Селективные дипептидные ингибиторы калликреина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения

Авторы патента:

ИВАНЗ Дейвид Майкл (GB)

C07K5/06 - дипептиды

C07D211/58 - в положении 4

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4468 - с атомом азота, непосредственно присоединенным в положении 4, например клебоприд, фентанил

Владельцы патента RU 2301225:

ФЕРРИНГ БВ (NL)

Изобретение относится к новым 4-(дипептидиламино)-пиперидин-1-карбоксамидинов общей формулы (1) или к их оптическим изомерам или фармацевтически приемлемым солям

где R¹ выбран из Н, низшего алкила, R⁴-CO, R⁴-О₂CCH₂, R⁵-OCO и R⁵-SO₂; R₂ выбран из низшего алкила, циклоалкила, (С₅-С₁₂)циклоалкилалкила, фенилалкила и др.; R³ выбран из Н, ОН и группы O-низший алкил; R⁴ выбран из Н, низшего алкила и фенила; R⁵ выбран из низшего алкила, фенила и бензила. Указанные соединения являются ингибиторами калликреина и могут быть использованы для лечения воспалительного заболевания кишечника, артрита, септического шока, гипотензии или рака. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к серии новых соединений, которые являются селективными ингибиторами фермента плазменный калликреин, к фармацевтическим композициям, содержащим эти ингибиторы, и к применению таких композиций в лечении заболеваний человека.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фермент плазменный калликреин, также известный под классификационным номером ЕС.3.4.21.34, является членом семейства трипсиноподобных сериновых протеаз, которое также включает тканевый калликреин, тромбин, трипсин и плазмин. Он обнаруживается в плазме в виде неактивного зимогена, который активируется фактором XIIa. Фермент обладает широким спектром активности. Плазменный калликреин высвобождает вазоактивный пептид брадикинин из высокомолекулярного кининогена, расщепляя связи Lys-Arg и Arg-Ser. Этот же пептид может быть высвобожден из низкомолекулярного кининогена в присутствии эластазы нейтрофилов. Калликреин также способен к активации проурокиназы и плазминогена, а также, как считают, принимает участие в превращении проренина в ренин. Плазменный калликреин является существенным компонентом внутреннего каскада коагуляции крови, хотя в его роль не входит высвобождение брадикинина или ферментативное расщепление. Для активации в этом каскаде необходим высокомолекулярный кининоген, являющийся предпочтительным субстратом для плазменного калликреина (K.D. Bhoola et al., Pharm. Rev., 1992, 44, 1-80).

Физиологические эффекты плазменного калликреина, вероятно, являются результатом протеолитического расщепления кининогенов, в ходе которого высвобождаются кинины, или других субстратов, например предшественников ростовых факторов. Такие кинины, как брадикинин, являются сильными медиаторами воспаления. Кроме того, они влияют на такие клеточные функции, как кровяное давление, локальный кровоток, транспорт глюкозы и клеточная пролиферация. Это те клеточные процессы, на которые может оказывать влияние высвобождение вторичных мессенджеров, таких как фактор активации тромбоцитов, лейкотриены, простагландины, вещество Р, ацетилхолин и норадреналин.

Несколькими группами были открыты синтетические ингибиторы плазменного калликреина. Они включают кетометиленовые производные аргинина (WO 92/04371 и D.M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 115-116), производные норагматина и агматина (WO 95/07291, WO 94/29335), производные бензамидина (J. Stürzbecher et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1929-1934), производные бороновой кислоты (US 5187157) и производные аминометилциклогексаноила (N. Teno et al., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1079-1090). Была показана активность производных аминометилциклогексаноила на моделях коллаген-индуцированного артрита у мышей (Y. Fujimora et al., Agents Actions, 1993, 39, 42-48) и индуцированного эндотоксином диссеминированного внутрисосудистого коагулирования (ДВС-синдром) у крыс (S. Okamoto et al., Agents Actions (Supplement), 1992, 38 (Part 1), 198-205). Производные бороновой кислоты активны на моделях воспалительного заболевания кишечника (А. Stadnicki et al., Digestive Diseases and Sciences, 1996, 41, 912-920 и FASEB, 1998, 12, 325-333).

Избирательность в отношении других членов семейства трипсиноподобных сериновых протеаз является важной проблемой. Об ингибиторах тканевого калликреина, демонстрирующих низкую активность в отношении плазменного калликреина, сообщалось ранее (М. Szelke et al., Brazilian J. Med. Biol. Res. 1994, 27, 1935 и D.M. Evans et al., Immunopharmacology, 1996, 32, 117), но остается потребность в соединениях, которые избирательно ингибируют плазменный, но не тканевой калликреин.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к серии ациламинопиперидин-1-карбоксамидинов, которые являются ингибиторами плазменного калликреина. Эти соединения демонстрируют хорошую избирательность в отношении плазменного калликреина и потенциально полезны в лечении воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, рака, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, при операциях в условиях искусственного кровообращения и постоперационных кровотечениях. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям ингибиторов, к применению соединений в качестве терапевтических агентов и к способам лечения с использованием композиций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В своем первом аспекте настоящее изобретение включает серию новых 4-(дипептидиламино)-пиперидин-1-карбоксамидинов согласно общей формуле 1

В общей формуле 1 R¹ представляет собой группу, выбранную из атома водорода (Н), низшей алкильной группы, группы R⁴-CO, группы R⁴-O₂CCH₂, группы R⁵-OCO и группы R⁵-SO₂. R² представляет собой группу, выбранную из низшей алкильной группы, циклоалкильной или (С₅-С₁₂)циклоалкилалкильной группы, каждая из которых может быть возможно замещена алкильной или алкоксигруппой, аралкильной группы, которая может быть возможно замещена группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, I, ОН, низшего алкила, O-(низший алкил), O-бензил, NH₂, NO₂, NH-ацил, CN и CF₃, и аралкилоксиметильной группы, которая может быть возможно замещена группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила, O-(низший алкил). Или же R¹ и R² вместе могут составлять орто-ксилиленовую группу (о-С₆Н₄(СН₂)₂). Ароматическое кольцо этой ксилиленовой группы может быть возможно замещено группой, выбранной из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и O-(низший алкил).

