Способ получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества
Владельцы патента RU 2308262:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (ГОУВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава) (RU)
Изобретение относится к фармацевтике. Готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате (РПА) при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре (20±5)°С. Вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения РПА в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин. Изобретение позволяет сократить время получения мази, а также усилить биологическую доступность лекарственных веществ. 5 табл.
Изобретение относится к области фармации, в частности к фармацевтической промышленности, и касается способа получения мазей малорастворимых в воде лекарственных веществ.
Известен способ получения мази теофиллина на липофильной эмульсионной основе. В теплой ступке 10,0 г теофиллина тщательно диспергируют со смесью, состоящей из 10,0 г димексида и 5 мл воды очищенной. В фарфоровой чашке при температуре 50°С плавят 9,0 г эмульгатора Т-2, добавляют 54,0 г вазелина, смесь сплавляют и небольшими порциями при энергичном эмульгировании вводят 22 мл горячей воды очищенной. Полученную основу процеживают через двойной слой марли в ступку и смешивают до однородности с дисперсией теофиллина. Время изготовления мази 35-40 мин. Готовый продукт представляет собой мазь кремового цвета со специфическим запахом (Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. - Изд. 2-е. - Санкт-Петербург. - 2001. - С.109).
При изготовлении мази используют нагревание, способ получения мази длительный (35-40 мин), в мази присутствуют частицы теофиллина размером до 200 мкм. Мазь малостабильна, срок ее хранения ограничен одним годом.
Известен способ получения мази метилурацила. В емкость отмеривают 87 мл воды очищенной, на поверхность воды осторожно помещают 0,43 г ареспола. Набухание и получение дисперсии ареспола проводят в течение 30 мин на пропеллерной мешалке при скорости вращение лопастей 300 об/мин, добавляют 1,5 мл 10% раствора натрия гидроксида, дисперсию ареспола нейтрализуют в течение 30 мин при скорости вращения лопастей 300 об/мин. В 0,5% гель ареспола добавляют 1,0 г твина-80 и 5,0 г винилина, готовят эмульсионную основу на пропеллерной мешалке при 700 об/мин в течение 15 мин. В ступке растирают 5,0 г метилурацила и небольшими порциями вводят его в эмульсионную основу, продолжают смешивание компонентов мази при скорости вращении лопастей мешалки 700 об/мин в течение 15 мин. Время изготовления мази 125-130 мин. Готовый продукт представляет собой мазь белого цвета со специфическим запахом (Слепнев М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров. Автореферат дис....канд. фармац. наук. - Санкт-Петербург. - 2004. - 24 с.).
К недостаткам способа относятся вероятность агломерации сополимера вследствие высокой сольватации его водой, для предупреждения которой требуется введение ареспола небольшими порциями и длительное диспергирование его в воде; длительная стадия нейтрализации водной дисперсии ареспола; получение эмульсионной основы дополнительно увеличивает время изготовления до 150 мин. Срок хранения мази не превышает 20 дней.
Задачей изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.
Поставленная задача решается способом получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающимся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате (РПА) при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре (20±5)°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения РПА в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной тонкой масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.
Техническим результатом является сокращение срока изготовления мази за счет уменьшение числа промежуточных операций, а также усиление биологической доступности лекарственных веществ за счет повышения степени их дисперсности.
Пример 1. Получение мази теофиллина
| Теофиллин | 5,0 |
| Димексид | 10,0 |
| Ареспол | 0,8 |
| Твин-80 | 1,0 |
| Касторовое масло | 15,0 |
| Нипагин | 0,08 |
| Нипазол | 0,02 |
| Вода очищенная | До 100,0 |
В емкость загружают 0,8 г ареспола, 15,0 г касторового масла, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют на роторно-пульсационном аппарате при частоте вращения ротора 3100 об/мин в течение 4 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 теофиллина, измельченного на фракционной мельнице до частиц, размером не превышающих 100 мкм, и при частоте вращения ротора 3100 об/мин осуществляют совместное диспергирование порошков в масляной фазе в течение 3 мин. В отдельной емкости в 78,2 мл воды очищенной растворяют 0,3 натрия гидроксида. В другой емкости в 10,0 г димексида растворяют 0,08 нипагина и 0,02 нипазола. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и теофиллина, добавляют раствор консервантов в димексиде. Смесь гомогенизируют при частоте вращения ротора 1500 об/мин в течение 3 мин.
Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази теофиллина происходит практически одновременно. Время изготовления продукта не превышает 17 мин.
Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.
Пример 2. Получение мази метилурацила
| Метилурацил | 5,0 |
| Винилин | 5,0 |
| Твин 80 | 1,0 |
| Гель ареспола 0,5% | До 100,0 |
В емкость загружают 0,43 г ареспола, 5,0 г винилина, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют при частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 6 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 г метилурацила, измельченного на фракционной мельнице до размера частиц, не превышающих 100 мкм. При частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 3 мин проводят совместное диспергирование порошков. В отдельной емкости в 88,4 мл воды очищенной растворяют 0,15 натрия гидроксида. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и метилурацила, смесь продолжают гомогенизировать при частоте вращения ротора 1500 оборотов еще 4 мин.
Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази метилурацила происходит практически одновременно. Время изготовления мази не превышает 18 мин.
Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.
Сравнительное изучение мазей теофиллина, полученных известным и заявленным способами.
Основными критериями оценки мазей, полученных известным и заявленным способами, служили дисперсность твердой фазы (теофиллина), время изготовления, сроки хранения, постоянство показателей: рН, коллоидная и термическая стабильность. Результаты исследований представлены в табл.1 и 2.
| Таблица 1 Дисперсионный состав твердой фазы в мазях теофиллина, полученных известным и заявленным способами |
| Номер фракции | Размер частиц, мкм | Изготовление мазей | |||
| Известным способом | Предложенным способом | ||||
| Число частиц | % | Число частиц | % | ||
| 1 | 1-5 | 9 | 6,2 | 71 | 33,81 |
| 2 | 5-10 | 23 | 15,18 | 86 | 40,95 |
| 3 | 10-30 | 34 | 22,53 | 32 | 15,24 |
| 4 | 30-60 | 40 | 26,8 | 11 | 5,24 |
| 5 | 60-100 | 29 | 19,29 | 10 | 4,76 |
| 6 | >100 | 15 | 10 | - | - |
| 150 | 100 | 210 | 100 | ||
| Средний размер частиц, мкм | 48,33 | 13,44 | |||
| Таблица 2 Сравнительная характеристика мазей теофиллина в зависимости от способа изготовления | |||||
| № п/п | Показатель качества | Изготовление мазей | |||
| Известным способом | Предложенным способом | ||||
| 1 | Средний размер частиц теофиллина, мкм | 45,33 | 13,44 | ||
| 3 | Максимальный размер частиц теофиллина, мкм | 198,4 | 40,4 | ||
| 5 | Коллоидная стабильность | малостабильна | стабильна | ||
| 6 | Термическая стабильность, % | нестабильна | стабильна | ||
| 7 | Значение рН | 6,5 | 7,1 | ||
| 8 | Время изготовления мази, мин | 35 | 17-18 | ||
| Срок хранения мази, мес | 12 | 24 |
Приведенные в табл.1 и 2 данные свидетельствуют о том, что мазь, изготовленная известным способом, малостабильна, кристаллов теофиллина размером 30-60, 60-100 мкм в ней соответственно в 5 и 4 раза больше, чем в мази, изготовленной по заявленной методике. Частицы теофиллина размером более 100 мкм в мази, полученной предложенным способом, отсутствуют. Максимальный размер частиц теофиллина в мазях, полученных по заявленной методике, в 4,71 раза меньше; средний размер частиц теофиллина в 3,37 раза меньше, чем в мазях, полученных известным способом. Следовательно, совместное диспергирование в масляной фазе ареспола и теофиллина по заявленной методике приводит к уменьшению размера частиц теофиллина, позволяет получать мазь более высокого качества, повышает ее стабильность и биологическую доступность, уменьшает время изготовления мази почти в 2 раза и увеличивает срок ее хранения с 12 до 24 мес.
