Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к концентрату сорастворителя CCI-779, который включает от 0,05 до 50 мг/мл CCI-779, спиртовой растворитель и от 0,001 до 1,0% мас./об. антиоксидантного компонента. Кроме того, изобретение относится к парентеральной композиции, включающей указанный концентрат и способу ее получения. Технический результат заключается в улучшении стабильности при хранении и при разведении указанного концентрата. 3 н. и 22 з.п. ф-лы.

 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к парентеральным композициям сложного эфира рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779).

Рапамицин является макроциклическим триеновым антибиотиком, продуцируемым Streptomyces hygroscopicus, который, как обнаружено, обладает противогрибковой активностью, особенно в отношении Candida albicans, как in vitro, так и in vivo [C. Vein et al., J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sega et al., J.Antibiot. 28, 727 (1975); H.A. Baker et al., J. Antibiot. 31, 539 (1978); патент США 3929992; и патент США 3993749]. Кроме того, было показано, что рапамицин в отдельности (патент США 4885171) или в комбинации с пицибанилом (патент США 4401653) обладает противоопухолевой активностью.

Описаны иммуносупрессивные эффекты рапамицина. Также было показано, что циклоспорин А и FK-506, другие макроциклические молекулы, также являются эффективными в качестве иммуносупрессивных агентов, следовательно, применимыми для предотвращения отторжения трансплантата [R.Y. Calne et al., Lancet 1183 (1978); и патент США 5100899]. R. Martel et al [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48 (1977)] раскрывает, что рапамицин является эффективным в экспериментальной модели аллергического энцефаломиелита, модели для рассеянного склероза; в модели адъювантного артрита, модели для ревматоидного артрита; и эффективно ингибировал образование IgE-подобных антител.

Рапамицин также является применимым в предотвращении или лечении системной красной волчанки [патент США 5078999], воспаления легких [патент США 5080899], инсулинзависимого сахарного диабета [патент США 5321009], заболеваний кожи, таких как псориаз [патент США 5286730], расстройств кишечника [патент США 5286731], пролиферации гладкомышечных клеток и утолщения интимы в результате повреждения сосуда [патенты США 5288711 и 5516781], Т-клеточной лейкемии/лимфомы взрослых [Европейская патентная заявка 525960 А1], воспалении глаз [патент США 5387589], злокачественных карциномах [патент США 5206018], воспалительных заболеваниях сердца [патент США 5496832] и анемии [патент США 5561138].

Сложный эфир рапамицина-42 с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой (CCI-779) представляет собой сложный эфир рапамицина, который проявляет значительные ингибирующие эффекты в отношении опухолевого роста в моделях как in vitro, так и in vivo. Получение и использование гидроксиэфиров рапамицина, включая CCI-779, раскрыто в патенте США 5362718.

CCI-779 проявляет цитостатические свойства в противоположность цитотоксическим свойствам, и может замедлять прогрессирование опухолей или отсрочить время рецидива опухоли. Считают, что CCI-779 обладает механизмом действия, который сходен с таковым сиролима. CCI-779 связывается и образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP, который ингибирует фермент, mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих, также известный как FKBP12-рапамицин ассоциированный белок [FRAP]). Подавление активности mTOR-киназы ингибирует множество путей передачи сигнала, включая цитокин-стимулированную пролиферацию клеток, трансляцию мРНК для ряда ключевых белков, которые регулируют G1 фазу клеточного цикла и ИЛ-2-индуцированную транскрипцию, приводя к ингибированию прогрессирования клеточного цикла от G1 к S. Механизм действия CCI-779, который приводит к блокированию перехода от G₁ в S фазу, является новым для противораковых препаратов.

In vitro было показано, что CCI-779 ингибирует рост ряда гистологически различных опухолевых клеток. Линии рака центральной нервной системы (ЦНС), лейкемии (Т-клетки), рака молочной железы, рака предстательной железы и меланомы были среди наиболее чувствительных к CCI-779. Соединение останавливает клетки в фазе G1 клеточного цикла.