R³ представляет собой группу, выбранную из Н, ОН и O-(низший алкил).

R⁴ представляет собой группу, выбранную из Н, низшего алкила и фенила.

R⁵ представляет собой группу, выбранную из низшего алкила, фенила и бензила.

В контексте настоящего описания изобретения термины "алкильная группа" и "низшая алкильная группа" использованы взаимозаменяемо для обозначения линейных и разветвленных насыщенных углеводородных групп с числом атомов углерода от 1 до 8, таких как метильная, этильная, изопропильная, трет-бутильная, неопентильная и изооктильная группы.

Термин "циклоалкильная группа" использован для обозначения моноциклических или полициклических насыщенных углеводородных групп с числом атомов углерода от 3 до 12, таких как циклопропильная, циклогексильная, бицикло[4.4.0]децильная (то есть декагидронафтильная) и адамантильная группы.

Термин "циклоалкилалкильная группа" использован для обозначения алкильных групп, несущих циклоалкильную группу в качестве заместителя, таких как циклогексилметильная и 1-(циклопентил)этильная группы. Там, где указан интервал значений, как в случае (С_а-С_b)циклоалкилалкила, это означает, что циклоалкильная часть группировка от а до b атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа" использован для обозначения групп О-(алкил).

Термин "ацильная группа" использован для обозначения групп формил (Н-СО) и алкил-СО.

Термин "аралкильная группа" использован для обозначения алкильных групп, которые в качестве заместителя несут арильную группу, таких как бензильная или 1-нафтилметильная группы. Термин "арильная группа" включает фенильную, нафтильную, фурильную, тиенильную, пирролильную и пиридильную группы.

Термин "аралкилоксиметильная группа" использован для обозначения групп аралкил-ОСН₂.

Все соединения по данному изобретению имеют гуанидиновую функциональную группу и поэтому могут образовывать соли присоединения с кислотами. В тех пределах, в которых такие кислоты являются фармацевтически приемлемыми, эти соли включены в объем изобретения. Примерами подходящих кислот являются уксусная кислота, трифторуксусная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, бензолсульфоновая кислота, соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота. Некоторые соединения в рамках изобретения имеют кислотную функциональную группу и поэтому могут образовывать соли с щелочными и щелочно-земельными металлами. Как и в первом случае, те из них, которые являются фармацевтически приемлемыми, включены в объем изобретения. Примеры таких солей включают соли натрия, калия и кальция.

Все соединения по данному изобретению имеют по меньшей мере два стереогенных центра (асимметрических углеродных атома) и поэтому могут существовать в форме оптических изомеров, таких как энантиомеры, диастереомеры и эпимеры. Все эти изомеры включены в объем данного изобретения. Смеси таких изомеров, включая рацемические смеси (но не ограничиваясь ими), также включены в объем изобретения.

В своем предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает соединения общей формулы 1, в которой R¹ выбран из Н, низшего алкила и R⁴-O₂CCH₂.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает соединения общей формулы 1, в которой R² выбран из (С₆-С₁₀)циклоалкилалкила, бензила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и O-(низший алкил), фенетила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила, O-(низший алкил), и бензилоксиметила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила, O-(низший алкил). Наиболее предпочтительно R² выбран из циклогексилметила, декагидронафт-2-илметила, бензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 4-гидроксибензила, 4-(низший алкил)оксибензила, α-гидроксибензила, α-метоксибензила, фенетила и бензилоксиметила.

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает соединения общей формулы 1, абсолютная стереохимия которого представлена общей формулой 1А. Более предпочтительно абсолютная стереохимия является такой, как представлено формулой 1В

В другом предпочтительном воплощении настоящее изобретение включает соединение, выбранное из:

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенил-пропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-(4'''-этоксифенил)-2''-метилоксикарбонилметиламино)-пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенил-пропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)-пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-фенилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноил-амино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-фенилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-метилоксикарбонилметиламино)-3''-фенилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-декагидронафт-2'''-илпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-декагидронафт-2'''-илпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-декагидронафт-2'''-ил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)-пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-(4'''-этоксифенил)-пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина и

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-этоксифенил)-2''-(метилоксикарбонилметиламино)-пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, широко известными из уровня техники, и особенно способами, используемыми в области химии пептидов. Пригодным исходным веществом является 4-амино-1-бензилпиперидин (2). В результате защиты первичного амина трет-бутилоксикарбонильной (Boc) группой получают соединение 3, гидрогенолиз которого приводит к производному пиперидина 4. Этот продукт может быть обработан производным изотиомочевины 5 с получением производного карбоксамидинопиперидина 6, в котором аминная и гуанидиновая функциональные группы защищены по-разному.

С производного карбоксамидинопиперидина 6 можно избирательно снять защиту и осуществить его сочетание с N-защищенной аминокислотой 7 с получением промежуточного соединения 8.

Дальнейшее усложнение промежуточного соединения 8 с получением конечного продукта в определенной степени зависит от природы R¹. В случае, когда R¹ представляет собой R⁵-OCO, удобно продолжать синтез через промежуточное соединение 9.

Когда R¹ представляет собой H, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂ или R⁵-SO₂, удобно продолжать синтез через промежуточные соединения 10 и 11.

Снятие защиты с гуанидиновой функциональной группы дает соединения общей формулы 1, в которой R¹ представляет собой Н. Получение производных первичного амина перед снятием защиты с гуанидина дает возможность получения других вариантов R¹.

Затем с промежуточных соединений 12, 13 и 14 может быть снята защита с получением соответствующих соединений общей формулы 1.

Когда R¹ представляет собой алкил или когда R¹ и R² вместе образуют ксилиленовую группу, синтез удобно продолжать через промежуточное соединение 15.

