3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность



3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность
3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность
3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность
3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность

Владельцы патента RU 2315040:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) (RU)

Изобретение относится к области органической химии, описывается 3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты, проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность. Технический результат: полученное соединение может найти применение в терапии заболеваний, связанных с повышением свертываемости крови, в качестве антикоагулянтного средства, обладающего, кроме того, противовоспалительным и анальгетическим действием. 1 табл.

 

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, а именно к 3-гидроксипропиламиду 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты формулы

обладающего антикоагулянтной, противовоспалительной, анальгетической активностью, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с повышением (гиперкоагуляцией) свертываемости крови.

Ближайшим аналогом по структуре является 2,4-диметиланилид 2-оксоникотиновой кислоты [Михалев А.И., Коньшин М.Е., Зуева М.В., Закс А.С., Вахрин М.И. Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2-хлор-, 2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ВИНИТИ, 19.03.97, №828-В97], который проявляет противовоспалительную активность, но не растворяется в воде

В медицинской практике широко используется антикоагулянтное средство гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Новая волна, 2002, Т.1. С.455], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоогулянтной активности.

Целью изобретения является поиск в ряду амидов никотиновой кислоты соединения, проявляющего высокую антикоагулянтную активность, обладающего при этом низкой токсичностью.

Поставленная цель достигается синтезом 3-гидроксипропиламида 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты взаимодействием этилового эфира 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты с 3-аминопропанолом-1 по следующей схеме:

Пример получения заявляемого соединения

1,94 г (0,01 моль) этилового эфира 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты [3] и 0,75 г (0,01 моль) 3-аминапропанола-1 нагревают при температуре 170-180°С в течение 6 часов, охлаждают, остаток обрабатывают гексаном. Осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 1,9 г (85%).

Т.пл. 203-205°С. С11H16N2О3.

Найдено, %: С 58,86; Н 7,25; N 12,54.

Вычислено, %: С 58,91; Н 7,19; N 12,49.

ИК-спектр, ИК-Фурье спектрометр (ФСМ-1201), вазелиновое масло, ν, см-1: 1553, 1549 (СО); 3248, 3441 (NH); 4329 (ОН).

ПМР-спектр (спектрометр ЯМР MERCURY-300 фирмы Varian, 300 МГц), в ДМСО-d6, внутренний стандарт ГМДС, σ, м.д.): 11,93 с (1Н, NH-кольца); 9,19 т (1Н, NH-амид); 6,0 с (1Н, С5-кольца); 4,47 т (1Н, CH2OH); 3,45 м 3,25 м 1,61 м 2,33 с (СН3 при С6 пиридина); 2,17 с (СН3 при С4 пиридина).

Полученное соединение представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в воде. При хранении на воздухе соединение устойчиво. Заявляемое соединение изучено на наличие антикоагулянтного, противовоспалительного и анальгетического действия.

Острая токсичность полученного соединения изучена на белых мышах по методу [Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, С.-Петербург, НПП-Наука, 1992, с.42] при внутрибрюшинном введении и установлено, что ЛД50 для заявляемого соединения больше 5000 мг/кг. Известно, что ЛД50 гепарина 3000, диклофенака натрия 74, а анальгина 2900 мг/кг [Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1998, 263 с.].

Антикоагулянтная активность соединения изучена с помощью коагулометра "Минилаб 701" [Удодов В.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б. Синтез и биологическая активность замещенных амидов 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты. Деп. в ВИНИТИ 13.04.2006, №478-В2006].

Для исследования использовали нитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединения на свертываемость крови изучали в концентрации 1 мг/мл. В качестве эталона антикоагулянтной активности использовали раствор гепарина в концентрации 1 ЕД/мл крови. Для фармакологических исследований заявляемое соединение использовали в виде раствора в воде. Проведено 7 опытов. Результаты обработаны статистически с использованием критерия Стьюдента, результаты считали достоверными при р<0,05 [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград 1963, с.81-106].

Установлено, что 3-гидроксипропиламид 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты вызывает на 24,7% снижение свертываемости крови, а препарат - эталон гепарин - в этих же условиях на 22,4% оказывает аналогичное действие (таблица).

