Гидронопольные производные в качестве агонистов по отношению к orl1 рецепторам человека

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (1)

в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть или одинаковыми или различными, R2 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН2ОН, -СН2ОСН3, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2):

в которой: []n символически изображает -(СН2)n-, где n является целым числом от 0 до 7, R3 представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу, R4 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или (R3+R4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и ко всем стереоизомерам, а также к фармакологически приемлемым солям. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям и к применению соединений. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, проявляющих агонистическую активность к ORL1 рецепторам. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Настоящее изобретение относится к группе гидронопольных производных, которые являются агонистами (веществами, обладающими сродством) к ORL1 (ноцицептиновым) рецепторам человека. Изобретение также относится к получению этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из этих новых производных гидронопола в качестве активного ингредиента, а также к применению этих фармацевтических композиций для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами.

′Opioid Receptor-Like 1′ (ORL1) рецептор идентифицировали из библиотеки кДНК человека. Было установлено, что этот 'сиротский рецептор' имеет близкую гомологию с µ-, κ- и δ-опиоидными рецепторами (Mollereau et al., FEBS Lett., 341, 33-38, 1994; Bunzow et al., FEBS Lett., 347, 284-288, 1994). Несмотря на близкое сходство его последовательности и структурное сходство с опиоидными рецепторами классические лиганды опиоидного рецептора не взаимодействуют с ORL1 рецепторами. В 1995 г. 17-аминокислотный нейропептид выделили из экстрактов (вытяжки) мозга и впоследствии показали, что он является природным лигандом G-протеин-связанного ORL1 рецептора (Reinscheid et al., Science, 270, 792-794, 1995; Meunier et al., Nature, 377, 532-535, 1995). Пептид назвали сиротой FQ или ноцицептином, и он не присоединяется к трем традиционным опиоидным рецепторам. Эти открытия дали начало фундаментальному исследованию функциональной роли ORL1 рецептора и новых лигандов для ORL1 рецептора. Это привело к нескольким сотням публикаций, включая несколько обзоров (смотри, например, Grond et al., Anaesthesist, 51, 996-1005, 2002), и к десяткам патентных заявок, описывающих как пептидные, так и непептидные лиганды, варьированные по силе и селективности (ORL-1 в сравнении с µ-опиатом). Поскольку рецепторы µ-опиата широко распределяются по всему телу, отсутствие селективности может привести к ряду нежелательных опиатоподобных побочных эффектов, например к седации, угнетению дыхания, запору, привыканию и зависимости (Drug News Perspect, 14, 335, 2001).

Производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она описаны в патентной заявке JP-A-2000/169476, опубликованной 20 июня 2000 г.; в патентной заявке WO 01/07050 A1, опубликованной 1 февраля 2001 г., и в патентной заявке US 2003/0109539 A1, опубликованной 12 июня 2003 г. Однако ни в одной из заявок, приведенных выше, не указаны рецепторы µ-опиата. В патентной заявке EP 0 997 464 A1, опубликованной 3 мая 2000 г., указывают, что соединения 1,3,8-триазаспиро[4,5]деканона в качестве агонистов ORL1 рецептора обладают селективным сродством к ORL1 рецепторам, но конкретная информация о сродстве рецептора µ-опиата была ограничена утверждением того, что: «особенно предпочтительные соединения показали большее сродство к ORL-1 рецепторам, чем к мю-рецепторам (то есть, IC50 для ORL1-рецепторов/IC50 для мю-рецепторов были меньше, чем 1,0)». Более конкретной является патентная заявка US 2001/0041711, опубликованная 15 ноября 2001г. Эта патентная заявка описывает триазоспиро-соединения, имеющие сродство к рецептору ноцицептина. Соединения также были испытаны на рецепторах µ-, κ- и δ-опиата, но только за несколькими исключениями обнаружено, что они являются более сильнодействующими по отношению к рецепторам µ-опиата, чем к ORL1 рецепторам. Исключения были селективны по отношению к ORL1 рецепторам менее чем в два раза. Таким образом, ближайший известный уровень техники (прототип) не указывает, как создавать сильнодействующие (эффективные) ORL1 лиганды с точно выраженной селективностью по сравнению с рецепторами µ-опиата, то есть с селективностью, имеющей показатель, по меньшей мере, 10, не говоря уже о таких соединениях, которые также имеют хорошее бионакопление. Наконец, производные 1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она, замещенные гидроксиалкилом, полезные для лечения расстройств, опосредуемых (обусловленных) ORL1 рецептором, были опубликованы 18 марта 2004 г. в патентной заявке WO 2004/022558, зарегистрированной 5 сентября 2003г.

Неожиданно обнаружено, что в сериях гидронопольных производных группа соединений, как было показано, имеет очень высокое сродство к рецепторам ORL1 человека. Более того, эти соединения показывают хорошую селективность к рецепторам ORL1 относительно рецепторов µ-опиата и легко усвояемы после орального введения.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1)

в которой:

R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, фенильную группу, аминогруппу, алкил(1-3С)аминогруппу, диалкил(1-3С)аминогруппу, гидроксильную группу, гидроксиалкильную (1-3С) группу, (1-3С)алкоксигруппу, OCF3, карбоксильную группу, аминокарбонильную или (1-3С)алкилсульфонильную группу,

m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть одинаковыми или различными,

R2 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, циклоалкильную (3-6С) группу, -CH2OH, -CH2OCH3, карбоксильную группу, ацетильную группу, необязательно замещенную бензильную группу или группу Q следующей структуры (2):

в которой:

[]n изображает символически -(CH2)n-, где n является целым числом от 0 до 7,

R3 представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С) группу,

R4 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную (1-6С) группу, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным необязательно замещенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, или

(R3+R4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно-, ди- или трициклическое необязательно замещенное кольцо,

и к их фармакологически приемлемым солям и пролекарствам.

В описании заместителей аббревиатура 'алкильная (1-3С) группа' означает 'метильная группа, этильная группа, n-пропильная группа или изопропильная группа'. 'Необязательно замещенная' означает, что группа может быть дополнительно замещена или не замещена одной или более группами, выбранными из алкильной группы, алкенильной группы, алкинильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, алкенилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или два необязательных заместителя вместе с атомами углерода, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0, 1 или 2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы. В рамках контекста объяснения выражения 'необязательно замещенная', 'алкильная группа' означает С1-3-алкильная группа, 'алкенильная группа' означает С1-3-алкенильная группа, 'алкинильная группа' означает С1-3-алкинильная группа, 'ацильная группа' означает С1-3-ацильная группа и 'арильная группа' означает фурильная группа, тиенильная группа, пирролильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, изоксазолильная группа, изотиазолильная группа, пиридильная группа, пиридазинильная группа, пиримидинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, фенильная группа, индазолильная группа, индолильная группа, индолизинильная группа, изоиндолильная группа, бензо[b]фуранильная группа, бензо[b]тиофенильная группа, бензимидазольная группа, бензтиазолильная группа, пуринильная группа, хинолинильная группа, изохинолильная группа, хинолильная группа, фталазинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, 1,8-нафтиридинильная группа, пиридинильная группа, нафтильная группа или азуленильная группа, предпочтительно фенильная группа, пиридильная группа или нафтильная группа. Необязательные заместители сами могут нести дополнительные необязательные заместители. Предпочтительные необязательные заместители включают С1-3-алкильную группу, такую как, например, метильная группа, этильная группа и трифторметильная группа, фтора, хлора, брома, гидроксильную группу, С1-3-алкилоксигруппу, такую как, например, метоксигруппа этоксигруппа и трифторметоксигруппа, и аминогруппу. 'Гетероатом' означает атом, такой как атом азота, атом кислорода или атом серы. 'Пяти- или шестичленные кольца' представляют собой, например: фурановые кольца, тиофеновые кольца, пиррольные кольца, оксазольные кольца, тиазольные кольца, имидазольные кольца, пиразольные кольца, изоксазольные кольца, изотиазольные, 1,2,3-оксадиазольные кольца, 1,2,3-триазольные кольца, 1,3,4-тиадиазольные кольца, пиридиновые кольца, пиридазиновые кольца, пиримидиновые кольца или пиразиновые кольца.

К изобретению относятся все соединения, имеющие формулу (1), рацематы, смеси диастереомеров и выделенные стереоизомеры. Таким образом, соединения, в которых заместители на потециально асимметричных атомах углерода находятся или в R-конфигурации, или в S-конфигурации, относятся к изобретению.

Пролекарства являются терапевтическими средствами (веществами), которые сами по себе являются неактивными, но превращаются в один или более активных метаболитов. Пролекарства являются биообратимыми производными молекул лекарственных веществ, используемыми для преодоления некоторых барьеров к (извлечению) полезности родительской молекулы лекарственного вещества. Эти барьеры включают в себя растворимость, проницаемость, стабильность, пресистематический метаболизм и ограничения по нацеливанию лекарства, но не ограничены этим (Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Пролекарства, то есть соединения, которые при введении в человека любым известным способом подвергаются биотрансформации в соединения, имеющие формулу (1), относятся к изобретению. В частности, это относится к соединениям с первичными или вторичными аминогруппами или гидроксильными группами. Такие соединения могут быть подвергнуты реакции с органическими кислотами, давая соединения, имеющие формулу (1), в которой присутствует дополнительная группа, которая легко удаляется после введения, но которая не ограничивается, например, амидиновой группой, энаминовой группой, основанием Манниха, гидроксилметиленовым производным, O-(ацилоксиметиленкарбамат)-производным, карбаматной группой, сложноэфирной группой, амидогруппой или энаминоновой группой.

В частности изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF3, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF3, m=1, R2 представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные выше.

В еще большей степени изобретение относится к соединениям, имеющим формулу (1), в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или группу OCF3, m=1, R2 представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R3 представляет собой метильную группу, R4 представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, и []n имеет значения, приведенные выше.

Наиболее предпочтительными соединениями изобретения являются соединения, имеющие формулу (1), в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкильную (1-6С) группу, гидроксильную группу, (1-3С)алкоксигруппу или OCF3, m=1, R2 представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), R3 представляет собой метильную группу, R4 представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и []n имеет значения, приведенные выше.

Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены путем использования стандартных способов, хорошо известных в данной области, например, смешением соединения настоящего изобретения с подходящей кислотой, например, неорганической кислотой, такой как соляная (хлористоводородная) кислота, или с органической кислотой.

Соединения настоящего изобретения общей формулы (1), а также их соли проявляют агонистическую активность к ORL1 рецепторам. Они являются полезными для лечения расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или, которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами, особенно, но не ограничиваясь этим: состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, таких как нервная анорексия и нейрогенная булимия, ожирение; желудочно-кишечных расстройств, в частности, синдрома раздраженной толстой кишки, воспалительной болезни кишечника (гранулематозного энтерита и язвенного колита), поноса, запора, боли в животе, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли; расстройств сердечно-сосудистой системы, таких как инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; офтальмологических расстройств, таких как глаукома; расстройств дыхательной системы, включающих хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз; заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.

Агонистические свойства соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору in vitro и in vivo определили, используя методики, приведенные ниже.

Сродство к ORL1 рецепторам человека

Сродство соединений к ORL1 рецепторам человека определили, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанный Ardati et al., Mol. Pharmacol., 51, 816, 1997. Кратко, препараты мембран были получены из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых ORL1 рецептор человека стабильно выражен. Мембраны выдерживали с [3H]-ноцицептином в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определили как связывание, остающееся в присутствии 10-6 М ноцицептина. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществили фильтрацией через стекловолоконные фильтры Паккарда GF/B с несколькими промываниями ледяным буфером, используя коллектор клеток Паккарда. Связанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком (Topcount, Packard), используя жидкий коктейль для сцинтилляционного счета (Microscint 0, Packard). Измеренную радиоактивность наносили на графике в зависимости от концентрации вытесняющего тестового соединения и кривые вытеснения рассчитывали логистической регрессией с четырьмя параметрами, получая в результате значения IC50, то есть значения IC50 для такой концентрации вытесняющего соединения, при которой вытеснено 50% радиолиганда. Значения сродства pK1 вычисляли c учетом поправок значений IC50 для концентрации радиолиганда и его сродства к ORL1 рецептору человека в соответствии с уравнением Ченга-Прусоффа:

pK1=-log(IC50/(1+S/Kd))

в котором IC50 представляет собой то же, что описано выше, S является концентрацией [3H]-ноцицептина, использованной в образце для анализа, выраженной в моль/л (обычно 0,2 нМ), и Kd является равновесной константой диссоциации [3H]-ноцицептина по отношению к ORL1 рецепторам человека (0,4 нМ).

Соединения изобретения имеют высокое сродство к ORL1 рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Это свойство делает их полезными в лечении расстройств, связанных с ORL1 рецепторами, или которые можно лечить посредством манипулирования этими рецепторами.

Сродство к µ-опиатным рецепторам

Сродство соединений к µ-опиатным рецепторам определяли, используя реакцию связывания рецептора in vitro, описанную Wang et al., FEBS Letters, 338, 217, 1994. Кратко, препараты мембран получали из клеток CHO (яичника китайского хомяка), в которых µ-опиатный рецептор человека стабильно выражен, и выдерживали со специфическим лигандом µ-опиата [3H]-DAMGO (D-Ala2, N-Me-Phe4, глицинол5-Энкефалин) в отсутствии или в присутствии тестовых соединений в различных концентрациях, разведенных в подходящем буфере. Неспецифическое связывание определяли как связывание, остающееся в присутствии 10-6 М налоксона. Отделение связанной радиоактивности от свободной осуществляли таким же способом, как описано выше, и сродство соединений вычисляли подобным образом.

Соединения изобретения имеют низкое сродство к µ-опиатным рецепторам в реакции связывания, описанной выше. Таким образом, маловероятно, что они индуцируют нежелательные побочные эффекты, которые, как известно, имеют место с опиатами, такими как морфин.

Агонизм ORL1 рецептора in vitro

Активация G-протеин-связанного ORL1 рецептора ингибирует активность аденилатциклазы и снижает внутриклеточную концентрацию вторичного посланника (мессенджера) - циклоаденозинмонофосфата (cAMP). Активность соединений по отношению к ORL1 рецепторам измеряли, используя методику анализа, описанную Jenck et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4938-4943, 2000. Показано, что они являются сильнодействующими (эффективными) агонистами со значениями pEC50, соответствующими значениям их pKi.