В in vivo исследованиях на голых мышах было продемонстрировано, что CCI-779 обладает активностью в отношении ксенотрансплантатов человеческих опухолей разнообразных гистологических типов. Глиомы были особенно чувствительными к CCI-779, и соединение было активно в ортотопической модели глиомы у голых мышей. Стимуляция линии клеток человеческой глиобластомы, индуцированная ростовым фактором (тромбоцитарным), in vitro, значительно подавлялась CCI-779. Рост некоторых человеческих опухолей поджелудочной железы у голых мышей, а также одной из двух линий рака молочной железы, исследуемых in vivo, также ингибировался CCI-779.

Первым препятствием в отношении композиции CCI-779 в виде парентеральной лекарственной формы является плохая растворимость в воде, которая составляет менее чем 1 мкг/мл. Лекарственное средство является неэлектролитом, и такие подходы как регулирование рН и образование соли не являются применимыми для улучшения растворимости в воде. CCI-779 обладает плохой растворимостью в фармацевтически приемлемых растительных маслах, но CCI-779 является растворимым в определенных смешиваемых с водой органических растворителях, которые являются приемлемыми для парентерального введения. Они включают этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и диметилацетамид. Две проблемы или ограничения существуют в отношении композиции CCI-779 в таких органических растворителях. Во-первых, отмечена химическая нестабильность практически во всех растворителях. Нестабильность может иметь место из-за окислительной деградации CCI-779 или расщепления лактоновой связи, приводящей к образованию секо-CCI-779 с открытым циклом. Во-вторых, композиции CCI-779 в органических растворителях осаждаются при разведении водными растворами для инфузии, такими как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций или 5% раствор декстрозы для инъекций, или кровь. Это является основным ограничением применения органических растворителей, смешиваемых с водой, также называемых сорастворителями, при использовании в качестве носителей для высоководонерастворимых соединений.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение решает вышеупомянутые проблемы путем растворения CCI-779 приемлемым для парентерального применения сорастворителем в сочетании с присутствием антиоксиданта и/или хелатирующего агента в растворителе. Парентеральная композиция содержит, кроме того, приемлемое для парентерального применения поверхностно-активное вещество.

В одном аспекте данное изобретение обеспечивает концентрат сорастворителя и CCI-779, который содержит CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант.

В другом аспекте изобретение обеспечивает парентеральную композицию, содержащую CCI-779, спиртовой растворитель, антиоксидант, разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество.

В еще одном аспекте изобретение обеспечивает способ получения парентеральной композиции CCI-779 путем смешивания CCI-779 с приемлемым для парентерального применения растворителем и антиоксидантом для получения концентрата сорастворителя; смешивания разбавляющего растворителя и поверхностно-активного вещества для получения разбавителя; и смешивания концентрата сорастворителя с разбавителем для получения парентеральной композиции CCI-779.

Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения легко очевидны из предшествующего подробного описания изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Следовательно, изобретение обеспечивает концентрат сорастворителя и CCI-779, содержащий растворитель, приемлемый для парентерального применения, и антиоксидант, как описано выше, и парентеральную композицию, содержащую CCI-779, состоящую из CCI-779, сорастворителя, приемлемого для парентерального применения, разбавляющего растворителя и поверхностно-активного вещества.

Любая заданная композиция по настоящему изобретению может содержать различные ингредиенты из каждой группы компонентов. Например, растворитель, приемлемый для парентерального применения, может включать неспиртовой растворитель, спиртовой растворитель или их смесь. Примеры подходящих неспиртовых растворителей включают, например, диметилацетамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил, или их смесь. «Спиртовой растворитель» может содержать один или более спиртов в качестве компонента спиртового растворителя композиции. Примеры растворителей, применимых в композициях по изобретению, включают, без ограничения, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их смеси. Такие сорастворители являются особенно желательными, так как деградация посредством окисления и расщепления лактона проявляется в меньшей степени для таких растворителей. Кроме того, этанол и пропиленгликоль могут быть скомбинированы для получения менее легковоспламеняющегося продукта, но большие количества этанола в смеси обычно приводят к лучшей химической стабильности. Концентрация от 30 до 100 % об./об. этанола в смеси является предпочтительной.