Два этапа снятия защиты приводят к получению соответствующих соединений общей формулы 1.

Соединения по настоящему изобретению являются сильными и избирательными ингибиторами плазменного калликреина. Поэтому они полезны для лечения болезненных состояний, вызываемых гиперактивностью плазменного калликреина. В общем, для использования в таком лечении соединения готовят в виде препаратов для введения пациенту. Фармацевтический препарат может быть твердым или жидким, таким как таблетка, капсула, раствор или суспензия. Способы получения таких препаратов широко известны из области фармацевтики.

Введение композиций пациентам будет происходить под контролем лечащего врача.

ПРИМЕРЫ

В тексте использованы следующие аббревиатуры:

АсОН	уксусная кислота
Boc-DCha-OH	N-(трет-бутилоксикарбонил)-3-циклогексил-D-аланин
Boc-DTyr(Et)-OH	N-(трет-бутилоксикарбонил)-O-этил-D-тирозин
Boc-Phe-ONSu	N-(трет-бутилоксикарбонил)-фенилаланина сукцинимидиловый эфир
ДМФ	диметилформамид
H-thPse-OH	трео-3-фенилсерин
ЖХСД	жидкостная хроматография среднего давления
ТФУ	трифторуксусная кислота

"Celite" является зарегистрированным товарным знаком корпорации "Celite".

"Vydac" является зарегистрированным товарным знаком W.R. Grace & Со.

ПРИМЕР 1

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

1А. 1-бензил-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин

4-амино-1-бензилпиперидин (3,2 г, 16,8 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл). Добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,7 г, 17,0 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (1,9 г, 19 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем растворитель удаляли в вакууме, а остаток переносили в этилацетат (150 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме до получения желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 70% хлороформ, 30% циклогексан) с получением желтого твердого вещества, идентифицируемого как 1-бензил-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин (4,9 г, 18,9ммоль, 100%).

1Б. 4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин

1-бензил-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин (4,9 г, 18,9 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле, при 60 фунт-сила на кв. дюйм (413,7 кПа). Смесь выдерживали 18 часов при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали осадок этанолом (100 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как 4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин (2,3 г, 7,1 ммоль, 51%).

1В. N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксамидин

4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин (1,5 г, 7,5 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл). Добавляли N,N'-бис(бензилоксикарбонил)-S-метилизотиомочевину (3,1 г, 8,7 ммоль) и оксид ртути (1,9 г, 8,8 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С 4 часа, затем твердую фазу отфильтровывали и промывали этанолом (50 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме с получением бесцветного масла, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 90% петролейный эфир 60-80, 10% этилацетат) до получения бесцветного масла, идентифицируемого как N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксамидин (3,3 г, 6,6 ммоль, 87%).

1Г. (2'S)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксамидин (3,1 г, 6,1 ммоль) растворяли в смеси 4 М HCl/диоксан (70 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме и растворяли остаток в CH₂Cl₂ (60 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С, добавляли Boc-Phe-ONSu (2,2 г, 6,1 ммоль) и доводили рН до 9 при помощи N-метилморфолина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 70% хлороформ, 30% циклогексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (3,56 г, 5,4 ммоль, 89%).

1Д. (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-{трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (2,5 г, 3,85 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (70 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в СН₂Cl₂/ДМФ (9:1, 50 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С, добавляли Boc-DTyr(Et)OH (1,2 г, 3,84 ммоль), затем гидрат 1-гидроксибензотриазола (680 мг, 5,0 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (1,0 г, 5,0 ммоль). По прошествии 15 минут рН доводили до 8 при помощи N-метилморфолина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме и растворяли остаток в хлороформе (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 85% хлороформ, 15% гексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (2,47 г, 3,2 ммоль, 65%).

1Е. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (2,1 г, 2,7 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (50 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме и растворяли остаток в смеси АсОН/вода (95:5, 50 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали остаток смесью АсОН/вода (9:1, 30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме и очищали остаток посредством ЖХСД на VydacC₁₈ (15-25 мкм), используя MeCN/H₂О/ТФУ, с получением твердого белого вещества, идентифицируемого как H-DTyr(Et)-Phe-4-амино-1-амидинопиперидина трифторацетат (1,12 г).

[М+Н]⁺=480,6

ПРИМЕР 2

(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

2А. (2'S,2''R)-N,N'-ди[бензилоксикарбоксил)-4-(2'-[2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (из примера 1Г, 1,9 г, 2,99 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (70 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в СН₂Cl₂/ДМФ (9:1, 50 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С, добавляли Boc-DCha-ОН (900 мг, 3,3 ммоль), затем гидрат 1-гидроксибензотриазола (820 мг, 6,1 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (730 мг, 3,6 ммоль). По прошествии 15 минут рН доводили до 8 при помощи N-метилморфолина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в хлороформе (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 90% хлороформ, 10% гексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпро-паноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,73 г, 2,14 ммоль, 72%).

2Б. (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,73 г, 2,14 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (50 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в ацетонитриле (100 мл). Добавляли метилбромацетат (400 мг, 2,6 ммоль) и N,N'-диизопропилэтиламин (440 мг, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а осадок растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 90% хлороформ, 10% гексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,65 г, 2,11 ммоль, 98%).

2В. (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-пиперидин-1-карбоксамидин (1,62 г, 2,11 ммоль) растворяли в смеси АсОН/вода (95:5, 50 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали остаток смесью АсОН/вода (9:1, 30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, а остаток очищали при помощи ЖХСД на VydacC₁₈ (15-20 мкм), используя MeCN/H₂О/ТФУ, с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат (570 мг).

[М+Н]⁺=515

ПРИМЕР 3

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

3А. (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноил-амино)пиперидин-1-карбоксамидин (из примера 2Б, 1,6 г, 2,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли 1 М гидроксид лития (3 мл, 3 ммоль). По прошествии 18 часов растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (150 мл). Этот раствор промывали 1 М лимонной кислотой (1×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2''-(карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноил-амино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,62 г; 2,11 ммоль, 100%).

