Составленные на основе воды фармацевтические композиции водорастворимых пролекарств пропофола

Настоящее изобретение относится к медицине и касается составленных на основе воды композиций водорастворимых пролекарств пропофола, устойчивых при комнатной температуре в течение длительного времени, включающих растворенное в воде эффективное количество пролекарства пропофола и эффективное количество антиоксиданта, выступающего в роли стабилизатора, выбранного из монотиоглицерина и EDTA, что позволяет не использовать вредных сорастворителей или поверхностно-активных веществ при приготовлении данной композиции, 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка, в соответствии со статьей 35, §119(е) Свода Законов США, пользуется правами предварительной заявки США №60/342,775, поданной 28 декабря 2001 и полностью включенной сюда в виде ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение касается составленных на основе воды композиций водорастворимых пролекарств пропофола.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Успешная поставка фармацевтической продукции пациенту имеет решающее значение при лечении заболеваний. Однако использование многих клинических лекарств с известными свойствами ограничено из-за их очень низкой растворимости в воде. В результате низкой растворимости в воде эти лекарства должны быть приготовлены в виде композиций с фармацевтическими носителями, включающими поверхностно-активные вещества. Оказалось, что введенные в организм эти поверхностно-активные вещества приводят к серьезным побочным эффектам, что ограничивает клиническую безопасность этих лекарств и, соответственно, их применение для лечения ряда заболеваний.

Пропофол (2,6-диизопропилфенол или DIP) является низкомолекулярным производным фенола и широко используется в качестве гипнотического или седативного агента для внутривенного введения с целью индукции и поддержания анестезии или седации у человека и животных. Среди его полезных свойств, как анестезирующего агента, можно назвать: возможность введения внутривенно, быстрое начало и прекращение анестезии, быстрый клиренс и такие побочные эффекты, которые делают его предпочтительнее других инъекционных анестезирующих средств, например барбитуратов.

За последние 15 лет использование инъецируемых анестезирующих агентов вообще и пропофола в частности, с целью индукции и поддержания общей анестезии, нашло широкое распространение. Было показано, что внутривенная анестезия с использованием пропофола по сравнению с существующими ранее методами имеет ряд преимуществ, например, более легко достигаемую индукцию, когда пациенты не боятся масок, удушья или подавляющего запаха летучих анестезирующих средств; быстрое и прогнозируемое восстановление; легко регулируемую глубину анестезии, которая регулируется изменением IV дозы пропофола; снижение инцидентов действия вредных реакций по сравнению с ингаляционными анестезирующими средствами и снижение случаев дисфории, тошноты и рвоты, которые возникают после анестезии (Padfield N.L., Введение, История и Развитие, в кн.: Полная внутривенная анестезия, (Редактор Padfield N.L.), Butter-worth Heinemann, Oxford, 2000).

В дополнение к его седативным и анестезирующим эффектам, пропофол используется и для других биологических и медицинских целей. Например, сообщалось, что пропофол был использован в качестве противорвотного средства (McCollum J.S.C. и другие, Anesthesia, 43 (1988), 239), противоэпилептического средства (Chilvers C.R., Laurie P.S., Anesthesia, 45 (1990), 995) и противозудного средства (Borgeat и другие., Anesthesiology, 76 (1992), 510). Противорвотные и противозудные эффекты обычно наблюдаются при применении субгипнотических доз, то есть в дозах, при которых концентрации пропофола в плазме ниже, чем требуемые для седации или анестезии. С другой стороны, противоэпилептическая активность наблюдается по более широкому диапазону плазменных концентраций (Borgeat и другие, Anesthesiology, 80 (1994), 642). Впоследствии было высказано предположение, что пропофол из-за его антиокислительных свойств в биологических системах может быть полезен для лечения воспалительных процессов, особенно воспалительных заболеваний дыхательных путей и для лечения нейронного нарушения, обусловленного нейродегенеративным заболеванием или травмой. Предполагают, что такие состояния связаны с образованием реакционноспособных разновидностей кислорода и поэтому такие состояния поддаются лечению антиоксидантами (см. например. Патент США 6254853, выданный Hendler и другим.).

