Лекарственное средство седативного и спазмолитического действия и способ его изготовления (варианты)
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие, и способам их получения, и может быть использовано для лечения неврозов с повышенной раздражительностью, повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами. Лекарственное средство седативного и спазмолитического действия содержит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал, масло мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток при следующем соотношении компонентов, мас.%: этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2; фенобарбитал 1,25-7,5; масло мяты перечной 0,16-0,58; микрокристаллическая целлюлоза 2-15; вспомогательные вещества - остальное; причем таблетки покрыты оболочкой, в состав которой входит β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия. По первому варианту способа изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, причем количество смеси составляет более 4,5% общей массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, количество которого составляет до 70% массы общей массы таблетки-ядра, смешивают 1-2 минуты, полученную смесь высушивают, гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, со вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия. По второму варианту способа сначала смешивают фенобарбитал со вспомогательным веществом-наполнителем, отдельно готовят смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, причем смесь эфирных масел составляет менее 4,5% массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, добавляют микрокристаллическую целлюлозу, порошки с развитой поверхностью кристаллов, вспомогательные вещества-разрыхлители и скользящие вещества, полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителем и прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия. Создано лекарственное средство седативного и спазмолитического действия твердой формы в виде таблеток, которое по своему седативному и спазмолитическому воздействию отвечает каплям аналогичного действия и обеспечивает стабильность летучих ингредиентов. Создан также способ изготовления твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 11 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно к лекарственным средствам, проявляющим седативное, сосудорасширяющее и спазмолитическое действие, и способам их получения. Изобретение может быть использовано для лечения неврозов с повышенной раздражительностью повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.
Рост количества неврозов, часто сочетающихся с соматической патологией, в частности с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, обусловливает необходимость усовершенствования уже существующих и создание новых лекарственных средств комплексного действия для их лечения.
Для лечения указанной патологии, как правило, применяют миотропные средства (спазмолитики), действующие преимущественно на сосуды, и нейротропные средства, действующие на нервную систему, - седативные, снотворные, транквилизаторы.
Седативные (успокоительные) средства подразделяются на растительные и синтетические. Растительные средства седативного действия получают из валерианы лекарственной, крапивы собачьей, мелиссы, мяты перечной, пассифлоры. В частности, корневища и корни валерианы лекарственной содержат эфирное масло, главным компонентом которого является сложный эфир борнеола и изовалериановой кислоты, а также валериановую кислоту, борнеол, органические кислоты, дубильные вещества, проявляющие седативное и спазмолитическое действие. К синтетическим препаратам седативного действия относятся бромид, барбитураты в малых дозах.
Существуют также комбинированные лекарственные средства, имеющие как спазмолитическое, так и седативное действие.
Известен комбинированный лекарственный препарат "Валокордин", содержащий, г:
| фенобарбитал | 2,0 |
| этилбромизовалерианат | 2,0 |
| масло мяты | 0,14 |
| масло хмеля | 0,02 |
Современные лекарственные средства. Новейший справочник. "Сова", Санкт-Петербург, - 2002, с.149-150].
Известен также комбинированный лекарственный препарат "Корвалдин", содержащий, г:
| этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 20,0 |
| фенобарбитал | 18,0 |
| гидроокись натрия | 3,15 |
| масло мяты перечной | 1,4 |
| масло хмеля | 0,2 |
| спирт этиловый 96% или | |
| спирт этиловый ректифицированный | 620 мл |
| стабилизатор | 0,2 |
| воду очищенную | до 1,0 л |
[Инструкция для медицинского применения препарата, ОАО "ФАРМАК", Киев, Украина].
Воздействия указанных препаратов определяются действующими веществами, входящими в их состав.
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, входящий в состав "Корвалдина", является седативным и спазмолитическим средством и действует подобно экстракту валерианы.
Фенобарбитал, поступающий в организм при приеме "Корвалдина" и "Валокордина", оказывает легкий седативный и сосудорасширяющий эффект.
Масло мяты, оказывающее рефлекторный сосудорасширяющий и спазмолитический эффект, рекомендуют применять при нервном возбуждении, бессоннице, различных невротичных состояниях в качестве сосудорасширяющего средства при стенокардии и болезнях, связанных со спазмами сосудов головного мозга.