Диарея, вызванная касторовым маслом, у мышей, находящихся в сознании

Показано, что пока есть пептид ноцицептин после подкожного введения, то соединения изобретения могут снижать диарею, вызванную касторовым маслом, у мышей. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение диареи, обусловленное ORL1, является периферически обусловленным.

Используемые животные: для этой модели диареи, вызванной касторовым маслом, использовали самцов мышей NMRI (Naval Medical Research Institute). Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: в день эксперимента мыши получали или соединение, или носитель (с двухнедельными интервалами). По истечении 30 минут вводили орально касторовое масло (8 мл/кг массы тела) и животных помещали отдельно в клетках со свободным доступом к воде. Фекалии собирали по истечении 5 часов. В течение этого периода времени каждые 20 минут определяли визуальным осмотром качество фекалий. Бальная оценка диареи колебалась в диапазоне от 0 до 4, 0=нет выброса, 1=нормальный выброс (масса), 2=слабая диарея, 3=умеренная диарея, 4=сильная диарея. Таким образом, эта оценка по баллам отражает начало проявления и интенсивность диареи. В этих экспериментах определяли средний балл диареи и сухой вес фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests) или с контрольной группой посредством непарного критерия Стьюдента (t-test). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые.

Толстокишечный транзит (транзит по толстой кишке) у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения не оказывают влияния на нормальный (регулярный) транзит по толстой кишке у крыс. Это также имело место в случае для пептида (Ноцицептина) после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что периферическая активация ORL1 рецептора не ухудшает нормальный желудочно-кишечный транзит. Напротив, периферическая активация µ-опиатного рецептора может сильно ухудшить транзит в этой модели. Таким образом, это исследование показывает селективность соединений изобретения по отношению к ORL1 рецептору.

Используемые животные: для экспериментов использовали самцов крыс Sprague Dawley. Во всех экспериментах группа состояла из 10-12 животных.

Экспериментальные методики: до проведения экспериментов крысам сделали постоянный титановый свищ слепой кишки под общей анестезией. Животным дали возможность восстановиться после хирургического вмешательства и приучили к кормлению в режиме свободного доступа для осуществления процесса поглощения еды в течение 3 часов в день. В день экспериментов после периода кормления через свищ в слепую кишку вводили вещество-маркер (2 мл суспензии, содержащей 80% сульфата бария) и животные получали или соединение, или носитель. Позже их помещали в метаболические клетки и собирали фекальные пеллеты ежечасно в течение 21 часа, используя автоматическую систему для сбора. В течение этого периода времени животные имели свободный доступ к воде. Содержание сульфата бария в фекалиях анализировали радиографически, а фекалии взвешивали. Зависимость содержания маркера в фекалиях от времени и количество фекалий позволили оценить среднее время удерживания сульфата бария, то есть время толстокишечного транзита. Были определены среднее время удерживания сульфата бария, содержащегося в пеллетах, и общая масса (выброс) фекалий.

Анализ данных: действие соединений приведено в виде относительных чисел (процент от контрольных значений). Исходные данные, регистрируемые в экспериментах, сравнивали с контрольными данными (без соединения) для одних и тех же животных посредством парных двусторонних критериев Стьюдента (t-tests). Значения p<0,05 принимали как статистически значимые. В модели толстокишечного транзита контрольные данные представляют собой среднее значение из двух контрольных экспериментов (до и после введения соединения, с недельными интервалами).

Висцеральная гиперчувствительность, вызванная уксусной кислотой, у крыс, находящихся в сознании

Показано, что соединения изобретения могут снижать висцеральную гиперчувствительность у крыс, пока имеется в наличии пептид Ноцицептин после подкожного введения. Поскольку периферически введенный пептид не проникает через гематоэнцефалический барьер указано, что снижение висцеральной гиперчувствительности, обусловленное ORL1, периферически обусловлено.

Используемые животные: взрослые самки крыс Sprague Dawley, вес тела: в диапазоне от 200 до 250 г. Группа состоит из 5-10 животных.

Экспериментальная методика: до проведения экспериментов животных подвергли голоданию в течение 24 часов со свободным доступом к воде. В толстую кишку (на 10 см, проксимальные к анальному отверстию) ввели уксусную кислоту (0,6%, 1,5 мл). По истечении 50 минут в дистальную толстую кишку ректально ввели резиновый шарик длиной 5 см (объемом 6-7 мл ) и закрепили путем связывания лентой с трубочкой (пробиркой), привязанной к хвосту крысы. Колоректальное растяжение осуществляли путем установления давления в шарике до 100 мбар (104 Па) в течение 10 минут. В течение этого периода времени путем визуального осмотра отслеживали число брюшных сужений (перетяжек). Продолжали эксперименты только на тех животных, которые реагировали на колоректальное растяжение более чем 10-ю брюшными перетяжками. Эти животные получали разовую дозу вещества или носителя и протокол колоректального растяжения повторяли в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения.

Анализ данных: результаты приведены как среднее значение ± статистическое отклонение. Число брюшных перетяжек, возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут после введения вещества или носителя, а также средние значения (30-120 мин) сравнили с предзначениями путем парных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Относительное количество брюшных перетяжек (% от предзначений), возникших в течение 30, 60, 90 и 120 минут в случае введения вещества и в случае введения носителя, и относительные средние значения (30-120 мин) для обоих случаев сравнивали между собой путем непарных двусторонних критериев Стьюдента (t-тестов). Значения p<0,05 были приняты как статистически значимые.

Агонизм ORL1 рецептора in vivo: отсутствие проникновения в центральную нервную систему (CNS)

Показано, что большинство соединений изобретения не проявляют активности при воздействии ультразвукового голосового сигнала, вызывающего стресс у взрослых особей (AUV), что описано Van der Poel et al., Psychopharmacology, 97, 147-148, 1989. Это показывает, что соединения не проникают через гематоэнцефалический барьер. В этом анализе пептид ноцицептин также является активным, но для того, чтобы продемонстрировать его действенность, необходимо его вводить непосредственно в мозг (внутримозговой (меж)желудочковой инъекцией).

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗОВ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

Миртанилбромид (2)

Трифенилфосфин (116 г, 0,44 моль) растворили в ацетонитриле (1 л) и охладили в ледяной бане в атмосфере N2. По каплям добавили бром (22,5 мл, 0,44 моль). Температуру экзотермической реакции поддерживали ниже 10°С. По завершении добавления ледяную баню удалили и медленно добавили (-)-транс-миртанол (1) (2,686 г, 0,44 моля), растворенный в ацетонитриле (250 мл). По завершении добавления светло-желтый раствор кипятили, используя прибор с насадкой Дина-Старка, в течение 3 часов. Во время реакции растворитель отгоняли в ловушку для воды и затем 20 раз удаляли (приблизительно 200 мл растворителя в итоге). Газохроматографический (GC) анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь упарили досуха. Сырую (необработанную) смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 1/1, объем/объем). Это дало 87,8 г бромида (2) (91%) в виде светло-желтого масла.

Миртанилцианид (3)

Миртанилбромид (2) (87,8 г, 0,41 моль) растворили в диметилформамиде (1 л). Добавили цианид натрия (40 г, 0,81 моль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (3 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (TBME, 3× 1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Сырую смесь очистили на колонке с силикагелем (элюент: гептан/дихлорметан, 1/1, объем/объем) и получили 52,4 г (80%) цианида (3) в виде бесцветной жидкости.

Этиловый эфир (сложный) (4)

Этанол (500 мл) охладили на ледяной бане. Добавили по каплям серную кислоту (190 мл). Добавили цианид (3) (52,4 г, 0,32 моля), растворенный в этаноле (100 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1,5 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли NaHCO3 (нас. 1 л), осушили над Na2SO4 и концентрировали. Выход: 54,2 г сложного эфира 5 (80%) в виде почти бесцветной жидкости. Сырой продукт (4) использовали в следующей реакции без очистки.

(-)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (5)

К суспензии литийалюмогидрида (20 г, 0,52 моля) в тетрагидрофуране (1 л) добавили сложный эфир (4) (54,2 г, 0,26 моля), растворенный в тетрагидрофуране (500 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Газохроматографический анализ показал полную конверсию исходного вещества. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (1 л) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×1,5 л). Органический слой промыли рассолом (насыщенным раствором NaCl), осушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 3·10-2 мбар (3 Па)). Выход: 35,9 г соединения 1 (65%) в виде бесцветного масла.

(+)-транс-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (10)

Миртанилмезилат (7)

18,1 г (0,12 моля) (+)-транс-миртанола (6) добавили к раствору 18,5 мл мезилхлорида (2 экв., 0,24 моль, 27,5 г) и 49 мл пиридина (5 экв., 0,60 моля, 47,5 г) в 400 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO3, водой, рассолом (насыщенным раствором NaCl)), высушили (Na2SO4) и упарили в вакууме с получением 25,9 г (91%) мезилата (7) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (8)

Миртанилмезилат (7) (25,9 г, 0,11 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (250 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 29,2 г, 0,45 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 дней. Газохроматографический анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой (750 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×300 мл). Органический слой промыли рассолом, высушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, что дало 17,7 г (количественный выход) цианида (8) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (9)

Этанол (200 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (80 мл). Добавили цианид (8) (17,7 г, 0,11 моля), растворенный в этаноле (40 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение всей ночи. Газохроматографический анализ показал полное присоединение. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли NaHCO3 (нас., 500 мл), высушили над Na2SO4 и концентрировали. Выход: 20,4 г сложного эфира (9) (88%) в виде желтого масла. Сырой продукт (9) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-транс-Дигидронопол (10)

К суспензии литийалюмогидрида (7,4 г, 0,19 моля) в тетрагидрофуране (350 мл) добавили сложный эфир (9) (20,1 г, 0,09 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10-2 миллибар (8 Па)). Выход: 9,2 г соединения (10) (61%) в виде бесцветного масла.

(-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (11)

Синтез цис-аналога: (+)-цис-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (18), с (-)-β-пиненом в качестве исходного вещества описан в J. Amer. Chem. Soc. 68, 638, 1946, и в патентах US 2,427,343, 2,427,344 и 2,427,345.

(+)-β-пинен (13)

В сухой стеклянной посуде трет-бутилоксид калия (KOt-Bu, 49,4 г, 0,44 моля) добавили к n-бутиллитию (176 мл, 2,5М в гексане). Суспензию охладили до -78°С. По каплям добавили (+)-α-пинен (12) (50 г, 0,37 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 45 часов. Реакционную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили B(OMe)3 (137 мл, 1,20 моля). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры (экзотермическая реакция!). По каплям добавили 10% HCl (водный, 250 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Слои разделили и водный слой экстрагировали гептаном (2×200 мл). Объединенные органические слои высушили над Na2SO4 и упарили досуха, что дало 36,7 г желтого масла. Сырой продукт подвергли очистке, используя перегонку Кугельрота (8-12 мбар (800-1200 Па), 50-60°С), что дало 36,6 г (0,27 моля, выход=73%, 88% чистоты) (+)-β-пинена (13) в виде бесцветного масла.

Миртанол (14)

(+)-β-пинен (13) (36,6 г,0,27 моля) растворили в тетрагидрофуране (100 мл) и охладили до 0°С. По каплям добавили BH3·диметилсульфид (BH3·DMS) в тетрагидрофуране (2 М, 47,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса. Добавили этанол (90 мл). Добавили 1 М NaOH (вод.) (95 мл). Реакционную смесь охладили до 0°С. По каплям добавили 33 мл 30% H2O2, при этом температуре не давали подниматься выше 35°С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и вылили в воду (1 л). Раствор экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические слои промыли водой и рассолом, осушили над Na2SO4 и упарили досуха. Остающийся α-пинен отогнали, используя перегонку Кугельрота (8-9 мбар (800-900 Па), 50-60°С), получая 38,6 г (0,25 моля, выход=93%) (+)-цис-миртанола (14) в виде бесцветного масла.

Миртанилмезилат (15)

15,0 г (0,10 моля) (+)-цис-миртанола (14) добавили к раствору 15 мл мезилхлорида (экв., 0,20 моля) и 40 мл пиридина (5 экв., 0,50 моля) в 300 мл дихлорметана (DCM). Реакционную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Органический слой экстрагировали и водный слой экстрагировали еще два раза. Объединенные органические слои промыли (насыщенным NaHCO3, водой, рассолом), осушили (Na2SO4) и упарили в вакууме с получением 21,6 г (выход=93%) мезилата (15) в виде бесцветного масла.

Миртанилцианид (16)

Миртанил мезилат (15) (21,6 г, 0,093 моля) растворили в диметилсульфоксиде (DMSO) (230 мл). Добавили цианид калия (4 экв., 24,2 г, 0,37 моля) и смесь перемешивали при 70°С в течение 8 дней. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь разбавили водой и экстрагировали гептаном. Органический слой промыли рассолом, высушили над Na2SO4 и концентрировали досуха с получением 15,8 г (количественный выход) цианида (16) в виде бесцветного масла.

Этиловый эфир (сложный) (17)

Этанол (150 мл) охладили на ледяной бане. По каплям добавили серную кислоту (60 мл). Добавили цианид (16) (16 г), растворенный в этаноле (30 мл), и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником всю ночь. Газохроматографичекий анализ показал полную конверсию. Смесь охладили и добавили воду (1 л). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли насыщенным NaHCO3 (водный, 500 мл), высушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Выход: 20,6 г сложного эфира (17) (количественный выход) в виде желтого масла. Сырой продукт (17) использовали в следующей реакции без очистки.

(+)-цис-Дигидронопол (18)

К суспензии литийалюмогидрида (8,3 г, 0,22 моля) в тетрагидрофуране (400 мл) добавили сложный эфир (17) (23,6 г, 0,11 моля), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). По завершении добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охладили на ледяной бане и осторожно добавили соляную кислоту (1М, 1 л). По завершении добавления смесь разбавили водой (300 мл) и экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (3×500 мл). Органический слой промыли рассолом, осушили над Na2SO4 и концентрировали досуха, получая желтое масло (13,4 г). Сырую смесь подвергли очистке перегонкой Кугельрота (температура кипения 85°С, 8·10-2 мбар (8 Па)). Выход: 8,7 г соединения (18) (51 ммоль, y=47%) в виде бесцветного масла.

