(-)-энантиомер тенатопразола, фармацевтическая композиция на его основе и его применение
Описывается (-)-энантиомер тенатопразола-(-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо[4,5-b]пиридина, обладающий улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с (+)-энантиомером или рацемическими тенатопразолом, фармацевтическая композиция, его содержащая, и применение его для лечения патологий пищеварительного тракта. 7 н. и 4 з.п.ф-лы, 5 табл.
Настоящее изобретение относится к тенатопразолу и, более конкретно, к энантиомеру тенатопразола, способу его получения, а также к его применению в терапии человека или животного.
Тенатопразол, то есть 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо[4,5-b]пиридин, описан в Европейском патенте 254588. Он входит в состав лекарственных средств, рассматриваемых как ингибиторы протонного насоса, то есть лекарственных средств, которые ингибируют выделение кислоты желудочного сока и пригодны для лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Его также можно использовать при лечении желудочно-пищеводного рефлюкса, кровотечений из пищеварительного тракта и диспепсий вследствие его относительно длительного периода полувыведения, как указывается в заявке на патент Франции 02.13113.
Первым известным производным серии ингибиторов протонного насоса является омепразол, описанный в Европейском патенте 005129, который обладает ингибирующими свойствами в отношении секреции кислоты желудочного сока и широко используется в качестве противоязвенных средств в терапии человека.
Кроме омепразола, хорошо известны другие ингибиторы протонного насоса и можно назвать, в частности, рабепразол, пантопразол, лансопразол, которые все имеют структурную аналогию и относятся к группе пиридинилметилсульфинилбензимидазолов. Эти соединения представляют собой сульфоксиды, обладающие асимметрией на уровне атома серы и, следовательно, обычно находятся в форме рацемической смеси двух энантиомеров.
Были предложены различные композиции с целью улучшения свойств или активности ингибиторов протонного насоса. В случае омепразола, например, в Международной заявке WO-01/28558 описывается жидкая стабильная композиция, получаемая за счет образования in situ солей натрия или калия в виде раствора в полиэтиленгликоле путем воздействия гидроксида на омепразол. Таким образом, полученное лекарственное средство может быть использовано при обычных показаниях для ингибиторов протонного насоса.
Как омепразол и другие сульфоксиды аналогичной структуры, тенатопразол имеет асимметричную структуру и, следовательно, может находиться в форме рацемической смеси или его энантиомеров. Так, он может существовать в форме двух его энантиомеров, обладающих конфигурациями R и S, или (+), или (-) соответственно.
Недавно проведенные исследования неожиданно показали, что в противоположность всем другим ингибиторам протонного насоса, таким как, например, омепразол или лансопразол, тенатопразол обладает отчетливо пролонгированной длительностью действия вследствие периода полувыведения из плазмы, который примерно в 7 раз выше. Так, полученные медицинские данные показывают, что тенатопразол приводит к уровню облегчения симптомов и заживления поражений желудка выше такового других лекарственных средств, относящихся к тому же самому терапевтическому классу ингибиторов протонного насоса, что позволяет тогда осуществлять его эффективное использование при лечении атипичных и пищеводных симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса, кровотечений из пищеварительного тракта и диспепсий, как указано выше.
Проведенные заявителем исследования позволили показать, что каждый из двух энантиомеров вносит различный вклад в свойства тенатопразола и что оба энантиомера, (+) и (-), обладают значительно различающимися фармакокинетическими свойствами. Так, эти энантиомеры можно выделять и получать лекарственные средства, обладающие различными удельными активностями и различными фармакокинетическими профилями. Таким образом становится возможным более эффективное использование каждого из этих энантиомеров при вышеуказанных показаниях для лечения вполне идентифицируемых патологий.
Объектом настоящего изобретения, таким образом, является (-)-энантиомер конфигурации тенатопразола и его применение в терапии человека или животного.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая (-)-энантиомер тенатопразола, ассоциированный с одним или несколькими эксципиентами и фармацевтически приемлемыми носителями.
Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, включающая (-)-тенатопразол в сочетании с одним или несколькими антибиотиками.
Объектом изобретения является также применение (-)-энантиомера тенатопразола для получения лекарственного средства в целях лечения патологий пищеварительного тракта, где ингибирование выделения кислоты должно быть интенсивным и пролонгированным, в целях лечения симптомов и поражений желудочно-пищеводного рефлюкса, кровотечений из пищеварительного тракта, резистентных к другим ингибиторам протонного насоса, а также для лечения этих заболеваний у пациентов, принимающих много лекарственных средств.
