Способ лечения больных с глиальными опухолями головного мозга

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейроонкологии, и может быть использовано при лечении больных с низкодифференцированными глиомами головного мозга. Способ включает введение противоопухолевых химиопрепаратов. Для этого вначале через поверхностную височную артерию катетеризируют общую сонную артерию (ОСА) на стороне опухоли, причем катетер проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА. Из катетеризированной ОСА в шприц, содержащий 1 мл цитратного консерванта, производят забор 30 мл артериальной аутокрови. Затем туда добавляют противоопухолевые химиопрепараты в терапевтических дозах. Полученную смесь инкубируют в термостате при 37°С в течение 1 часа и вводят под давлением через катетер в ОСА больного однократно в течение 2 часов. При необходимости процедуру повторяют через 2 месяца. Способ обеспечивает уменьшение размеров или отсутствие продолженного роста опухоли за счет создания высокой концентрации химиопрепаратов непосредственно в опухоли при прохождении ими гематоэнцефалического барьера при введении их на аутокрови, существенно увеличивает продолжительность жизни больных.

 

Изобретение относится к области медицины, а именно к нейроонкологии, и может быть использовано при лечении больных с глиальными опухолями головного мозга - низкодифференцированными глиомами.

Низкодифференцированные глиомы (НГ) - группа злокачественных опухолей головного мозга нейроэктодермального происхождения. По классификации ВОЗ к ним относятся: мультиформная глиобластома и анапластические глиомы - анапластические астроцитома, эпендимома и олигодендроглиома (Колосов А.Е., Кощуг С.Д., Мельников Р.А. Современная классификация опухолей (гистологическая, цитологическая, клиническая). - Кишинев: Штиинца, 1990, с.152-156).

Глиальные опухоли головного мозга составляют 60% всех онкологических заболеваний и представляют одну из наиболее важных социально-экономических и медицинских проблем. Заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5-8 случаев на 100000 населения (Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей). - http://www.avpivnik.ru/works/tumors_brain/brain_003.doc). На долю этой патологии приходится колоссальное количество дней временной нетрудоспособности лиц наиболее трудоспособного возраста. Так, только в 2000 году в такой стране, как Россия, количество дней нетрудоспособности, связанных с лечением злокачественных опухолей головного мозга, составило 15 млн. Как правило, это заболевание становится причиной длительной нетрудоспособности и инвалидности, продолжительность жизни таких больных составляет 40-50 недель, а прямые затраты на лечение больных с глиальными опухолями головного мозга в среднем увеличиваются в полтора раза каждые 5-6 лет (Радулеску Г.Г. Новые возможности улучшения результатов лечения пациентов с мультиформной глиобластомой / Terra medica nova, 2005, N 2, P.57-60).

Лечение больных с глиальными опухолями головного мозга является одной из сложнейших задач нейроонкологии. Для решения этой задачи чаще всего применяется комбинированный или комплексный метод лечения, состоящий из хирургической операции, лучевой терапии и химиотерапии.

Хирургическое лечение возможно лишь у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного, доступного для хирургического удаления опухолевого очага. Продолжительность жизни больных с глиальными опухолями головного мозга после хирургического лечения у больных с глиомами не превышает 40-50 недель (Радулеску Г.Г. Новые возможности улучшения результатов лечения пациентов с мультиформной глиобластомой / Terra medica nova, 2005, N 2, P.57-60).

В случаях, когда глиальные опухоли расположены в глубинных отделах или функционально значимых зонах головного мозга больных, недоступных или малодоступных для хирургического вмешательства, а также в связи с высоким риском послеоперационных осложнений, или при отказе больного от операции, как правило, ограничиваются проведением курса лучевой - и/или химиотерапии, что зачастую недостаточно - или малоэффективно. Так, продолжительность жизни при злокачественных глиомах, леченных консервативно, составляет в среднем 36 недель (Fine H.A. et al. Cancer. - 1993 - Vol.71. - Р.2585-2597; Константинова М.М. Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей). - http://www.avpivnik.ru/works/tumors_brain/brain_003.doc), показатель социальной адаптации по шкале Карновского составляет от 60 до 80 баллов (Скоромец А.А., Дьяконов М.М. «Кортексин в комплексном лечении больных с глиомами височной доли, страдающих эпилепсией. - http://www.geropharm.ru/p101/137/index.shtml, 2005 г.).