Положительным отличием заявляемого соединения от применяемого в медицине антикоагулянтного средства - гепарина, является меньшая токсичность, более выраженное действие по снижению свертываемости крови, наличие противовоспалительной и анальгетической активности, доступность получения, устойчивость вещества при хранении на воздухе.

Противовоспалительная активность (ПВА) изучена на белых крысах обоего пола массой 180-220 г на агаровой модели воспаления, создаваемой субплантантным введением в заднюю лапу крыс 0,15 мл 0,15% водного раствора агара. В качестве эталона сравнения использовался диклофенак натрия. Исследуемое вещество вводили в 2% крахмальной слизи внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за один час до моделирования воспаления, препарат сравнения диклофенак натрия - в дозе 8 мг/кг (1/10 ЛД50). Прирост объема воспаленной стопы оценивали онкометрически через 4 часа после введения флогогенного агента и вычисляли процент торможения отека к контролю [Закс А.С., Суслина М.Л. О влиянии вегетотропных средств и их комбинаций с амидопирином на асептическое воспаление и сосудистую проницаемость. Фармакол. и токсикол. 1975, №3, с.308-310]. ПВА аналога по структуре изучена на модели каррагенинового воспаления (таблица) [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000, 398 с.].

Результаты опытов обрабатывали статистически с определением критерия достоверности [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград 1963, с.81-106].

Исследования показали, что заявляемое соединения при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг через 4 ч после введения флогогенного агента тормозит развитие отека на 46,4% (таблица) и уступает по активности диклофенаку натрия.

Анальгетическую активность (АА) соединения изучали на модели "уксусных корчей" на беспородных белых мышах обоего пола массой 22-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили 0,75% водный раствор уксусной кислоты из расчета 0,25 мл на 10 г массы животного и подсчитывали количество корчей в течение 10 минут [R.Koster, M.Anderson, E.J. de Beer. - Federation Proceedinys, 1959, vol.18, part 1, р.412. Acetic acid for analgetic screening]. Исследуемое вещество вводили перорально в 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 1 час до введения уксусной кислоты, а препарат сравнения анальгин - в дозе 55 мг/кг, соответствующей ED50 по тесту "уксусных корчей" [Сюбаев Р.Ф., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим. фарм. журн. 1986, Т.20, № 1, с.33-39]. Результаты оценивали по способности тормозить количество корчей по сравнению с контрольными животными, получавшими крахмальную слизь. Данные опытов обрабатывали статистически с вычислением критерия достоверности [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград 1963, с.81-106].

По анальгетическому действию исследованное соединение в дозе 50 мг/кг вызывает снижение "уксусных корчей" на 67,6% (таблица) и не уступает активности анальгина в дозе 55 мг/кг.

Таблица
СоединениеЛД50, мг/кг в/бСвертываемость кровиПротивовоспалит. активность (ПВА), % торможения к контролю после введения флогогенного агента черезАнальгетическая активность (АА)
время свертывания, сек% изменения свертываемости
контрольопытдоза, мг/кг3 ч4 ч5 чдоза, мг/кг% торможения уксусных корчей
Заявляемое соединение>500059,8±1,5974,6±2,92***-24,750...46,4*...5067,6*
Аналог по структуре............5052,0***...46,3**......
Гепарин300029,9±0,4836,6±1,82**-22,4 ...............
Диклофенак натрия74.........8...43,6*.........
Анальгин2900.....................5574,6*
ПВА заявляемого соединения на модели агарового воспаления
ПВА аналога по структуре на модели каррагенинового воспаления
* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Источники информации

1. Михалев А.И., Коньшин М.Е., Зуева М.В., Закс А.С., Вахрин М.И. Синтез и противовоспалительная активность замещенных амидов 2-хлор-, 2-оксоникотиновых кислот. Деп. в ВИНИТИ, 19.03.97, № 828-В97.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства, М., Новая волна, 2002, т.1, с.455.

3. A.N.Osman, M.M.Jsmaeil, M.A.Brakat // Rev. roum. chim., 1986, Vol 31, № 6, P.615-624; РЖХим., 1987, № 4, Ж 273.

4. Прозоровский В.Б. Практическое пособие по ускоренному определению среднеэффективных доз и концентраций биологически активных веществ, НПП-Наука, С.-Петербург, 1992, с.42.

5. Колла В.Э., Сыропятов Б.Я. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных. М., Медицина, 1998, 263 с.