Сравнительное изучение мазей метилурацила, полученных известным и заявленным способами.
Оценку качества мазей, полученных известным и заявленным способами, проводят дисперсологическим методом, определяя размеры частиц твердой фазы (метилурацила) и капель винилина, время изготовления, постоянство показателей: рН, коллоидную и термическую стабильность. Результаты исследований представлены в табл.3-5.
| Таблица 3 Дисперсионные состав твердой фазы в 5% мазях метилурацила, полученных известным и заявленным способами | |||||
| Номер фракции | Размер частиц, мкм | Изготовление мази | |||
| Известным способом | Предложенным способом | ||||
| Число частиц | % | Число частиц | % | ||
| 1 | 1-5 | 52 | 17,33 | 86 | 31,85 |
| 2 | 5-10 | 89 | 29,67 | 115 | 42,59 |
| 3 | 10-30 | 69 | 23,00 | 40 | 14,82 |
| 4 | 30-60 | 67 | 22,33 | 16 | 5,93 |
| 5 | 60-100 | 23 | 7,67 | 13 | 4,81 |
| 300 | 100 | 270 | 100 | ||
| Средний размер частиц, мкм | 23,53 | 13,63 | |||
| Таблица 4 Дисперсионный состав капель винилина в 5% мазях метилурацила, полученных известным и заявленным способами | |||||
| Номер фракции | Размер частиц, мкм | Способ изготовления | |||
| Известным способом | Предложенным способом | ||||
| Число частиц | % | Число частиц | % | ||
| 1 | 1-5 | 120 | 26,67 | 143 | 40,86 |
| 2 | 5-10 | 260 | 57,78 | 200 | 57,14 |
| 3 | 10-20 | 36 | 8,0 | 13 | 3,72 |
| 4 | 20-30 | 20 | 4,44 | 4 | 1,14 |
| 5 | >30 | 14 | 3,11 | - | - |
| 450 | 100 | 350 | 100 | ||
| Средний размер частиц, мкм | 8,38 | 5,24 | |||
| Таблица 5 Сравнительная характеристика 5% мазей метилурацила в зависимости от способа изготовления | |||||
| № п/п | Показатель качества | Изготовление мазей | |||
| Известным способом | Предложенным способом | ||||
| 1 | Средний размер частиц метилурацила, мкм | 23,53 | 13,63 | ||
| 2 | Средний размер капель винилина, мкм | 8,38 | 5,24 | ||
| 3 | Максимальный размер частиц метилурацила, мкм | 78,1 | 47,5 | ||
| 4 | Максимальный размер капель винилина, мкм | 36,3 | 12,3 | ||
| 5 | Коллоидная стабильность, % | стабильна | стабильна | ||
| 6 | Термическая стабильность, % | стабильна | стабильна | ||
| 7 | Значение рН | 6,35 | 6,31 | ||
| 8 | Время изготовления мази, мин | 125-130 | 17-18 |
Приведенные в табл.3-5 данные свидетельствуют о том, что в мазях, изготовленных известным способом, фиксируется значительный процент кристаллов метилурацила размером более 60 мкм, присутствуют капли винилина диаметром более 30 мкм. В мазях, изготовленных предлагаемым способом, содержание частиц метилурацила размером более 60 мкм снижается почти в 2 раза; в 1,6 раза возрастает количество частиц размером до 10 мкм, количество капель винилина диаметром 20-30 мкм уменьшается в 3,9 раза, капли винилина размером более 30 мкм отсутствуют. Средний размер частиц метилурацила и капель винилина, полученных заявленным способом, уменьшается соответственно в 1,7 и 1,6 раза по сравнению со средним размером частиц в препаратах, полученных известным способом.
Следовательно, одновременное смешение ареспола и метилурацила в гидрофобной фазе по заявленному способу приводит к уменьшению размера частиц метилурацила и капель винилина, повышает качество мази, ее биологическую доступность, уменьшает число промежуточных операций и количество оборудования, а также сокращает время получения мази более чем в 7 раз.
Способ получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающийся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре 20±5°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения ротора в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.