1-Мезил-2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанол (20) (для всех стереоизомеров дигидронопола)

К суспензии 67 г (0,4 моля) (-)-цис-2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этанола (19) в 300 мл дихлорметана при 0°С добавили 139 мл (1 моль) триэтиламина. К этой смеси добавили по каплям 55,2 г (0,48 моля) мезилхлорида в 100 мл дихлорметана. По истечении 5 часов при комнатной температуре реакция была завершена, и были добавлены 300 мл 1н. водного раствора HCl. После отделения водный слой промыли дихлорметаном дважды и объединенные органические слои промыли водой, осушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая на выходе 91,6 г (0,37 моля, 91%) сырого оранжевого маслянистого продукта. Этот сырой материал использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-

1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (22) [пример №1 в таблицах ниже]

Спиросоединение (21) (310 г, 1,34 моля) и (ди)гидронополмезилат (20) (371 г, 1,51 моля) растворили в метилэтилкетоне (MEK, 15 л). Добавили карбонат калия (735 г, 5,33 моля) и йодид натрия (226 г, 1,51 моля) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение всей ночи. После охлаждения реакционной смеси растворитель выпарили. Твердый остаток сняли дихлорметаном (5 л) и потрясли с водой (4 л). Слои разделили, органический слой осушили над Na2SO4 и растворитель выпарили. Остающееся сухое вещество промыли диэтиловым эфиром (Et2O) (3 л) и отфильтровали. Фильтрат упарили и промыли Et2O (300 мл). Сухое вещество отфильтровали (466,3 г, 1,22 моля, 91%).

3-(3-Хлор-пропил)-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (23)

Тетрагидрофуран (1500 мл) охладили на водно-ледяной бане. Добавили спиросоединение (22) (150,8 г, 0,40 моля) и трет-бутоксид калия (49 г, 0,44 моля) и получающуюся в результате смесь перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь стала прозрачной. К раствору при 0°С добавили по каплям 1-бром-3-хлорпропан (43 мл, 0,44 моля) в тетрагидрофуране (150 мл). По завершении добавления прекращали охлаждение и раствор перемешивали при 50°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь вылили в насыщенный KHSO4 (водный, 1000 мл) и разбавили этилацетатом (EtOAc) (500 мл). Слои разделили и водный слой экстрагировали EtOAc (3×750 мл). Объединенные органические слои промыли водой и рассолом (1×500 мл в каждом случае). После осушения над Na2SO4 растворитель выпарили с получением желтого масла (205,6 г, 0,45 моля, количественный выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(3-метиламино-пропил)-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (24) [пример №13 в таблицах ниже]

Сырое спиросоединение (23) (162,8 г, 0,36 моля) растворили в растворе метиламина и этилового спирта (Fluka, 8M, 1154 мл, 9,23 моля). Добавили йодид натрия (2,16 г, 0,014 моля) и раствор перемешивали при 70°С под атмосферой N2 в течение 3 дней. После охлаждения реакционную смесь разбавили водой и этилацетатом (500 мл в каждом случае). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3× 800 мл). Органический слой промыли рассолом (500 мл). После осушения над Na2SO4 упарили растворитель с получением желтого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:10, содержащий 1% 7N NH3/MeOH) c получением 30 г соединения (24) с чистотой 93% (согласно HPLC/MS), 96% (115 г, 0,25 моля, 70%).

Изменение типа замещения фенильного кольца в спирокаркасе 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (22)

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-пиперидин-4-он (26):

Смесь 61,1 г (0,40 моля) пиперидонгидратгидрохлорида (25), 112,8 г (0,46 моля) дигидронополмезилата (20), 69,0 г (0,46 моля) NaI, 273 г (1,97 моля) K2CO3 и 4,3 л метилэтилкетона кипятили с обратным холодильником всю ночь. Смесь охладили до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в дихлорметане (1,5 л) и в воде (1,5 л) и слои разделили. Органический слой промыли водой (1 л) и осушили над Na2SO4. Слой концентрировали в вакууме с получением 113 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO2, гептан:этилацетат, 6:1→1:1) и получили на выходе 77,7 г (0,31 моля, 78%) соединения (26) в виде оранжевого масла.

1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбонитрил (28а):

Раствор 20,0 г (80,2 ммоля) (26) и 8,4 мл (87 ммоля) 3-фторанилина (27а) в 65 мл уксусной кислоты охладили на холодной водяной бане. В течение 10 мин добавляли по каплям 10,7 мл (80,2 ммоля) триметилсилилцианида, поддерживая температуру ниже 40°С. Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и вылили в смесь водного аммония (80 мл) и льда (80 г). Концентрированным NH3 pH довели до 10. Смесь экстрагировали хлороформом (3×200 мл). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме, что дало 40,0 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO2, гептан:этилацетат, 1:1) и получили 28,7 г (77,7 ммоля, 97%) соединения (28а). Сырой продукт также можно использовать в следующей стадии без очистки.

Амид 1-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-(3-фтор-фениламино)-пиперидин-4-карбоновой кислоты (29а):

Смесь 28,7 г (78 ммоля) соединения (28а), 135 мл муравьиной кислоты и 135 мл уксусного ангидрида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакцию контролировали методами 1H-ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии. По завершении реакции реакционную смесь вылили в лед с водой (800 мл). pH довели до 10 добавлением 33%-го NaOH (водного). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 550 мл трет-бутилового спирта, 45 мл воды и 45 мл концентрированного водного аммония. При комнатной температуре добавили по каплям 90 мл 35%-го пероксида водорода. Смесь перемешивали всю ночь. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии (TLC). Добавили 900 мл воды и смесь экстрагировали дихлорметаном (3×500 мл). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 29,3 г (76 ммоль, 98%) соединения (29а) в виде желтого сухого вещества, который использовали в следующей стадии без очистки.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30а): [пример №9 в таблицах ниже]

Раствор 29,3 г (76 ммоль) соединения (29а) в 400 мл формамида нагревали в течение 2 часов при 200°С. Раствор поменял цвет из желтого в черный. Реакцию контролировали методом 1H-ЯМР-спектроскопии. По завершении реакции смесь охладили до комнатной температуры и вылили в лед с водой (800 г). Смесь экстрагировали дихлорметаном (6×1 л). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Твердый остаток растворили в 1,2 л метанола и добавили порциями 4,3 г (114 ммоль) боргидрида натрия. Смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение еще одного часа при 60°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и погасили 25 мл воды. Растворитель выпарили в вакууме. Твердый остаток растворили в 750 мл водного аммония и экстрагировали диметилхлорметаном (7×1,5 л). Объединенные органические слои осушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 24,8 г сырого продукта, который подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO2, гептан:этилацетат, 1:1→1:3). Растирание элюированного продукта в порошок с диэтиловым эфиром дало 3,44 г соединения (30а) (8,6 ммоля, 11,3% в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30b): [пример №8 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 68,0 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30b) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 13,9 г (34 ммоль, 12% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-хлор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30с): [пример №7 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 67,4 г (0,27 моля) соединения (26); Соединение (30с) подвергли очистке колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,42 г (17,8 ммоля, 6,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде не совсем белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(3-трифторметил-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30d): [пример №10 в таблицах ниже]

Для получения соединения (30d) выполнили ту же самую последовательность стадий, но вместо желательного продукта выделили соединение (29d). Поэтому последовательность стадий частично повторили. Соединение формилировали муравьиной кислотой и уксусным ангидридом, нагревали в формамиде и, в конце концов, восстановили боргидридом натрия. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат) и впоследствии растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 7,39 г (6,6% общий выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-фтор-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30е): [пример №5 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30е) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 9,82 г (24,5 ммоля, 13,6% выход в расчете на соединение (26)) в виде серого сухого вещества.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-(4-метокси-фенил)-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (30f): [пример №6 в таблицах ниже]

Последовательность стадий повторили, исходя из 45,0 г (0,18 моля) соединения (26); Соединение (30f) очищали колоночной хроматографией и растиранием в порошок с диэтиловым эфиром, что дало 8,94 г (21,7 ммоля, 12,1% выход в расчете на соединение (26)) в виде белого сухого вещества.

Трет-бутиловый сложный эфир 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (32):

К раствору 44,9 г (0,225 моля) трет-бутилового сложного эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (31) в 500 мл ацетонитрила последовательно добавили 59,5 г (0,27 моля) йодида триметилсульфоксония и 18,9 г (0,338 моля) тонко измельченного гидроксида калия. Реакционную смесь тщательно перемешивали в течение двух дней в атмосфере азота при комнатной температуре. После полной конверсии растворитель выпарили в вакууме и твердый остаток сняли дихлорметаном. Органический слой промыли водным раствором лимонной кислоты (6×), осушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Этот сырой продукт использовали без дополнительной очистки в следующей стадии (43,5 г, 0,204 моля, 90,6% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-{[(3-{8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-4-оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]дек-3-ил}пропил)-метил-амино]-метил}-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (33): [пример №35 в таблицах ниже]

2,6 г (5,74 ммоля) соединения (24) поместили в колбу и разбавили 20 мл этанола. К этому раствору добавили 1,88 г (8,81 ммоля) эпоксида (32) и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока метод тонкослойной хроматографии не показал полную конверсию. Для обработки реакционной смеси растворитель выпарили и твердый остаток сняли этилацетатом. После промывания водным раствором карбоната калия, сушки над сульфатом натрия и концентрирования в вакууме сырой материал очищали колоночной флэш хроматографией, что дало светло-желтое вязкое масло (3,51 г, 5,15 ммоля, 89,8% выход).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-гидрокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он (34): [пример №37 в таблицах ниже]

Бутилоксикарбонильное производное (Boc-производное) (33) (2,79 г, 4,19 ммоля) растворили в тетрагидрофуране (25 мл). К этому раствору добавили 2 мл концентрированного водного раствора HCl и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. После того как метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию, при пониженном давлении удалили растворитель и получающийся в результате твердый остаток растворили в этилацетате. Промывание раствором карбоната калия, осушение органического слоя сульфатом натрия и концентрирование в вакууме обеспечили чистое указанное в подзаголовке соединение в виде светло-желтого вязкого масла (2,37 г, 3,8 ммоля, 90,7% выход).

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (35)

Эпоксид (32) (46 г, 216 ммоля) растворили в диоксане (300 мл). Добавили бензилметиламин (75 мл, 583 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 90 часов. Метод тонкослойной хроматографии показал полную конверсию. Смесь упарили досуха. Избыток бензилметиламина удалили выпариванием в вакууме (0,05 мбар (5 Па), 80°С). Выход: 69,3 г аминоспирта (35) (96%) в виде оранжевого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-[(бензил-метил-амино)-метил]-4-метокси-пиперидин-1-карбоновой кислоты (36)

Спирт (35) (69,3 г, 200 ммоль) растворили в диметилформамиде (500 мл). В течение 30 мин добавляли 5-ю порциями NaH (9,2 г, 230 ммоль), промытый пентаном. По завершении добавления смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. За 1,5 мин добавили метилйодид (14,8 мл, 240 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1,5 часов при температуре окружающей среды. Метод тонкослойной хроматографии показал почти 80-90% конверсию. Добавили дополнительные NaH (0,8 г, 20 ммоль) и метилйодид (1,2 мл, 20 ммоль) и смесь перемешивали в течение еще 2 часов при температуре окружающей среды. Избыток NaH разложили водой (100 мл) и смесь дополнительно разбавили водой (3,5 л). Смесь экстрагировали этилацетатом (2×1л, 500 мл). Органический слой промыли рассолом (1 л), осушили над Na2SO4 и концентрировали досуха. Следы диметилформамида удалили выпариванием в вакууме (0,4 мбар (40 Па), 80°С). Остающуюся смесь очистили на силикагеле (элюент: гептан/этилацетат, 4/1-3/1 объем/объем). Выход: 55,2 г амина (36) (80%) в виде светло-желтого масла.

Трет-бутиловый сложный эфир 4-метокси-4-метиламинометил-пиперидин-1-карбоновой кислоты (37)

Амин (36) (55 г, 158 ммоль) растворили в этилацетате (500 мл). Добавили палладиевый катализатор (Pd-C) (10%, влажный, 5 г) и смесь перемешивали в течение 23 часов в атмосфере водорода (1 бар (105 Па)). Метод тонкослойной хроматографии показал неполную конверсию. Добавили дополнительный Pd-C (2,5 г) и смесь перемешивали в атмосфере водорода (1 бар (105 Па)) в течение 110 часов. Метод ЯМР-спектроскопии показал полную конверсию. Смесь профильтровали через Целит, порцию Целита промыли этилацетатом и фильтрат выпарили досуха. Твердый остаток подвергли очистке перегонкой (высоковакуумной перегонкой из колбы в колбу, 0,04 мбар (4 Па), 130°С), что дало 35 г соединения (37) (86%) в виде бесцветного масла.

Синтез 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(4-метокси-пиперидин-4-илметил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-она (39) [пример №45 в таблицах ниже], исходя из хлорида (23) и амина (36), осуществили таким же способом, как описано ниже (общие методики).