3Б. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-(карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,62 г, 2,11 ммоль) растворяли в смеси АсОН/вода (95:5, 50 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали остаток смесью АсОН/вода (9:1, 30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, а остаток очищали при помощи ЖХСД на VydacC₁₈ (15-25 мкм), используя MeCN/H₂О/ТФУ, с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино)-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноил-амино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат (570 мг).

[М+Н]⁺=501

ПРИМЕР 4

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

4А. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенип)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S,2''R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-пиперидин-1-карбоксамидин (из примера 1Е, 100 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (20 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в СН₂Cl₂ (20 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли бензоилхлорид (19,7 мг, 0,141 ммоль) и триэтиламин (36 мг, 0, 36 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (70 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×20 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×20 мл), водой (2×20 мл) и рассолом (1×20 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 85% хлороформ, 15% циклогексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)пиперидин-1-карбоксамидин (65 мг, 0,072 ммоль, 60%).

4Б. (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)пиперидин-1-карбоксамидин (65 мг, 0,072 ммоль) растворяли в смеси АсОН/вода (95:5, 25 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 1 час при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite, а остаток промывали смесью АсОН/вода (9:1, 20 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, а остаток очищали при помощи ЖХСД на VydacC₁₈ (15-25 мкм), используя MeCN/Н₂O/ТФУ, с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R)-4-(2'-(2''-бензоиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)-пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат (44 мг).

[М+Н]⁺=585

ПРИМЕР 5

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

5А. (2S,3R)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота

H-thPse-OH (J. Biol. Chem., 1953, 204, 323) (1,4 г, 7,73 ммоль) растворяли в диоксане (75 мл). Добавляли гидроксид натрия (820 мг, 20,5 ммоль) в воде (75 мл), затем ди-трет-бутил дикарбонат (2,1 г, 9,6 ммоль). Смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре, затем диоксан удаляли в вакууме, а остаток промывали диэтиловым эфиром (1×100 мл), подкисляли до рН 4 при помощи 1 М HCl и экстрагировали при помощи CHCl₃ (3×100 мл). Объединенные экстракты промывали водой (1×50 мл) и рассолом (1×50 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2S,3R)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-гидрокси-3-фенилпропионовая кислота (1,6 г, 5,7 ммоль, 74%).

5Б. (2'S,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(трет-бутилоксикарбониламино)пиперидин-1-карбоксамидин (из примера 1В, 2,3 г, 4,5 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (70 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в смеси СН₂С₁₂/ДМФ (9:1, 50 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли (2S,3R)-2-(трет-бутилоксикарбониламино)-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту (1,6 г, 5,6 ммоль), затем гидрат 1-гидроксибензотриазола (1,1 г, 8,1 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (1,4 г, 75,0 ммоль). По прошествии 15 минут рН доводили до 8 при помощи N-метилморфолина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 50% этилацетат, 50% петролейный эфир) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,1 г, 1,6 ммоль, 36%).

5В. (2'S,2''R,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'S,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,1 г, 1,6 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (70 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в смеси СН₂Cl₂/ДМФ (9:1, 50 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли Boc-DTyr(Et)-OH (620 мг, 2,0 ммоль), затем гидрат 1-гидроксибензотриазола (270 мг, 2,0 ммоль) и водорастворимый карбодиимид (420 мг, 2,1 ммоль). По прошествии 15 минут рН доводили до 8 при помощи N-метилморфолина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (200 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (2×30 мл), насыщ. NaHCO₃ (2×30 мл), водой (2×30 мл) и рассолом (1×30 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 60% этилацетат, 40% петролейный эфир), с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,2 г, 1,3 ммоль, 80%).

5Г. (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'S,2''R,3'R)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенил-пропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (1,2 г, 1,3 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (50 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в смеси АсОН/вода (95:5, 50 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали остаток смесью АсОН/вода (9:1, 30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, а остаток очищали при помощи ЖХСД на VydacC₁₈ (15-25 мкм), используя MeCN/Н₂О/ТФУ, с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат (540 мг).

[М+Н]⁺=497,0

ПРИМЕР 6

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

6А. (2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин получали способом, описанным в Примере 5, но начиная с рацемического Н-thPse-OH.

6Б. (2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-[2'-[трет-бутилоксикарбониламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-гидрокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (180 мг, 0,27 ммоль) растворяли в СН₂Cl₂ (30 мл). Затем добавляли иодометан (190 мг, 1,3 ммоль) и оксид серебра (132 мг, 0,8 ммоль). Смесь выдерживали 18 часов при 60°С, фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме с получением коричневого масла, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 50% этилацетат, 50% петролейный эфир) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (112 мг, 0,16 ммоль, 61%).

6В. (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин

(2'SR,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(трет-бутилоксикарбониламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (112 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (20 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл). Этот раствор охлаждали до 0°С и добавляли Boc-DTyr(Et)-OH (50 мг, 0,16 ммоль), затем PyBrop (76 мг, 0,16 ммоль). рН доводили до 9 при помощи N,N-диизопропилэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в этилацетате (70 мл). Этот раствор промывали 0,3 М KHSO₄ (1×20 мл), насыщ. NaHCO₃ (1×20 мл), водой (1×20 мл) и рассолом (1×20 мл), высушивали (Na₂SO₄) и выпаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: 65% хлороформ, 15% гексан) с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (108 мг, 0,12 ммоль, 75%).

6Г. (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат

(2'SR,2''R,3'RS)-N,N'-ди(бензилоксикарбонил)-4-(2'-(2''-(трет-бутилоксикарбониламино)-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидин (108 мг, 0,12 ммоль) растворяли в 4 М HCl/диоксан (20 мл). Выдерживали 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель выпаривали в вакууме, а остаток растворяли в смеси АсОН/вода (95:5, 20 мл). Этот раствор гидрогенизировали над 10%-ным палладием на угле. Смесь выдерживали 2 часа при комнатной температуре, после чего фильтровали через Celite и промывали остаток смесью АсОН/вода (9:1, 30 мл). Объединенные фильтраты выпаривали в вакууме, а остаток очищали при помощи ЖХСД на VydacC₁₈ (15-25 мкм), используя MeCN/Н₂О/ТФУ, с получением белого твердого вещества, идентифицируемого как (2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина трифторацетат (18 мг).