Обычно, для клинического использования, пропофол формулируется в виде водно-масляной эмульсии. Композиция имеет ограниченный срок годности и, как оказалось, она чувствительна к бактериальному или грибковому загрязнению, что ведет к случаям послеоперационных заражений (Bennett S.N. и другие, N. Eng. J. Med., 333 (1995), 147). Из-за интенсивного белого цвета композиции бактериальное или грибковое загрязнение не может быть обнаружено при обычном визуальным осмотре ампулы.

Пропофол не только плохо растворим в воде, но он также причиняет боль на участке инъекции, для облегчения которой часто используют местное анестезирующее средство (Dolin S.J., Лекарства и фармакология, в кн.: Полная внутривенная анестезия, (Редактор Padfield N.L.), Butterworth Heinemann, Oxford, 2000). Из-за ее формулировки в виде водно-масляной эмульсии внутривенное введение пропофола также связано с возникновением нежелательной гипертриглицеридемии у пациенов, особенно у тех, которые подвергаются длительным инфузиям (Fulton В. и Sorkin E.M., Drugs, 50 (1995), 636). Кроме того, его формулировка в виде липидной эмульсии осложняет одновременное введение в организм других IV лекарств. Любые физические изменения композиции, например, изменение размера капельки липида, могут привести к изменениям фармакологических свойств препарата и вызвать побочные эффекты типа эмболии легкого.

Использование пропофола для индукции анестезии связано с проявлением одышки, которая, по-видимому, зависит от дозы, скорости инъекции и режима предварительного лечения (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A. Небарбитуратные внутривенные анестезирующие средства. В кн.: Анестезия. Редакторы Miller R.D. и другие, 5-е издание. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Респираторные последствия, обусловленные индуцирующими анестезию дозами пропофола, которые включают сокращение дыхательного объема и одышку, происходят приблизительно у 83% пациентов (Bryson и другие. Drugs, 50 (1995), 520). Известно также, что индукционные дозы пропофола имеют выраженный гипотензивный эффект, который является зависимым от дозы препарата и его концентрации в плазме (Reves и другие. см. выше / Гипотония, связанная с пиковыми плазменными уровнями, после быстрой инъекции болюса пропофола, иногда требует использования управляемых инъекционных насосов или разделения указанного индукционного болюса на несколько меньших, возрастающих доз. Кроме того, короткая продолжительность бессознательного состояния, вызванного индукционными дозами болюса пропофола, указывает на то, что этот препарат подходит только для кратких медицинских процедур. Из-за вышеуказанных причин пропофол для индукции и/или поддержания анестезии должен обычно вводиться стационарному больному при наблюдении анестезиолога, поэтому в амбулаторной практике или во время скорой медицинской помощи без анестезиолога пропофол часто считают непригодным для использования.

В дополнение к его применению для индукции и поддержания анестезии пропофол успешно использовался, как седативное средство для усиления эффекта локальной или региональной анестезии у находящихся в сознании пациентов. Его седативные свойства используются также в диагностических процедурах, например, в колоноскопии или визуализации, которые у находящихся в сознании пациентов вызывают ощущение тревоги. Пропофол также использовался как седативное средство для детей, проходящих диагностические процедуры обследования или радиотерапию. Недавним успехом является регулируемая пациентом седация с использованием пропофола. Пациенты предпочитают эту технику, которая столь же эффективна, как и управляемая анестезиологом седация.

При оценке качества седации и/или времени, необходимого для достижения у пациентов адекватных уровней седации, по сравнению с широко используемым седативным средством, мидазоламом или другими такими агентами, пропофол обеспечивал подобные или лучшие седативные эффекты (см. Fulton В. и Sorkin E.M., Drugs, 50 (1995), 636). Более быстрое восстановление и подобная или меньшая амнезия, которые связаны с применением пропофола, делают этот препарат привлекательной альтернативой других седативных средств, особенно для пациентов, требующих только короткой седации. Однако из-за потенциальной гиперлипидемии, связанной с данной композицией пропофола и развития толерантности к его седативным эффектам, пригодность пропофола для пациентов, требующих более длительной седации, окончательно не установлена. По всем приведенным выше причинам существует клиническая потребность в водных, стабильных композициях безопасных седативных или гипнотических агентов, которые вводятся путем инъекции или инфузии.