Масло хмеля, входящее в состав "Корвалдина" и "Валокордина", оказывает легкий седативный эффект. Этилбромизовалерианат, входящий в состав "Валокордина", оказывает седативный спазмолитический эффект.
Известно средство для профилактики и лечения патологии нервной и сердечно-сосудистой системы - "Никорвал", содержащий, мас.%:
| этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 0,5-3,0 |
| фенобарбитал | 1,5-2,0 |
| гидроокись натрия | 0,2-0,4 |
| масло мяты перечной | 0,08-0,16 |
| нифедипин | 0,8-2,0 |
| спирт этиловый 96% | 45-65 |
| воду | 30-50 |
[Декларационный патент Украины №32319, А61К 31/21, 1999].
Нифедипин, входящий в состав "Никорвала", имеет сосудорасширяющее и противоишемическое действие, понижает артериальное давление.
Наиболее близким к заявляемому лекарственному средству является лекарственный препарат "Корвалол", обладающий седативным, снотворным и спазмолитическим действием и содержащий, мас.%:
| этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 2 |
| фенобарбитал | 1,82 |
| натрий едкий | около 3 |
| масло мяты перечной | 14 |
| спирт этиловый ректифицированный и воду очищенную | до 100 |
[Машковский М.Д.. Лекарственные средства. Новая волна, - 2001, т.1, с.89].
Указанный прототип, как и все предыдущие аналоги, выпускается в форме раствора и применяется в качестве капель с небольшим количеством воды. Однако применение капель не всегда удобно из-за невозможности обеспечения точной дозировки, неосмотрительности либо неопытности больного, подготавливающего данный препарат, или его критического состояния, или неудобства при использовании препарата в дороге. Кроме того, в составе "Корвалола" для растворения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты использован спирт этиловый 96%, что при применении средства приводит к высушиванию слизистых оболочек рта и глотки.
Благодаря тому, что в состав "Корвалола" входит этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, являющийся легко испаряющейся и нерастворимой в воде жидкостью, до настоящего времени не было возможности создать на основе этого вещества твердую лекарственную форму в таблетках или капсулах. Кроме того, летучие вещества не стабильны при сохранении. В составе "Корвалола" входит сильнодействующее вещество - фенобарбитал, а при дозировании каплями невозможно обеспечить точность дозирования этого вещества. Дозаторами, которыми снабжается упаковка, дает большие ошибки в объеме одного и того же числа капель.
Известен способ получения сердечно-сосудистого препарата «Валидол» путем предварительной грануляции сахарной пудры, сушки гранул, смешения сухих гранул с жидким ментиловым эфиром изовалерианой кислот, смешения с кальция стеаратом и таблетирования. Для того чтобы ввести лекарственную субстанцию, сахарную пудру гранулируют водой, смешивают с ментиловым эфиром изовалериановой кислоты, затем с кальция стеаратом и таблетируют [Компендиум. Лекарственные препараты. Морион, 2005 г. Л-200].
Для получения таблеток из этой жидкой субстанции необходимо, чтобы ее количество не превышало 4,88%, а при этом остаются проблемы со стабильностью субстанции в этой форме.
Наиболее близким к заявляемому способу является способ получения лекарственного средства "Никорвал", состоящий в том, что в содержащий спирт этиловый смеситель или колбу добавляют порциями нифедипин и тщательно перемешивают до полного растворения. Затем в другой смеситель или колбу с водой добавляют фенобарбитал, гидроокись натрия и этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты небольшими порциями и перемешивают до полного растворения компонентов. Полученные два раствора смешивают между собой, получая прозрачную жидкость [Декларационный патент Украины №32319, А61К 31/21, 1999].
Указанный способ не дает возможности перевода в твердую лекарственную форму жидких компонентов, находящихся в составе средства, то есть получения таблеток или капсул.
В основу изобретения поставлена задача создания подбором компонентов и их количества лекарственного средства седативного и спазмолитического действия твердой формы в виде таблеток или капсул, который по своему седативному и спазмолитическому действию соответствовал бы каплям аналогичного действия и обеспечил бы стабильность летучих ингредиентов.
Вторая задача, поставленная в основу изобретения, состоит в создании за счет подбора компонентов режимов и параметров, последовательности этапов технологического цикла способа получения твердой формы лекарственного средства седативного и спазмолитического действия.