В настоящем изобретении стабильность CCI-779 в приемлемых для парентерального применения спиртовых сорастворителях усиливают путем добавления антиоксиданта к композиции. Приемлемые антиоксиданты включают, но не ограничены, лимонную кислоту, d,1-α-токоферол, BHA, BHT, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту, пропилгаллат и их смеси. Обычно композиции по изобретению содержат антиоксидантный компонент(ы) в концентрации, изменяющейся от 0,001 до 1% мас./об., или от 0,01 до 0,5% мас./об., концентрата сорастворителя, хотя более низкие или более высокие концентрации могут быть желательными. Из антиоксидантов, d,1-α-токоферол является особенно желательным, и его используют в концентрации от 0,01 до 0,1% мас./об. с предпочтительной концентрацией 0,075% мас./об. концентрата сорастворителя.

В определенных вариантах воплощения изобретения антиоксидантный компонент композиции по изобретению также проявляет хелатирующую активность. Примеры таких хелатирующих агентов включают, например, лимонную кислоту, уксусную кислоту и аскорбиновую кислоту (которые могут функционировать и как классический антиоксидант, и как хелатирующий агент в настоящих композициях). Другие хелатирующие агенты включают такие вещества, которые способны связывать ионы металла в растворе, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее соли, или аминокислоты, такие как глицин, которые способны увеличивать стабильность CCI-779.

В некоторых вариантах воплощения изобретения компоненты с хелатирующей активностью включают в композиции по изобретению как единственный «антиоксидантный компонент». Как правило, такие компоненты, связывающие металлы, когда действуют, как хелатирующие агенты, применяют в низшей части диапазона концентраций для антиоксидантного компонента, представленного в данном описании. В одном примере лимонная кислота усиливает стабильность CCI-779 при применении в концентрации менее чем 0,01% мас./мас. Более высокие концентрации являются менее стабильными растворами и, следовательно, менее желательными для продуктов, подвергаемых длительному хранению в жидкой форме. Кроме того, такие хелатирующие агенты могут быть использованы в комбинации с другими антиоксидантами, как часть антиоксидантного компонента по изобретению. Например, приемлемая композиция может содержать и лимонную кислоту и d,1-α-токоферол. Оптимальные концентрации для определенных антиоксиданта(ов) могут быть легко определены специалистом в области техники на основании информации, представленной в данном описании.

Преимущественно в композициях по изобретению осаждение CCI-779 при разведении водными растворами для инфузии или кровью предотвращается посредством использования поверхностно-активного вещества, содержащегося в разбавляющем растворе. Наиболее важным компонентом разбавителя является приемлемое для парентерального применения поверхностно-активное вещество. Одним особенно желательным поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80. Однако специалист в области техники может легко выбрать другие подходящие поверхностно-активные вещества из солей желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, деоксихолат и др.), которые необязательно комбинируют с лецитином. В качестве альтернативы этоксилированные растительные масла, такие как пегилированное касторовое масло [например, такое как PEG-35 касторовое масло, которое продается под названием Cremophor EL, BASF], пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е (Vitamin E TGPS) и блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена могут быть использованы в разбавителе в качестве поверхностно-активного вещества, а также другие члены семейства полисорбатов, такие как полисорбат 20 или 60. Другие компоненты разбавителя могут включать воду, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтилен 400, полиэтилен 600, полиэтилен 1000 или смеси, содержащие один или более из этих полиэтиленгликолей, пропиленгликолей и других приемлемых для парентерального применения сорастворителей или агентов для регулирования осмолярности раствора, такие как хлорид натрия, лактоза, маннит, или других, приемлемых для парентерального применения сахаров, полиолов и электролитов. Считается, что поверхностно-активное вещество должно составлять от 2 до 100% мас./об. разбавляющего раствора, от 5 до 80, от 10 до 75 и 15 до 60% мас./об., а предпочтительно, по меньшей мере, 10% мас./об. разбавляющего раствора.

