Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы
Владельцы патента RU 2286818:
Государственное учреждение научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН) (RU)
Изобретение относится к области медицины, в частности к онкологии. Способ позволяет сократить сроки проведения лучевой терапии и снижения числа побочных эффектов - местных лучевых реакций кожи и лучевых повреждений нормальных тканей в местах облучения. Проводят лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ 2 раза в неделю, которую проводят в два этапа: на первом этапе назначают 3-4 сеанса нейтронной терапии с интервалом 48-72 часа непосредственно на область рецидива опухоли и окружающие нормальные ткани на расстоянии не менее 3-5 см от опухолевых очагов, разовой дозой на очаг - 1,6-2,0 Гр, относительная биологическая эффективность которой составила 2,91-2,79, на кожу - 2,0-2,2 Гр, до суммарной дозы на очаг - 6,6±1,5 Гр, на кожу - 8,3±1,3 Гр, на вотором этапе проводят гамма- или электронную терапию разовой очаговой дозой 2,0-3,0 Гр, 5 фракций в неделю, при этом суммарная курсовая доза нейтронно-фотонного облучения на очаг составляет 60 Гр по изоэффекту, или 100 усл.ед. фактора ВДФ при длительности курса облучения 20-25 дней. 2 ил.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано в лечении местных рецидивов рака молочной железы (РМЖ) после комбинированного или комплексного лечения с радикальной мастэктомией.
Известны способы лечения местных рецидивов рака молочной железы фотонной терапией пучком быстрых электронов энергией 6-22 МэВ или дистанционной гамма-терапией 1,25 МэВ на область рецидива одноименной половины передней грудной стенки и зоны регионарного лимфооттока до суммарной очаговой дозы (СОД) 44-50 Гр с последующим сокращением объема облучаемой ткани до локального и подведением лучевой терапии до СОД 56-80 Гр [1].
Недостатками указанных способов являются:
- большой объем тканей передней грудной клетки, подлежащий воздействию лучевой терапии, что обусловливает большую лучевую нагрузку на организм больной и может повлечь за собой лучевые реакции и повреждения нормальных тканей;
- частота местного излечения локальных рецидивов рака молочной железы составляет 71,5±8,4% при использовании величины суммарной очаговой дозы в диапазоне 50-80 Гр;
- развитие радиорезистентности местных рецидивов к фотонной лучевой терапии в случае появления повторной опухоли.
Наиболее близким способом лечения местных рецидивов рака молочной железы по положительному эффекту является способ лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ разовой очаговой дозой 1,2-1,4 Гр (ОБЭ - 3,2-3,0), 2 раза в неделю, 6-8 сеансов, до суммарной очаговой дозы (СОД) быстрых нейтронов - 11-12 Гр, что соответствует 46-50 Гр по изоэффекту, в течение 4-5 недель. При этом полная регрессия местных рецидивов достигала 100% [2] (прототип).
Недостатком указанного способа является:
- проведение лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ занимает длительное время от 4 до 5 недель (28-35 дней);
- нейтронная терапия в самостоятельном варианте вызывает выраженные побочные эффекты в виде местных лучевых реакций облучаемых участков кожи (2-3 степени выраженности) и лучевых повреждений нормальной ткани в местах облучения более чем у 57% больных.
Задачей настоящего изобретения является сокращение сроков проведения лучевой терапии и снижение числа побочных эффектов - местных лучевых реакций кожи и лучевых повреждений нормальной ткани в местах облучения.
Указанная задача в предлагаемом способе достигается тем, что лечение проводят в два этапа: на первом этапе назначают 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ, с интервалом 48-72 часа, непосредственно на область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см в разные стороны от опухолевых очагов, разовой очаговой дозой (РОД) - 1,6-2,0 Гр, (ОБЭ - 2,91-2,79), до суммарной очаговой дозы - 5,6-7,2 Гр. Показатель средней величины суммарной очаговой дозы на очаг составляет 6,6±1,5 Гр (27,7±5,8 Гр по изоэффекту), на кожу - 8,3±1,3 Гр (35,4±8,0 Гр по изоэффекту). На втором этапе проводят фотонную терапию (электронную 7-10 МэВ или гамма-терапию 1,25 МэВ) в стандартных режимах фракционирования дозы: РОД - 3,0 Гр, 5 раз в неделю и РОД - 2,0 Гр, 5 раз в неделю соответственно. Гамма-терапию проводят при опухолевой инфильтрации глубоких слоев подлежащих тканей или поражения костных структур (ребер) в режиме: разовая очаговая доза - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Электронную терапию проводят при отсутствии опухолевой инфильтрации подлежащих тканей, при наличии поражения только кожи и подкожной клетчатки в режиме: разовая очаговая доза - 3,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Курсовая доза при сочетании быстрых нейтронов как с гамма-терапией, так и с электронной терапией составляет 60 Гр по изоэффекту, в пересчете на показатели фактора ВДФ - 100 усл.ед., что не превышает толерантности нормальных тканей. Курс нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы составляет 20-25 дней.