6. Удодов В.В., Михалев А.И., Коньшин М.Е., Сыропятов Б.Я., Вахрин М.И., Данилов Ю.Л., Аникина Л.В., Вихарев Ю.Б. Синтез и биологическая активность замещенных амидов 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты. Деп. в ВИНИТИ 13.04.2006, № 478-В2006.

7. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, 2-е изд., Медгиз, Ленинград 1963, с.81-106.

8. Закс А.С., Суслина М.Л. О влиянии вегетотропных средств и их комбинаций с амидопирином на асептическое воспаление и сосудистую проницаемость. Фармакол. и токсикол. 1975, № 3, с.308-310.

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000, 398 с.

10. R.Koster, M.Anderson, E.J. de Beer. - Federation Proceedinys, 1959, vol.18, part 1, p.412. Acetic acid for analgetic screening.

11. Сюбаев P.O., Машковский М.Д., Шварц Г.Я., Покрышкин В.И. Сравнительная фармакологическая активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов. Хим. фарм. журн. 1986, Т.20, № 1, с.33-39.

3-Гидроксипропиламид 4,6-диметил-1Н-2-оксоникотиновой кислоты формулы

проявляющий антикоагулянтную, противовоспалительную и анальгетическую активность.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их солям, к способам их получения, содержащим их композициям и их применению в медицине, в частности, для профилактики или лечения клинического состояния, для которого показан селективный агонист 2-адренорецепторов.

Изобретение относится к новым производным никотинамида общей формулы (I): R1 выбран из водорода, незамещенного или замещенного C1-6алкила, С 2-6алкенила, С3-7циклоалкила, фенила или гетероарила;R2 выбран из водорода, C1-6алкила и группы -(СН 2)q-С3-7-циклоалкил или (CH2)mR 1 и R2 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют (четырех-шести)членное гетероциклическое кольцо;R3 представляет собой хлоро или метил;R4 представляет собой группу -NH-CO-R7 или -CO-NH-(CH 2)q-R8, R7 выбран из водорода, С 1-6алкила, группы -(СН2) q-С3-7-циклоалкил и др.;R 8 выбран из водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила и др.;Х и Y каждый независимо выбран из водорода, метила и галогена;Z представляет собой галоген;m выбран из 0, 1, 2, 3 и 4;n и q выбран из 0, 1 и 2,а также к фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам.

Изобретение относится к новым производным пиридинамидов общей формулы (I) где один из Х или Y означает -N=, а другой означает -CR7=; R1, R 2 и R3, R5, R6 и R7 независимо означают водород или (С1-С 6)алкил;R4 означает галоген(С 1-С6)алкил или незамещенный фенил, или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С 6)алкила, галогена, галоген(С1-С 6)-алкила, (C1-С6 )алкоксигруппы и цианогруппы, а также их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к производным и промежуточным соединениям N-адамантилметила, которые обладают антагонистической активностью в отношении Р2Х7-рецептора и применяются для изготовления лекарства для использования в лечении ревматоидного артрита и обструктивного заболевания дыхательных путей.

Изобретение относится к производным 2-аминоникотинамида формулы (I), к способу их получения, к фармацевтической композиции на их основе, ингибирующей активность эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) рецепторной тирозинкиназы, и к соответствующему способу ингибирования активности VEGF-рецепторной тирозинкиназы.
Изобретение относится к способу получения N-никотиноил- -аминомасляной кислоты путем получения смешанного ангидрида никотиновой и пивалевой кислот взаимодействием пивалоилхлорида с никотиновой кислотой в среде растворителя, выбранного из 3-го класса токсичности, например ацетона или бутилацетата, в присутствии пиридиновых оснований в качестве катализатора, ацилирования -аминомасляной кислоты полученным раствором смешанного ангидрида и последующим выделением целевого продукта из реакционной массы.

Изобретение относится к новым сложноэфирным соединениям, представленным формулой (1) в которой значения для R1 , R2, А, X, R3, R 4, Alk1, Alk2 , l, m, D, R8 и R9 определены в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединениям формулы I в виде отдельных тереизомеров и их смесей или их физиологически приемлемым солям, обладающим действием ингибитора фактора VIa.

