Способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана

Изобретение относится к улучшенному способу получения соединения - гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, используемого в качестве активной субстанции лекарственного препарата «дейтифорин», проявляющего высокую активность против вирусов гриппа типа А и В, а также парагриппа. Способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана заключается во взаимодействии 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена с солянокислым гидроксиламином и едким натром в водной среде, с последующим гидрированием полученного оксима 5-апетилбицикло[2.2.1]-гепт-2-ена водородом в присутствии никеля Ренея и действии хлористого водорода или соляной кислоты на образующийся 2-(1-аминоэтил)-бицикло[2.2.1]гептан. При этом гидрирование оксима 5-ацетилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ена осуществляют в присутствии гидроксида щелочного металла или оксида щелочно-земельного металла или аммиака в низших предельных спиртах при температуре 10-40°С и начальном давлении водорода 4,55-5,07 МПа.

 

Изобретение относится к химической фармацевтике, к технологии органического синтеза, в частности к технологии синтеза алициклических аминов, содержащих карбоциклический фрагмент каркасного строения, а именно к способу получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана, имеющего название «дейтифорин».

Известен способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана взаимодействием 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена (непредельного кетона) с солянокислым гидроксиламином и ацетатом натрия в водно-спиртовой среде с последующим гидрированием образующегося оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена смесью едкого натра и скелетного никеля в спирте, в результате которой получают 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан и превращают его в гидрохлорид 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана взаимодействием с эфирным раствором хлористого водорода (Патент США №3444302, кл. 424-325).

Недостатками указанного способа являются применение ацетата натрия в качестве щелочного реагента на стадии оксимирования 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена и использование в качестве гидрирующего реагента смеси едкого натра и скелетного никеля, взаимодействие которых между собой сопровождается выделением водорода, реагирующего с оксимом 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена с образованием 2-(1-аминоэтил)-бицикло[2.2.1]гептана. Оба существенных недостатка на практике приводят к значительному повышению себестоимости целевого продукта.

Наиболее близким к заявленному способу получения является способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана взаимодействием 5-ацетилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ена с солянокислым гидроксиламином и едким натром с последующей обработкой оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена водородом в низших предельных спиртах в присутствии никеля Ренея и действии хлористого водорода или соляной кислоты на образующийся 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан (Касьян Л.И., Красновская О.Ю., Касьян А.О., Оковитый С.И., Даниленко Г.И., Кривошеева И.Г., Гужова С.В. // Журнал Органической химии, 1997, Том 33, №7, Стр.1037-1043). Способ отличается от вышеуказанного не только использованием более дешевого едкого натра вместо ацетата натрия, но и тем, что гидрирование оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена осуществляют водородом под давлением 1-2 МПа в интервале температур 80-100°С в присутствии катализатора никеля Ренея, тем самым высокозатратный реагентный метод гидрирования заменен на каталитический.

Недостатком этого способа получения является невысокий выход 2-(1-аминоэтил)-бицикло[2.2.1]гептана (52% от теоретического в расчете на оксим).

Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является повышение выхода и уменьшение себестоимости целевого продукта гидрохлорида 2-(1-амино-этил)бицикло[2.2.1]гептана.