[М+Н]⁺=511,3

Следующие соединения были получены с использованием аналогичных способов.

Примеры 7-17


Пример	R¹	R²	m/e
7	Н	(СН₃)₂СНСН₂	403,3
8	Н	ц-С₆Н₁₁	429,3
9	Н	ц-С₆Н₁₁СН₂	443,4
10	Н	ц-С₆Н₁₁CH₂CH₂	457,4
11	Н		487,4
12	Н		487,4
13	Н		497,4
14	HO₂ССН₂		555
15	MeO₂ССН₂	569
16	Н	PhCH₂CH₂	451,2
17	Н	PhCH₂OCH₂	467,2

Примеры 18-52

Прим.	R¹	S¹	S²	S³	S⁴	m/e
18	Н	Н	Н	Н	Н	437,3
19	Н	Н	Н	СН₃СН₂СН₂	Н	479
20	Н	Н	Н	NO₂	Н	482,3
21	Н	Н	Н	NH₂	Н	452,3
22	Н	Н	Н	I	Н	563,1
23	Н	Н	Н	F	Н	455,2
24	Н	Н	Н	CN	Н	462,3
25	Н	Н	Н	Cl	Н	471,6
26	Н	Н	Н	CF₃	Н	505,3
27	Н	Н	Н	NHCOCH₃	Н	494,3
28	Н	Н	F	Н	Н	455
29	Н	Н	Cl	Cl	Н	505,1
30	Н	Cl	Н	Cl	Н	505,1
31	Н	Н	Н	ОН	Н	453,3
32	Н	Н	Н	OCH₂Ph	Н	543,5
33	Н	Н	Н	ОС(СН₂)₃	Н	509,3
34	Н	Н	Н	ОСН₂СН₂СН₃	Н	495,4
35	Н	Н	Н	ОСН₃	Н	467,3
36	Н	Н	Н	ОСН(СН₃)₂	Н	495,2
37	Н	Н	Н	O-нС₆Н₁₃	Н	537,3
38	Н	Н	I	ОСН₂СН₃	I	733,1
39	СН₃	Н	Н	OCH₂СН₃	Н	493,3
40	СН₃SO₂	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	559,3
41	СН₃СН₂SO₂	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	573,3
42	PhSO₂	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	621
43	СН₃СО	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	523,3
44	СН₃СН₂СН₂СО	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	551
45	СН₃СН₂СО	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	537
46	PhCH₂OCO	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	615
47	MeO₂CCH₂	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	553
48	НО₂ССН₂	Н	Н	ОСН₂СН₃	Н	539

Примеры 53-54


Пример	R³	m/е
53	ОН	497,4
54	ОМе	511,3

Примеры 55-58


Пример	S¹	S²	m/е
55	Н	ОН	453,3
56	Н	ОМе	467,3
57	он	Н	453,3
58	ОМе	Н	467,3

Пример 59

Определение константы ингибирования К_i для плазменного калликреина

Ингибирование активности плазменного калликреина in vitro оценивали с помощью стандартных опубликованных способов (см., например, Johansen et al., Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al., Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209; Stürzebecher et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Плазменный калликреин человека (Callbiochem) инкубировали при 37°С с тремя разными концентрациями хромогенного субстрата S-2302 (Chromogenix AB) и различными концентрациями тестируемого соединения. Остаточную ферментативную активность (начальную скорость реакции) определяли измеряя изменение оптического поглощения при 405 нм, а константу ингибирования K_i для тестируемого соединения - как определено графиком Диксона (Dixon, Biochem. J., 1953, 55, 170). Типичные результаты представлены в Таблице 1.

Соединение из примера №	К_i (нМ)	Соединение из примера №	К_i (нМ)
1	4,5	34	7,0
2	66,0	39	15,0
3	3,0	40	9,0
4	1,4	42	4,5
5	6,6	43	7,3
6	25,0	44	4,1
14	2,6	45	3,0
15	19,0	52	18,0
32	5,5

Пример 60

Определение избирательности фермента

Был проведен дополнительный скрининг отобранных соединений на ингибиторную активность в отношении других трипсиноподобных протеаз, следуя методике из примера 59 и с использованием соответствующего фермента и хромогенного субстрата (Cromogenix AB). Показательные результаты представлены в Таблице 2. Избирательность определяется следующим образом:

Избирательность = (К_i для тестируемого фермента) / (К_i для плазменного калликреина)

Таблетка для перорального применения

Таблетки, содержащие 100 мг соединения Примера 1 в качестве активного агента, получали из следующих ингредиентов:

Соединение Примера 1	200,0 г
Кукурузный крахмал	71,0 г
Гидроксипропилцеллюлоза	18,0 г
Кальций-карбоксиметилцеллюлоза	13,0 г
Стеарат магния	3,0 г
Лактоза	195,0 г
Итого	500,0 г

Вещества смешивали и затем прессовали с получением 2000 таблеток массой 250 мг, причем каждая содержала 100 мг соединения Примера 1.

1. Соединение общей формулы 1, или его оптический изомер, или фармацевтически приемлемая соль,

где R¹ выбран из Н, низшего алкила, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO и R⁵-SO₂;

R² выбран из низшего алкила, циклоалкила, возможно замещенного алкильной или алкилоксигруппой, (С₅-С₁₂)циклоалкилалкила, возможно замещенного алкильной или алкилоксигруппой, фенилалкила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, I, ОН, низшего алкила, группы O-(низший алкил), O-бензила, NH₂, NO₂, NH-ацила, CN и CF₃, и фенилалкилоксиметила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил); или R¹ и R² вместе представляют собой o-ксилиленовую группу, возможно замещенную по ароматическому кольцу группой, выбранной из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил);

R³ выбран из Н, ОН и группы O-низший алкил;

R⁴ выбран из Н, низшего алкила и фенила и

R⁵ выбран из низшего алкила, фенила и бензила.