Способ получения водорастворимых и устойчивых пролекарств пропофола, который описан в Патенте США 6204257, выданном Stella (Стелла) и другим, позволил обратиться к этому способу для решения нерешенных прежде задач и исследовать фармацевтические преимущества водного раствора пролекарства пропофола для индукции и поддержания у пациентов анестезии. Пролекарства данного изобретения отличаются от пропофола тем, что 1-гидрокси-группа пропофола замещена фосфонооксиметилэфирной группой:

Не вдаваясь в теорию, предполагается, что на поверхности клеток эндотелия пролекарство подвергается гидролизу щелочными фосфатазами, в результате чего высвобождается пропофол.

Пропофол в настоящее время сформулирован в виде водно-масляной эмульсии. Например, Патент США 6177477, выданный George (Джорджу) и другим, описывает стерильную фармацевтическую композицию пропофола для парентерального введения, которая включает водно-масляную эмульсию, в которой пропофол растворен в несмешивающемся с водой растворителе и эмульгирован водой, содержащей в качестве консерванта трометамин. Необходимо, чтобы консервант присутствовал в количестве, достаточном для предотвращения сколь-либо существенного роста микроорганизма в течение по крайней мере 24 часов в случае внешнего загрязнения. Поскольку пропофол сформулирован в виде эмульсии, то добавление других лекарств к такой композиции сомнительно и трудноосуществимо, так как физические изменения композиции, например увеличение размера капельки масла, может привести к эмболии легких или другим осложнениям.

Было бы желательно разработать устойчивую при комнатной температуре водную композицию для водорастворимых пролекарств пропофола, особенно композицию, которая не требует потенциально токсических сорастворителей или использования поверхностно-активных веществ.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данном изобретении описаны составленные на основе воды композиции водорастворимых пролекарств пропофола. Фармацевтическая композиция включает растворенное в воде терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой I:

где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, а также эффективного количества антиоксиданта. Фармацевтическая композиция может также содержать другие компоненты, типа модификатора тонуса и/или буфера.

Согласно другому осуществлению данного изобретения водная композиция включает эффективное количество соединения формулы I, антиоксидант и, произвольно, буфер. Количество представленного в композиции соединения формулы I такое, что тонус, т.е. осмотическое давление, является по существу таким же, что у и нормальных физиологических жидкостей.

Предпочтительные композиции данного изобретения особенно пригодны для внутривенных инъекции. Композиции предпочтительно буферированы при таких значениях рН, что процесс разложения пролекарства во время хранения доведен до минимума. Композиции можно приготовить без использования вредных сорастворителей или поверхностно-активных веществ, и при комнатной температуре они устойчивы в течение длительного периода времени.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

Фармацевтические композиции данного изобретения включают растворенное в водной среде терапевтически эффективное количество водорастворимого пролекарства пропофола, который представлен формулой I:

где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина, и эффективного количества антиоксиданта. Фармацевтическая композиция может также содержать другие компоненты типа модификатора тонуса и/или буфера.

Способы синтеза производных формулы I описаны в Патенте США 6204257 В1, который полностью включен сюда в виде ссылки. Типичным примером соединения формулы I является О-фосфонооксиметилпропофол, структура которого показана ниже:

Относительное количество пролекарства в композиции может меняться в широком диапазоне в зависимости от разнообразных факторов, включая, без ограничения, идентичность пролекарства, биологическую активность исходного препарата относительно подлежащего лечению заболевания и примененный способ введения. Относительное количество пролекарства в композиции часто составляет приблизительно 0.5-20% (вес/объем), а чаще - приблизительно 1-10%.

В композициях данного изобретения может использоваться любая лекарственно-приемлемая водная среда, например вода достаточно высокой чистоты.

Антиоксидант предотвращает или уменьшает окислительную деградацию пролекарства, в результате чего образуются плохо растворимые в воде соединения. Полагают, что в результате гидролиза водой или ферментативного гидролиза в крови, пролекарство превращается в DIP. В свою очередь, в результате окислительного процесса DIP превращается в родственные соединения хинона и гидрохинона. Все три соединения - DIP, хинон и гидрохинон - плохо растворимы в воде. Желательно уменьшить до минимума образование или присутствие в водной композиции плохо растворимых в воде веществ, потому что даже при низких концентрациях эти вещества придают раствору желтый цвет. Через какое-то время раствор становится мутным, и в конечном счете образуются частицы.