Поставленная задача решена предложенным способом получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана взаимодействием 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена с солянокислым гидроксиламином и едким натром с последующим гидрированием оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена водородом в низших предельных спиртах в присутствии никеля Ренея, в котором, согласно изобретению, гидрирование оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена осуществляют в присутствии гидроксида щелочного металла или оксида щелочно-земельного металла, или аммиака при температуре 10-40°С и начальном давлении водорода 4,55-5,07 МПа, и действии хлористого водорода или соляной кислоты на образующийся 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан. Непредельный кетон, 18-20%-ный водный раствор соли гидроксиламина и 40-42%-ный водный раствор едкого натра берут в мольном соотношении 1: (1,2-1,5): (1,2-1,5), смешивают кетон и соль гидроксиламина при температуре 42-44°С, поддерживают температуру 55°С при введении едкого натра и выдерживают смесь 3 ч при 60°С с последующей кристаллизацией оксима при самоохлаждении до 20-25°С без перемешивания в виде твердой корки вверху реактора. Предпочтительно использование минимального 20%-ного избытка соли гидроксиламина и едкого натра по отношению к непредельному кетону. После удаления нижнего водно-солевого слоя из реактора оксим 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена, полученный с выходом 94-95%, с содержанием основного вещества до 98%, без выгрузки растворяют в низшем предельном спирте, предпочтительно в этаноле или изопропиловом спирте, что исключает механические потери вещества при выгрузке и исключает возможность проникновения паров оксима, обладающих крайне неприятным запахом, в атмосферу. Полученный 10-15%-ный раствор оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена в низшем предельном спирте гидрируют водородом в присутствии никелевого катализатора и щелочных добавок. Процесс осуществляют при температуре 10-40°C и начальном давлении водорода 4,55-5,07 МПа в течение 2-3 ч. В качестве щелочных добавок используют аммиак, гидроксиды щелочных металлов или оксиды щелочно-земельных металлов в количестве 0,5-20 вес.% от массы исходного оксима. В качестве катализатора гидрирования используют никель Ренея, никель на носителях (активированный уголь, силикагель и др.) или другие никелевые катализаторы жидкофазного гидрирования, взятые в количестве 10 вес.% от массы оксима, и ведут процесс гидрирования до прекращения падения давления водорода. После отделения катализатора фильтрацией, полученный 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан выделяют из реакционной массы с выходом 75-80% вакуумной перегонкой (при содержании основного вещества в продукте ниже 95%) или удалением спирта в вакууме с последующим добавлением воды и экстракцией продукта органическим растворителем и отгонкой последнего. Предпочтительно использование серного эфира в качестве растворителя. Полученный таким образом 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан превращают с выходом 96-99% в его гидрохлорид (дейтифорин) обработкой хлористым водородом в серном эфире до прекращения выпадения осадка или соляной кислотой до значения рН реакционной смеси не ниже 2-3 с последующей отгонкой кислой воды и промывкой осадка ацетоном. Высушенный при 60°С технический гидрохлорид 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана очищают до фармакопейной чистоты перекристаллизацией из ацетона или изопропилового спирта. Выход целевого продукта составляет не менее 75% в расчете на взятый оксим.

Полученный по заявленному способу гидрохлорид 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]-гептана может быть использован в качестве субстанции лекарственного препарата «дейтифорин», проявляющего высокую активность против вирусов гриппа типа А и В, а также парагриппа (М.Д.Машковский. «Лекарственные средства», М., Медицина, 1993, Т.2, с.396; Н.Чижов, В.Аникин, М.Романцев. «Перспективы использования отечественных противовирусных препаратов», М.: Журнал "Врач", 1993, №3, С.43-44). Его диастереомерный состав можно определить методом ЯМР (С.Н.Тандура, А.Н.Шумский, Е.Ф.Литвин, Л.М.Козлова, Е.В.Шувалова, В.З.Шарф, С.П.Колесников. Известия РАН, Сер. Хим., 2001, №6, с.971).

Существо настоящего изобретения далее иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. В четырехгорлую колбу, снабженную термометром, механической мешалкой, капельной воронкой и обратным теплообменником, загружают 34,8 г 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена, добавляют раствор 20,04 г солянокислого гидроксиламина в 79 мл воды, нагревают содержимое до 43°С и начинают прикапывать 42%-ный водный раствор едкого натра (11,52 г едкого натра в 16 мл воды), поддерживая температуру 55°С. Прикапывают в течение около 30 мин, через 1 ч верхний слой начинает кристаллизоваться. Температуру поднимают до 60°C, выдерживают при этой температуре при перемешивании 3 ч. Реакционную массу оставляют на несколько часов без перемешивания для кристаллизации всего оксима за счет самоохлаждения. Нижний водно-солевой слой отделяют. Получают 36 г оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена (выход 94,6% от теоретического, содержание основного вещества 97,8%), который растворяют в 288 мл этилового спирта при перемешивании и перегружают в лабораторный автоклав, снабженный мешалкой. В него же загружают 2,8 г едкого натра и 3,6 г свежеприготовленного никеля Ренея. Автоклав продувают азотом и закачивают водород. Гидрирование проводят при начальном давлении водорода 5,07 МПа и температуре 20°С. Реакцию ведут до полного прекращения падения давления водорода, на что тратится 3 ч. Катализатор отделяют фильтрованием, раствор упаривают в вакууме, к остатку добавляют 36 мл воды и экстрагируют 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептан 125 мл диэтилового эфира. В эфирный раствор медленно пропускают газообразный сухой хлористый водород до прекращения выпадения белого кристаллического осадка дейтифорина. Продукт фильтруют, промывают на фильтре эфиром и сушат. Выход дейтифорина 30,96 г (75% в расчете на взятый оксим). Брутто-формула: C₉H₁₇NHCl. Температура плавления 282-284°С. Элементный анализ - найдено: С 61,49; Н 10,35, вычислено: С 61,52, Н 10,33.