2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из Н, низшего алкила и R⁴-O₂CCH₂.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R² выбран из (С₆-С₁₀)циклоалкилметила, бензила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил), фенетила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил), и бензилоксиметила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил).

4. Соединение по любому из пп.1 и 2, где R² выбран из циклогексилметила, декагидронафт-2-илметила, бензила, 4-фторбензила, 4-хлорбензила, 4-гидроксибензила, 4-(низший алкил)оксибензила, α-гидроксибензила, α-метоксибензила, фенетила и бензилоксиметила.

5. Соединение по п.1, абсолютная стереохимия которого является такой, как представлено общей формулой 1А

6. Соединение по п.1, абсолютная стереохимия которого является такой, как представлено общей формулой 1В

7. Соединение по п.1, выбранное из

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-фенил-пропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-циклогексилпропаноиламино)-3'-фенил-пропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(3''-циклогексил-2''-(метилоксикарбонилметиламино)пропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-фенилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-фенилпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R)-4-(2'-(2''-амино-3''-декагидронафт-2'''-илпропаноиламино)-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина;

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(2''-карбоксиметиламино-3''-(4'''-этоксифенил)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина и

(2'S,2''R,3'R)-4-(2'-(3''-(4'''-этоксифенил)-2''-(метилоксикарбонилметил-амино)пропаноиламино)-3'-метокси-3'-фенилпропаноиламино)пиперидин-1-карбоксамидина

или их фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция, проявляющая ингибирующую активность в отношении плазменного калликреина и содержащая соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Способ лечения болезненного состояния, этиологическим фактором которого является гиперактивность плазменного калликреина, при котором нуждающемуся в этом пациенту вводят фармацевтически активное количество соединения общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли

где R¹ выбран из Н, низшего алкила, R⁴-CO, R⁴-O₂CCH₂, R⁵-OCO и R⁵-SO₂;

R² выбран из низшего алкила, циклоалкила, возможно замещенного алкильной или алкилоксигруппой, (С₅-С₁₂)циклоалкилалкила, возможно замещенного алкильной или алкилоксигруппой, фенилалкила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, I, ОН, низшего алкила, группы O-(низший алкил), O-бензила, NH₂, NO₂, NH-ацила, CN и CF₃, и фенилалкилоксиметила, возможно замещенного группами в количестве вплоть до трех, выбранными из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил); или R¹ и R² вместе представляют собой о-ксилиленовую группу, возможно замещенную по ароматическому кольцу группой, выбранной из F, Cl, Br, ОН, низшего алкила и группы O-(низший алкил);

R³ выбран из Н, ОН и группы O-(низший алкил);

R⁴ выбран из Н, низшего алкила и фенила и

R⁵ выбран из низшего алкила, фенила и бензила.

10. Способ по п.9 для лечения воспалительного заболевания кишечника, артрита, воспаления, септического шока, гипотензии, рака, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, диссеминированного внутрисосудистого коагулирования, при операциях в условиях искусственного кровообращения и постоперационных кровотечениях.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 в изготовлении лекарства, проявляющего ингибирующую активность в отношении плазменного калликреина.

12. Фармацевтическая композиция по п.8 для лечения болезненного состояния, этиологическим фактором которого является гиперактивность плазменного калликреина.

Соединения и фармацевтическая композиция, обладающие свойствами высвобождения гормона роста, способ стимуляции выделения гормона роста из гипофиза млекопитающего // 2298547

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к фармацевтически приемлемым солям этих соединений и к содержащим их композициям, обладающим активностью в отношении высвобождения гормона роста.

Композиции, содержащие комплексы включения // 2288921

Изобретение относится к композициям и способам, применяемым для доставки терапевтических агентов. .

Пептидные соединения // 2281955

Способ получения l-аланил-l-глутамина // 2279440

Изобретение относится к области биотехнологии и может быть использовано в фармацевтике и пищевой промышленности. .

Новые ингибиторы тромбина, их получение и применение // 2262508

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается новых ингибиторов тромбина формулы I, способа их получения, промежуточных продуктов для их получения формулы II и фармацевтической композиции, включающей соединения формулы I.

Способ получения ацетиламидиниофенилаланилциклогексилглицилпиридиниоаланинамидов // 2250212

Изобретение относится к способу получения ацетиламидиниофенилаланилциклогексилглицилпиридинио-аланинамидов формулы (I), в которой анионы Х являются физиологически приемлемыми анионами, и их аналогов, которые являются эффективными ингибиторами фактора Ха свертывания крови и которые могут быть использованы, например, для предотвращения тромбозов.