Создание библиотеки с 8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-(2-метиламино-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-оном в качестве исходного вещества

Библиотека амидов, способ I:

Производное N-метиламина (40) (1,832 г, 4,24 ммоля) растворили в 170 мл дихлорметана. Этот основной раствор использовали для получения амидов с участием различных растворов хлорангидридов следующим образом: 2 мл основного раствора (0,05 ммоля соединения (40)) обработали полимерсвязанным морфолином (0,162 ммоля). После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре добавили соответствующий хлорангидрид (0,06 ммоля) в 2 мл дихлорметана и перемешивание продолжили в течение 1 дня при комнатной температуре. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. Для того чтобы избавиться от остающихся хлорангидрида и производного N-метиламина, добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение ночи, затем удалили полимеры фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 69 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека амидов, способ II:

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов хлорангидридов (0,25М в тетрагидрофуране), с последующим добавлением 50 мкл раствора триэтиламина (1,0М в тетрагидрофуране). После встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. (Примечание: нерастворимые реагенты добавили вручную). Используя этот протокол, синтезировали 26 соединений. Сродство каждого синтезированного амида к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека Раскрытия Эпоксидов:

Производное N-метиламина (40) (1,316 г, 3,0 ммоль) растворили в 120 мл изопропилового спирта. Этот основной раствор использовали для получения аминоспиртов с участием различных растворов эпоксидов следующим образом: к 2 мл основного раствора (0,05 ммоля) соединения (40)) добавили раствор соответствующего эпоксида (0,075 ммоля) в 2 мл изопропилового спирта. Эту смесь нагрели до 80°С и грели в течение 2 дней. Для контроля за реакциями использовали метод тонкослойной хроматографии. Для обработки реакционной смеси добавили соответственно полимерсвязанный трисамин и изоцианатный реагент (оба используют в качестве поглотителей). Вновь продолжили перемешивание при комнатной температуре и делали это в течение 2 дней, и затем удалили полимеры простой фильтрацией. Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Используя этот протокол, синтезировали 27 соединений. Сродство каждого синтезированного аминоспирта к ORL1 рецептору человека измеряли по реакции связывания рецептора in vitro.

Библиотека карбамидов (мочевины):

К 200 мкл исходных растворов основных растворов (0,25М в тетрагидрофуране) добавили 200 мкл исходных растворов изоцианидов (0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и после встряхивания в течение ночи (17 часов) при 30°С растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 71 соединение.

Библиотека сульфонамидов:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в тетрагидрофуране и растворов сульфонилхлоридов (0,25М) в тетрагидрофуране. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора сульфонилхлорида с последующим добавлением 50 мкл 1,0М раствора диизопропилэтиламина (DIPEA) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и грели при 30°С в течение 16 часов. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 69 соединений.

Библиотека алкилирования:

Исходные растворы приготовили из основных растворов (0,25М) в диметилформамиде и растворов галогенидов (0,25М) в диметилформамиде. К 200 мкл основного раствора добавили 200 мкл раствора галогенида, содержащего 1 эквивалент KI, с последующим добавлением 50 мкл раствора диизопропилэтиламина (1,0 М). Пробирки (пузырьки) закрыли и грели в течение 17 часов. Конкретные модификации: альфагалогенкетоны при 30°С; другие при 60°С. Продукты подвергли очистке катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя протокол, синтезировали 61 соединение.

Библиотека Карбаматов:

К основному раствору (200 мкл, 0,25 М) в тетрагидрофуране добавили раствор диизопропилэтиламина (50 мкл, 2М) в тетрагидрофуране с последующим добавлением исходного раствора хлорформата (200 мкл, 0,25М) в тетрагидрофуране. Пробирки (пузырьки) закрыли и встряхивали в течение 24 часов при 30°С. Продукты очищали катионообменной твердофазной экстракцией. Растворитель выпарили и сырые продукты сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол, синтезировали 21 соединение.

Библиотека трет-карбамидов (трет-мочевины):

Методика проведения опыта:

Эта методика подчинена реакции карбамоилхлорида и 2×75 вторичных аминов. Все пробирки (пузырьки) и колбы следует сушить при 100°С в вакууме. Все растворители следует сушить (молекулярными ситами в случае CH2Cl2 и K2CO3 в случае CH3CN).

Стадия 1

9,2 ммоля основного раствора растворили в 92 мл дихлорэтана (молекулярные сита 4Å) и получили 0,1 М раствор. К этому раствору добавили 5,68 мл диизопропилэтиламина (3,5 экв.). Смесь охладили до 0°С (ледяная баня) и сразу же добавили раствор 2,728 г (4,6 ммоля) трифосгена в 36,8 мл дихлорэтана. Ледяную баню удалили и смесь перемешивали в течение 30 минут. Реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии и методами жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении в течение 1 часа при 40°С и 20 мбар (2000 Па). Сырой продукт растворили в 36,8 мл CH3CN (осушенный на K2CO3) и добавили 1,92 мл диизопропилэтиламина, получая 0,25 М раствор карбамоилхлорида (B).

Стадия 2

К 200 мкл раствора (0,25М) вторичных аминов в CH3CN добавили 200 мкл раствора (0,25М) карбамоилхлорида (В) в CH3CN с последующим добавлением 1 эквивалента диизопропиламина. Пробирки (пузырьки) закрыли и в течение 17 часов подвергали встряхиванию при 30°С. Реакционную смесь концентрировали, растворили в этилацетате и промыли 5%-ным раствором NaHCO3. Растворитель выпарили и сырой продукт сняли диметилсульфоксидом для анализа. Используя этот протокол синтезировали 49 соединений.

СИНТЕЗ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Синтоны, используемые для получения описанных примеров:

Реакции алкилирования с соединениями (24)/(40): общая методика:

Производное метиламина растворили в тетрагидрофуране и добавили 1,1 эквивалента диизопропилэтиламина. К этой смеси добавили соответствующий алкилирующий реагент (1 эквивалент) и раствор нагрели и кипятили с обратным холодильником, реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном. Объединенные слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат или CH2Cl2/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,4-Дифтор-бензил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 52% [пример №23 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-4-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 32% [пример №225 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-3-илметил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

выход: 15% [пример №26 в таблицах ниже]

вариант:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-[3-(метил-пиридин-2-ил-амино)-пропил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он

1,7 г производного метиламина (соединение 24) растворили в 4 мл 2-фторпиридина и кипятили с обратным холодильником при 150°С. После полной конверсии реакционную смесь вылили в воду и водный слой экстрагировали этилацетатом несколько раз. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат).

Выход: 60% [пример №83 в таблицах ниже]

Реакции раскрытия эпоксидов с соединением (24)/(40):

Общая методика:

Производное метиламина растворили в EtOH/H2O (объем/объем=10/1,2 ммоль/мл). После добавления эпоксида (1,5 экв.) смесь нагрели до кипения (с обратным холодильником), реакцию контролировали методом тонкослойной хроматографии. После полной конверсии раствор концентрировали и твердый остаток сняли водным раствором карбоната калия. Водный слой экстрагировали несколько раз этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, концентрировали и сырой продукт дополнительно подвергли очистке колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в качестве элюентов).

3-{3-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-пропил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 31% [пример №92 в таблицах ниже]

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 46% [пример №178 в таблицах ниже]

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-прпил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4,5]декан-4-он выход: 80% [пример №29 в таблицах ниже] (прим. при синтезе в качестве дополнительного основания использовали карбонат калия (2,5 экв.))

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(2-гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он выход: 65% [пример №93 в таблицах ниже]

Реакции замещения с соединением (23):

Как правило, реакции замещения проводят в апротонном полярном растворителе (например, в ацетонитриле, диметилсульфоксиде или N-диметилформамиде) следующим образом:

Исходное вещество растворили в соответствующем растворителе. 0,1 экв. йодида натрия и 2 экв. основания (например, карбоната калия или диизопропилэтиламина) поместили в реакционную колбу и затем к этому раствору добавили соответствующий амин (2-4 экв.). Реакционную смесь нагрели и контролировали реакцию методом тонкослойной хроматографии. После стандартной водной обработки реакционной смеси твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в качестве элюентов).

Получение оптически чистых исходных веществ в соответствии с литературными методиками [J.Prakt.Chem.329, 235 (1987)]

2-Метиламино-циклогексанол

Оксид циклогексана (147 г, 1,5 моля) растворили в 8М растворе метиламина в этаноле (750 мл) и перемешивали при 40°С в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, что дало рацемический 2-метиламиноциклогексанол в виде светло-коричневого масла (195 г, 100%). Согласно данным газовой хроматографии этот продукт был не менее 99% чистоты и его использовали без дополнительной очистки.

Соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты и (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальная кислота

Рацемический 2-метиламино-циклогексанол (195 г, макс. 1,5 моля) и (R)-(-)-миндальную кислоту (228 г, 1,5 моля) добавили к 2-пропанолу (1,2 л) и нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали всю ночь. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (160 г, энантиомерный избыток (e.e.)=92%). Маточный раствор концентрировали, что дало коричневое масло (275 г), которое затвердевает при стоянии. Белое сухое вещество грели в течение 10 мин при температуре кипения с обратным холодильником в 2-бутаноне (1,7 л). Смеси дали остыть до комнатной температуры при перемешивании и в течение 16 часов перемешивали при комнатной температуре. Осадок собрали фильтрацией и сушили на воздухе, что дало соль (1R,2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль, 36%) в виде белого сухого вещества с e.e. 99%.

Первый маточный раствор (275 г, 0,98 моля) добавили к раствору NaOH (200 г, 5 моль) в воде (800 мл) и рассолу (насыщенному раствору NaCl) (800 мл). Добавили дихлорметан (400 мл) и после перемешивания в течение 15 мин слои разделили. Водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×400 мл). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали, что дало коричневое масло (118,5 г, 93,5% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па), T=70-80°С), что дало (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол (105 г, 813 ммоль, 83% выход) с e.e. 66%. Этот обогащенный материал растворили в 2-пропаноле (700 мл). Добавили (S)-(+)-миндальную кислоту (124 г, 815 ммоль) и смесь нагрели до температуры кипения (с обратным холодильником). Получающемуся в результате раствору дали медленно остыть до комнатной температуры и при этой температуре перемешивали в течение 16 часов. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли 2-бутаноном и сушили на воздухе, что дало белое сухое вещество (172 г). Эту первую соль нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин в 2-бутаноне (2,0 л). Смеси (получили непрозрачный раствор) дали медленно остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Осадок собрали фильтрацией и сушили, что дало соль (1S, 2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль, 38%) в виде белого сухого вещества с e.e.>99%.

(1R,2R)-(-)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (350 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили дихлорметан (300 мл) и соль (1R, 2R)-2-метиламино-циклогексанол-(R)-миндальной кислоты (151,5 г, 538 ммоль) и в течение 10 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл) (разделение слоев является процедурой, требующей времени). Объединенные дихлорметаном органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали, что дало масло (67,7 г, 97% выход). Это масло объединили с двумя другими порциями: 2,3 г и 6,4 г (обе с e.e.=99+%) и очистили перегонкой Кугельрота (p=0,5 мбар (50 Па), T=80-90°С), что дало бесцветное масло (72,0 г, 92%) с 94% чистотой согласно данным газовой хроматографии. Это масло вновь подвергли перегонке Кугельрота (p=0,3 мбар (30 Па)), что дало продукт, содержащий фракции: Фракция 1; T=40-60°С: 11,6 г с 89% чистотой согласно данным газовой хроматографии, Фракция 2; Т=60-65°С: 60,1 г GI0302-1 в виде бесцветного масла с 99% чистотой и e.e. 99,5%. [α]670=-51,5 (c=0,14, метанол).

(1S,2S)-(+)-2-Метиламино-циклогексанол [Для определения взаимосвязи конфигурации и вращения смотри J.Pract.Chem. 329, 235 (1987), и Tetrahedron Asymm., 10, 4619 (1999)]

NaOH (108 г, 2,69 моля) растворили в воде (400 мл). Добавили рассол (400 мл) и охладили до комнатной температуры. Добавили хлороформ (300 мл) и соль (1S,2S)-2-метиламино-циклогексанол-(S)-миндальной кислоты (160 г, 569 ммоль) и в течение 5 мин смесь тщательно перемешивали. Слои разделили и водный слой вновь экстрагировали хлороформом (3×350 мл). Объединенные хлороформом слои сушили (Na2SO4) и концентрировали, что дало масло (68 г, 93% выход). Это масло очищали перегонкой Кугельрота (p=0,1 мбар (10 Па)), что дало две фракции, содержащие продукт:

Фракция 1: Т=40-55°С: 17,5 г в виде бесцветного масла с 99% чистотой согласно данным газовой хроматографии,

Фракция 2: Т=55-60°С: 48,8 г в виде бесцветного масла с 99,9% чистотой согласно данным газовой хроматографии.

Обе фракции объединили и получили 66,2 г (512 ммоль, 90%) в виде бесцветного масла с e.e. 99,9% [α]670=+53,6 (c=0,14, метанол).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3R-[(2R-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №30 в таблицах ниже]

2,5 г бициклического хлорсодержащего соединения (23) растворили в 5 мл ацетонитрила. К этому раствору последовательно добавили 1,5 г (2 экв.) карбоната калия, 90 мг (0,1 экв.) йодида натрия, 780 мг (1R,2R)-(-)-2-метиламино-циклогексанола и, в заключение, 3 капли воды. Эту смесь нагрели и кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов. Для обработки реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли сначала водной лимонной кислотой и потом водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, концентрировали и твердый остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в качестве элюента), что дало 1,75 г (58%) светло-желтого масла.

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3S-[(2S-гидрокси-циклогексил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №31 в таблицах ниже]

Соединение получали в соответствии с протоколом, приведенным выше для стереоизомера. Выход: 48% в виде светло-желтого масла.

Реакции Манниха с бороновыми кислотами

Следующий экспериментальный протокол использовали для синтеза нескольких соединений аналогичным способом, соответственно исходя из соединения (40) и соединения (24).

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример №52 в таблицах ниже]

Раствор амина (24) (2,66 г, 5,876 ммоля) и 2-фуранил-борной кислоты (920 мг, 8,22 ммоля) в 30 мл EtOH и 0,5 мл H2O нагрели до 40°С при тщательном перемешивании. К этому раствору маленькими порциями в течение 15 мин при 40°С добавили 1,06 г (7,05 ммоля) D-(+)-ксилозы.

По истечении 2,5 часов реакционную смесь вылили в водный раствор NaHCO3 и водный слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном. Объединенные органические слои концентрировали и сняли этилацетатом. Этот органический слой промыли несколько раз водной лимонной кислотой (10%). Объединенные водные слои затем нейтрализовали водным раствором NaHCO3 и нейтральный водный слой экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме, что обеспечило сырое желтое масло, которое очищали колоночной хроматографией (SiO2, этилацетат/метанол: 20/1-10/1). Очистка дала на выходе названное в подзаголовке соединение в виде аморфного белого сухого вещества (1,40 г, 2,14 ммоля, 37%).