Несмотря на имеющиеся достижения в оперативном лечении, в лучевой и химиотерапии, возрастание в последние годы частоты встречаемости глиальных опухолей головного мозга, высокая летальность, достаточно низкая средняя продолжительность жизни больных, их терапевтическая резистентность заставляют продолжать поиск путей повышения эффективности лечения больных с глиальными опухолями головного мозга.

Проведенными исследованиями по научно-медицинской и патентной литературе выявлены различные способы лечения глиальных опухолей головного мозга.

Так, авторским свидетельством СССР №862951 (1981 г., БИ №34) защищен "Способ лечения макроглиальных опухолей", предусматривающий лечение макроглиальных опухолей путем оперативного ее удаления и химио-иммунотерапии. Больному вводят биостимулятор, а затем на фоне биостимуляции через 12-14 дней после удаления опухоли вводят одновременно антиметаболиты, алкилирующие и цитостатические препараты в течение 2-3 недель с интервалом 2-3,5 месяца. Недостатками данного способа являются длительность лечения, которое проводят беспрерывно, в течение всей жизни больного, а также недостаточная эффективность лечения, обусловленная раздельным путем введения химиопрепаратов: антиметаболит и клеточный синхронизатор - вводят внутривенно, а алкилирующий - внутримышечно. Все это требует применения повышенных доз химиопрепаратов, а это увеличивает токсичность и иммунодепрессивный эффект метода.

В патенте РФ №2067014 (1996 г., БИ №27) описан "Способ лечения больных с глиальными опухолями головного мозга", включающий трепанацию черепа, вскрытие твердой мозговой оболочки и воздействие на опухоль излучением неодимового лазера. Недостатками данного способа являются его инвазивность и травматичность, так как нахождение в течение 10-15 дней в ткани мозга эластичной трубки, в просвет которой вводится световод для воздействия излучением неодимового лазера, может привести к развитию менингоэнцефалита, что на фоне уже имеющейся иммунодепрессии вследствие опухолевого процесса может привести к более серьезным осложнениям.

Патентом РФ №2125871 (1999 г., БИ №4) защищен "Способ лечения больных с опухолью головного мозга", включающий химиолучевую терапию, причем в качестве химиотерапевтического средства назначают пероральный прием белустина и дополнительно во время проведения курса ректально вводят альфа-2-интерферон. Недостатком данного способа является его невысокая эффективность, не позволяющая достоверно повысить продолжительность жизни данной категории больных, т.к. не удается преодолеть высокий радиорезистентный потенциал опухолевых клеток из-за системного, а не регионального - непосредственно на опухоль воздействия на организм больного, даже при наличии иммунотерапевтического компонента лечения.

В патенте РФ №2128008 (1999 г., БИ №9) описан "Способ хирургического лечения злокачественных опухолей головного мозга", предусматривающий проведение во время операции биопсии опухоли и частичное ее удаление в полном объеме хирургического лечения. После этого производят выделение фрагмента большого сальника на сосудистой ножке и осуществляют его транспозицию на оставшуюся часть опухоли и прилегающую к ней сосудистую оболочку головного мозга. В послеоперационном периоде проводят курс химиотерапии препаратами, не проникающими через гематоэнцефалический барьер. Недостатками данного способа являются инвазивность способа и недостаточная эффективность лечения, нанесение дополнительной операционной травмы в процессе забора фрагмента большого сальника, необходимость транспозиции фрагмента большого сальника, ткани - не характерной по локализации для головного мозга и его оболочек, и возможное инфицирование оболочек головного мозга при наличии дремлющей инфекции в брюшной полости.

Патентом РФ №2192263 (2002 г., БИПМ №31) защищен "Способ лечения злокачественных опухолей головного мозга", включающий выделение из крови больного моноцитов, их культивирование с ростовыми факторами, добавление к полученным из моноцитов дендритным клеткам и внутрь клеток антигенного материала из опухоли больного, внутрикожное введение дендритных клеток и проведение иммуномодуляции активированными лимфоцитами больного. Недостатками данного способа являются невысокая эффективность и сложность реализации данного способа лечения.