Объектом изобретения является также применение (-)-энантиомера тенатопразола для получения лекарственного средства, обеспечивающего значительное улучшение заживления, а также повышение скорости нормализации гистологических модификаций поражений желудка у животного или человека и, следовательно, сильное уменьшение рецидивов эзофагитов.
Объектом изобретения является также применение (-)-энантиомера тенатопразола для получения лекарственного средства, обладающего улучшенными фармакокинетическими свойствами, позволяющими осуществлять однократную дозировку лекарственного средства в сутки в случае надлежащих показаний, как указывается ниже, в частности, для удаления Helicobacter pylori при лечении язв двенадцатиперстной кишки, которые вызывают необходимость двух введений лекарственных средств, утром и вечером, при использовании других ингибиторов протоного насоса.
(-)-Энантиомер тенатопразола может быть использован в форме соли, в частности соли щелочного или щелочноземельного металла, и, например, в виде соли натрия, калия, лития, магния или кальция. Эти соли могут быть получены исходя из предварительно выделенного (-)-энантиомера тенатопразола путем реакции солеобразования согласно обычному способу, например путем воздействия основных неорганических реагентов, включающих противоионы щелочных или щелочноземельных металлов.
(-)-Энантиомер тенатопразола соответствует (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо-[4,5-b]пиридину и может быть представлен следующей общей формулой:
Согласно предпочтительному способу получения (-)-энантиомер тенатопразола может быть получен энантиоселективным способом при хороших условиях выхода и чистоты путем энантиоселективного окисления соответствующего сульфида в присутствии специфического катализатора на основе ванадия. Такой способ описывается в заявке на патент Франции 0303914.
Сульфид, используемый в качестве исходного продукта, представляет собой известный продукт, который может быть получен различными способами, описанными в литературе, и, например, способами, описанными в Европейских патентах 254588 и 103553.
Окислителем, используемым в способе согласно изобретению, является предпочтительно пероксид и, например, пероксид водорода. Согласно предпочтительному варианту осуществления пероксид водорода используют в высокой концентрации, например выше 30 %.
Согласно предлагаемому в изобретении способу катализатор может быть выбран среди катализаторов, таких как комплекс оксида ванадия-(V) и, например, ацетилацетоната ванадия. Такие катализаторы имеются в продаже.
В сочетании с катализатором предпочтительно используют лиганд, такой как основание Шиффа, происходящее от замещенного салицилового альдегида и хирального аминоспирта. В высшей степени предпочтительным лигандом является 2,4-ди-трет-бутил-6-[1-R-(гидроксиметил-2-метилпропилимино)метил]фенол. В рабочих условиях лиганд и металлический катализатор образуют асимметричный комплекс, где металл окислен окислителем.
Реакция может быть осуществлена в растворителе, в нейтральной или слабоосновной среде, например в метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле или толуоле. В случае использования основания им может быть третичный амин, такой как пиридин, диизопропилэтиламин или триэтиламин. Реакцию окисления легко осуществляют при охлаждении или при комнатной температуре.
(-)-Энантиомер тенатопразола согласно настоящему изобретению может быть легко получен в оптически чистой форме при использовании вышеуказанного способа.
Под понятием "оптически чистая форма" понимают, что (-)-энантиомер по существу лишен (+)-энантиомера или включает только его следовые количества. В случае необходимости затем осуществляют солеобразование с помощью основания в соответствующем растворителе с целью получения соли, в частности соли щелочного или щелочноземельного металла.
Эта форма может быть определена путем измерений оптического вращения обычными методами.
Например, можно приготовлять необходимый раствор энантиомера с концентрацией 0,25 % (50 мг образца на 20 мл растворителя), растворенного в диметилформамиде или в ацетонитриле, и использовать поляриметр обычно применяемого типа (Jobin Yvon). Так, угол оптического вращения (-)-тенатопразола является левовращающим в диметилформамиде и в ацетонитриле и его температура плавления составляет 127-130°С (разложение).
(-)-Энантиомер тенатопразола также может быть получен в оптически чистой форме с помощью хорошо известных способов, используя соответствующий метод разделения, например путем колоночной препаративной хроматографии, такой как хиральная хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).
