6; R' представляет собой водород или (СН3)3СОС(О).
21. Способ получения азепанов общей формулы 1.7 по п.6 взаимодействием бифункционального реагента общей формулы 4.8, изонитрила общей формулы В2 и первичного амина общей формулы В3 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.7, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.7.
22. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15 по п.8 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы В3 в среде органического растворителя и моноэфира дикарбоновой кислоты общей формулы 4.9(1-4) и необязательно защищенного амино-карбонильного соединения общей формулы 4.10(1-3) с последующей циклизацией образующихся аддуктов или бифункционального реагента общей формулы 4.11(1-8), причем для получения соединений общей формулы 1.8-1.15, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.8-1.15.
23. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.16-1.18 по п.9 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и бифункционального реагента общей формулы 4.12(1-3), причем для получения соединений общей формулы 1.16-1.18, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.16-1.18.
24. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.19, 1.20 по п.10 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и бифункционального реагента общей формулы 4.13(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.19, 1.20, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.19,1.20.
25. Способ получения азогетероциклов общей формулы 1.21, 1.22 по п.12 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и бифункционального реагента общей формулы 4.14(1,2), причем для получения соединений общей формулы 1.21, 1.22, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.21, 1.22.
26. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы В3, замещенной кислоты общей формулы 4.15(1-4) и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.16(1-4) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, R6 d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.
27. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3, соответствующей галогензамещенной кислоты общей формулы 4.17(1-4) и соответствующего замещенного карбонильного соединения общей формулы 4.18(1-4) в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, R6 d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.
28.Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33 по п.14 взаимодействием изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и соответствующего бифункционального реагента общей формулы 4.19.1-4.19.11 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.23-1.33, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR3 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R3 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, R6 d и А имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.23-1.33.
29. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39 по п.15 взаимодействием изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3, (2,3-дизамещенной-тиоуреидо)-уксусной кислоты общей формулы 4.20 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов, или бифункционального реагента общей формулы 4.22.1 или 4.22.2 в среде органического растворителя, причем для получения соединений общей формулы 1.37, 1.39, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR4 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, R4 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.37, 1.39.
30. Способ получения азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40 по п.15 взаимодействием изонитрила общей формулы В2, первичного амина общей формулы В3 и галоген-карбонильного соединения общей формулы 4.21.1 или 4.21.2 и (3,3-дизамещенной-тиоуреидо)-уксусной кислоты общей формулы 4.23 в среде органического растворителя с последующей циклизацией образующихся аддуктов или бифункционального реагента общей формулы 4.24.1 или 4.24.2, причем для получения соединений общей формулы 1.38, 1.40, в которых Rb и Rc вместе представляют собой аминоцианометилен C(NHR4 a)CN, реакции проводят в присутствии кислотного катализатора
где R1 a, R2 a, R3 a, R4 a, Rc, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d и R5 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 1.38, 1.40.
31. Способ получения азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4 по п.16 взаимодействием карбонильного соединения общей формулы 4.26, изонитрила общей формулы В2 и бифункционального реагента общей формулы 4.27.1 или 4.27.2 в среде органического растворителя
где R1 a, R2 a, R3 a, R1 d, R2 d, R3 d, R4 d, R5 d, R6 d, R7 d и R8 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 2.1-2.4.
32. Способ получения азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2 по п.17 взаимодействием в среде органического растворителя изонитрила общей формулы B2, первичного амина общей формулы В3, карбонильного соединения общей формулы 4.26 и необязательно N-защищенной аминокислоты общей формулы 4.28
где R1 a, R2 a, R3 a, R1 d, R2 d, R3 d и R4 d имеют значение, указанное выше для азагетероциклов общей формулы 3.1, 3.2; R представляет собой атом водорода или (СН3)3СОС(О).
33. Комбинаторная библиотека для определения соединений-лидеров, состоящая из азагетероциклических соединений общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклических соединений общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17.
34. Фокусированная библиотека для определения соединений-лидеров, содержащая, по крайней мере, одно азагетероциклическое соединение общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклическое соединение общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17.
35. Фармацевтическая композиция, обладающая антиканцерогенной активностью и предназначенная для получения лекарственных средств для лечения и предупреждения развития различных заболеваний животных и людей в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного азагетероциклического соединения общей формулы 1 по п.1, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 2.1, 2.2, 2.3 и 2.4 по п.16, и/или азагетероциклического соединения общей формулы 3.1 и 3.2 по п.17, или его фармацевтически приемлемой соли.