Парентеральные композиции могут быть получены в виде одного раствора или предпочтительно могут быть получены в виде концентрата сорастворителей, содержащего CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант, который в последующем смешивают с разбавителем, который содержит разбавляющий растворитель и подходящее поверхностно-активное вещество. Перед применением концентрат сорастворителя смешивают с разбавителем, включающим разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество. Когда CCI-779 получают в виде концентрата сорастворителей в соответствии с настоящим изобретением, концентрат может содержать концентрации CCI-779 от 0,05, от 2,5, от 5 от 10 или от 25 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл. Концентрат может быть смешан с разбавителем до приблизительно 1 часть концентрата на 1 часть разбавителя для получения парентеральных композиций, имеющих концентрации CCI-779 от 1, от 5, от 10, от 20 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл. Например, концентрация CCI-779 в парентеральной композиции может составлять от около 2,5 до 10 мг/мл. Настоящее изобретение также охватывает композиции, имеющие меньшие концентрации CCI-779 в концентрате сорастворителей, и композиции, в которых одна часть концентрата смешана с более чем 1 частью разбавителя, например, концентрат:разбавитель в соотношении около 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5 или 1:9 об./об. и так далее, с парентеральными композициями CCI-779, имеющими концентрацию вплоть до нижних уровней определения.

Как правило, антиоксидант может составлять от около 0,0005 до 0,5% мас./об. композиции. Поверхностно-активное вещество может, например, составлять от около 0,5 до около 10% мас./об. композиции. Спиртовой растворитель может, например, составлять от около 10 до около 90% мас./об. композиции.

Парентеральные композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для получения лекарственной формы, которая является подходящей для введения посредством как непосредственной инъекции, так и путем добавления к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенной инфузии.

Далее представлены характерные примеры композиций по настоящему изобретению. Препараты CCI-779 описаны в патенте США 5362718, который таким образом включен в данное описание в виде ссылки. Областьселективный препарат CCI-779 описан в патенте США 6277983, который таким образом включен в данное описание в виде ссылки.

Когда лекарственное средство вводят посредством прямой инъекции, разбавляющая композиция, которая является преимущественно водной, является наиболее подходящей (см., например, пример 3). Когда лекарственное средство вводят путем добавления к стерильному инфузионному раствору, разбавляющие композиции также могут быть преимущественно водными, например вода, раствор глюкозы, физиологический раствор, буферный физиологический раствор и подобные, или безводными. В последнем случае сорастворитель, смешиваемый с водой, заменяет воду в разбавителе. Пример 4 представляет собой композицию, которая является безводной и предназначена для добавления к стерильным инфузионным растворам, таким как 0,9% раствор хлорида натрия для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, лактатный раствор рингера для инъекций и другие обычно используемые растворы для внутривенной инфузии, перед введением посредством внутривенной инфузии.

Концентрат сорастворителей

Пример 1

CCI-779	25 мг
Лимонная кислота, безводная	0,005% мас./об.
Дегидратированный этанол, USP	q.s. 1,0 мл

Вышеуказанную композицию помещали в стеклянную ампулу со свободным объемом (пространством), заполненным смесью азот/воздух, и она имела срок хранения 18-30 месяцев при 2-8°С.

Пример 2

CCI-779	25 мг
Дегидратированный этанол, USP	0,395 г
Лимонная кислота, безводная, USP	0,025 мг [0,0025% мас./об.]
d,1-α-токоферол, USP	0,75 мг [0,075% мас./об.]
Пропиленгликоль, USP	q.s. 1,0 мл

Вышеуказанную композицию помещали во флакон со свободным пространством, заполненным смесью азот/воздух. Она продемонстрировала хорошую стабильность после 24 месяцев хранения при 2-8°С и комнатной температуре. Не наблюдали значительного разложения через 24 месяца при 5°С. Обе композиции, представленные в примерах 1 и 2, могут быть стерилизованы путем асептической фильтрации.

Пример 3 представляет собой состав, который содержит неспиртовой сорастворитель в качестве первичного носителя.

Пример 3

CCI-779	25 мг
Лимонная кислота, безводная	0,025 мг
d,1-α-токоферол, USP	0,75 мг
N,N-диметилацетамид	q.s. 1,0 мл

Воздействие кратковременного температурного стресса показало, что вышеуказанная композиция была стабильной (более чем 97% эффективность сохранялась после воздействия стрессовым температурным условиям (например, 70°С) в течение, по меньшей мере, 24 часов).