Принцип способа хиральной хроматографии основывается на различном сродстве, существующем между (+)-энантиомером и (-)-энантиомером и хиральным "селектором" неподвижной фазы. Этот способ позволяет разделять энантимеры с хорошим выходом.
Если необходимо, рацемическая смесь, используемая в качестве исходного вещества, может быть получена известными способами, например согласно способу, описанному в Европейском патенте 254588. Так, она может быть получена путем обработки окислителем, таким как надбензойная кислота, соответствующего сульфида, получаемого в результате реакции конденсации тиола и пиридина, предпочтительно, в присутствии основания, такого как гидроксид калия, в соответствующем растворителе, например в этаноле, при нагревании.
Известный способ разделения энантиомеров исходя из рацемической смеси путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) позволяет выделять (-)-энантиомер превосходной чистоты (хиральная чистота: в области минимально 98,8 %).
Проведенные исследования показали, что (-)-изомер, получаемый согласно изобретению, имеет конфигурацию S и, следовательно, (+)-изомер имеет конфигурацию R.
Фармакологическое исследование
Исследования in vivo в случае крысы: измерение объема и значения рН желудочной секреции.
Фармакологические эффекты двух изомеров, (-)- и (+), тенатопразола исследовали in vivo в случае крысы на модели перевязки привратника (желудка). Эта модель, хорошо разработанная и принятая, состоит в предварительной обработке животных в различное время (10, 16 и 20 часов) до перевязки привратника, затем в измерении объема и значения рН желудочных секреций спустя 4 часа после перевязки.
Тогда наблюдают значительные различия между двумя изомерами, как указано ниже. Так, спустя 10 часов после введения (-)-изомер остается фармакологически активным. Он повышает значение рН на 49 % (р<0,01) и снижает кислотность на 55 % (р<0,01) по сравнению с контрольной группой, тогда как эффект (+)-изомера является более незначительным.
| рН | Содержание свободной кислотности | |
| (-)-изомер | + 49 % | - 55 % |
| (+)-изомер | + 30 % | - 30 % |
Исследования in vivo в случае собаки: оценка атисекреторного эффекта
Антисекреторный эффект (-)-изомера и (+)-изомера тенатопразола наблюдали у собаки, измеряя внутрижелудочное значение рН после введения 10 мг/кг/сутки в течение 6 суток. Профили значений рН за 24 часа осуществляли в течение двух первых суток, на 6-е сутки после введения и спустя двое суток после прекращения лечения. Эти значения рН сравнивали с базальным рН, измеряемым до введения продукта.
Также показано, что (-)-изомер и (+)-изомер ингибируют желудочную секрецию у собаки. Однако значительный эффект наблюдали, начиная с первых суток после введения, только в случае (-)-изомера и он сохранялся двое суток после прекращения введения продукта.
Ниже представлены результаты, соответствующие времени сохранения рН>3 и рН>4 в течение 24 часов, выраженные в процентах.
| % времени сохранения в течение 24 часов | ||
| рН>3 | pH>4 | |
| Базальное | 21 | 9 |
| 1-е сутки после обработки | 73 | 55 |
| 2-е сутки после обработки | 82 | 75 |
| 6-е сутки после обработки | 93 | 75 |
Исследования in vivo в случае крысы: оценка срока заживления и повышения нормализации гистологических модификаций поражений
Другие эксперименты in vivo, осуществленные в случае крысы, показали, что срок заживления язвенных поражений значительно уменьшается за счет введения (-)-энантиомера тенатопразола по сравнению с эффектами, достигаемыми с помощью (+)-изомера. Таким образом, эффект, достигаемый с помощью (-)-энантиомера, обнаруживается за сутки до наступления эффекта (+)-энантиомера. Такое различие является неожиданным и, более того, оно сопровождается значительным повышением качества заживления вследствие повышения нормализации гистологических модификаций, когда вводят (-)-энантиомер. Эти модификации представляют собой уменьшение поражений, выражающееся в полном морфологическом восстановлении пищеводного эпителия.
Результатом таких фармакологических эффектов (-)-энантиомера в отношении как количественного, так и качественного улучшения является значительное уменьшение числа рецидивов эзофагита.