Альтернативная методика обработки реакционной смеси: После полной конверсии (контроль методом тонкослойной хроматографии) реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили 1 мл трифторуксусной кислоты и остающийся раствор перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. После концентрирования в вакууме проводили дополнительную очистку сырого продукта колоночной хроматографией.

Используя такую же методику, как описана выше, синтезировали следующие образцы:

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{3-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-пропил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 59 в таблицах ниже] выход 80% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 58 в таблицах ниже] выход 13% (D-ксилоза и 2-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 75% (D-глюкоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 53 в таблицах ниже] выход: 42% (D-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 52 в таблицах ниже] выход: 60% (L-ксилоза и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[(1-фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил)-метил-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 49 в таблицах ниже] выход: 66% (D,L-глицериновый альдегид и 2-фуранил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

3-{2-[(2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил)-метил-амино]-этил}-8-[2-(6,6-диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 47 в таблицах ниже] выход: 39% (D,L-глицеринальдегид и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 48 в таблицах ниже] выход: 28% (L-арабиноза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 55 в таблицах ниже] выход: 21% (L-ксилоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

8-[2-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1]гепт-2-ил)-этил]-3-{2-[метил-(2,3,4,5,6-пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил)-амино]-этил}-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-4-он [пример № 54 в таблицах ниже] выход: 16% (D-глюкоза и 3-тиофенил-бороновая кислота в качестве исходных веществ)

Далее изобретение проиллюстрировано с помощью следующих конкретных примеров (предназначенных только для того, чтобы дополнительно проиллюстрировать изобретение более детально, и, следовательно, так или иначе не рассматриваемых как ограничение объема изобретения), перечисленных в таблице ниже и представленных общими формулами (1) и (2):

Там, где в таблице ниже в колонке под заголовком «стереохимия» приведено название соединения (например, (-)-цис-гидронопол или D-ксилоза), это означает, что соединение по существу использовали в конечной стадии реакции.