Разбавители

Пример 4

Полисорбат 80, NF	5% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400 NF	5% мас./об.
Вода для инъекций, USP	q.s. 100%

Данная композиция может быть помещена во флаконы, запаяна и стерилизована автоклавированием. Вышеуказанная композиция может быть предпочтительно смешана в соотношении 9:1 об./об. с концентратом сорастворителей примеров 1 или 2 для получения раствора CCI-779 с концентрацией 2,5 мг/мл. Полученную смесь можно вводить непосредственно или далее разведенную 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций для получения раствора для внутривенной инфузии. Подобные смеси являются физически и химически стабильными в течение нескольких часов при комнатной температуре. Вышеуказанный разбавитель при смешивании с композициями CCI-779 в примерах 1 и 2 был использован для доставки доз от 0,5 до 500 мг CCI-779 посредством непосредственной внутривенной инъекции или внутривенной инфузии.

Дополнительные примеры составов разбавителей, которые имеют преимущественно водный состав, представлены ниже:

Пример 5

Cremophor EL	10% мас./об.
Вода для инъекций	q.s. 100% мас./об.

В данном примере разбавитель смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2 выше) для получения преимущественно водного носителя, который был физически стабильным в течение нескольких часов при комнатной температуре. Данная смесь может быть подходящей для непосредственной внутривенной инъекции.

Пример 6

Vitamin Е TPGS NF	10% мас./об.
Вода для инъекций, USP	q.s. 100% мас./об.

Вышеуказанный состав смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2 выше) для получения преимущественно водного носителя, который был физически стабильным в течение нескольких часов при комнатной температуре. Полученная смесь концентрата-растворителя также может быть разведена 0,9% раствором хлорида натрия без проявлений осаждения лекарственного средства.

Пример 6 представляет собой разбавитель, подходящий для непосредственной внутривенной инъекции CCI-779 (например, в/в болюс) или внутривенной инфузии после разведения в стерильных инфузионных растворах.

Пример 7

Полисорбат 20	10% мас./об.
Вода для инъекций, USP	q.s. 100% мас./об.

Разбавитель примера 7 смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2) для получения смеси, которая была физически стабильной в течение нескольких часов при комнатной температуре. Смесь концентрата-разбавителя может быть использована для введения CCI-779 посредством в/в болюса.

Пример 8

Полисорбат 80, NF	40% мас./об.
Дегидратированный этанол, USP	19,9% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400, NF	q.s. 100%

Вышеуказанную композицию стерилизовали асептической фильтрацией. Вышеуказанная композиция может быть смешана с концентратами растворителей по примеру 1 или 2 предпочтительно в объемном соотношении 1,5:1 для получения раствора, содержащего 10 мг/мл CCI-779. Она может быть далее разведена 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций для получения раствора для внутривенной инфузии. Такие смеси являются физически и химически стабильными в течение нескольких часов при комнатной температуре. Вышеуказанный разбавитель при смешивании с композициями CCI-779 в примерах 1 и 2 является применимым для доставки доз от 2 до 500 мг посредством внутривенной инфузии.

Пример 9

Полисорбат 20	20% мас./об.
Полиэтиленгликоль 400	q.s. 100% мас./об.

Вышеуказанную композицию смешивали с равным объемом концентрата CCI-779 (например, пример 2) для получения чистой смеси. Смесь концентрата-разбавителя может быть разведена 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций для получения смеси, которая является физически стабильной в течение нескольких часов при комнатной температуре. Пример 9 может быть использован для введения CCI-779 посредством внутривенной инфузии.

Примеры в данном описании иллюстрируют композиции по изобретению и их получение, но не ограничивая. Должно быть легко понятно, что другие растворители, антиоксиданты, разбавители и/или поверхностно-активные вещества могут быть использованы в настоящем изобретении. Кроме того, различные модификации примеров также входят в объем следующей формулы изобретения. Все документы, обозначенные в данном описании, включены в виде ссылки.

1. Концентрат сорастворителя CCI-779, который включает от около 0,05 мг/мл до около 50 мг/мл CCI-779, спиртовой растворитель, приемлемый для парентерального применения, и от около 0,001 до 1,0% мас./об. антиоксидантного компонента.