Изобретение относится к производным амида общей формулы I, где Х - СН; Y - СН или N; m=1 или 2, R1 - C1 -С6алкил, C1-С6алкокси, N,N-ди[(C 1-С6)алкил]амино, гетероциклил-C1 -С6алкил, где гетероциклил - пиперазинил или гомопиперазинил, n=3; R2 - галоген, алкилС1-С6 ; R3 - водород, Q - фенил, необязательно замещенный циано, или пиридил, необязательно замещенный морфолино, или их фармацевтически приемлемым солям, способам получения указанных соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению при лечении заболеваний или состояний, опосредуемых цитокинами.

Изобретение относится к новым бис-арильным соединениям формулы I где один из А1-А4 означает азот, другие означают СН или CR5,А5-А8 означают СН или CR5,R5 означает галоген или (С1-С4)-алкил,R(1) означает C(O)OR (9), COR(11),R(9) и R(11) означают Cx H2x-R(14);x означает 0, 1, 2, 3 или 4, причем х не может быть 0, если R(14) означает OR(15),R(14) означает (С1-С6)-алкил или фенил, R(15) означает (С1-С5)-алкил,R(2) означает водород,R(3) означает CyH2y -R(16);Y означает 0, 1, 2, 3 или 4,причем у не может быть 0, если R(16) означает OR(17),R(16) означает (С1-С6)-алкил, фенил или пиридил, R(17) означает водород, (С1-С5)-алкил, фенил или пиридил,или R(3) означает CHR(18)R(19); R(18) означает водород или CzH2z-R(16), где R(16) имеет вышеуказанные значения,z означает 0, 1, 2 или 3;R(19) означает CONH2,R(4) означает водород,R(30) и R(31) означают водород, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым пептидиларгиналям формулы (I) где Хаа означает остаток альфа-замещенной угольной кислоты формулы(II) где Q означает C1-3алкилоксикарбониламино группу, метиламино группу или гидроксильную группу, и R означает C7-9циклоалкилметильную группу или С 5-7циклоалкильную группу, Xbb представляет остаток L-пролина или L-азетидин-2-карбоновой кислоты и его аддитивные соли кислоты, образованные с органической или неорганической кислотой.

Изобретение относится к новому биологически активному веществу ряда 3-гидрокси-3-пирролин-2-она, а именно к 4-ацетил-3-гидрокси-1-(2-гидроксиэтиламиноэтил)-5-фенил-3-пирролин-2-ону формулы: обладающему антикоагулянтной активностью, что позволяет предполагать возможность использования его в медицине в качестве препарата, эффективно снижающего свертываемость крови.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .
Изобретение относится к медицине, к сосудистой хирургии, и может быть использовано для подготовки микроциркуляторного русла нижних конечностей к реконструктивным сосудистым хирургическим вмешательствам при их хронической артериальной недостаточности.

Изобретение относится к новым синтетическим 2-( -гидроксипентил)бензоатам общей формулы (I) где М обозначает ион одновалентного металла, ион двухвалентного металла или основную органическую группу, выбранную из анилиногруппы, бензиламиногруппы, морфолинильной группы или диэтиламиногруппы, и n=1 или 2; к способам их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим данные соли в качестве активных ингредиентов.

Изобретение относится к области фармации, в частности к лекарственным средствам, обладающим антиагрегационным действием, и может быть использовано для профилактики ишемического нарушения у больных атеросклерозом.

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтически приемлемым сложным эфирам. .

Изобретение относится к действию полипептида Саратина, который значительно уменьшает адгезию и аккумулирование тромбоцитов после повреждений сосудов, таких как эндартеректомия.

Изобретение относится к 2-гетарилзамещенным 1,3-трополонов общей формулы Ia, где R1 и R2 =C1-С6 алкил, R 3=водород, C1-С6 алкил, нитрогруппа, Het=шестичленный азотистый гетероцикл, конденсированный с одним или двумя бензольными кольцами, который может быть замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоид, нитрогруппу, C1-С6 алкил, окси C1-С6 алкил, вторичная аминогруппа, выбранная из анилино, замещенного анилино, гидроксиэтиламино, или третичная аминогруппа, выбранная из морфолино, пиперидино, пиперазино, 1H-1-имидазолила.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-07-07 2013-03-22T04:08:24
Наверх