Первая поставленная задача решается тем, что лекарственное средство седативного и спазмолитического действия, содержащее этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал и масло мяты перечной, согласно изобретению дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 1,37-8,2 |
| фенобарбитал | 1,25-7,5 |
| масло мяты перечной | 0,16-0,58 |
| микрокристаллическая целлюлоза | 2-15 |
| вспомогательные вещества | остальное, |
причем таблетки покрыты оболочкой, в состав которой входит β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
Лекарственное средство может в качестве вспомогательного вещества дополнительно содержать β-циклодекстрин в дозе до 70 мас.%.
Лекарственное средство может дополнительно содержать масло хмеля в дозе 0,0229-0,09 мас.%.
Вторая поставленная задача решается тем, что в способе изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, включающем смешивание фенобарбитала, этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной со вспомогательными веществами, согласно изобретению сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, причем количество смеси составляет более 4,5% общей массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, количество которого составляет до 70% массы общей массы таблетки-ядра, смешивают 1-2 минуты, полученную смесь высушивают, гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, со вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
Дополнительно может добавляться масло хмеля.
В процессе покрытия осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
В качестве наполнителей могут использовать лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смеси.
В качестве разрыхлителей могут использовать крахмал и его производные: кросповидон, кроскармелозу и/или их смеси.
В качестве скользящих веществ могут использовать стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпиролидон и/или их смеси.
В качестве оболочки могут использовать пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
Пленку изготовляют путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1% раствора β-циклодекстрина.
Сахарную оболочку изготовляют путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпиролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или их производных либо других компонентов, применяющихся в промышленности для покрытия таблеток.
Вторую поставленную задачу решают также тем, что в способе изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, включающем смешивание фенобарбитала, этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной со вспомогательными веществами, согласно изобретению сначала смешивают фенобарбитал со вспомогательным веществом-наполнителем, отдельно готовят смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, причем смесь эфирных масел составляет менее 4,5% массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, добавляют микрокристаллическую целлюлозу, порошки с развитой поверхностью кристаллов, вспомогательные вещества-разрыхлители и скользящие вещества, полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителем и прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
В качестве наполнителей могут использовать лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смеси.
В качестве разрыхлителей могут использовать крахмал и его производные: кросповидон, кроскармелозу и/или их смеси.
В качестве скользящих веществ могут использовать стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпиролидон и/или их смеси.
В процессе покрытия осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
В качестве оболочки могут использовать пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
Пленку изготовляют путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1% раствора β-циклодекстрина.
Сахарную оболочку изготовляют путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпиролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или других компонентов, применяемых в промышленности для покрытия таблеток.
Микрокристаллическая целлюлоза, используемая в составе твердой лекарственной формы, имеет полифункциональную роль. Она, являясь веществом с развитой поверхностью частиц и невысокой удельной плотностью, способствует сорбции и переводу жидких веществ в твердое состояние. Благодаря своей пластичности она выполняет функции наполнителя, обеспечивающего механическую прочность таблетки. При контакте таблетки с водой микрокристаллическая целлюлоза благодаря набуханию может улучшить распадаемость. Если последние два свойства описаны в литературе (Handbook of Pharmaceutical Excipients Ed. I.Rowe et all. 5 Ed, Washington, 2006), то первое свойство присуще микрокристаллической целлюлозе в данном лекарственном препарате.
В качестве вспомогательных веществ приведены экспериментально проверенные вещества, использование других веществ, разрешенных к использованию в качестве вспомогательных веществ Фармакопеями или другими законодательными документами, очевидно квалифицированному специалисту, однако их количество, эффективность и роль в данном препарате может быть установлена только после экспериментальной проверки.
Циклодекстрины являются фармакологически инертными продуктами ферментативной трансформации крахмала и имеют в молекуле полость, в которую могут включать лекарственные вещества. Соответствие размеров полости в молекуле циклодекстрина и размеров молекулы лекарственного вещества обуславливает возможность их взаимодействия.
Повышение стабильности покрытия достигается тем, что в его состав вводят раствор β-циклодекстрина в дозе до 10% веса сухого покрытия. Увеличение количества β-циклодекстрина невозможно, потому что оболочка теряет свою эластичность и адгезивность к поверхности таблетки. При поглощении циклодекстринами паров летучих веществ качество оболочки не изменяется как для тонких пленочных оболочек, так и для дражированных покрытий.