Пр. R 1 m R 2 n R 3 R 4 Стереохимия
1 H 1 H - - - (-)цис-гидронопол
2 H 1 H - - - (-)транс-гидронопол
3 H 1 H - - - (+)цис-гидронопол
4 H 1 H - - - (+)транс-гидронопол
5 4-F 1 H - -
6 4-ОСН3 1 H - - -
7 3-Cl 1 H - - -
8 3-OCH3 1 H - - -
9 3-F 1 H - - -
10 3-CF3 1 H - - -
11 H 1 (1) - - -
12 H 1 Q 1 H CH3
13 H 1 Q 2 H CH3
14 H 1 Q 3 H CH3
15 H 1 Q 4 H CH3
16 H 1 Q 5 H CH3
17 H 1 Q 1 CH3 Бензил
18 H 1 Q 1 CH3 2-Морфолин-4-ил-этил
19 H 1 Q 2 H 3,4-Метилендиоксибензил
20 H 1 Q 2 H 4-Сульфамоил-бензил
21 H 1 Q 2 CH3 CH3 (-)-цис
22 H 1 Q 2 CH3 CH3 (-)-транс
23 H 1 Q 2 CH3 2,4-Дифторбензил
24 H 1 Q 2 CH3 1-Метил-пиридиний-2ил
25 H 1 Q 2 CH3 Пиридин-4-ил-метил
26 H 1 Q 2 CH3 Пиридин-3-ил-метил
27 H 1 Q 2 CH(CH3)2 3,4-(Диметокси-фенил)-этил
28 H 1 Q 1 CH3 2-OH-циклогексил Рацемический
29 H 1 Q 2 CH3 2-OH-циклогексил Рацемический
30 H 1 Q 2 CH3 2-OH-циклогексил Транс-диастереомер-1
31 H 1 Q 2 CH3 2-OH-циклогексил Транс-диастереомер-2
32 H 1 Q 3 CH3 2-OH-циклогексил Рацемический
33 H 1 Q 4 CH3 2-OH-циклогексил Рацемический
34 H 1 Q 5 CH3 2-OH-циклогексил рацемический
35 H 1 Q 2 CH3 4-Гидрокси-(1-трет-бутоксипиперидин)-4-ил-метил
36 H 1 Q 1 CH3 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
37 H 1 Q 2 CH3 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
38 H 1 Q 3 CH3 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
39 H 1 Q 4 CH3 4-Гидрокси-пиперидин-4-ил-метил
40 H 1 Q 2 CH3 4-Гидрокси-(1-нафталин-2-илметил)-пиперидин-4-илметил
41 H 1 Q 2 CH3 4-Гидрокси-1-изопропил-пиперидин-4-илметил
42 H 1 Q 2 CH3 4-Гидрокси-(1-(3-метоксибензил)-пиперидин-4-илметил
43 H 1 Q 2 CH3 Этиловый эфир (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусной кислоты
44 H 1 Q 2 CH3 (4-Гидрокси-4-метил-пиперидин-1-ил)-уксусная кислота
45 H 1 Q 2 CH3 4-Метокси-пиперидин-4-илметил
46 H 1 Q 2 CH3 4-Метил-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксамидин
47 H 1 Q 2 CH3 1-Ацетил-4-гидрокси-пиперидин-4-илметил
48 H 1 Q 2 CH3 (1-Диметилкарбамоил-4-гидрокси-пиперидин-4-ил)
49 H 1 Q 1 CH3 2,3-Дигидрокси-1-тиофен-3-ил-пропил рацемический
50 H 1 Q 1 CH3 2,3,4,5-Тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил L-арабиноза
51 H 1 Q 1 CH3 1-Фуран-2-ил-2,3-дигидрокси-пропил рацемический
52 H 1 Q 2 CH3 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил D-ксилоза
53 H 1 Q 1 CH3 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил D-ксилоза
54 H 1 Q 1 CH3 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5-тетрагидрокси-пентил L-ксилоза
55 H 1 Q 1 CH3 1-Фуран-2-ил-2,3,4,5,6-пентагидрокси-гексил D-глюкоза
56 H 1 Q 1 CH3 2,3,4,5,6-Пентагидрокси-1-тиофен-3-ил-гексил D-глюкоза
57 H 1 Q 1 CH3 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-3-ил-пентил L-ксилоза
58 H 1 Q 1 CH3 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил D-ксилоза
59 H 1 Q 2 CH3 2,3,4,5-тетрагидрокси-1-тиофен-2-ил-пентил D-ксилоза
60 H 1 Q 2 3-[3-(4-гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-ил Рацемический
61 H 1 Q 1 3-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-4-гид-
роксипиперидин
62 H 1 Q 2 4-Фенил-3,6-дихлор-2H-пиридин-1-ил)
63 H 1 Q 2 4-(3-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил
64 H 1 Q 2 4-(Фенил)-пиперазин-1-ил
65 H 1 Q 2 4-(3-фторфенил)-пиперазин-1-ил
66 H 1 Q 2 3-Гидроксиметил-пиперидин-1-ил
67 H 1 Q 2 Амид-пиперидин-1ил 4-карбоновой кислоты
68 H 1 (2)* - -
69 H 1 (3)* - -
70 H 1 (4)* - -
71 H 1 Q 1 CH3 3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил
Рацемический
72 H 1 Q 1 CH3 4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
73 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пипе-
разин-1-ил)-пропил
Рацемический
74 H 1 Q 1 CH3 4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил
Рацемический
75 H 1 Q 1 CH3 3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
76 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический
77 H 1 Q 2 CH3 3-(4-Этил-пиперазин-1-ил)-2-гид-
рокси-пропил
Рацемический
78 H 1 Q 2 CH3 4-((4-Хлор-фенил)-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
79 H 1 Q 2 CH3 2-Гидрокси-3-(4-пиридин-2-ил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический
80 H 1 Q 2 CH3 4-(Бензил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
81 H 1 Q 2 CH3 3-(4-Фенил-пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
82 H 1 Q 2 CH3 2-Гидрокси-3-(4-изопропил-пиперазин-1-ил)-пропил Рацемический
83 H 1 Q 2 CH3 Пиридин-2 ил
84 H 1 Q 2 H Бензил
85 H 1 (5)* - - -
86 H 1 (6)* - - -
87 H 1 (7)* - - -
88 H 1 Q 1 CH3 2-Циклогексил-2-гидрокси-ацетил
89 H 1 Q 1 CH3 2-Бензил-2-гидрокси-ацетил
90 H 1 Q 1 CH3 3,4,5-Триметоксибензоил
91 H 1 Q 2 CH3 2,3,4,5,6-Пентагидрокси-гексил (+)-D-Глюкозамин
92 H 1 Q 2 CH3 2,3-Дигидрокси-пропил Рацемический
93 H 1 Q 2 CH3 2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил Рацемический
94 H 1 Q 2 CH3 2-Гидрокси-3-изопропокси-пропил
95 H 1 Q 1 CH3 2-Метокси-ацетил
96 H 1 Q 1 CH3 Бензо[1,3]диоксол-5-карбоксил
97 H 1 Q 1 CH3 3,5-Бис-трифторметил-бензоил
98 H 1 Q 1 CH3 Бензоил
99 H 1 Q 1 CH3 2-Бромбензоил
100 H 1 Q 1 CH3 2,3,4,5,6-Пентафторбензоил
101 H 1 Q 1 CH3 2,4-Дихлорбензоил
102 H 1 Q 1 CH3 2-Метоксибензоил
103 H 1 Q 1 CH3 2-Трифторметил-бензоил
104 H 1 Q 1 CH3 2-Метилбензоил
105 H 1 Q 1 CH3 3-Фторбензоил
106 H 1 Q 1 CH3 3-Хлорбензоил
107 H 1 Q 1 CH3 3,4-Дихлорбензоил
108 H 1 Q 1 CH3 3-Метоксибензоил
109 H 1 Q 1 CH3 4-Фторбензоил
110 H 1 Q 1 CH3 4-Хлорбензоил
111 H 1 Q 1 CH3 4-Метоксибензоил
112 H 1 Q 1 CH3 4-Гексилоксибензоил
113 H 1 Q 1 CH3 4-Трифторметил-бензоил
114 H 1 Q 1 CH3 4-трет-Бутилбензоил
115 H 1 Q 1 CH3 4-Метилбензоил
116 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир N-оксаламовой кислоты
117 H 1 Q 1 CH3 2-Ацетокси-2-метил-пропионил
118 H 1 Q 1 CH3 2,2-Диметилпропионил
119 H 1 Q 1 CH3 2-Ацетокси-2-фенилацетил Рацемический
120 H 1 Q CH3 2-Феноксиацетил
121 H 1 Q 1 CH3 2-Фенилацетил
122 H 1 Q 1 CH3 2,6-Диметоксибензоил
123 H 1 Q 1 CH3 3,5-Дихлорбензоил
124 H 1 Q 1 CH3 2,6-Дифторбензоил
125 H 1 Q 1 CH3 2,6-Дихлорбензоил
126 H 1 Q 1 CH3 3-Метилбензоил
127 H 1 Q 1 CH3 2-Этил-гексаноил Рацемический
128 H 1 Q 1 CH3- Циклобутанкарбоксил
129 H 1 Q 1 CH3 3-Нитробензоил
130 H 1 Q 1 CH3 3-Цианобензоил
131 H 1 Q 1 CH3 (3-Метокси-фенил)-ацетил
132 H 1 Q 1 CH3 2-Этилсульфанил-пиридин-3-карбоксил
133 H 1 Q CH3 3,5-Дифторбензоил
134 H 1 Q 1 CH3 3,4-Дифторбензоил
135 H 1 Q 1 CH3 2,4-Дифтобензоил
136 H 1 Q 1 CH3 3-Метил-бут-2-еноил
137 H 1 Q 1 CH3 3,3-Диметилбутирил
138 H 1 Q 1 CH3 Пропионил
139 H 1 Q 1 CH3 2-Бензилацетил
140 H 1 Q 1 CH3 2,2,2-Трихлорацетил
141 H 1 Q 1 CH3 2,2-Дихлорацетил
142 H 1 Q 1 CH3 2-Фенил-циклопропанкарбоксил
143 H 1 Q 1 CH3 3-Циклопентилпропионил
144 H 1 Q 1 CH3 Циклогексилкарбоксил
145 H 1 Q 1 CH3 Фуран-2ил-карбоксил
146 H Q 1 CH3 Тиофен-2ил-карбоксил
147 H 1 Q 1 CH3 9-Оксо-9H-флуорен-4-карбоксил
148 H 1 Q CH3 2-Бензилоксиацетил
149 H 1 Q 1 CH3 2-Ацетоксиацетил
150 H 1 Q 1 CH3 Пиридин-4ил-карбоксил
151 H 1 Q 1 CH3 2,2-Дифенилацетил
152 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 3-оксо-пропионовой кислоты
153 H 1 Q 1 CH3 2-Хлорбутирил Рацемический
154 H 1 Q 1 CH3 6-Хлоргексаноил
155 H 1 Q 1 CH3 2-[2-(4-Хлор-фенил)-циклопентил]-
ацетил
156 H 1 Q 1 CH3 2-Феноксибутирил Рацемический
157 H 1 Q 1 CH3 Бензо[b]тиофен-2-ил-карбоксил
158 H 1 Q 1 CH3 2-(Трифторметокси)-бензоил
159 H 1 Q 1 CH3 (5-Метил-2-фенил-2H-[1,2,3]три-
азол-4-ил)-карбоксил
160 H 1 Q 1 CH3 2,6-Дихлорпиридин-4ил-карбоксил
161 H 1 Q 1 CH3 2-(Пропилсульфонил)пиридин-3ил-карбоксил
162 H 1 Q 1 CH3 2,3-Дихлорпиридин-5ил-карбоксил
163 H 1 Q 1 CH3 3-(2-Хлор-6-фтор-фенил)-5-метил-изокса-
зол-4-карбоксил
164 H 1 Q 1 CH3 2,4,5-Трифторбензоил
165 H 1 Q 1 CH3 3,3,3-Трифтор-2-метокси-2-фенил-пропионил
166 H 1 Q 1 CH3 2-п-Толилсульфонил-пиридин-3-ил-карбоксил
167 H 1 Q 1 CH3 2-(4-Хлор-фенокси)-пиридин-3-ил-карбоксил
168 H 1 Q 1 CH3 2-Хлор-3-метокси-тиофен-4ил-карбоксил
169 H 1 Q 1 CH3 1-Фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-карбоксил
170 H 1 Q 1 CH3 Адамантан-1-карбоксил
171 H 1 Q 1 CH3 3-(3-трифторметил-фенил)-пропеноил E-изомер
172 H 1 Q 1 CH3 2-трет-Бутил-5-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
173 H 1 Q 1 CH3 5-трет-Бутил-2-метил-2H-пиразол-3-карбоксил
174 H 1 Q 1 CH3 2-Хлор-6-метокси-пиридин-4ил-карбоксил
175 H 1 Q 1 CH3 (2-п-Хлорфенокси)-2-метил-пропионил
176 H 1 Q 1 CH3 4R,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-бицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксил
177 H 1 Q 1 CH3 3-Фенил-2S-(толуол-4-сульфониламино)-пропионил
178 H f Q 1 CH3 2,3-Дигидрокси-пропил Рацемический
179 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-2-фенил-этил Рацемический
180 H 1 Q 1 CH3 2-гидрокси-пропил Рацемический
181 H 1 Q 1 CH3 (3-Фтор-2-гидрокси-пропил) Рацемический
182 H 1 Q 1 CH3 4-(Хлор-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
183 H 1 Q 1 CH3 3-(4-Метокси-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
184 H 1 Q 1 CH3 3-(4-трет-Бутил-фенокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
185 H 1 Q 1 CH3 3-(изо-Пропокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
186 H 1 Q 1 CH3 3-(2-Этил-гексилокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
187 H 1 Q 1 CH3 3-Аллилокси-2-гидрокси-пропил Рацемический
188 H 1 Q 1 CH3 3-Бутокси-2-гидрокси-пропил Рацемический
189 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-бут-3-енил Рацемический
190 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-бут-4-ил Рацемический
191 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-окт-7-ен-1ил Рацемический
192 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-окт-1ил Рацемический
193 H 1 Q 1 CH3 3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-2-гидрокси-пропил Рацемический
194 H 1 Q 1 CH3 3-трет-Бутокси-2-гидрокси-пропил Рацемический
195 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-гекс-5-енил Рацемический
196 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 2R-Гидрокси-3S-(4-метокси-фенил)-3ил-пропионовой кислоты
197 H 1 Q 1 CH3 3-(Фуран-2-илметокси)-2-гидрокси-пропил Рацемический
198 H 1 Q 1 CH3 1-Трифторметил-этан-2ил-1ол Рацемический
199 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-(1,1,2,2-тетрафтор-этокси)-пропил Рацемический
200 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-морфолин-4-ил-пропил Рацемический
201 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-дек-9-ен-1ил Рацемический
202 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-фенил-пропил Рацемический
203 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-2-метил-бут-3-енил Рацемический
204 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 2-Гидрокси-2-метил-3ил-пропионовой кислоты Рацемический
205 H 1 Q 1 CH3 {3-[4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропил} Рацемический
206 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-гексил Рацемический
207 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 3-Гидрокси-3-фенил-2ил-пропионовой кислоты Рацемический
208 H 1 Q 1 CH3 2(R),3-Дигидрокси-пропил Хиральный
209 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-додецил Рацемический
210 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-тетрадецил Рацемический
211 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-3-метокси-пропил Рацемический
212 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-гексадецил Рацемический
213 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-октадецил Рацемический
214 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-циклопентил Рацемический
215 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 3-гидрокси-3-(4-метокси-фенил)-2ил-пропионовой кислоты Рацемический
216 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-4-винил-циклогексил Рацемический
217 H 1 Q 1 CH3 2(S)-Гидрокси-1,2-дифенил-этил
218 H 1 Q 1 CH3 Бифенил-4-илметил
219 H 1 Q 1 CH3 Нафталин-2-илметил
220 H 1 Q 1 CH3 3-Фенокси-бензил
221 H 1 Q 1 CH3 Бифенил-2-илметил
222 H 1 Q 1 CH3 Нафталин-1-илметил
223 H 1 Q 1 CH3 (1H-Индол-3-ил)-этил
224 H 1 Q 1 CH3 Пиридин-2-илметил
225 H 1 Q 1 CH3 4-Трифторметил-бензил
226 H 1 Q 1 CH3 Пиридин-3-илметил
227 H 1 Q 1 CH3 Циклопропилметил
228 H 1 Q 1 CH3 6-Хлор-бензо[1,3]диоксол-5-илметил
229 H 1 Q 1 CH3 4-Трифторметокси-бензил
230 H 1 Q 1 CH3 3-Оксо-3-фенил-пропил
231 H 1 Q 1 CH3 2-Циклогексил-этил
232 H 1 Q 1 CH3 4-трет-Бутил-бензил
233 H 1 Q 1 CH3 2-Фенокси-этил
234 H 1 Q 1 CH3 4-Цианобензил
235 H 1 Q 1 CH3 3,5-Диметил-изоксазол-4-илметил
236 H 1 Q 1 CH3 2-Бензолсульфо-этил
237 H 1 Q 1 CH3 Фенетил
238 H 1 Q 1 CH3 2,4-Диоксо-1,4-дигидро-2H-хина-золин-3-ил-этил
239 H 1 Q 1 CH3 3-Фторбензил
240 H 1 Q 1 CH3 4-Бензилоксибензил
241 H 1 Q 1 CH3 4-Хлорбензил
242 H 1 Q 1 CH3 3,4-Дибензилоксибензил
243 H 1 Q 1 CH3 3-Трифторметоксибензил
244 H 1 Q 1 CH3 Пентил
245 H 1 Q 1 CH3 3-Фенил-пропил
246 H 1 Q 1 CH3 Пропионамид-3ил
247 H 1 Q 1 CH3 2,6-Диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-пиримидин-4-ил
248 H 1 Q 1 CH3 3-Бензилокси-пропил
249 H 1 Q 1 CH3 5-Хлор-тиофен-2-илметил
250 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир пропионовой кислоты-3ил
251 H 1 Q 1 CH3 3,5-Диметилбензил
252 H 1 Q 1 CH3 Цианометил
253 H 1 Q 1 CH3 2-Фторбензил
254 H 1 Q 1 CH3 3-Трифторметилбензил