Антиоксидант должен присутствовать по крайней мере в минимальном количестве, которое обеспечивает некоторое ограничение окислительной деградации водорастворимого пролекарства. Нет никакой специфически предполагаемой максимальной концентрации. Концентрация антиоксиданта в водной композиции наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). В процессе приготовления раствор может продуваться азотом для уменьшения уровня растворенного в композиции кислорода, что также обеспечивает защиту от окислительной деградации.

В композициях данного изобретения могут использоваться разнообразные антиоксиданты. Конкретный используемый антиоксидант может быть соответственно отобран в соответствие с таким фактором как содержащееся в композиции конкретное пролекарство. Примеры антиоксидантов включают, без ограничения, монотиоглицерин, глутатион, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метабисульфит натрия и сульфит натрия. Связывающий металлы комплексен - EDTA - обеспечивает защиту от каталитического окисления фенолов.

Поскольку предпочтительные композиции предназначены для парентерального введения, предпочтительно готовить такие растворы, тонус, т.е. осмотическое давление которых будет по существу тем же самым, что и у нормальных физиологических жидкостей, чтобы предотвратить образование припухлости после инъекции или быстрое поглощение композиции из-за разности концентраций ионов между композицией и физиологическими жидкостями. В случае необходимости в подходящем количестве добавляют модификатор тонуса, который может быть выбран специалистом путем обычного экспериментирования. В случае применения количество модификатора тонуса наиболее часто составляет приблизительно 0,1-1% (вес/объем). С точки зрения практики данного изобретения специфический используемый модификатор тонуса не является критическим. Примеры подходящих модификаторов тонуса включают, без ограничения, хлорид натрия, глицерин, борную кислоту, хлорид кальция, декстрозу и хлорид калия.

рН композиции предпочтительно поддерживают, чтобы обеспечить долгосрочную стабильность композиции при комнатной температуре. В большинстве случаев подходящий рН составляет от приблизительно 7 до приблизительно 10, и предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 8.5. Раствор может быть буферирован путем использования любого стандартного буфера, эффективного в диапазоне рН 7-10, например карбоната, фосфата, бората или глицина. Одним из предпочтительных буферов является трометамин (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), известный также под названием ТРИС. Необходимое для этой цели количество буфера наиболее часто составляет приблизительно 10-25 миллимолей.

В композиции могут присутствовать и другие компоненты. Например, в случае мультидозового пузырька может быть включен консервант, например бензиловый спирт. Композиция также может содержать сорастворители, например полиэтиленгликоль (PEG 200, PEG 400), пропиленгликоль и/или этанол. Концентрации сорастворителей могут изменяться в широком диапазоне, наиболее часто от 0 приблизительно до 20%.

Композиции данного изобретения могут быть введены любым подходящим для введения путем. Композиции для внутривенной инъекции могут быть расфасованы, например, в стеклянном пузырьке, в предварительно заполненном шприце или в ампуле. Композиции могут вводиться со стандартными IV разбавляющими растворами, например, с D5W, нормальным солевым раствором или молочнокислым раствором Рингера.

Подходящие дозировки могут быть установлены в зависимости от таких факторов как идентичность пролекарства и типа подлежащего лечению заболевания. Дозировки могут быть, например, в диапазоне приблизительно 0,1-100 мг/кг веса тела, или приблизительно 5-500 мг/мл. Специалисту будут очевидны факторы, которые изменяют действие препарата и которые следует принять во внимание при определении дозировки, включая возраст, пол, диету и физическое состояние пациента.

Для введения пролекарства пропофола специалист-анестезиолог без излишнего экспериментирования должен установить соответствующий режим лечения для введения композиции данного изобретения. Дозировка, способ и график введения особенно не ограничены и могут изменяться в соответствии с конкретными показаниями. Композиция может быть введена парентерально. Доза, которая вводится согласно процедурам для индукции общей анестезии или поддержания общей анестезии, может быть, например, в диапазоне 0,5-10 мг/кг. Альтернативно, композиция может вводиться путем парентеральной инфузии, доза может быть, например, в диапазоне 2-800 мкг/кг/мин, которая вводится согласно процедурам для индукции общей анестезии, инициирования и поддержания седации МАК (седация минимальной альвеолярной концентрации) или инициирования и поддержания седации СИТ (седация для интенсивной терапии).