Фармакокинетическое исследование
Исследования, осуществленные при использовании энантиомера, полученного как указано выше, неожиданно выявили фармакокинетические свойства, существенно отличающиеся от свойств классических ингибиторов протонного насоса и свойств (+)-энантиомера тенатопразола, позволяющие предусматривать его применение при специфических терапевтических показаниях.
Так, (-)-изомер тенатопразола значительно отличается от других ингибиторов протонного насоса своими фармакокинетическими свойствами, как это показывают нижеописываемые исследования. Эта характеристика является существенной, так как она позволяет предоставить в распоряжение практикующего врача лекарственное средство, специфически приспособленное для эффективного лечения определенных патологий.
В особенности, неожиданные фармакокинетические свойства (-)-изомера обнаружены в процессе углубленных исследований фармакокинетики и метаболизма. На основании изменяемости фармакокинетических параметров, в частности AUC0-inf (площадь под кривой) и t1/2 (период полувыведения), некоторые пациенты были генотипированы с целью идентификации типа происходящего у них метаболизма, медленного или быстрого, к которому они относятся.
Нужно напомнить о том, что главной проблемой метаболизма ингибиторов протонного насоса является то, что они метаболизируются главным образом под действием цитохрома CYP2C19, который находится под контролем хромосомы 10, и, таким образом, они обладают генетическим полиморфизмом, то есть активностью, варьирующей в зависимости от типа данной группы пациентов. Из этого следуют варьирующие плазматические показатели, а также чувствительность к возможным негативным медикаментозным взаимодействиям в зависимости от индивидуумов.
Исследования in vitro фармакокинетических свойств и метаболизма
Исследования метаболизма in vitro в случае цитохромов, которые метаболизируют тенатопразол, выявили значительное различие компартмента двух изомеров, (-)- и (+), в том, что касается скорости метаболизма, как указывается в нижеприводимой таблице.
| Vmax (-) | Vmax (+) | |
| CYP2C19 | 1,90 | 12,63 |
Согласно этой таблице величина Vmax представляет собой максимальную скорость метаболизации, определяемую в пмоль/мин на пмоль цитохрома. Vmax(-) означает величину Vmax (-)-энантиомера тенатопразола.
Эти результаты позволяют сделать вывод, что (-)-энантимер метаболизируется намного более медленно, чем (+)-энантиомер, или примерно в 7 раз более медленно. Следовательно можно сделать вывод, что среднее время пребывания (MRT) (-)-энантиомера тенатопразола в организме человека намного более значительное по сравнению с (+)-энантиомером.
Более того, показано, что в метаболизме тенатопразола принимают участие различные цитохромы.
(-)-Энантиомер метаболизируется в основном под действием цитохрома CYP3A4, что может компенсировать дефицит или блокировку цитохрома CYP2C19. (+)-Энантиомер метаболизируется двумя путями, то есть в основном под действием CYP2C19 и, в меньшей степени, CYP2A4.
Более того, представляется ясным, что гомозиготные лица, обладающие мутацией в экзоне 5, приводящей к генотипу CYP2C19*2/*2, обладают фармакокинетическими характеристиками, полностью отличающимися от стандартной группы лиц. Эти гомозиготные лица обладают очень слабой метаболической активностью относительно CYP2C19, ответственного отчасти за метаболизм тенатопразола. Анализ плазмы показал, что эти субъекты имеют очень значительное увеличение количества (+)-изомера по сравнению с (-)-изомером. Этих лиц называют лицами с медленным метаболизмом.
Наоборот, лица с быстрым метаболизмом, характеризующиеся генотипом CYP2C19*1/*1, имеют более высокую концентрацию (-)-изомера, чем (+)-изомера, как представлено в нижеприводимой таблице.
| Генотип | Метаболическая активность | (-)-энантиомер | (+)-энатиомер |
| CYP2C19*2/*2 | слабая активность цитохрома CYP2C19="лицо с медленным метаболизмом" | повышенное количество | |
| CYP2C19*1/*1 | нормальная активность цитохрома CYP2C19="лицо с быстрым метаболизмом" | повышенное количество |
Принимая во внимание возможное насыщение CYP2C19, можно сделать вывод, что потенциальная опасность медикаментозных взаимодействий будет сильно снижена за счет введения (-)-энантиомера.