В патенте РФ №2250087 (2005 г., БИПМ №11) описан "Способ лечения глиальных новообразований мозга", расположенных в глубинных отделах и функционально значимых зонах головного мозга, предусматривающий проведение стереотаксической криодеструкции в зоне максимальной пролиферации опухоли и 2-3 мм за ее пределами. Недостатками данного способа являются недостаточная эффективность лечения, а также сложность реализации способа ввиду необходимости наличия стереотаксической установки и специальной магниторезонансной эмиссионной томографии. Велик риск нанесения криотравмы окружающих опухоль здоровым тканям, что может привести к криоповреждению компактных проводящих путей - внутренней сумки, развитию капсулярного синдрома и стойкой инвалидизации пациента с угнетением качества жизни.

Патентом РФ №2253486 (2005 г., БИПМ №16) защищен "Способ химиотерапии опухолей центральной нервной системы", при котором катетеризируют субарахноидальное пространство, ежедневно забирают ликвор и инкубируют его с химиопрепаратом in vitro. В течение всего курса лечения проводят ежедневное введение химиопрепаратов на аутоликворе через катетер. Недостатками данного способа являются его инвазивность и травматичность, индивидуальная непереносимость, ограничивающая применение способа, возможность возникновения местного миелотоксического эффекта, а также его недостаточная эффективность, обусловленная "смыванием" химиопрепаратов ликвором от головного мозга, поскольку ликвор из субарахноидального пространства головного мозга устремляется в субарахноидальное пространство спинного мозга, а установку люмбального катетера осуществляют на поясничном уровне.

В патенте РФ №2163490 (МПК А61М 5/00, 2001 г., БИПМ №6) описан "Способ медикаментозного лечения онкологических заболеваний организма человека", включающий катетеризацию кровеподающих и кровеотводящих сосудов пораженного онкологическим процессом органа, ограничение его связи с большим кругом кровообращения, отведение и обособление кровотока из катетеризированных венозных сосудов, насыщение кислородом отведенной венозной крови, введение химиотерапевтических и сопутствующих препаратов, а также рентгеноконтрастной жидкости в насыщенную кислородом венозную кровь, и подачу ее под давлением в катетеризированную изолированную артерию пораженного органа, причем всю эту процедуру проводят под контролем электронно-оптической системы визуального наблюдения. Однако этот способ достаточно сложен, поскольку требует наличия специальной технической аппаратуры, и недостаточно эффективен для лечения больных с глиальными опухолями головного мозга, поскольку, во-первых, невозможно на продолжительное время полностью изолировать артериальный кровоток к пораженному опухолью головному мозгу, во-вторых, при таком способе введения невозможно обеспечить доставку к опухоли максимальной концентрации химиопрепаратов, и, в-третьих, при насыщении венозной крови кислородом - сильнейшим окислителем необратимо меняются биохимические свойства крови, что существенно снижает проницаемость гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов.

Патентом РФ №2262941 (2005 г., БИПМ №30) защищен "Способ иммунотерапии злокачественных опухолей головного мозга" путем последовательного проведения после удаления опухоли курсов: сначала цитокинотерапии, затем - курса адаптивной иммунотерапии цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), а после курса ЦТЛ - курса вакцинотерапии дендритными клетками. Недостатками данного способа являются его недостаточная эффективность, сложность, высокая стоимость лечения и необходимость наличия специального дорогостоящего оборудования, что возможно только в крупных медицинских центрах.

Наиболее близким по технической сущности и принятым в качестве прототипа является "Способ лечения больных с глиальными опухолями головного мозга", описанный в патенте РФ №2261740 (2005 г., БИПМ №28) путем проведения химиотерапии и облучения до радикальной дозы. За 2-3 дня до начала лучевого лечения и в течение всего курса облучения больному назначают прием индометацина, а за 8-14 дней до завершения лучевой терапии проводят цикл химиотерапии винкристином и ломустином. При проведении расщепленного курса облучения назначают прием индометацина между этапами. Недостатками данного способа являются лучевая нагрузка на организм больного, возможность радиационного повреждения не пораженных опухолью структур и тканей головного мозга, а также возможность развития язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки у больных, на фоне приема индометацина; способ достаточно сложен, поскольку требует наличия специальной аппаратуры, и недостаточно эффективен для лечения больных с глиальными опухолями головного мозга.

Целью предлагаемого изобретения является упрощение способа, повышение эффективности лечения больных с глиальными опухолями головного мозга и тем самым улучшение качества, и увеличение продолжительности их жизни.