Пример 2. Оксим 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена получают в условиях, описанных в примере 1. Гидрирование оксима проводят как описано в примере 1, но при температуре 30°С. Время реакции 2 ч. Выделение дейтифорина осуществляют как описано в примере 1. Выход дейтифорина - 75% в расчете на оксим.

Пример 3. Оксим 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена получают в условиях, описанных в примере 1. Гидрирование оксима проводят как описано в примере 1, но в качестве растворителя берут изопропиловый спирт, а в качестве щелочной добавки 2 г сухого прокаленного ВаО. Время реакции 2 ч 30 мин. Катализатор и ВаО отделяют фильтрованием и промывают 30-35 мл изопропилового спирта. Объединенный фильтрат упаривают при атмосферном давлении, а остаток перегоняют в вакууме (4-4,5 КПа), собирая кипящую при температуре 50-110°С фракцию. Дистиллат при внешнем охлаждении подкисляют соляной кислотой до значения рН среды 2-3, упаривают и выделяют дейтифорин фильтрацией, после чего промывают ацетоном. Получают 32,16 г дейтифорина. Чистоту продукта контролируют методом ГЖХ. Выход 76% в расчете на оксим. Содержание основного вещества - 99%. Перекристаллизацией из изопропанола выделяют 30,24 г дейтифорина фармакопейной чистоты.

Пример 4. Оксим 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена получают в условиях, описанных в примере 1. Гидрирование оксима проводят как описано в примере 1, но в качестве растворителя используют изопропиловый спирт, а в качестве добавки - аммиак (изопропанол насыщают при охлаждении газообразным аммиаком, 10% по весу). Гидрирование оксима ведут до полного прекращения падения давления водорода в течение около 3 ч. Катализатор отфильтровывают, аммиак удаляют упариванием с растворителем, обрабатывают остаток соляной кислотой как в примере 3, и получают дейтифорин с выходом 73% (в расчете на взятый оксим). Температура плавления 283-284°С.

Авторами настоящего изобретения установлено, что предложенный метод получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана через использование более дешевого сырья в процессе оксимирования, а также посредством замены высокозатратного реагентного способа гидрирования оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена на каталитический и модификации самого процесса каталитического гидрирования оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена за счет применения щелочных добавок, повышающих выход конечного продукта, является предпочтительным среди других известных методов получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана в связи с наиболее высоким выходом и минимизацией сырьевых затрат процесса, а также в связи с меньшей энерго- и трудоемкостью процесса за счет снижения количества технологических операций, и может быть реализован в промышленности с целью получения субстанции лекарственного противовирусного препарата «дейтифорин», удовлетворяющего требованиям ВФС 42-1897-89 от 12 июня 1989 г. Соединения этого класса, например, хорошо известный и широко применяемый «ремантадин»,

являются наиболее эффективными ингибиторами вирусов гриппа среди химиотерапевтических препаратов (В.И.Вотяков, Е.И.Бореко, Г.В.Владыко, Н.И.Карако, Л.В.Коробченко, «Поиск соединений, активных в отношении вирусов гриппа и возбудителей других ОРВИ», Сб. трудов «Химиотерапия и химиопрофилактика гриппа и ОРЗ.», Ленинград, 1990, с.16-23; Ф.И.Ершов, Н.П.Чижов, Э.Б.Тазулахова. Противовирусные средства. Санкт-Петербург, 1993. 104 с.).

Все используемые для получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана ингредиенты выпускаются в промышленном масштабе и являются коммерчески доступными продуктами.

Способ получения гидрохлорида 2-(1-аминоэтил)бицикло[2.2.1]гептана взаимодействием 5-ацетилбицикло[2.2.1]гепт-2-ена с солянокислым гидроксиламином и едким натром в водной среде с последующим гидрированием полученного оксима 5-ацетилбицикло[2.2.1]-гепт-2-ена водородом в присутствии никеля Ренея и действием хлористого водорода или соляной кислоты на образующийся 2-(1-аминоэтил)-бицикло[2.2.1]гептан, отличающийся тем, что гидрирование оксима 5-ацетилбицикло-[2.2.1]гепт-2-ена осуществляют в присутствии гидроксида щелочного металла, или оксида щелочно-земельного металла, или аммиака в низших предельных спиртах при температуре 10-40°С и начальном давлении водорода 4,55-5,07 МПа.