Исследования in vivo фармакокинетических свойств и метаболизма
Другие исследования, осуществленные на собаке, показали, что введение (-)-энантиомера тенатопразола обеспечивает различие скоростей метаболизма, приводящее к значительно более длительному периоду полувыведения (-)-энантиомера тенатопразола по сравнению с (+)-изомером.
Клиническое исследование
Было проведено фармакокинетическое исследование для оценки различия фармакокинетических характеристик между (-)-изомером согласно изобретению и (+)-изомером.
Это исследование проводилось на пациентах индоевропейской расы после "ударного" и повторяемого (7 дней) введения тенатопразола. Тогда констатировали, после 7 дней обработки, что концентрация (-)-изомера в плазме изменяется линейно в зависимости от дозы так же, как AUC, которая предсказывает значение рН в желудке пациента и, следовательно, активность лекарственного средства. Напротив, изменение концентрации (+)-изомера в плазме не является линейным и не позволяет, следовательно, предвидеть эффективность и толерантность лекарственного средства. Более того, изменчивость фармакокинетических параметров от пациента к пациенту отчетливо ниже в случае (-)-изомера по сравнению с (+)-изомером.
В случае другого исследования показано, что время полувыведения (+)-изомера у пациентов с медленным метаболизмом (с дефицитами активности CYP2C19) примерно в 4 раза продолжительнее, чем таковое (-)-изомера, как показано в нижеследующей таблице.
| Пациент с медленным метаболизмом | Т1/2 (часы) |
| (-)-изомер | 9,7±0,9 |
| (+)-изомер | 36,7±4,5 |
Из этого следует, что (-)-энантиомер обладает наилучшей прогнозируемостью в отношении своего действия, что позволяет также предвидеть и ограничивать опасности медикаментозного взаимодействия, когда пациент принимает много лекарственных средств.
Таким образом, выводом из совокупности вышеуказанных исследований является то, что (-)-энантиомер тенатопразола обладает лучшей эффективностью и лучшей толерантностью, что позволяет избегать риска побочных реакций.
Все эти неожиданные результаты приводят к рекомендации выделения и введения одного изомера тенатопразола, (-)-энантиомера, который обладает следующими преимуществами:
- уменьшение изменчивости между пациентами, откуда следует лучшее использование продукта с более однородным показателем ответа на обработку у совокупности пациентов;
- лучшая импрегнация продуктом, так как скорость выведения является более медленной и среднее время пребывания в организме (MRT) является более продолжительным;
- уменьшение числа медикаментозных взаимодействий с возможно совместно вводимыми лекарственными средствами. В самом деле, (-)-изомер метаболизируется двумя путями, под действием цитохромов 2С19 и 3А4, что позволяет компенсировать возможный дефицит или блокировку цитохрома 2С19;
- простое применение ко всем типам пациентов, являются ли они субъектами с медленным или быстрым метаболизмом. В самом деле, у пациента, являющегося пациентом с медленным метаболизмом, (-)-изомер будет метаболизироваться под действием CYP3A4, что позволяет получать одинаковые фармакокинетические параметры, какой бы ни был генотип пациентов, являются ли они пациентами с медленным или быстрым метаболизмом;
- повышенный профиль эффективности/безопасности у всех типов пациентов при лечении заболеваний пищеварительного тракта, таких как атипичные и пищеводные симптомы желудочно-пищеводного рефлюкса, кровотечения из пищеварительного тракта и диспепсии;
- уменьшенный срок заживления, а также ускорение возврата к нормальному состоянию гистологических альтераций поражений желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, выделение (-)-энантиомера позволило определить фармакокинетический профиль, отличный от профиля рацемата, в частности, средний период полувыведения из плазмы составляет примерно от 10 до 12 часов в случае (-)-энантиомера для доз от 10 до 80 мг. Наоборот, известно, что рацемат обладает средним периодом полувыведения из плазмы в пределах 7 часов в случае этой области доз.
Эти неожиданные свойства (-)-энантиомера тенатопразола и, в особенности, его специфические фармакокинетические и метаболические параметры, показывают, что (-)-энантимер тенатопразола может быть преимущественно использован для лечения патологий пищеварительного тракта, где необходимо достигать интенсивного и пролонгированного ингибирования секреции кислоты, как в случае эндобрахиэзофагов (эзофаги Barrett), которые представляют собой предраковые поражения, связанные с желудочно-пищеводным рефлюксом, в случае которых опасность пищеводной аденокарциномы прямо пропорциональна частоте, тяжести и продолжительности случаев желудочно-пищеводного рефлюкса.