Поставленная цель достигается тем, что больным с глиальными опухолями головного мозга через поверхностную височную артерию катетеризируют общую сонную артерию (ОСА) на стороне опухоли, причем катетер проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА. Из катетеризированной ОСА в шприц, содержащий 1 мл цитратного консерванта, производят забор 30 мл артериальной аутокрови. Затем туда добавляют противоопухолевые химиопрепараты в терапевтических дозах. Полученную смесь инкубируют в термостате при 37°С в течение 1 часа, а затем однократно в течение 2 часов вводят под давлением через катетер в ОСА больного. При необходимости курс лечения - описанную процедуру повторяют через 2 месяца.

Всем больным с глиальными опухолями головного мозга предварительно, перед началом лечения согласно предлагаемому способу в течение 5 дней проводят подготовку к химиотерапии ежедневным внутримышечным введением Дексаметазона в дозе по 4 мг 2 раза в день (Переводчикова П.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практическая медицина, 2005 г., с.362).

В качестве противоопухолевых препаратов в зависимости от вида опухоли применяют химиотерапевтические препараты, такие как Этопозид, Цисплатин, Келикс (липосомальный доксорубицин), Темодал (Темозоламид), Мюстофоран (Фотемустин), Таксаны, производные нитрозомочевины - Кармустин (BCNU), Ломустин (CCNU), Винкаалкалоиды (Винкристин, Винбластин) (Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практическая медицина, 2005 г., с.361).

Оценку эффективности лечения проводят по данным нейровизуализации магниторезонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), а также путем определения качества жизни больного с помощью показателя социальной адаптации Карновского и продолжительности его жизни после проведенного лечения.

Введение противоопухолевых химиопрепаратов, разведенных в определенном объеме артериальной аутокрови в ОСА больного, позволяет повысить концентрацию химиопрепаратов, доставляемых непосредственно к опухоли, а применение в качестве растворителя противоопухолевых химиопрепаратов артериальной аутокрови, естественным образом насыщенной кислородом, позволяет повысить проницаемость гематоэнцефалического барьера для химиопрепаратов за счет сохранения активных биохимических свойств растворителя - артериальной аутокрови, что приводит к уменьшению размеров опухоли либо к прекращению ее продолженного роста и, в результате, существенно повышает эффективность лечения больных с глиальными опухолями головного мозга, и приводит к улучшению качества и увеличению продолжительности их жизни.

Способ осуществляют следующим образом.

Больному с глиальной опухолью головного мозга предварительно перед началом лечения в течение 5 дней проводят подготовку к химиотерапии ежедневным внутримышечным введением Дексаметазона в дозе по 4 мг 2 раза в день.

Затем через поверхностную височную артерию катетеризируют ОСА артерию больного на стороне опухоли, причем катетер диаметром 4F и длиной порядка 20 см проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА. Из катетеризированной ОСА шприцем для инфузомата, емкостью 50 мл, содержащим 1 мл цитратного консерванта, проводят забор 30 мл артериальной аутокрови. Затем туда добавляют противоопухолевые химиопрепараты в терапевтических дозах. Полученную смесь инкубируют в термостате в течение 1 часа при 37°С. Затем ее однократно медленно, в течение 2 часов, вводят под давлением - инфузоматом в катетеризированную ОСА больного. При необходимости - по данным нейровизуализации магниторезонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), выполняемым 1 раз в 8 недель, курс лечения - описанную процедуру повторяют через 2 месяца. В качестве противоопухолевых препаратов в зависимости от вида опухоли применяют химиотерапевтические препараты, такие как Этопозид, Цисплатин, Келикс (липосомальный доксорубицин), Темодал (Темозоламид), Мюстофоран (Фотемустин), Таксаны, производные нитрозомочевины - Кармустин (BCNU), Ломустин (CCNU), Винкаалкалоиды (Винкристин, Винбластин) (Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. - М.: Практическая медицина, 2005 г., с.361).

Оценку эффективности лечения проводят по данным нейровизуализации магниторезонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), а также путем определения качества жизни больного с помощью показателя социальной адаптации Карновского, и продолжительности его жизни после проведенного лечения.

Практическое применение заявляемого способа иллюстрируется примером из клинической практики.

Пример.

Больной Ц., 38 лет, история болезни №1502/612, поступил в отделение нейрохирургии ГУЗ Ростовской областной клинической больницы (РОКБ) с диагнозом: глиальная опухоль правой теменной доли в проекции центральных извилин размером 76×55×48 мм, визуализированная на МРТ в Ростовском областном клиническом диагностическом центре - МРТ №0859. Неврологически - эписиндром, генерализованные судорожные приступы в сочетании с сенситивными Джексоновскими эпиприступами в левой верхней конечности до 12-15 раз в сутки, левосторонний гемипарез. Качество жизни по шкале Карновского было оценено в 60 баллов - способен к уходу за собой, иногда нуждается в посторонней помощи. Стереотаксическая биопсия не проводилась. Учитывая локализацию опухоли, оперативное лечение не было рекомендовано.