Предлагаемый способ нейтронно-фотонной терапии применяют для сокращения сроков проведения лучевой терапии и снижения числа побочных эффектов - местных лучевых реакций кожи и лучевых повреждений нормальной ткани в местах облучения. Так, в предлагаемом способе величина суммарной поглощенной дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ на коже полей облучения составляет 35,4±8,0 Гр по изоэффекту, что меньше, чем при облучении больных с местными рецидивами рака молочной железы в прототипе (46-50 Гр по изоэффекту).
В предлагаемом способе лучевую терапию быстрыми нейтронами 6,3 МэВ больным с местными рецидивами рака молочной железы проводят на циклотроне У-120, размеры полей облучения варьируют от 6×8 см до 10×10 см, РИП - 110 см. Применяют одно, два, или три поля облучения. В зону облучения включают область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см в разные стороны от опухолевых очагов. Пучок быстрых нейтронов направляют перпендикулярно к грудной стенке. Расчет очаговой дозы проводят по 80% изодозе, которая располагается на глубине 2-3 см от поверхности кожи в зависимости от величины поля облучения. Разовая очаговая доза быстрых нейтронов 6,3 МэВ составляет на очаг 1,6-2,0 Гр (ОБЭ - 2,91-2,79), на кожу - 2,0-2,2 Гр (ОБЭ - 2,79-2,73), что по изоэффекту 7,4-8,1 Гр стандартного фотонного излучения с учетом поправок на ОБЭ, гетерогенность жирового слоя и величину укрупненной фракции. Проводят 3-4 сеанса, с интервалом 48-72 часа, до курсовой дозы быстрых нейтронов на очаг 5,6-7,2 Гр. Показатель средней величины суммарной очаговой дозы на очаг составляет 6,6±1,5 Гр (27,7±5,8 Гр по изоэффекту), на кожу - 8,3±1,3 Гр (35,4±8,0 Гр по изоэффекту). На втором этапе после нейтронной терапии проводят гамма-терапию или электронную терапию в зависимости от распространенности местного рецидива рака молочной железы непосредственно на область рецидивной опухоли. Гамма-терапию назначают при опухолевой инфильтрации глубоких слоев подлежащих тканей или поражении костных структур (ребер) в режиме: разовая очаговая доза - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Электронную терапию 7-10 МэВ проводят при распространении рецидива опухоли на коже и в подкожной клетчатке в режиме: разовая очаговая доза - 3,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). В пересчете на показатели фактора ВДФ - 100 усл.ед., что не превышает толерантности нормальных тканей. Длительность нейтронно-фотонной терапии составляет 20-25 дней, тогда как в прототипе - 28-35 дней.
Новым в предлагаемом способе является то, что при местных рецидивах рака молочной железы на первом этапе применяют 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ, с интервалом 48-72 часа, на область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см в разные стороны от опухолевых очагов, разовой очаговой дозой на очаг - 1,6-2,0 Гр, на кожу - 2,0-2,2 Гр, до суммарной очаговой дозы на очаг - 6,6±1,5 Гр (27,7±5,8 Гр по изоэффекту), на кожу - 8,3±1,3 Гр (35,4±8,0 Гр по изоэффекту), а на втором этапе в зависимости от распространенности местного рецидива проводят гамма- или электронную терапию в стандартном режиме непосредственно на область рецидивной опухоли, при этом суммарная курсовая доза от двух этапов нейтронно-фотонной терапии составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ), а длительность курса не превышает 20-25 дней.
Предлагаемая методика лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ не вызывает повреждений кожи II-III степени на полях облучения, а проявляется только выраженной эритемой полей облучения. Нейтронная терапия относится к плотноионизирующему излучению и обладает большей эффективностью в отношении опухолевых очагов, резистентных к стандартному фотонному излучению [3]. Применение нейтронной терапии в предлагаемой дозе способствует снижению частоты острых лучевых реакций кожи, вследствие чего сокращается длительность облучения до 20-25 дней, против 28-35 дней в прототипе. Дополнение нейтронной терапии фотонной (электронной или гамма-терапией) позволяет повысить эффективность лучевого лечения местных рецидивов, при этом не вызывает избыточной лучевой нагрузки на организм больной, так как величина курсовой дозы составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ), что считается радикальной дозой для лечения местных рецидивов рака молочной железы. Расчет суммарной очаговой дозы быстрых нейтронов 6,3 МэВ и курсовой дозы смешанного нейтронно-фотонного облучения проводят с использованием математической модели ВДФ [4].