(-)-Энантиомер тенатопразола пригоден также для лечения синдрома Золлингера-Эллисона и других синдромов кислотной гиперсекреции и для лечения атипичных и пищеводных симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса, кровотечений из пищеварительного тракта, резистентных к другим ингибиторам протонного насоса, а также для лечения этих заболеваний у пациентов, принимающих много лекарственных средств, в частности, у пациентов, подвергающихся лечениям, опосредуемым введением нескольких лекарственных средств, и, в особенности, в случае пожилых пациентов, с целью избежания инцидентов, связанных с медикаментозным взаимодействием.
(-)-Энантиомер тенатопразола также может быть использован, предпочтительно, в ассоциации с одним или несколькими антибиотиками при лечении язвы в случае инфекций за счет Helicobacter pylory, в частности, для удаления Helicobacter pylory в целях благоприятствования заживлению язвы двенадцатиперстной кишки и для предотвращения любого рецидива.
(-)-Энантиомер тенатопразола при лечении вышеуказанных патологий и в особенности при лечении в случае эндобрахиэзофагов (эзофаги Barrett) и синдрома Золлингера-Эллисона и желудочно-кишечного рефлюкса, кровотечений из пищеварительного тракта может быть введен в обычных формах, приспособленных к выбранному способу введения, например пероральным или парентеральным путем, предпочтительно, перорально или внутривенно.
Можно использовать, например, лекарственные формы в виде таблеток или желатиновых капсул, содержащие (-)-энантиомер тенатопразола в качестве действующего начала, или еще в виде растворов для питья или эмульсий, или растворов для парентерального введения, содержащих соль тенатопразола с обычным фармацевтически приемлемым носителем. Соль (-)-энантиомера тенатопразола может быть выбрана, например, среди солей натрия, калия, лития, магния или кальция.
В качестве примера ниже приводится соответствующий состав таблеток, включающий 30 мг (-)-изомера тенатопразола, ассоциированного с фармацевтически приемлемыми носителями и эксципиентами, из которых по меньшей мере один придает лекарственной форме гастрорезистентные свойства:
| (-)-тенатопразол | 30,0 мг |
| лактоза | 40,0 мг |
| гидроксид алюминия | 17,5 мг |
| гидроксипропилцеллюлоза | 8,0 мг |
| тальк | 4,5 мг |
| диоксид титана | 5,0 мг |
| стеарат магния | 2,0 мг |
| эксципиенты до общего количества | 160,0 мг |
Пример состава тонкокишечной гастрорезистентной желатиновой капсулы (желатиновая капсула, содержащая производные ацетофталата, или поливинилпирролидон, или акриловые смолы) размера 2, включающего 40 мг (-)-изомера тенатопразола, представлен ниже:
| (-)-тенатопразол | 40,0 мг |
| лактоза | 200,0 мг |
| стеарат магния | 10,0 мг |
Дозировку определяет практикующий врач в зависимости от состояния пациента и тяжести поражения. Она обычно составляет от 10 до 120 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, (-)-энантиомера тенатопразола в сутки. Например, ее можно вводить путем приема 1-2 разовых доз, например таблеток, содержащих каждая 10-80 мг, предпочтительно 15, или 20-40 мг, или 60 мг, действующего начала, в сутки в течение периода времени, который может составлять от 4 до 12 недель, в случае "ударной" или поддерживающей терапии. В случае педиатрической формы, приспособленной для детей раннего возраста, например в виде раствора для питья, разовая доза должна быть более незначительной, например 2 или 5 мг. В случае тяжелых поражений может оказаться эффективным введение лекарственного средства сначала внутривенно, затем перорально. Изобретение, кроме того, обладает преимуществом в том, что позволяет осуществлять последовательное эффективное лечение путем простого введения одной таблетки с дозой 60 или 90 мг в неделю.
Одним из преимуществ настоящего изобретения является то, что можно осуществлять лечение вышеуказанных патологий с помощью дозировки, ограниченной одним введением лекарственного средства в сутки, включая лечение язвы двенадцатиперстной кишки, образующейся в результате инфекции за счет Helicobacter pylori, в противоположность классическим лекарственным средствам, в частности классическим ингибиторам протонного насоса, которые вызывают необходимость двух введений ежедневно.