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры, которые приведены для иллюстрации данного изобретения, не ограничивают возможностей данного изобретения.

Пример 1

Этот пример иллюстрирует подготовку 2%-го раствора О-фосфонооксиметил-пропофола, водорастворимого пролекарства пропофола. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 1.

Таблица 1
КомпонентКонцентрация
O-фосфонооксиметилпропофол2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия0,4%
Монотиоглицерин0,5%
TRIS, USP (Трометамин)20 миллимолей
рН9±0,5

К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют ТРИС (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол) (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.

Пример 2

Этот пример иллюстрирует подготовку 4%-го раствора O-фосфонооксиметилпропофола. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 2.

Таблица 2
КомпонентКонцентрация
O-фосфонооксиметилпропофол4% (40 мг/мл)
Монотиоглицерин0,25%
TRIS, USP (Трометамин)20 миллимолей
pH9±0,5

К 7 л воды добавляют ТРИС (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем, перемешивая, добавляют монотиоглицерин (17,5 г). Добавляют O-фосфонооксиметилпропофол (280 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.

Пример 3

Этот пример иллюстрирует подготовку 2%-го раствора O-фосфонооксиметил-пропофола, композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 3.

Таблица 3
КомпонентКонцентрация
O-фосфонооксиметилпропофол2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия0,4%
Монотиоглицерин0,5%
Карбонатный буфер20 миллимолей
рН9±0,5

К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют карбонатный буфер (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.

Пример 4

Этот пример иллюстрирует подготовку небуферированного 2%-го раствора O-фосфонооксиметилпропофола; композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 4.

Таблица 4
КомпонентКонцентрация
O-фосфонооксиметилпропофол2% (20 мг/мл)
Хлорид натрия0,4%
Монотиоглицерин0,5%
рН9±0,5

К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют монотиоглицерин (35 г). Добавляют О-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.

Пример 5

Этот пример иллюстрирует, что 2%-ный раствор O-фосфонооксиметилпропофола можно приготовить с использованием в качестве антиоксиданта 0,1% сульфита натрия. Составленная на основе воды композиция имеет состав, представленный ниже, в Таблице 5.

Таблица 5
КомпонентКонцентрация
O-фосфонооксиметилпропофол2%(20мг/мл)
Хлорид натрия0,4%
Сульфит натрия0,1%
TRIS, USP (Трометамин)20 миллимолей
рН9±0,5

К 7 л воды добавляют хлорид натрия (28 г) и размешивают до полного растворения. Затем к полученному раствору при перемешивании добавляют ТРИС (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропан диол) (20 миллимолей). Далее через раствор пропускают газообразный азот. Затем при перемешивании добавляют сульфит натрия (7 г). Добавляют O-фосфонооксиметил-пропофол (140 г) и раствор перемешивают до полного его растворения. Раствор фильтруют и разливают в пузырьки.

В то время как специфические осуществления данного изобретения были описаны и иллюстрированы, следует помнить, что изобретение не ограничено ими, так как возможны различные модификации, которые могут быть сделаны специалистами. Данная заявка рассматривает любые модификации в пределах духа и возможностей данного изобретения и предложенной формулы изобретения.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде

(i) терапевтически эффективное количество соединения, представленного формулой

где каждый Z независимо отобран из группы, состоящей из водорода, иона щелочного металла и амина; и

(ii) эффективного количества антиоксиданта, отобранного из группы, состоящей из монотиоглицерина и EDTA, где композиция имеет рН в пределах 8,5-10.

2. Композиция согласно п.1, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,1-1% (вес/объем).

3. Композиция согласно п.1, включающая далее модификатор осмотического давления.

4. Композиция согласно п.3, где модификатор осмотического давления отобран из группы, состоящей из хлорида натрия, глицерина, борной кислоты, хлорида кальция, декстрозы и хлорида калия.

5. Композиция согласно п.4, где концентрация модификатора осмотического давления находится в пределах 0,1-1% (вес/объем).

