Полимеры на основе циклодекстрина для доставки терапевтических средств

Авторы патента:

ЧЕНГ Джианджан (US)

ДЭВИС Марк Е. (US)

КХИН Кэй Т. (US)

C08B37/16 - циклодекстрин; его производные

A61P35 - Противоопухолевые средства

A61K47/40 - циклодекстрины; их производные

A61K47/30 - высокомолекулярные соединения

Владельцы патента RU 2332425:

ИНСЁРТ ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Изобретение относится к циклодекстринсодержащим полимерным соединениям, являющимся носителями для доставки терапевтических средств, и фармацевтическим препаратам на их основе. Изобретение также относится к способу лечения субъектов введением терапевтически эффективного количества предложенного циклодекстринсодержащего полимерного соединения. Предложенные циклодекстринсодержащие полимеры улучшают стабильность лекарства, повышают его растворимость, а также снижают токсичность терапевтических средств при применении in vivo. Кроме того, путем выбора различных линкерных групп и целевых лигандов этих полимеров можно осуществлять регулируемую доставку терапевтических агентов. 7 н. и 49 з.п. ф-лы, 13 ил., 7 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой I

где P обозначает линейную или разветвленную полимерную цепь;

CD обозначает звенья циклодекстрина;

L₁ и L₃ независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L₁ представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;

D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;

Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;

а, m и v независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;

n и w независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до примерно 30000; и

b представляет целое число в интервале от 1 до примерно 30000,

причем или Р содержит звенья циклодекстрина, или n равно, по меньшей мере, 1.

2. Соединение по п.1, у которого полимерная цепь содержит n' единиц U, причем n' обозначает целое число в интервале от 1 до примерно 30000 и U представлено следующей формулой

где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное; L₄, L₅, и L₇ независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L₆ представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;

D и D' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные терапевтические агенты или их пролекарства;

Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или разные целевые лиганды или их предшественники;

f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10; и

g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10.

3. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -О-, С(=Х) (где X обозначает NR₁, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR₁-, -NR₁CO-, -C(O)NR₁-, -S(O_n)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR₁, -NR₁-C(O)-NR₁-, -NR₁-C(NR₁)-NR₁- и -B(OR₁)-; и R₁ независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.

4. Соединение по пп.1 и 2, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.

5. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.

6. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).

7. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.

8. Соединение по пп.1 и 2, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.

9. Соединение по пп.1 и 2, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.

10. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.

11. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.

12. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.

13. Соединение по пп.1 и 2, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.

14. Соединение по пп.1 и 2, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.

15. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.

16. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.

17. Соединение по пп.1 и 2, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.

18. Соединение по пп.1 и 2, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.

19. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой II

где Р обозначает мономерное звено полимера;

Т независимо в каждом случае обозначает целевой лиганд или его предшественник;

L₆, L₇, L₈, и L₁₀ независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера и L₉ представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;

CD независимо в каждом случае обозначает циклодекстриновый фрагмент или его производного;

D независимо в каждом случае обозначает терапевтический агент или его пролекарство;

m независимо в каждом случае обозначает целое число в интервале от 1 до 10;

p, n и q независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,

причем CD и D, каждый, присутствует в соединении по меньшей мере один раз.

20. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR₁, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR₁-, -NR₁CO-, -C(O)NR₁-, -S(O_n)- (где n равен 0,1 или 2), -OC(O)-NR₁, -NR₁-C(O)-NR₁-, -NR₁-C(NR₁)-NR₁- и -B(OR₁)-; и R₁ независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.

21. Соединение по п.19, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.

22. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.

23. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).

24. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.

25. Соединение по п.19, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.

26. Соединение по п.25, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.

27. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.

28. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.

29. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.

30. Соединение по п.19, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.

31. Соединение по п.19, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.

32. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.

33. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.

34. Соединение по п.19, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.

35. Соединение по п.19, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.

36. Содержащее циклодекстрин полимерное соединение для доставки терапевтических агентов, имеющее структуру, представленную формулой III

где CD обозначает циклодекстриновую молекулу или ее производное;

L₄, L₅ и L₇ независимо в каждом случае могут отсутствовать или обозначать группу линкера, и L₆ представляет группу линкера с биогидролизуемой или биоразлагаемой связью с D;

Т и Т' независимо в каждом случае обозначают один и тот же или различные лиганды или их предшественники;

f и у независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 1 до 10;

g и z независимо в каждом случае обозначают целое число в интервале от 0 до 10,

причем по меньшей мере одно значение g и по меньшей мере одно значение z обозначает целое число, превышающее 0.

37. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой гидрокарбиленовую группу, в которой одна или более метиленовых групп, возможно, замещены группой Y (при условии, что ни одна из групп Y не является смежной с другой группой Y), где каждая группа Y независимо в каждом случае выбрана из замещенного или незамещенного арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклоалкила или -O-, С(=Х) (где X обозначает NR₁, О или S), -ОС(О)-, -С(=O)O, -NR₁-, -NR₁CO-, -C(O)NR₁-, -S(O_n)- (где n равен 0, 1 или 2), -OC(O)-NR₁, -NR₁-C(O)-NR₁-, -NR₁-C(NR₁)-NR₁- и -B(OR₁)-; и R₁ независимо в каждом случае обозначает Н или низший алкил.

38. Соединение по п.36, у которого линкерная группа представляет собой аминокислоту, или пептид, или его производное.

39. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является малой молекулой, пептидом, белком или полимером, обладающим терапевтической активностью.

40. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является гидрофобным (log Р > 0,4, 0,6, 0,8, 1).

41. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент имеет низкую растворимость в воде.

42. Соединение по п.36, у которого целевой лиганд ковалентно связан с линкерной группой через биогидролизуемую связь.

43. Соединение по п.42, у которого биогидролизуемая связь выбрана из сложноэфирной, амидной, карбонатной или карбаматной связи.

44. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент ковалентно связан с линкерной группой, которая содержит сложноэфирную, амидную, карбонатную или карбаматную связь.

45. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент выбран из противоракового, противогрибкового, антибактериального, антимикотического или противовирусного агента.

46. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является агонистом рецептора.

47. Соединение по п.36, у которого терапевтический агент является антагонистом рецептора.

48. Соединение по п.36, которое является биоразлагаемым или биоразрушаемым.

49. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 500000 ср.мол.ед.

50. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 5000 до 200000 ср.мол.ед.

51. Соединение по п.36, которое имеет среднечисленный молекулярный вес (М_n) в пределах от 10000 до 100000 ср.мол.ед.

52. Соединение по п.36, отличающееся тем, что терапевтический агент выбран из анорексиков, противоартритных средств, противоастматических агентов, противосудорожных средств, антидепрессантов, антигистаминных агентов, противовоспалительных агентов, противоотечных средств, антинеопластических агентов, антипсихотических агентов, антипиретиков, противоспазматических средств, сердечно-сосудистых препаратов, антигипертензивных средств, диуретиков, вазодилаторных средств, стимулянтов центральной нервной системы, питательных веществ, противорвотных средств, противозудных средств, препаратов от кашля и простуды, нейролептических агентов, антидепрессантов, антагонистов, диагностических препаратов, гормонов, стимулянтов роста костей и ингибиторов резорбции костей, иммуносуппрессантов, релаксантов мышц, психостимулянтов, седативных средств, транквилизаторов, противовоспалительных агентов, противоэпилептических средств, анестетиков, гипнотических, нейролептических агентов, анксиолитиков, противосудорожных агентов, агентов, блокирующих действие на нейроны, антихолинергических и холиномиметических агентов, антимускариновых и мускариновых агентов, антиадренергетиков, антиаритмических средств и антигипертензивных агентов.

53. Фармацевтический препарат, обладающий противоопухолевой активностью, содержащий фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.

54. Фармацевтическая дозированная форма, обладающая противоопухолевой активностью, содержащая фармацевтический эксципиент и от 0,01 до 2000 мг соединения по любому из пп.1, 2, 19, 36 или его фармацевтически приемлемого сложного эфира, соли или гидрата.

55. Применение соединений по любому из пп.1, 2, 19, 36 для изготовления лекарственного средства для лечения рака.

56. Линейный водорастворимый циклодекстриновый полимер, предназначенный для доставки терапевтических агентов, к которому ковалентно присоединены множество фрагментов терапевтического агента через группы, которые расщепляются в биологической среде с высвобождением терапевтического агента, причем введение полимера пациенту приводит к их высвобождению.