Ниже описываетися пример получения (-)-энантиомера тенатопразола с целью пояснения настоящего изобретения.
Пример
В колбу емкостью 5 л вводят 3 л дихлорметана, затем 360 г 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]тио]-имидазо[4,5-b]пиридина. Выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 30 минут.
В колбу емкостью 2 л последовательно вводят 700 мл ацетонитрила, 5,22 г 2,4-ди-трет-бутил-6-[1-R-(гидроксиметил-2-метилпропилимино)метил]фенола, затем 2,90 г ванадилацетилацетоната. Смесь перемешивают на воздухе при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут этот раствор добавляют к предыдущему.
К этой смеси при перемешивании добавляют 135 мл 30 %-ного пероксида водорода в течение 20 часов при комнатной температуре. После отделения водной фазы органическую фазу промывают два раза водой, затем сушат и концентрируют при пониженном давлении. Получают 283 г искомого энантиомера с энантиомерным избытком выше 80 % (выход: 75 %). Осуществляют две последовательные перекристаллизации из смеси метанол/вода или диметилформамид/этилацетат и получают энантиомер с энантиомерным избытком выше 99 %. Т.пл.: 127,5°С.
[α]D: -186,6° (диметилформамид).
УФ-спектр (метанол-вода): λmax: 272 нм, 315 нм.
ИК-спектр (KBr): 3006, 1581, 1436, 1364, 1262 см-1.
13С-ЯМР (КОН, стандарт: 3-(триметилсилил)-1-пропансульфонат натрия) δ (м.д.): 13,2; 15,0; 56,6; 60,8; 62,6; 107,2; 129,5; 130,4; 131,9; 135,1; 150,5; 151,4; 156,9; 160,7; 163,0; 166,6.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6, стандарт: тетраметилсилан) δ (м.д.): 2,20 (с, 6H), 3,70 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,69-4,85 (м, 2H), 6,80 (д, J 8,5 Гц, 1H), 7,99 (д, J 8,5 Гц, 1H), 8,16 (с, H), 13,92 (с, 1H).
1. (-)-Тенатопразол, или (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо [4,5-b] пиридин, по существу, не содержащий (+)-энантиомера, или одна из его фармацевтически приемлемых солей.
2. Фармацевтическая композиция для лечения патологий пищеварительного тракта, отличающаяся тем, что она включает (-)-тенатопразол, или (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил]имидазо[4,5-b]пиридин, по существу, не содержащий (+)-энантиомера, или одну из его фармацевтически приемлемых солей по п.1 и один или несколько эксципиентов или фармацевтически приемлемых носителей.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что (-)-тенатопразол находится в форме соли щелочного или щелочно-земельного металла.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что (-)-тенатопразол находится в форме соли, выбираемой среди солей натрия, калия, лития, магния и кальция.
5. Композиция по любому из пп.2-4, отличающаяся тем, что она находится в форме разовой дозы, содержащей от 10 до 80 мг действующего начала.
6. Применение (-)-тенатопразола, по существу, не содержащего (+)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, для получения лекарственного средства для лечения патологий пищеварительного тракта, где ингибирование секреции кислоты должно быть интенсивным и пролонгированным.
7. Применение по п.6, для получения лекарственного средства для лечения в случае эндобрахиэзофагов (эзофаги Баррета), атипичных и пищеводных симптомов желудочно-пищеводного рефлюкса и кровотечений из пищеварительного тракта, резистентных к другим ингибиторам протонного насоса.
8. Применение (-)-тенатопразола, по существу, не содержащего (+)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, для получения лекарственного средства для лечения патологий пищеварительного тракта, желудочно-пищеводного рефлюкса и кровотечений из пищеварительного тракта у пациентов, принимающих много лекарственных средств.
9. Применение (-)-тенатопразола, по существу, не содержащего (+)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, в сочетании с одним или несколькими антибиотиками, для получения лекарственного средства для лечения язвы двенадцатиперстной кишки, возникающей в результате инфекции Helicobacter pylori.
10. Применение (-)-тенатопразола, по существу, не содержащего (+)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рецидивов эзофагита.
11. Применение (-)-тенатопразола, по существу, не содержащего (+)-энантиомера, или его фармацевтически приемлемой соли по п.1, для получения лекарственного средства, обладающего улучшенными фармакокинетическими свойствами.