Подбор компонентов и их количественного состава, этапов, режимов и параметров технологического цикла позволяет получить лекарственное средство седативного и спазмолитического действия в форме таблеток или капсул, что обеспечивает точность дозировки и невозможность передозировки вследствие неопытности и неосмотрительности больных или в критических ситуациях, удобство употребления средства в дороге.
Изобретение поясняется примерами
Пример 1
Фенобарбитал смешивают с дифосфат кальцием, добавляют смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, крахмал, поливинилпиролидон, пектин, альгинат кальция, стеарат магния, тальк и прессуют таблетки средним весом 200 мг. На таблетки наносят пленочное покрытие, используя 1% водный раствор β-циклодекстрина.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 1.
| Таблица 1 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 3,75 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 4,1 |
| Масло мяты перечной | 0,29 |
| Дифосфат кальция | 53,36 |
| Пектин | 5,0 |
| Альгинат кальция | 10,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 8,5 |
| Аэросил | 3,38 |
| Крахмал | 6,27 |
| Тальк | 1,45 |
| Поливинилпиролидон | 2,9 |
| Стеарат магния | 1 |
В связи с тем, что дифосфат кальция имеет значительный удельный вес и требует для прессования значительных усилий давления, для уменьшения этих показателей и достижения оптимального прессования массы таблетки необходимо увеличить количество микрокристаллической целлюлозы, которая к тому же обеспечивает более эффективную систему пор в таблетках и таким образом способствует большей эффективности разрыхляющих свойств крахмала.
Оболочка содержит 0,3 мг β-циклодекстрина.
Пример 2
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают 1-2 мин, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют таблетки со средней массой 140 мг.
В таблице 2 приведено соотношение компонентов заявляемой композиции.
| Таблица 2 | |
| Компонент | Мас.% |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 5,86 |
| Фенобарбитал | 5,36 |
| Масло мяты перечной | 0,40 |
| β-циклодекстрин | 39,68 |
| Крахмал | 9,3 |
| Лактоза | 31,28 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 7,5 |
| Стеарат магния | 0,64 |
Оболочка содержит 0,3 мг β-циклодекстрина.
Пример 3
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 1. Состав на одну таблетку приведен в таблице 3.
| Таблица 3 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 3,75 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 4,1 |
| Масло мяты перечной | 0,29 |
| Масло хмеля | 0,04 |
| Дифосфат кальция | 53,32 |
| Пектин | 5,0 |
| Альгинат кальция | 10,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 13,5 |
| Аэросил | 3,38 |
| Крахмал | 6,27 |
| Тальк | 1,45 |
| Поливинилпиролидон | 2,9 |
| Стеарат магния | 1 |
Оболочка содержит 0,3 мг β-циклодекстрина.
Пример 4
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают в течение 20-30 мин до увеличения плотности массы, массу выгружают, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой таблетки 100 мг.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 2.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 9,35 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 10,25 |
| Масло мяты перечной | 0,73 |
| Лактоза | 2,37 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 2 |
| β-циклодекстрин | 70 |
| Крахмал | 5,00 |
| Стеарат магния | 0,3 |
Оболочка содержит 0,3 мг β-циклодекстрина.
Пример 5
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом мяты перечной, маслом хмеля, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают в течение 20-30 мин до увеличения плотности массы, массу выгружают, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой таблетки 100 мг.
Заявляемую композицию получают аналогично примеру 2.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 5.
| Таблица 5 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 9,35 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 10,25 |
| Масло мяты перечной | 0,73 |
| Масло хмеля | 0,1074 |
| Лактоза | 2,37 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 2 |
| β-циклодекстрин | 70 |
| Крахмал | 2,2626 |
| Стеарат магния | 0,3 |
Пример 6
Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты смешивают в смесителе с маслом мяты перечной, полученную смесь добавляют к увлажненному циклодекстрину и смешивают 1-2 мин, высушивают и гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, глюкозы, крахмала, микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеаратом магния. Полученную смесь таблетируют со средней массой 140 мг.