Больному в течение 5 дней была проведена подготовка - ежедневное внутримышечное введение Дексаметазона в дозе по 4 мг 2 раза в день, а затем - лечение согласно заявляемому способу.

В правую поверхностную височную артерию был введен катетер диаметром 4F длиной 20 см, продвинутый ниже бифуркации ОСА на 1 см. Из катетеризированной ОСА в шприц инфузомата объемом 50 мл с 1 мл цитратного консерванта был произведен забор 30 мл артериальной аутокрови. К цитратной артериальной аутокрови были добавлены противоопухолевые химиотерапевтические препараты: Кармустин в дозе 300 мг и Винкристин в дозе 2 мг. Затем в течение 1 часа в термостате при температуре 37°С была произведена инкубация полученной смеси, после чего ее однократно в течение 2 часов, используя инфузомат, вводили под давлением через катетер в ОСА больного. По окончании введения катетер был удален.

Через 8 недель больному была выполнена КТ (контроль №5368), по данным которой было выявлено уменьшение размеров опухоли до 66×42×31 мм, и через два месяца процедура лечения, описанная выше, больному была проведена вновь.

После проведенного согласно предлагаемому способу лечения больному была выполнена КТ (контроль №5735). По данным КТ было визуализировано дальнейшее уменьшение размеров опухоли до 15,5×12,5×12 мм, смещения срединных структур не было выявлено. Качество жизни пациента было оценено в 90 баллов по шкале Карновского - способен вести нормальный образ жизни. Симптоматика и проявление болезни - минимальные. Жалоб нет. В настоящее время больной находится под диспансерным наблюдением, данных за рецидив нет.

Согласно предлагаемому способу в отделении нейрохирургии ГУЗ Ростовская областная клиническая больница («РОКБ») было проведено лечение 18 больных с глиальными опухолями головного мозга, причем в 10 случаях лечение больных согласно заявляемому способу проводилось как самостоятельное лечение из-за неоперабельности опухоли, а в 8 случаях - при комбинированном лечении.

У больных, которым лечение согласно заявляемому способу проводилось как самостоятельное лечение, по результатам КТ после лечения было выявлено уменьшение размеров опухоли, у больных, которым лечение согласно заявляемому способу проводилось в составе комплексного лечения, по результатам КТ после лечения продолженного роста опухоли не наблюдалось.

У всех больных в течение длительного периода наблюдения отмечалось сохранение качества жизни по шкале Карновского - 90 баллов и выше. Средняя продолжительность жизни после проведенного лечения до настоящего времени составила 54 недели.

Ретроспективный анализ историй болезни 25 пациентов с глиальными опухолями головного мозга, которым проводилась каротидная аутогемохимиотерапия - лечение путем внутриартериального введения химиопрепаратов, разведенных на венозной аутокрови, показал, что по данным КТ продолженный рост опухоли наблюдался у 4 человек (16%). Качество жизни по шкале Карновского оценивалось в 60-70 баллов, средняя продолжительность жизни после проведенного лечения составила 38 недель.

Таким образом, предлагаемый способ лечения достаточно прост в реализации и позволяет уменьшить размеры или обеспечить отсутствие продолженного роста опухоли и, таким образом, значительно повысить качество, и существенно увеличить продолжительность жизни больных с глиальными опухолями головного мозга.

Способ лечения больных с глиальными опухолями головного мозга, включающий введение противоопухолевых химиопрепаратов, отличающийся тем, что вначале через поверхностную височную артерию катетеризируют общую сонную артерию (ОСА) больного на стороне опухоли, причем катетер проводят на 1 см ниже бифуркации ОСА, из катетеризированной ОСА в шприц, содержащий 1 мл цитратного консерванта, производят забор 30 мл артериальной аутокрови, затем туда добавляют противоопухолевые химиопрепараты в терапевтических дозах, полученную смесь инкубируют в термостате при 37°С в течение 1 ч и однократно в течение 2 ч вводят под давлением через катетер в ОСА больного, при необходимости процедуру повторяют через 2 месяца.