255 H 1 Q 1 CH3 2-Цианобензил
256 H 1 Q- 1 CH3 3-Метил-бутил
257 H 1 Q 1 CH3 2-Гидрокси-этил
258 H 1 Q 1 CH3 3-Хлорбензил
259 H 1 Q 1 CH3 Антрацен-9-илметил
260 H 1 Q 1 CH3 2-Метилбензил
261 H 1 Q 1 CH3 4-Бромбензил
262 H 1 Q 1 CH3 4-Метилбензил
263 H 1 Q 1 CH3 3-Цианобензил
264 H 1 Q 1 CH3 2-Оксо-2-фенил-этил
265 H 1 Q 1 CH3 Ацетамид-2ил
266 H 1 Q 1 CH3 2-(2,5-Диметоксифенил)-2-оксо-этил
267 H 1 Q 1 CH3 2-Адамантан-1-ил-2-оксо-этил
268 H 1 Q 1 CH3 2-(3,4-Дигидро-2H-бензо[b][1,4]диоксепин-7-ил)-2-оксо-этил
269 H 1 Q 1 CH3 2-Оксо-1,2-дифенил-этил Рацемический
270 H 1 Q 1 CH3 Изобутил
271 H 1 Q 1 CH3 4-Стирил-бензил E-изомер
272 H 1 Q 1 CH3 3-Феноксипропил
273 H 1 Q 1 CH3 4-Фторбензил
274 H 1 Q 1 CH3 3-Метоксибензил
275 H 1 Q 1 CH3 Пиридин-4-илметил
276 H 1 Q 1 CH3 2-Метоксибензил
277 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Фенокси-фенил)-формамидил
278 H 1 Q 1 CH3 N-Бензил-формамидил
279 H 1 Q 1 CH3 N-Бифенил-4-ил-формамидил
280 H 1 Q 1 CH3 N-Бифенил-2-ил-формамидил
281 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Метоксифенил)-формамидил
282 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Фторфенил)-формамидил
283 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Цианофенил)-формамидил
284 H 1 Q 1 CH3 N-(Адамантан-1-ил)-формамидил
285 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Фторфенил)-формамидил
286 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Метоксифенил)-формамидил
287 H 1 Q 1 CH3 N-(3-Цианофенил)-формамидил
288 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 3-(формиламино)-бензойной кислоты
289 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Фенетил)-формамидил
290 H 1 Q 1 CH3 N-(1-Нафталин-1-ил-этил])-формамидил Рацемический
291 H 1 Q 1 CH3 N-(2,6-Дихлорфенил)-формамидил
292 H 1 Q 1 CH3 N-(3-Хлорфенил)-формамидил
293 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Хлорфенил)-формамидил
294 H 1 Q 1 CH3 N-(трет-Бутил)-формамидил
295 H 1 Q 1 CH3 N-(1-Фенетил)-формамидил R-изомер
296 H 1 Q 1 CH3 N-Бутил-формамидил
297 H 1 Q 1 CH3 N-(3,4,5-Триметоксифенил)-формамидил
298 H 1 Q 1 CH3 N-(2,4-Диметоксифенил)-формамидил
299 H 1 Q 1 CH3 N-Бензоил-формамидил
300 H 1 Q 1 CH3 N-(изо-Пропил)-формамидил
301 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Нитрофенил)-формамидил
302 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Метилсульфанил-фенил)-формамидил
303 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир (формиламино)-уксусной кислоты
304 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Бромфенил)-формамидил
305 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Бутилфенил)-формамидил
306 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 2-формиламино-3-фе-нилпропионовой кислоты S-изомер
307 H 1 Q 1 CH3 N-(2,5-Диметоксифенил)- формамидил
308 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Метилфенил)-формамидил
309 H 1 Q 1 CH3 N-(2,6-Диметилфенил)- формамидил
310 H 1 Q 1 CH3 N-(3,4-Дихлорфенил)- формамидил
311 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
312 H 1 Q 1 CH3 N-(3-Нитрофенил)-формамидил
313 H 1 Q 1 CH3 N-(3,5-Ди(трифторметил)-фенил)-формамидил
314 H 1 Q 1 CH3 N-(2,4,6-Триметилфенил)- формамидил
315 H 1 Q 1 CH3 Бутиловый эфир 4-(формиламино)-бензойной кислоты
316 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 3-(формиламино)-пропионовой кислоты
317 H 1 Q 1 CH3 N-(1,1,3,3-Тетраметил-бутил)- формамидил
318 H 1 Q 1 CH3 N-(2,4-Дифторфенил)- формамидил
319 H 1 Q 1 CH3 N-(2,4-Дихлорфенил)-формамидил
320 H 1 Q 1 CH3 N-(3-Метилфенил)-формамидил
321 H 1 Q 1 CH3 N-Аллил-формамидил
322 H 1 Q 1 CH3 Бутиловый эфир 2-формиламино-уксусной кислоты
323 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 2-формиламино-3-фенилпропионовой кислоты Рацемический
324 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Трифторметоксифенил)-форма-мидил
325 H 1 Q 1 CH3 N-Пентил-формамидил
326 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 2-формиламино-3-метил-масляной кислоты S-изомер
327 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Бромфенил)-формамидил
328 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Метоксифенил)-форма-
мидил
329 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 2-(формиламино)-бензойной кислоты
330 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Этилфенил)-формамидил
331 H 1 Q 1 CH3 N-(2,3-Дихлорфенил)-формамидил
332 H 1 Q 1 CH3 N-(2,5-Дихлорфенил)-формамидил
333 H 1 Q 1 CH3 N-(3-Бромфенил)-формамидил
334 H 1 Q 1 CH3 N-(2,6-Ди-(изо-пропил)-фенил)-формамидил
335 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир N-формил-карбаминовой кислоты
336 H 1 Q 1 CH3 N-(2,4-Диметилфенил)-формамидил
337 H 1 Q 1 CH3 N-(5-Хлор-2-метоксифенил)-формамидил
338 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Хлор-2-трифторметил-фенил)-формамидил
339 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-формамидил
340 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Этоксифенил)-формамидил
341 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Хлор-2-нитро-фенил)- формамидил
342 H 1 Q 1 CH3 N-(2,6-Диэтилфенил)-формамидил
343 H 1 Q 1 CH3 N-(6-Хлор-2-метил-фенил)-формамидил
344 H 1 Q 1 CH3 N-(4-Бром-2,6-диметил-фенил)-формамидил
345 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 6-формиламино-капроевой кислоты
346 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 2-формиламино-пропионовой кислоты Рацемический
347 H 1 Q 1 CH3 N-(2,5-Динитрофенил)-формамидил
348 H 1 Q 1 CH3 4-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-пиперазин-1-карбоксил
349 H 1 Q 1 CH3 4-(2-Оксо-2,3-дигидро-бензоимидазол-1-ил)-пиперидин-1-карбоксил
350 H 1 Q 1 CH3 3,4-Дигидро-1H-изохинолин-2-карбоксил
351 H 1 Q 1 CH3 2,5-Дигидро-пиррол-1-карбоксил
352 H 1 Q 1 CH3 4-Фенил-пиперазин-1-карбоксил
353 H 1 Q 1 CH3 Морфолин-4-карбоксил
354 H 1 Q 1 CH3 4-Пиридин-2-ил-пиперазин-1-карбоксил
355 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-(2-пиридин-2-ил-этил)-формамидил
356 H 1 Q 1 CH3 Пирролидин-1-карбоксил
357 H 1 Q 1 CH3 Бензиловый эфир 1-формил-пирролидин-2-карбоновой кислоты S-изомер (пирролидин)
358 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
359 H 1 Q 1 CH3 4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
360 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Хлор-фенил)-4-гидрокси-пиперидин-1-карбоксил
361 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
362 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Хлор-бензил)-пиперазин-1-карбоксил
363 H 1 Q 1 CH3 Тиазолидин-3-карбоксил
364 H 1 Q 1 CH3 4-[2-(2-Гидрокси-этокси)-этил]-пиперазин-1-карбоксил
365 H 1 Q 1 CH3 N,N-Диэтилформамидил
366 H 1 Q 1 CH3 1,4-Диокса-8-аза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
367 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир 1-формил-пиперидин-4-карбоновой кислоты
368 H 1 Q 1 CH3 1,3,4,9-Тетрагидро-бета-карболин-2-карбоксил
369 H 1 Q 1 CH3 4-Гидрокси-4-фенил-пиперидин-1-карбоксил
370 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-(нафталин-1-илметил)-формамидил
371 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
372 H 1 Q 1 CH3 2,3,5,6-Тетрагидро-[1,2]бипиразинил-4-карбоксил
373 H 1 Q 1 CH3 Амид 1-формил-пиперидин-3-карбоновой кислоты
374 H 1 Q 1 CH3 N-Бензил-N-фенетил-формамидил
375 H 1 Q 1 CH3 N,N-Бис-(2-метокси-этил)-формамидил
376 H 1 Q 1 CH3 4-(3-Трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
377 H 1 Q 1 CH3 3-Гидрокси-пирролидин-1-карбоксил Рацемический
378 H 1 Q 1 CH3 2-Метоксиметил-пирролидин-1-карбоксил S-изомер
379 H 1 Q 1 CH3 4-Оксо-1-фенил-1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-8-карбоксил
380 H 1 Q 1 CH3 4-(2-Фтор-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
381 H 1 Q 1 CH3 4-Пиридин-4-ил-пиперазин-1-карбоксил
382 H 1 Q 1 CH3 4-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил Рацемический
383 H 1 Q 1 CH3 N-Этил-N-(2-гидрокси-этил)-формамидил
384 H 1 Q 1 CH3 3-Гидрокси-пиперидин-1-карбоксил Рацемический
385 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-пропил-формамидил
386 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир 2-(формил-метил-амино)-бензойной кислоты
387 H 1 Q 1 CH3 N-(2-Диметиламино-этил)-N-метил-формамидил
388 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-фенетил-формамидил
389 H 1 Q 1 CH3 N-Аллил-N-метил-формамидил
390 H 1 Q 1 CH3 3,6-Дигидро-2H-пиридин-1-карбоксил
391 H 1 Q 1 CH3 Амид пирролидин-1-карбоксил-2-карбоновой кислоты R-изомер
392 H 1 Q 1 CH3 4-(2-Метокси-фенил)-пиперазин-1-карбоксил
393 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-этил-формамидил
394 H 1 Q 1 CH3 4-Циклогексил-пиперазин-1-карбоксил
395 H 1 Q 1 CH3 N,N-Диметил-формамидил
396 H 1 Q 1 CH3 4-Пирролидин-1-ил-пиперидин-1-карбоксил
397 H 1 Q 1 CH3 N,N-Дифенил-формамидил
398 H 1 Q 1 CH3 N-Метил-N-фенил-формамидил
399 H 1 Q 1 CH3 Фениловый эфир муравьиной кислоты
400 H 1 Q 1 CH3 Изобутиловый эфир муравьиной кислоты
401 H 1 Q 1 CH3 Метиловый эфир муравьиной кислоты
402 H 1 Q 1 CH3 Аллиловый эфир муравьиной кислоты
403 H 1 Q 1 CH3 (4-Метоксифениловый) эфир муравьиной кислоты
404 H 1 Q 1 CH3 (2-Метоксиэтиловый) эфир муравьиной кислоты
405 H 1 Q 1 CH3 (2-Этилгексиловый) эфир муравьиной кислоты Рацемический
406 H 1 Q 1 CH3 Пропиловый эфир муравьиной кислоты
407 H 1 Q 1 CH3 (4-Фторфениловый) эфир муравьиной кислоты
408 H 1 Q 1 CH3 (4-Хлорфениловый) эфир муравьиной кислоты
409 H 1 Q 1 CH3 (4-Нитробензиловый) эфир муравьиной кислоты
410 H 1 Q 1 CH3 2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты (-)-Ментол
411 H 1 Q 1 CH3 (4-Метилфениловый) эфир муравьиной кислоты
412 H 1 Q 1 CH3 Бутиловый эфир муравьиной кислоты
413 H 1 Q 1 CH3 Бут-3-ениловый эфир муравьиной кислоты
414 H 1 Q 1 CH3 Этиловый эфир муравьиной кислоты
415 H 1 Q 1 CH3 Проп-2-иниловый эфир муравьиной кислоты
416 H 1 Q 1 CH3 2,2,2-Трихлор-1,1-диметил-этиловый эфир муравьиной кислоты
417 H 1 Q 1 CH3 (2-Нитрофениловый) эфир муравьиной кислоты
418 H 1 Q 1 CH3 2,2,2-Трихлор-этиловый эфир муравьиной кислоты
419 H 1 Q 1 CH3 2-Изопропил-5-метил-циклогексиловый эфир муравьиной кислоты (+)-Ментол
420 H 1 Q 1 CH3 Нафталин-1-сульфонил
421 H 1 Q 1 CH3 Тиофен-2-сульфонил
422 H 1 Q 1 CH3 Хинолин-8-сульфонил
423 H 1 Q 1 CH3 Бифенил-4-сульфонил
424 H 1 Q 1 CH3 Нафталин-2-сульфонил
425 H 1 Q 1 CH3 Бензолсульфонил
426 H 1 Q 1 CH3 4-Фтор-бензолсульфнил
427 H 1 Q 1 CH3 4-изо-Пропил-бензолсульфонил
428 H 1 Q 1 CH3 4-Метансульфо-бензолсульфонил
429 H 1 Q 1 CH3 4-Метокси-бензолсульфонил
430 H 1 Q 1 CH3 2-Фтор-бензолсульфонил
431 H 1 Q 1 CH3 3,4-Диметокси-бензолсульфонил
432 H 1 Q 1 CH3 3-Трифторметил-бензолсульфонил
433 H 1 Q 1 CH3 2-Циано-бензолсульфонил
434 H 1 Q 1 CH3 4-трет-Бутил-бензолсульфонил
435 H 1 Q 1 CH3 5-Диметиламино-нафталин-1-сульфонил
436 H 1 Q 1 CH3 4-Хлор-бензолсульфонил
437 H 1 Q 1 CH3 4-Ацетиламино-бензолсульфонил
438 H 1 Q 1 CH3 5-Хлор-тиофен-2-сульфонил
439 H 1 Q 1 CH3 4-Трифторметил-бензолсульфонил
440 H 1 Q 1 CH3 Бензо[1,2,5]тиадиазол-4-сульфонил
441 H 1 Q 1 CH3 2-Ацетиламино-4-метил-тиазол-5-сульфонил
442 H 1 Q 1 CH3 4-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
443 H 1 Q 1 CH3 2,4,6-Триметил-бензолсульфонил
444 H 1 Q 1 CH3 2-Фенил-этенсульфонил
445 H 1 Q 1 CH3 2,5-Диметокси-бензолсульфонил
446 H 1 Q 1 CH3 3,4-Дихлор-бензолсульфонил
447 H 1 Q 1 CH3 2,4-Дифтор-бензолсульфонил
448 H 1 Q 1 CH3 4-Метил-бензолсульфонил
449 H 1 Q 1 CH3 2-Хлор-бензолсульфонил
450 H 1 Q 1 CH3 3-Хлор-бензолсульфонил
451 H 1 Q 1 CH3 2,6-Дихлор-бензолсульфонил
452 H 1 Q 1 CH3 2,5-Дихлор-бензолсульфонил
453 H 1 Q 1 CH3 3-Нитро-бензолсульфонил
454 H 1 Q 1 CH3 Метансульфонил
455 H 1 Q 1 CH3 4-Трифторметокси-бензолсульфонил
456 H 1 Q 1 CH3 3-Метил-бензолсульфонил
457 H 1 Q 1 CH3 4-Нитро-бензолсульфонил
458 H 1 Q 1 CH3 4-Пропил-бензолсульфонил
459 H 1 Q 1 CH3 2-Трифторметил-бензолсульфонил
460 H 1 Q 1 CH3 4-Бром-бензолсульфонил
461 H 1 Q 1 CH3 5-Бензолсульфо-тиофен-2-сульфонил
462 H 1 Q 1 ,CH3 2-Метансульфо-бензолсульфонил
463 H 1 Q 1 CH3 2-Бром-бензолсульфонил
464 H 1 Q 1 CH3 4-Сульфамоил-бензойная кислота
465 H 1 Q 1 CH3 2-Нитро-бензолсульфонил
466 H 1 Q 1 CH3 3,5-Дихлор-бензолсульфонил
467 H 1 Q 1 CH3 4,5-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
468 H 1 Q 1 CH3 3-Бром-бензолсульфонил
469 H 1 Q 1 CH3 4-Бутокси-бензолсульфонил
470 H 1 Q 1 CH3 4-Метил-бензолсульфонил
471 H 1 Q 1 CH3 2,4-Дихлор-тиофен-2-сульфонил
472 H 1 Q 1 CH3 4-(1,1-Диметил-пропил-бензолсульфонил
473 H 1 Q 1 CH3 2-Метил-5-нитро-бензолсульфонил
474 H 1 Q 1 CH3 3,5-Бис-трифторметил-бензолсульфонил
475 H 1 Q 1 CH3 4-Этил-бензолсульфонил
476 H 1 Q 1 CH3 2,5-Дихлор-тиофен-3-сульфонил
477 H 1 Q 1 CH3 5-Бром-2-метокси-бензолсульфонил
478 H 1 Q 1 CH3 2-Хлор-4-фтор-бензолсульфонил
479 H 1 Q 1 CH3 5-Фтор-2-метил-бензолсульфонил
480 H 1 Q 1 CH3 4-(4-Диметиламино-фенилазо)-бензолсульфо
481 H 1 Q 1 CH3 2,4-Динитро-бензолсульфонил
482 H 1 Q 1 CH3 4,5-дибромтиофен-2-сульфонил
483 H 1 Q 1 CH3 4-бром-2,5-дихлортиофен-3-сульфонил
484 H 1 Q 1 CH3 2,3-дихлорбензолсульфонил
485 H 1 Q 1 CH3 2,4,6-трихлорбензолсульфонил
486 H 1 Q 1 CH3 2-хлор-6-метил-бензолсульфонил
487 H 1 Q 1 CH3 2,4,6-триизопропил-бензолсульфонил
488 H 1 Q 1 CH3 5-хлор-3-метил-бензо-[b]-тиофен-2-сульфонил