Таким образом, для достижения максимального эффекта в лечении местных рецидивов рака молочной железы лучевую терапию проводят быстрыми нейтронами 6,3 МэВ и фотонами. При этом по сравнению с прототипом на первом этапе проводят 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ в суммарной очаговой дозе 6,6±1,5 Гр, что уменьшает влияние нейтронного излучения на кожу полей облучения (8,3±1,3 Гр), а затем дополнительно на втором этапе назначают фотонную терапию (гамма-терапию или электронную терапию) непосредственно на область рецидивной опухоли по стандартной методике. Общая курсовая доза нейтронно-фотонной терапии составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ).
Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы осуществляют в два этапа. На первом этапе больным назначают 3-4 сеанса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ, с интервалом между сеансами 48-72 часа, непосредственно на область рецидива опухоли и окружающую нормальную ткань на расстоянии не менее 3-5 см от опухолевых очагов, разовой очаговой дозой на очаг - 1,6-2,0 Гр, на кожу - 2,0-2,2 Гр, до суммарной очаговой дозы на очаг - 6,6±1,5 Гр (27,7±5,8 Гр по изоэффекту), на кожу - 8,3±1,3 Гр (35,4±8,0 Гр по изоэффекту). Пучок быстрых нейтронов направляют перпендикулярно к грудной стенке. На втором этапе проводят фотонную терапию в стандартных режимах фракционирования дозы (электронную 7-10 МэВ или гамма-терапию 1,25 МэВ) в зависимости от показаний и характера местного рецидива. Гамма-терапию проводят при опухолевой инфильтрации глубоких слоев подлежащих тканей или поражения костных структур (ребер) в режиме: разовая очаговая доза - 2,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Электронную терапию проводят при отсутствии опухолевой инфильтрации подлежащих тканей, при наличии поражения только кожи и подкожной клетчатки в режиме: разовая очаговая доза - 3,0 Гр, 5 раз в неделю, до суммарной курсовой дозы нейтронно-фотонной терапии 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Курсовая доза при сочетании быстрых нейтронов как с гамма-терапией, так и с электронной терапией составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ). Длительность нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы составляет 20-25 дней.
По предлагаемому способу проведено лечение 27 больных с первичными и повторными местными рецидивами рака молочной железы T2-4N0-2M0. Срок наблюдения за пациентками, получивших курс нейтронно-фотонной терапии, составил 12-36 месяцев (медиана - 27 месяцев).
Приводим клинические примеры выполнения способа:
Пример 1: Больная Т., 71 г., № истории болезни 119987. Диагноз: Рак правой молочной железы T3N0M0, состояние после нео- и адъювантной химиотерапии по схеме CMF (стандартными дозами), радикальной мастэктомии по Пейти, послеоперационной дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на зоны регионарного лимфооттока (1999 г.). Гистологический диагноз: инфильтративный дольковый рак. В 2002 году - рецидив опухоли в области послеоперационного рубца, представленный множественными опухолевыми узелками 0,3-0,4 см в диаметре. По поводу рецидива проведена нейтронно-фотонная терапия в режиме РОД - 1,76 Гр, 4 сеанса, 2 раза в неделю, СОД - 7,04 Гр, что соответствует 30 Гр стандартного фотонного облучения. Нейтронная терапия дополнялась электронной терапией в режиме РОД - 3,0 Гр, 8 сеансов, 24 Гр, что по изоэффекту составило 30 Гр. Курсовая доза - 60 Гр по изоэффекту. Длительность облучения составила 21 день. Лучевая реакция в зоне облучения отсутствовала. Безрецидивный период наблюдения - 16 месяцев.