Ингибиторы фактора viia // 2248359

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где r равно 1, 2 или 3; s равно 0; t равно 0; R1 выбран из группы, включающей R11-CO и R12 -SO2-; R11 выбран из группы, включающей (С6-С14)-арил, (C1-C8 )-алкилокси, где все указанные группы являются незамещенными или замещенными одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R40; R12 обозначает (С 6-С14)-арил, где указанная группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями R40; R2 обозначает R 21(R22)CH-, R23-Het-(CH2 )k-, R23(R24)N-(CH2 )m-D-(CH2)n- или R25 (R26)N-CO-(CH2)p-D-(CH2 )q-, где D обозначает двухвалентный остаток -C(R31)(R32)-, двухвалентный (С6 -С14)-ариленовый остаток или двухвалентный остаток, полученный из ароматической группы Het, содержащей 5 или 6 атомов в цикле, из которых 1 или 2 являются одинаковыми или различными циклическими гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот и серу; числа k, m, n, р и q равны 0, 1, 2; R21 и R22, которые являются независимыми друг от друга, и могут быть одинаковыми или разными, выбраны из группы, включающей водород, (С1-С12)алкил, (С6-С 14)-арил, и т.д.; R23 обозначает водород; R27-SO2- или R28-CO-; R 24, R25 и R26 обозначают водород; R27 выбран из группы, включающей (С1-С 8)-алкил, (С6-С14)-арил, и т.д.; R28 выбран из группы, включающей R27, (С 1-С8)-алкилокси; R31 и R 32 обозначают водород; R40 выбран из группы, включающей галоген, гидрокси, (С1-С8)-алкилокси, (С1-С8)-алкил, (С6-С14 )-арил, и т.д.; R91, R92, R93 и R96 обозначают водород; R95 обозначает амидино; R97 обозначает R99-(C1 -С8)алкил; R99 выбран из группы, включающей гидроксикарбонил- и (C1-С8)алкилоксикарбонил-; Het обозначает насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую моноциклическую структуру, содержащую от 3 до 6 атомов в цикле, из которых 1 или 2 являются одинаковыми или разными гетероатомами, выбранными из группы, включающей азот и серу; во всех его стереоизомерных формах, а также их смеси в любых соотношениях, и его физиологически приемлемые соли.

Ингибиторы фактора viia // 2248359

По существу, кристаллическая форма мелагатрана // 2243973

Изобретение относится к по существу кристаллической форме мелагатрана (I), которая находится в форме гидрата, имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся кристаллическими пиками с d-значениями 21,1, 10,5, 7,6, 7,0, 6,7, 6,4, 6,2, 5,7, 5,4, 5,3, 5,22, 5,19, 5,07, 4,90, 4,75, 4,68, 4,35, 4,19, 4,00, 3,94, 3,85, 3,81, 3,73, 3,70, 3,63, 3,52, 3,39, 3,27, 3,23, 3,12, 3,09, 3,06, 2,75, 2,38 и 2,35 Å и/или содержанием воды 4,3% (масс./масс.); к по существу кристаллической форме I , которая находится в форме ангидрата и имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, характеризующейся кристаллическими пиками с d-значениями 17,8, 8,9, 8,1, 7,5, 6,9, 6,3, 5,9, 5,6, 5,5, 5,4, 5,3, 5,2, 5,0, 4,71, 4,43, 4,38, 4,33, 4,14, 4,12, 4,05, 3,91, 3,73, 3,61, 3,58, 3,56, 3,47, 3,40, 3,36, 3,28, 3,24, 3,17, 3,09, 3,01, 2,96, 2,83, 2,54, 2,49, 2,41, 2,38 и 2,35 Å; способу получения этих форм, способу взаимопревращения соединения-ангидрата, к применению этих соединений в качестве фармацевтического средства и в изготовлении лекарств; фармацевтическому препарату для применения в лечении состояния, при котором требуется или желательно ингибирование тромбина и способу лечения такого состояния.

Производные пиперидина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2298550

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или сольватам, где m представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R 1 представляет галоген или C1-С 6алкилкарбонил; Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q , где q представляет собой 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН2 , при условии, что оба Z1 и Z 2 одновременно не представляют собой связь; Q представляет собой атом кислорода или серы либо группу СН2 или NH; R2 представляет собой группу ;n=0; каждый R4, R 5, R6 и R7 представляет собой водород; R8 представляет водород или C1-С6 алкильную группу; R15 представляет собой -C(O)NR17R18 или -NHC(O)R20; t представляет собой 0, 1, 2 или 3; каждый R16 представляет галоген, циано, гидроксил, С3-С6 циклоалкил, C1-С6 алкокси, фенил или C1-С 6алкил; каждый R17 и R 18 представляет водород или C1-С 6алкил; R20 представляет С 1-С6алкил, С3 -С6циклоалкил, фенил или 5-6-членную гетероциклическую систему, которая может быть замещена C1 -С6алкилом.

Производные бипиперидина и фармацевтическая композиция на их основе // 2296751

Изобретение относится к новым производным бипиперидина формулы (I) гдеX означает прямую связь, -СН 2-, -СН2-СН2 - или -CHR9-;R1 означает необязательно R10- и/или R 11-замещенный фенил, необязательно R10 - и/или R11-замещенный гетероарил, N-окись необязательно R10- и/или R 11-замещенного гетероарила или необязательно R 10- и/или R11-замещенный нафтил; R2 имеет одно из значений, приведенных для R1, или означает необязательно R 10-замещенный (С1-С 6)алкил, необязательно R10-замещенный (С3-С6)циклоалкил, необязательно R10-замещенный адамантил; R3 имеет одно из значений, приведенных для R1;каждый из R 4, R5, R6 и R7 означает водород;R 8 означает водород или (С1-С 6)алкил;R9 означает (С 1-С6)алкил или (С 3-С6)циклоалкил;R 10 представляет от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из (С1-С6)алкила, (С1-С6)гидроксиалкила, (С2-С6)алкоксиалкила, (C1-C6) галоидалкила, (С3-С6)-циклоалкила, фенила, гетероарила, N-окиси гетероарила, фтора, хлора, брома, йода, гидроксила, OR9, CONH 2, CONHR9, CONR9 R9, СООН, CF3, CHF 2, CH2F, CN, NH2 , NHR9, NR9R 9, NHC(O)R9, NR9 C(O)R9;R11 представляет два соседних заместителя, которые образуют аннелированное 4-7-членное неароматическое кольцо, необязательно содержащее до двух гетероатомов, выбранных независимо из азота, кислорода и серы; иY означает прямую связь, -С(O)-, -S(O 2)-, -СН2-;в свободной форме или в виде соли.

Производные пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения // 2294927

Изобретение относится к производным пиперидина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, где кольца А и В представляют необязательно замещенные бензольные кольца, R1 представляет алкил, гидроксильную, тиольную, карбонильную, сульфинильную или сульфонильную незамещенную или замещенную группу и др.

Сложноэфирные соединения и их применение в медицине // 2293721

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения.