6. Композиция согласно п.1, включающая далее буфер.

7. Композиция согласно п.1, где буфером является 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол.

8. Композиция согласно п.3, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,5-1% (вес/объем).

9. Фармацевтическая композиция, содержащая в водной среде

(i) терапевтически эффективное количество О-фосфонооксиметилпропофола;

(ii) приблизительно 0,1-1% (вес/объем) монотиоглицерина в качестве антиоксиданта; и

(iii) буфера, содержащего 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, где композиция имеет рН в пределах 8,5-10.

10. Фармацевтическая композиция согласно п.9, где концентрация антиоксиданта находится в пределах 0,25% (вес/объем).

11. Фармацевтическая композиция согласно п.9, которая имеет рН приблизительно 9.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается производных 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, фармацевтической композиции на их основе, обладающей антагонистическим действием на группу II метаботропных глутаматных рецепторов, лекарственного средства, обладающего антагонистическим действием на группу II метаботропных глутаматных рецепторов, и применения производных 2-амино-3-алкокси-6-фторбицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновой кислоты для лечения депрессивных синдромов.
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам терапии судорожного синдрома, и может быть использовано для оказания медицинской помощи при развитии судорог различной этиологии.
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам терапии судорожного синдрома, и может быть использовано для оказания медицинской помощи при развитии судорог различной этиологии.

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается комбинации для лечения или предупреждения сосудистых патологических состояний, ожирения, диабета или снижения концентрации стерина в плазме млекопитающего, включающей ингибитор всасывания стерина формулы (II) и модификатор крови, представляющий собой ацетилсалициловую кислоту.

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции местного назначения для лечения эндометриоза или бесплодия, или улучшения способности к воспроизведению потомства, включающей терапевтически эффективное количество -адренергического агониста и фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель, способу лечения указанных расстройств и медикаменту для введения в вагинальную слизистую оболочку, содержащему терапевтически эффективное количество -адренергического агониста и фармацевтически приемлемый биоадгезивный носитель.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам в форме растворов, таблеток, капсул, мазей, суппозиториев и других форм, используемых для лечения воспаления суставов различной этиологии, ушибов мягких тканей, тромбофлебитов.

Изобретение относится к химическим соединениям и композициям, применимым в качестве модуляторов фототоксичности клеток кожи. .

Изобретение относится к комбинации по меньшей мере двух компонентов, которые представляют собой терапевтические агенты, выбранные из группы, включающей(I) антагонист AT 1-рецептора или антагонист AT1-рецептора в сочетании с диуретиком, или в каждом случае его фармацевтически приемлемую соль,(II) ингибитор HMG-CoA-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль,(III) ингибитор АСЕ или его фармацевтически приемлемую соль,предназначенной для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения болезни или состояния, выбранного из группы, включающей гиперлипидемию и дислипидемию, атеросклероз, устойчивость к инсулину и синдром X, сахарный диабет типа 2, ожирение, нефропатию, почечную недостаточность, например хроническую почечную недостаточность, гипотиреоидизм, состояние после инфаркта миокарда (МИ), коронарные заболевания сердца, гипертензию, связанную с возрастом, семейную дислипидемическую гипертензию и гипертензию, возникающую после ремоделирования (антипролиферативное действие комбинации), при этом все указанные заболевания или состояния связаны с гипертензией или не связаны с ней, а также для применения с целью предупреждения, замедления развития или лечения инсульта, эректильной дисфункции и сосудистого заболевания.

Изобретение относится к новым растворимым фармацевтическим солям, образованным из солеобразующего действующего соединения общей формулы (I) или (II) и заменителя сахара, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств, пригодных для лечения боли и для лечения недержания мочи.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию средств для профилактики и лечения заболеваний и патологических состояний опорно-двигательного аппарата.

Изобретение относится к медицине и касается использования сосудоразрушающего агента или его фармацевтически приемлемой соли для введения теплокровному животному в виде разделенных доз для получения противоопухолевого эффекта.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при лечении острого инфаркта миокарда. .

Изобретение относится к новым биологически активным фосфонатным производным ацикловира. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к биологически активным веществам, перспективным для использования в медицине, ветеринарии, косметике, в пищевой и молочной промышленности.
Наверх