Пример 2. Больная М., 47 лет, № истории болезни 125818. Диагноз: Рак левой молочной железы T2N1M0, состояние после 1 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме CMF, радикальной мастэктомии по Пейти, послеоперационной дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на зоны регионарного лимфооттока СОД 40 Гр (1998 г.). Гистологический диагноз: инфильтративный протоковый рак с метастазами в лимфоузлы. В 2001 г. диагностирован рецидив опухоли в области послеоперационного рубца. На первом этапе назначалась нейтронная терапия в режиме: РОД на очаг - 1,6 Гр, 4 сеанса, СОД - 6,4 Гр, что соответствует 26 Гр по изоэффекту. Дополнительно проводилась электронная лучевая терапия: РОД - 3,0 Гр, 9 сеансов, СОД - 27 Гр или 34 Гр по изоэффекту. Курсовая доза смешанного облучения - 60 Гр по изоэффекту. Длительность облучения составила 23 дня, лучевых реакций на коже не отмечалось. Безрецидивный период наблюдения у больной - 2 года.
Пример 3. Больная Ч., 49 лет, № истории болезни 123075. Диагноз: Рак левой молочной железы T4N2M0, состояние после курсов нео- и адъювантной химиотерапии по схемам CMF, CAF (стандартными дозами), радикальной мастэктомии по Пейти, послеоперационной дистанционной гамма-терапии в стандартном режиме на зоны регионарного лимфооттока СОД 40 Гр (2001 г.). Гистологический диагноз: инфильтративный дольковый рак, с метастазами в лимфоузлы. В 2002 г. диагностирован рецидив опухоли в области послеоперационного рубца. По поводу рецидива проведена лучевая терапия быстрыми электронами 7 МэВ, в режиме: РОД - 3,0 Гр, 16 сеансов, СОД - 60 Гр по изоэффекту. В 2003 г. прогрессирование заболевание: повторный рецидив в области послеоперационного рубца (в зоне предыдущего облучения) (фиг.1). Учитывая радиорезистентность опухоли к проводимой фотонной лучевой терапии, пациентке назначили нейтронно-фотонную терапию в режиме: РОД - 1,76 Гр, 4 сеанса, СОД - 7,04 Гр или 30 Гр по изоэффекту, затем электронная терапия в режиме РОД - 3,0 Гр, 8 сеансов, СОД - 30 Гр по изоэффекту. Курсовая доза нейтронно-фотонной терапии составила 60 Гр по изоэффекту. Длительность облучения составила 25 дней. Лучевая реакция в виде эритемы, которая купировалась через 5 дней с помощью лазеротерапии. Безрецидивный период - 10 месяцев (фиг.2).
Таким образом, в результате предлагаемого способа сокращаются сроки проведения лучевой терапии, снижается число побочных эффектов - местных лучевых реакций кожи и лучевых повреждений нормальной ткани в местах облучения, при этом эффективность нейтронно-фотонной терапии не снижается, так как величина курсовой дозы составляет 60 Гр по изоэффекту (100 усл.ед. ВДФ), что считается радикальной дозой для лечения местных рецидивов рака молочной железы.
Источники информации
1. Хмелевский Е.В. Лучевая терапия рецидивов рака молочной железы // Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45, №5. - С.560-564.
2. Слонимская Е.М., Мусабаева Л.И., Шагиахметова Р.А., Ялова М.Ф. Нейтронная терапия в комплексном лечении местно-распространенного рака молочной железы. // В кн. Быстрые нейтроны в онкологии. - Томск: Изд-во НТЛ, 2000. стр.143-156 (прототип).
3. Мусабаева Л.И. Лучевая терапия быстрыми нейтронами средней энергией 6 МэВ радиорезистентных злокачественных новообразований. Автореф. дисс. Д.м.н. Л, 1991. - 41 с.
4. Лисин В.А. Модель ВДФ для дистанционной терапии злокачественных опухолей быстрыми нейтронами // Мед. радиология - 1988. - №9. - С.9-12.
Способ лечения местных рецидивов рака молочной железы, заключающийся в проведении лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ 2 раза в неделю, отличающийся тем, что лечение проводят в два этапа: на первом этапе назначают 3-4 сеанса нейтронной терапии с интервалом 48-72 ч, непосредственно на область рецидива опухоли и окружающие нормальные ткани на расстоянии не менее 3-5 см от опухолевых очагов, разовой дозой на очаг - 1,6-2,0 Гр, относительная биологическая эффективность которой составила 2,91-2,79, на кожу - 2,0-2,2 Гр, до суммарной дозы на очаг - 6,6±1,5 Гр, на кожу - 8,3±1,3 Гр, на втором этапе проводят гамма- или электронную терапию разовой очаговой дозой 2,0-3,0 Гр, 5 фракций в неделю, при этом суммарная курсовая доза нейтронно-фотонного облучения на очаг составляет 60 Гр по изоэффекту, или 100 усл.ед. фактора ВДФ при длительности курса облучения 20-25 дней.