Замещенные амидом карбоновой кислоты производные фенилмочевины и их применение в качестве лекарственных средств // 2291858

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами снижать уровень сахара в крови. .

Способ получения олигомера на основе эпоксидной смолы э-40 и 4-окси-2,2,6,6-тетраметилпиперидин // 2266283

Изобретение относится к способу получения олигомера на основе эпоксидной смолы Э-40, который может быть использован в полимерной промышленности в качестве высокоэффективного неокрашивающего светостабилизатора полимерных материалов (полиолефинов, полиуретанов и др.).

Производные 4-аминопиперидина, способы их получения, соединения, фармацевтическая композиция // 2266282

Изобретение относится к новым производным 4-аминопиперидинов общей формулы I где R1 - (C1-С6)алкил, -(CH2)m-Y-Z11 или -(CH2 )m-Z12, где Z11-(C 1-С6)алкил, Z12-бисфенил, (C 3-С7)циклоалкил, (C3-С7 )гетероциклоалкил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из N или О, возможно замещенный фенил, нафтил, возможно замещенный (С 5-С9)гетероарил, где гетероатомы выбраны из N, или Z12 - , Y-О, или R1 - R2 - -C(Y)NHX1, -С(O)Х2 или SO2Х3, R3-Н, (C1 -С4)алкил, (С2-С4)алкенил, возможно замещенный гетероарилалкил, или -C(Y)-NHX1, -(СН 2)n-С(O)Х2, или SO2Х 3, где X1-Х3, Y имеют различные значения.

Производные пиперидина, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения инфекции вирусом hiv // 2266281

Изобретение относится к новым производным пиперидина общей формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям, где Xa означает -C(R13)2-, -C(R13)(R19 )-, -C(O)-, и др.,Ra означает R6a-фенил или фенил, замещенный метилсульфонилом,R1 означает водород или C1-C6-алкил,R2 означает R7-, R8-, R9-фенил, R7-, R8-, R9-замещенный 6-членный гетероарил и др.,R3 означает R10 -фенил, пиридил и др.,R4 означает водород, C1-С6-алкил, фтор-С1-С6 -алкил и др.,R5 и R11 означают водород и (С1-С6)-алкил,R6a означает от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей водород, галоген, -CF3 и CF3 О-,R7 и R8 означают (С1 -С6)-алкил и др.,R9 означает R 7, водород, фенил и др.,R10 означает (С1-С6)-алкил, -NH2 или R 12-фенил,R12 означает водород, (С 1-С6)-алкил и др.,R13, R 14, R15 и R16 означают водород или (С1-С6)-алкил,R17, R 18 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спирановое кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода, R19 означает R6-фенил, где R 6 означает R6a или метилсульфонил,R 20, R21 и R22 означают водород или C1-С6-алкил,R23 означает C1-С6-алкил,при условии, что если Ra означает фенил, замещенный метилсульфонилом, то Xa может означать только группу Соединения формулы (II) обладают свойствами антагониста CCR5 и могут быть использованы в медицине для лечения ВИЧ-инфекции.

Новые соединения // 2261245

Изобретение относится к новым соединениям формулы где m равно 0, 1, 2 или 3;каждый R1 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С 3-С6циклоалкил, C1-С6алкокси, C1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR9R10, С 3-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино или C 1-С6алкил,Х представляет собой -О- либо CH2-, OCH2-, СН2О-, CH 2NH-, NH-;Y представляет собой N либо группу СН при условии, что когда Х представляет собой -О- либо СН2 O-, CH2NH или NH-группу, тогда Y представляет собой группу СН;Z1 представляет собой связь или группу (CH2)q, где q равно 1 или 2; Z2 представляет собой связь или группу СН 2 при условии, что оба Z1 и Z2 одновременно не представляют собой связь;Q представляет собой -О- или S либо группу СН2 или NH;R2 представляет собой группу n равно 0;каждый R4, R5, R6 и R7 независимо представляет собой H, C1-С6алкил либо R4, R5 , R6 и R7 вместе представляют собой С 1-С4алкиленовую цепь, соединяющую два углеродных атома, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного углеродного кольца, либо каждый R5, R 6 и R7 представляет собой атом водорода и R 4 и R8 вместе с углеродными атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное углеродное кольцо;R8 представляет собой Н, C1 -С6алкил или он соединен с R4, как определено выше;каждый R9 и R10 независимо представляет собой Н, C1-С6алкил; R15 представляет С2-С6алкил, С2-С6алкенил, С3-С6 циклоалкил, С5-С6циклоалкенил, адамантил, фенил либо насыщенную или ненасыщенную 5-10-членную гетероциклическую кольцевую систему, содержащую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, где каждая группа может быть возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, гидроксила, оксо, галогена, карбоксила, C1-С6алкила, C1-С6 алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С 6алкилкарбонила, C1-С6алкоксикарбонила, фенила и -NHC(O)-R17, при условии, что R15 не представляет собой незамещенную 1-пирролидинильную, незамещенную 1-пиперидинильную или незамещенную 1-гексаметилениминильную группу; t равно 0, 1, 2 или 3;каждый R16 независимо представляет собой галоген, циано, гидроксил, С3-С 6циклоалкил, C1-С6алкокси, C 1-С6галогеноалкил, C1-С 6галогеноалкокси, -NR18R19, C 1-С6циклоалкиламино, C1-С6 алкилтио, C1-С6алкилкарбониламино, C 1-С6алкил;R17 означает C 1-С6алкил, аминофенил;каждый R18 и R19 независимо означает Н, C1-С 6алкил,либо к его фармацевтически приемлемым солям или сольватам.

Гидроксизамещенные стерически затрудненные n-алкоксиамины // 2243216

Кристаллическая натриевая соль парекоксиба // 2300529

Изобретение относится к натриевой соли парекоксиба в кристаллической форме, которая обладает свойствами селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и может найти применение при лечении, например, воспалительных заболеваний и боли.