В таблице 6 приведено соотношение компонентов заявляемой композиции.
| Таблица 6 | |
| Компонент | Мас.% |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 5,86 |
| Фенобарбитал | 5,36 |
| Масло мяты перечной | 0,40 |
| β-циклодекстрин | 39,68 |
| Крахмал | 9,3 |
| Лактоза | 24,28 |
| Глюкоза | 7,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 7,5 |
| Стеарат магния | 0,64 |
Оболочка содержит 0,3 мг β-циклодекстрина.
Пример 7
Фенобарбитал смешивают с лактозой, добавляют смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, крахмал, тальк, поливинилпиролидон, альгинат кальция, стеарат магния и прессуют таблетки средним весом 200 мг. Полученные таблетки покрывают сахарным покрытием. Вес покрытия 200 мг.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 7.
| Таблица 7 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 3,75 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 4,1 |
| Масло мяты перечной | 0,3 |
| Лактоза | 17,35 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 6,5 |
| Аэросил | 3,0 |
| Крахмал | 4,0 |
| Тальк | 1,5 |
| Поливинилпиролидон | 1,0 |
| Альгинат кальция | 8,0 |
| Стеарат магния | 0,5 |
Оболочка, мг:
| сахар | 36,6 |
| карбонат магния | 7,5 |
| поливинилпиролидон | 0,67 |
| аэросил | 0,5 |
| тальк | 0,5 |
| двуокись титана | 1,0 |
| β-циклодекстрин | 0,62. |
Пример 8
Фенобарбитал смешивают с лактозой, добавляют смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной и масла хмеля. Добавляют микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, крахмал, тальк, поливинилпиролидон, альгинат кальция, стеарат магния и прессуют таблетки средним весом 200 мг. Полученные таблетки покрывают сахарным покрытием. Вес покрытия 200 мг.
Состав на одну таблетку приведен в таблице 8.
| Таблица 8 | |
| Компонент | Мас.% |
| Фенобарбитал | 3,75 |
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 4,1 |
| Масло мяты перечной | 0,3 |
| Масло хмеля | 0,045 |
| Лактоза | 17,35 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 6,5 |
| Аэросил | 3,0 |
| Крахмал | 4,0 |
| Тальк | 1,5 |
| Поливинилпиролидон | 1,0 |
| Альгинат кальция | 8,0 |
| Стеарат магния | 0,5 |
Оболочка, мг:
| сахар | 36,6 |
| карбонат магния | 7,5 |
| поливинилпиролидон | 0,67 |
| аэросил | 0,5 |
| тальк | 0,5 |
| двуокись титана | 1,0 |
| β-циклодекстрин | 0,6. |
Приведенные данные свидетельствуют о полифункциональном действии системы вспомогательных веществ, что обеспечивает оптимальность физико-механических свойств твердой лекарственной формы.
В таблице 9 приведены данные по времени образования комплекса с β-циклодекстрином.
| Таблица 9 | |
| Время образования комплекса | |
| Пример 2 | 1 мин 20 с |
| Пример 5 | 30 мин |
| Пример 6 | 1 мин |
В таблице 10 приведены данные по физико-механическим свойствам полученных таблеток.
| Таблица 10 | |||||
| Масса таблетки-ядра, мг | Прочность, Н | Распадаемость, мин | Истираемость, % | Растворение фенобарбитала, % | |
| Пример 1 | 200 | 70 | 8 | 0,05 | 75 |
| Пример 2 | 140 | 70 | 5 | 0,01 | 85 |
| Пример 3 | 200 | 85 | 9 | 0,05 | 80 |
| Пример 4 | 100 | 80 | 5 | 0,03 | 85 |
| Пример 5 | 100 | 85 | 5 | 0,03 | 85 |
| Пример 6 | 100 | 68 | 5 | 0,03 | 80 |
| Пример 7 | 200 | 70 | 8 | 0,05 | 75 |
| Пример 8 | 200 | 70 | 8 | 0,05 | 75 |
Преимущества твердой лекарственной формы, полученной по заявляемому изобретению, по сравнению с прототипом приведены в таблице 11.
| Таблица 11 | |||
| Показатели | По изобретению | По прототипу | Преимущества |
| Доза препарата | 1 таблетка | 20 капель | Удобство применения |
| Необходимость разведения водой | Отсутствует | Необходимо | Точность дозирования |
| Отклонение средней массы | ±2% | От 7 до 20%, в зависимости от упаковки | Точность дозирования |
| Отклонение средней массы от количества препаратов в упаковке | Отсутствует | ±16% | Точность дозирования |
| Соответствие средней массы документации | ±2% | +30%; | Точность дозирования |
| -3% | |||
Таким образом, заявляемое изобретение выполняет поставленную задачу относительно создания таблеток комбинированного препарата седативного и спазмолитического действия, которые по кинетике спазмолитического действия отвечают лекарственной форме - каплям и имеют перед ней преимущество в точности и доступности дозировки.