Изобретение относится к разработке биологически активных соединений медицинского, ветеринарного и сельскохозяйственного назначения. .

Способ получения иммобилизованного бета-циклодекстрина // 2295539

Изобретение относится к пищевой промышленности, в частности к области получения диетических продуктов питания. .

Производные 6-меркаптоциклодекстрина: реверсирующие агенты для индуцированной лекарственным средством нейромышечной блокады // 2260013

Изобретение относится к производным 6-меркаптоциклодекстрина, к их применению для получения лекарственного средства для реверсирования индуцированной лекарственным средством нейромышечной блокады и к набору для достижения нейромышечной блокады и ее реверсирования.

Линейные сополимеры циклодекстрина // 2243236

Изобретение относится к линейным сополимерам циклодекстрина и окисленного циклодекстрина, которые могут использоваться в качестве носителя доставки различных терапевтических средств.

Пиперазин-циклодекстриновый комплекс и лекарственное средство, содержащее указанный комплекс // 2216549

Комплексные соединения платины, способы их получения и фармацевтическая композиция // 2200164

Изобретение относится к новому комплексному соединению платины, которое является полезным в медицинской практике для лечения онкологических заболеваний. .

Способ получения полимера в водной системе, сополимер, комплекс и реакционная смесь // 2177953

Эфиры окта-4,5-карбоновой кислоты фталоцианина кобальта, их комплексы включения с пропиленгликолевым эфиром - циклодекстрина и способ подавления опухолевого роста // 2172319

Изобретение относится к органической химии, а также к медицине, а именно касается веществ, используемых в сочетании с аскорбиновой кислотой для терапии злокачественных новообразований (бинарная каталитическая "темновая" терапия злокачественных новообразований) и способа подавления опухолевого роста.

Соль нимесулида и l-лизина, растворимая в воде, способ ее приготовления, композиции на ее основе, водный раствор соли нимесулида, фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью // 2151764

Кристаллический комплекс циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина, способ его получения и содержащие его фармацевтические составы // 2143896

Изобретение относится к новым кристаллическим комплексным соединениям -, - и/или -циклодекстрина с гидрохлоридом ранитидина при молярном соотношении указанных компонентов от 1:1 до 2:1.

Производные пиразола, полезные в качестве ингибиторов протеинкиназы // 2332415

Способ комплексной терапии больных с плоскоклеточным раком слизистой полости рта // 2332227

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения плоскоклеточного рака слизистой полости рта. .

Способ профилактики метастазирования рака // 2332206

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть применено при расширенно-комбинированных операциях по поводу рака. .

Серосодержащие фосфолипидные производные, содержащая их фармацевтическая композиция, их применение для лечения заболеваний и способ их получения // 2331649

Пирролопиримидины, обладающие свойствами ингибитора катепсина к, и способ их получения (варианты) // 2331644

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам. .

Способ локальной химиотерапии метастазов в печень после радиочастотной термоаблации // 2331421

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии. .

Пиридо[2,3-b]пиразиновые производные, лекарственное средство для лечения заболевания или нарушения, которые обусловлены неправильно направленными процессами клеточной сигнальной трансдукции, способ получения лекарственного средства // 2330851

Композиции и способы лечения рака молочной железы morinda citrifolia и метилсульфонилметаном // 2330678

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается композиции для лечения, ингибирования и профилактики рака молочной железы, содержащей: один из обработанных продуктов и экстрактов Morinda Citrifolia, присутствующий в количестве пять процентов по массе; и метилсульфонилметан, который присутствует в количестве пять процентов по массе.

Способ получения дигидрокверцетина // 2330677

Изобретение относится к химическо-фармацевтической промышленности. .

Комбинации, включающие антидиарейный агент и эпотилон или производные эпотилона // 2330661

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается комбинации для лечения пролиферативных заболеваний, которая включает антидиарейный агент и производное эпотилона формулы (I) или производное эпотилона, способа регулирования диареи, ассоциированной с введение эпотилона формулы (I), фармацевтической композиции, торговой упаковки и лекарственного средства, включающих антидиарейный агент и производное эпотилона.

Композиция с множественными видами применения для молочных животных // 2323720

Изобретение относится к ветеринарии. .