2. Концентрат сорастворителя по п.1, где спиртовой растворитель включает этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 или полиэтиленгликоль 1000.

3. Концентрат сорастворителя по пп.1 и 2, где антиоксидантный компонент включает лимонную кислоту, глицин, d,1-α-токоферол, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат.

4. Концентрат сорастворителя CCI-779 по п.1, который включает CCI-779, лимонную кислоту и дегидратированный этанол, и где количество CCI-779 составляет около 25 мг/мл.

5. Концентрат сорастворителя CCI-779 по п.1, который включает CCI-779, дегидратированный этанол, d,1-α-токоферол и пропиленгликоль, и где количество CCI-779 составляет около 25 мг/мл.

6. Концентрат сорастворителя по п.5, который дополнительно включает лимонную кислоту.

7. Парентеральная композиция, которая включает концентрат сорастворителя CCI-779 по пп.1-6, разбавляющий растворитель и поверхностно-активное вещество в количестве от около 0,5% мас./об. до около 10% мас./об. композиции.

8. Композиция по п.7, где разбавляющим растворителем является вода, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или пропиленгликоль.

9. Композиция по пп.7 и 8, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, полисорбат 80, желчная кислота, лецитин, этоксилированное растительное масло, пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е или блоксополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена.

10. Композиция по п.7, где содержание CCI-779 составляет от около 1 мг/мл до около 25 мг/мл.

11. Композиция по п.10, где содержание CCI-779 составляет от около 2,5 мг/мл до около 10 мг/мл.

12. Композиция по п.7, где антиоксидант составляет от около 0,0005% мас./об. до около 0,5% мас./об. композиции.

13. Композиция по п.7, где поверхностно-активное вещество составляет от около 0,5% мас./об. до около 10% мас./об. композиции.

14. Композиция по п.7, где растворитель составляет от около 10% мас./об. до около 90% мас./об. композиции.

15. Способ получения парентеральной композиции CCI-779, который включает

(a) смешивание от около 0,05 мг/мл до около 50 мг/мл CCI-779 со спиртовым растворителем, приемлемым для парентерального применения, и от около 0,001 до 1,0% мас./об. компонента антиоксиданта для получения концентрата сорастворителя;

(b) смешивание разбавляющего раствора и от около 5% мас./об. до около 80,0% мас./об. поверхностно-активного вещества для получения разбавителя; и

(c) смешивание концентрата сорастворителя с разбавителем для получения парентеральной композиции CCI-779.

16. Способ по п.15, где растворителем является спиртовой растворитель, включающий этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600 или полиэтиленгликоль 1000.

17. Способ по п.15 или 16, где антиоксидантный компонент включает лимонную кислоту, d, 1-а-токоферол, ВНА, ВНТ, монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту или пропилгаллат.

18. Способ по п.15, где разбавляющим растворителем является вода, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или пропиленгликоль.

19. Способ по п.15, где поверхностно-активным веществом является полисорбат 20, полисорбат 80, желчная кислота, лецитин, этоксилированное растительное масло, пропиленгликольсукцинат токоферола витамина Е или блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена.

20. Способ по п.15, где поверхностно-активное вещество включает составляет от 10 до 60,0% мас./об. разбавителя.

21. Способ по п.20, где поверхностно-активное вещество включает составляет от 15 до 60,0% мас./об. разбавителя.

22. Способ по п.15, где растворителем является дегидратированный этанол, антиоксидантом является лимонная кислота, разбавляющими растворителями являются вода и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.

23. Способ п.15, где растворителем является дегидратированный этанол, антиоксидантом является лимонная кислота, разбавляющими растворителями являются дегидратированный этанол и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.

24. Способ п.15, где растворителями являются дегидратированный этанол и пропиленгликоль, антиоксидантом является d,1-α-токоферол, разбавляющими растворителями являются вода и полиэтиленгликоль 400 и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.

25. Способ п.15, где растворителями являются дегидратированный этанол и пропиленгликоль, антиоксидантом является d,1-α-токоферол, разбавляющими растворителями являются дегидратированный этанол и полиэтиленгликоль 400, и поверхностно-активным веществом является полисорбат 20 или полисорбат 80.