1. Лекарственное средство седативного и спазмолитического действия, содержащее этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты, фенобарбитал и масло мяты перечной, отличающееся тем, что дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу, вспомогательные вещества для создания твердой лекарственной формы в виде таблеток при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты | 1,37-8,2 |
| Фенобарбитал | 1,25-7,5 |
| Масло мяты перечной | 0,16-0,58 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 2-15 |
| Вспомогательные вещества | остальное |
причем таблетки покрыты оболочкой, в состав которой входит β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
2. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве вспомогательного вещества дополнительно содержит β-циклодекстрин в дозе до 70 мас.%.
3. Лекарственное средство по п.1, отличающееся тем, что дополнительно содержит масло хмеля в дозе 0,0229-0,09 мас.%.
4. Способ изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, включающий смешивание фенобарбитала, этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной со вспомогательными веществами, отличающийся тем, что сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, причем количество смеси составляет более 4,5% общей массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, смесь добавляют к увлажненному β-циклодекстрину, количество которого составляет до 70% массы общей массы таблетки-ядра, смешивают 1-2 мин, полученную смесь высушивают, гранулируют, после чего гранулят смешивают с порошками фенобарбитала, микрокристаллической целлюлозы, со вспомогательными веществами-наполнителями, разрыхлителями и скользящими веществами, прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что дополнительно добавляют масло хмеля.
6. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что в процессе покрытия осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
7. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используют лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смеси.
8. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей используют крахмал и его производные: кросповидон, кроскармелозу и/или их смеси.
9. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве скользящих веществ используют стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпиролидон и/или их смеси.
10. Способ по п.4 или 5, отличающийся тем, что в качестве оболочки используют пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что пленку изготовляют путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1%-ного раствора β-циклодекстрина.
12. Способ по п.10, отличающийся тем, что сахарную оболочку изготовляют путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпиролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или их производных либо других компонентов, применяющихся в промышленности для покрытия таблеток.
13. Способ изготовления лекарственного средства седативного и спазмолитического действия, включающий смешивание фенобарбитала, этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты, масла мяты перечной со вспомогательными веществами, отличающийся тем, что сначала смешивают фенобарбитал со вспомогательным веществом-наполнителем, отдельно готовят смесь этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, причем смесь эфирных масел составляет менее 4,5% массы таблетки, таблетки-ядра или массы содержания капсулы, добавляют микрокристаллическую целлюлозу, порошки с развитой поверхностью кристаллов, вспомогательные вещества-разрыхлители и скользящие вещества, полученную смесь добавляют к смеси фенобарбитала с наполнителем и прессуют таблетки, а затем их покрывают оболочкой, содержащей β-циклодекстрин в дозе до 10% веса сухого покрытия.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используют лактозу, крахмал, глицин, дифосфат кальция, дигидрофосфат кальция, глюкозу, сорбит и/или их смеси.
15. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей используют крахмал и его производные: кросповидон, кроскармелозу и/или их смеси.
16. Способ по п.23, отличающийся тем, что в качестве скользящих веществ используют стеарат магния, фумарат натрия, тальк, поливинилпиролидон и/или их смеси.
17. Способ по п.13, отличающийся тем, что в процессе покрытия осуществляют нагревание таблеток и их обработку подогретым воздухом.
18. Способ по п.13, отличающийся тем, что в качестве оболочки используют пленку, сахарную оболочку или их комбинации.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что пленку изготовляют путем смешивания вещества, образующего пленку, и 1%-ного раствора β-циклодекстрина.
20. Способ по п.18, отличающийся тем, что сахарную оболочку изготовляют путем смешивания сахара, карбоната магния, аэросила, поливинилпиролидона, двуокиси титана, талька и раствора β-циклодекстрина или других компонентов, применяемых в промышленности для покрытия таблеток.