(1)* R2 = (2-метокси-этоксиметил)

(2)* R2 = 4-гидрокси-пиперидин-4-ил-метил

(3)* R2= 1-бензил-пиперидин-4-ил-метил

(4)* R2 = пиперидин-4-ил-метил

(5)* R2 = 4-бензил-морфолин-2- ил-метил

(6)* R2 = ацетил

(7)* R2 = 3-аминобензил

Аналитические данные примеров из вышеприведенной таблицы приведены в таблице ниже. Подробности методов анализа перечисленных в таблице, а именно: "BASIS", "STANDARD", "CURVE 4", "AMAP 2" и "AMAP3" пояснены ниже.

Пр Молекулярная формула Молеку-
лярный вес
Темп. плав-
ления
MH + Время удер-жива-
ния
Метод
1 C24 H35 N3 O 381,560 - 382 7,630 BASIS
2 C24 H35 N3 O 381,560 187-189°C -
3 C24 H35 N3 O 381,560 180,9°C - - -
4 C24 H35 N3 O 381,560 187,9°C - - -
5 C24 H34 F N3 O 399,551 189-191єC - - -
6 C25 H37 N3 О2 411,586 156-157°C - - -
7 C24 H34 Cl1 N3 O 416,006 144-145°C - - -
8 C25 H37 N3 О2 411,586 152-153°C - - -
9 C24 H34 F N3 О 399,551 198-199°C - - -
10 C25 H34 F3 N3 О 449,558 174-176°C - - -
11 C28 H43 N3 О3 469,666 - 470 3,990 CURVE4
12 C27 H42 N4 O 438,656 439 6,500 BASIS
13 C28 H44 N4 O 452,683 453 3,340 CURVE 4
14 C29 H46 N4 O 466,709 467 6,870 BASIS
15 C30 H48 N4 O 480,736 481 7,030 BASIS
16 C31 H50 N4 O 494,763 495 7,130 BASIS
17 C34 H48 N4 O 528,780 529 1,195 AMAP2
18 C33 H53 N5 O2 551,815 552 1,135 AMAP 2
19 C35 H48 N4 O3 572,789 573 3,580 CURVE 4
20 C34 H49 N5 O3 S 607,859 608 3,430 STANDARD
21 C29 H46 N4 O 466,709 467 6,730 BASIS
22 C29 H46 N4 O 466,709 467 3,310 CURVE 4
23 C35 H48 F2 N4 O 578,787 579 9,530 BASIS
24 C34 H50 N5 O 544,803 545 3,450 CURVE 4
25 C34 H49 N5 O 543,795 544 3,940 CURVE 4
26 C34 H49 N5 O 543,795 545 3,770 STANDARD
27 C40 H60 N4 O3 644,939 645 3,980 CURVE 4
28 C35 H54 N4 O3 578,837 579 5,350 STANDARD
29 C34 H54 N4 O2 550,827 551 7,000 BASIS
30 C34 H54 N4 O2 550,827 551 7,000 BASIS
31 C34 H54 N4 O2 550,827 551 3,340 CURVE 4
32 C36 H58 N4 O2 564,853 565 3,350 CURVE 4
33 C35 H56 N4 O2 578,889 579 3,390 CURVE 4
34 C37 H60 N4 O2 592,907 593 3,460 CURVE 4
35 C39 H63 N5 O4 665,958 666 3,690 CURVE 4
36 C33 H53 N5 O2 551,815 552 4,700 CURVE 4
37 C34 H55 N5 O2 565,841 566 3,090 CURVE 4
38 C35 H57 N5 O2 579,868 580 3,140 CURVE 4
39 C36 H59 N5 O2 593,895 594 3,100 CURVE 4
40 C45 H63 N5 O2 706,026 706 3,810 CURVE 4
41 C37 H61 N5 O2 607,922 608 4,460 STANDARD
42 C42 H63 N5 O3 685,992 686 3,540 CURVE 4
43 C38 H61 N5 O4 651,931 652 3,480 CURVE 4
44 C36 H57 N5 O4 623,877 624 3,150 CURVE 4
45 C35 H57 N5 O2 579,868 580 4,480 STANDARD
46 C35 H57 N7 O2 607,882 608 3,190 CURVE 4
47 C36 H57 N5 O3 607,878 608 3,630 CURVE 4
48 C37-,H60 N6 O3 636,920 637 3,330 CURVE 4-
49 C34 H50 N4 O3 S 594,860 595 8,230 BASIS
50 C36 H54 N4 O5 S 654,912 655 3,690 CURVE 4
51 C34 H50 N4 O4 578,793 579 8,200 BASIS
52 C37 H56 N4 O6 652,871 653 7,870 BASIS
53 C36 H54 N4 O6 638,845 639 7,870 BASIS
54 C36 H54 N4 O6 638,845 639 7,830 BASIS
55 C37 H56 N4 O7 668,870 669 3,530 CURVE 4
56 C37 H56 N4 O6 S 684,937 685 2,720 CURVE 4
57 C36 H54 N4 O5 S 654,912 655 2,740 CURVE 4
58 C36 H54 N4 O5 S 654,912 655 3,690 CURVE 4
59 C37 H56 N4 O5 S 668,938 669 7,370 BASIS
60 C38 H54 N4 O2 598,871 599 7,370 BASIS
61 C38 H50 C11 F3 N4 O2 687,286 687 4,600 CURVE 4
62 C38 H52 N4 O 580,856 581 8,700 BASIS
63 C37 H52 Cl1 N5 O 618,305 618 4,820 CURVE 4
64 C37 H53 N5 O 583,860 584 4,340 CURVE 4
65 C37 H52 F1 N5 O 601,850 602 4,360 CURVE 4
66 C33 H52 N4 O2 536,800 537 3,260 CURVE 4
67 C33 H51 N5 O2 549,799 550 3,270 CURVE 4
68 C30 H46 N4 O2 494,719 495 4,460 STANDARD
69 C37 H52 N4 O 568,845 569 5,210 STANDARD
70 C30 H46 N4 O 478,720 479 4,58 STANDARD
71 C36 H60 N6 O2 608,910 609 3,200 CURVE 4
72 C40 H59 Cl1 N6 O2 691,399 691 4,350 CURVE 4
73 C39 H59 N7 O2 657,942 658 3,630 CURVE 4
74 C41 H62 N6 O2 670,981 671 3,560 CURVE 4
75 C40 H60 N6 O2 656,954 657 3,930 CURVE 4
76 C37 H62 N6 O2 622,937 623 3,180 CURVE 4
77 C37 H62 N6 O2 622,937 623 3,010 CURVE 4
78 C41 H61 Cl1 N6 O2 705,426 705 3,800 CURVE 4
79 C40 H61 N7 O2 671,969 672 3,400 CURVE 4
80 C42 H64 N6 O2 685,008 686 3,300 CURVE 4
81 C41 H62 N6 O2 670,981 671 3,590 CURVE 4
82 C38 H64 N6 O2 636,964 638 3,050 CURVE 4
83 C33 H47 N5 O 529,768 530 4,370 CURVE 4
84 C34 H48 N4 O 528,780 529 3,560 CURVE 4
85 C36 H50 N4 O2 570,817 571 4,470 CURVE 4
86 C26 H37 N3 O3 439,596 440 4,750 STANDARD
87 C31 H42 N4 O 486,700 487 5,900 CURVE 4
88 C35 H54 N4 O3 578,837 579 4,280 CURVE 4
89 C35 H48 N4 O3 572,789 573 3,970 CURVE 4
90 C37 H52 N4 O5 632,841 633 5,760 STANDARD
91 C34 H56 N4 O6 616,838 617 4,500 STANDARD
92 C31 H50 N4 O3 526,761 528 3,340 STANDARD
93 C35 H57 N5 O3 595,867 596 3,240 CURVE 4
94 C34 H56 N4 O3 568,841 569 3,430 CURVE 4
95 C30 H46 N4 O3 510,723 511 5,360 STANDARD
96 C35 H46 N4 O4 586,772 587 5,840 CURVE 4
97 C36 H44 F6 N4 O2 678,762 679 7,060 STANDARD
98 C34 H46 N4 O2 542,768 543 6,000 STANDARD
99 C34 H45 Br1 N4 O2 621,664 621 6,290 STANDARD
100 C34 H41 F5 N4 O2 632,718 633 6,500 STANDARD
101 C34 H44 Cl2 N4 O2 611,658 611 6,610 STANDARD
102 C35 H48 N4 O3 572,794 573 5,960 STANDARD
103 C35 H45 F3 N4 O2 610,765 611 6,400 STANDARD
104 C35 H48 N4 O2 556,795 557 6,140 STANDARD
105 C34 H45 F1 N4 O2 560,758 561 6,100 STANDARD
106 C34 H45 Cl1 N4 O2 577,213 577 6,330 STANDARD
107 C34 H44 Cl2 N4 O2 611,658 611 6,690 STANDARD
108 C35 H48 N4 O3 572,794 573 6,070 STANDARD
109 C35 H48 N4 O3 572,794 573 6,020 STANDARD
110 C34 H45 F1 N4 O2 560,758 561 6,350 STANDARD
111 C34 H45 Cl1 N4 O2 577,213 577 5,980 STANDARD
112 C35 H48 N4 O3 572,794 573 7,680 STANDARD
113 C40 H58 N4 O3 642,929 643 6,490 STANDARD
114 C35 H45 F3 N4 O2 610,765 611 6,890 STANDARD
115 C38 H54 N4 O2 598,876 599 6,210 STANDARD
116 C35 H48 N4 O2 556,795 557 5,750 STANDARD
117 C30 H44 N4 O4 524,706 525 5,950 STANDARD
118 C33 H50 N4 O4 566,787 567 6,150 STANDARD
119 C32 H50 N4 O2 522,778 523 6,090 STANDARD
120 C37 H50 N4 O4 614,831 615 6,080 STANDARD
121 C35 H48 N4 O2 556,795 557 6,090 STANDARD
122 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,606 AMAP2
123 C31 H47 N5 O2 521,745 522 1,403 AMAP2
124 C34 H53 N5 O4 595,824 596 1,460 AMAP2
125 C39 H55 N5 O4 657,894 658 1,536 AMAP2
126 C35 H46 F3 N5 O3 641,774 642 1,568 AMAP2
127 C33 H53 N5 O2 551,815 552 1,494 AMAP2
128 C34 H53 N5 O4 595,824 596 1,451 AMAP2
129 C34 H46 Br N5 O2 636,674 636 1,536 AMAP2
130 C36 H51 N5 O3 601,831 602 1,553 AMAP2
131 C37 H51 N5 O4 629,841 630 1,616 AMAP2
132 C36 H51 N5 O2 585,832 586 1,556 AMAP2
133 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,583 AMAP2
134 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,597 AMAP2
135 C34 H46 Br N5 O2 636,674 636 1,552 AMAP2
136 C32 H48 N4 O2 520,762 521 5,840 STANDARD
137 C33 H52 N4 O2 536,805 537 6,310 STANDARD
138 C30 H46 N4 O2 494,724 495 5,630 STANDARD
139 C36 H50 N4 O2 570,822 571 6,330 STANDARD
140 C29 H41 Cl3 N4 O2 584,032 583 6,540 STANDARD
141 C29 H42 Cl2 N4 O2 549,587 549 5,980 STANDARD
142 C37 H50 N4 O2 582,833 583 6,380 STANDARD
143 C35 H54 N4 O2 562,843 563 6,700 STANDARD
144 C34 H52 N4 O2 548,816 549 6,310 STANDARD
145 C32 H44 N4 O3 532,729 533 5,710 STANDARD
146 C33 H46 N4 O2 S1 562,817 563 6,020 STANDARD
147 C41 H48 N4 O3 644,860 645 6,420 STANDARD
148 C36 H50 N4 O3 586,821 587 6,150 STANDARD
149 C31 H46 N4 O4 538,733 539 5,510 STANDARD
150 C33 H45 N5 O2 543,756 544 5,340 STANDARD
151 C41 H52 N4 O2 632,893 633 6,760 STANDARD
152 C31 H46 N4 O4 538,733 539 5,540 STANDARD
153 C43 H64 N4 O2 543,196 543 6,140 STANDARD
154 C31 H47 CM N4 O2 543,196 543 6,270 STANDARD
155 C33 H51 Cl1 N4 O2 571,250 571 7,540 STANDARD
156 C39 H53 Cl1 N4 O2 645,332 645 6,440 STANDARD
157 C37 H52 N4 O3 600,848 601 6,510 STANDARD
158 C36 H46 N4 O2 S1 598,850 599 6,460 STANDARD
159 C35 H45 F3 N4 O3 626,764 627 6,630 STANDARD
160 C37 H49 N7 O2 623,846 624 6,410 STANDARD
161 C33 H43 Cl2 N5 O2 612,646 612 6,460 STANDARD
162 C36 H51 N5 02 S1 617,897 618 6,380 STANDARD
163 C33 H43 Cl2 N5 O2 612,646 612 6,440 STANDARD
164 C38 H47 Cl1 F1 N5 O3 676,277 676 6,230 STANDARD
165 C34 H43 F3 N4 O2 596,738 597 7,000 STANDARD
166 C37 H49 F3 N4 O3 654,818 655 6,480 STANDARD
167 C40 H51 N5 O2 S1 665,941 666 6,390 STANDARD
168 C39 H48 Cl1 N5 O3 670,298 670 6,370 STANDARD
169 C33 H45 Cl1 N4 O3 S1 613,261 613 6,490 STANDARD
170 C38 H47 F3 N6 O2 676,828 677 7,210 STANDARD
171 C38 H56 N4 O2 600,892 601 6,560 STANDARD
172 C37 H47 F3 N4 O2 636,803 637 6,180 STANDARD
173 C36 H54 N6 O2 602,868 603 6,300 STANDARD
174 C36 H54 N6 O2 602,868 603 6,400 STANDARD
175 C34 H46 Cl1 N5 O3 608,227 608 7,270 STANDARD
176 C37 H51 Cl1 N4 O3 635,293 635 6,300 STANDARD
177 C37 H54 N4 O4 618,863 619 6,730 STANDARD
178 C30 H48 N4 O3 512,734 513 3,280 CURVE 4
179 C35 H50 N4 O2 558,806 559 4,140 CURVE 4
180 C30 H48 N4 O2 496,735 497 3,450 CURVE 4
181 C30 H47 F N4 O2 514,725 515 3,710 CURVE 4
182 C36 H51 Cl N4 O3 623,277 623 4,410 CURVE 4
183 C37 H54 N4 O4 618,858 619 4,090 CURVE 4
184 C40 H60 N4 O3 644,939 645 4,980 CURVE 4
185 C33 H54 N4 O3 554,815 555 3,810 CURVE 4
186 C38 H64 N4 O3 624,949 626 5,530 CURVE 4
187 C33 H52 N4 O3 552,799 553 3,800 CURVE 4
188 C34 H56 N4 O3 568,841 569 4,110 CURVE 4
189 C31 H48 N4 O2 508,746 509 3,730 CURVE 4
190 C31 H50 N4 O2 510,762 511 3,570 CURVE 4
191 C35 H56 N4 O2 564,853 565 4,390 CURVE 4
192 C35 H58 N4 O2 566,869 567 4,740 CURVE 4
193 C38 H51 N5 O4 641,852 642 3,980 CURVE 4
194 C34 H56 N4 O3 568,841 569 3,930 CURVE 4
195 C33 H52 N4 O2 536,800 537 3,960 CURVE 4
196 C38 H54 N4 O5 646,868 647 4,180 CURVE 4
197 C35 H52 N4 O4 592,820 593 3,890 CURVE 4
198 C30 H45 F3 N4 O2 550,706 551 4,150 CURVE 4
199 C32 H48 F4 N4 O3 612,748 613 4,150 CURVE 4
200 C34 H55 N5 O3 581,841 582 3,400 CURVE 4
201 C37 H60 N4 O2 592,907 593 5,090 CURVE 4
202 C36 H52 N4 O2 572,833 573 4,060 CURVE 4
203 C32 H50 N4 O2 522,773 523 4,010 CURVE 4
204 C32 H50 N4 O4 554,771 555 4,020 CURVE 4
205 C41 H61 Cl N6 O2 705,425 706 1,344 AMAP2
206 C33 H54 N4 O2 538,815 539 1,414 AMAP2
207 C38 H54 N4 O4 630,868 631 1,487 AMAP2
208 C30 H48 N4 O3 512,734 513 1,282 AMAP2
209 C39 H66 N4 O2 622,976 623 1,713 AMAP2
210 C41 H70 N4 O2 651,030 652 1,768 AMAP2
211 C31 H50 N4 O3 526,761 527 1,318 AMAP2
212 C43 H74 N4 O2 679,083 680 1,850 AMAP2
213 C45 H78 N4 O2 707,137 708 1,921 AMAP2
214 C32 H50 N4 O2 522,773 523 1,327 AMAP2
215 C38 H54 N4 O5 646,867 647 1,414 AMAP2
216 C35 H54 N4 O2 562,837 563 1,374 AMAP2
217 C41 H54 N4 O2 634,903 635 1,483 AMAP2
218 C40 H52 N4 O 604,878 605 1,315 AMAP2
219 C38 H50 N4 O 578,840 579 1,251 AMAP2
220 C40 H52 N4 O2 620,877 621 1,307 AMAP2
221 C40 H52 N4 O 604,878 605 1,332 AMAP2
222 C38 H50 N4 O 578,840 579 1,296 AMAP2
223 C37 H51 N5 O 581,844 582 1,216 AMAP2
224 C33 H47 N5 O 529,768 530 1,171 AMAP2
225 C35 H47 F3 N4 O 596,777 597 1,310 AMAP2
226 C33 H47 N5 O 529,768 530 1,136 AMAP2
227 C31 H48 N4 O 492,747 493 1,153 AMAP2
228 C35 H47 Cl1 N4 O3 607,234 607 1,273 AMAP2
229 C35 H47 F3 N4 O2 612,776 613 1,298 AMAP2
230 C36 H50 N4 O2 570,817 571 1,212 AMAP2
231 C35 H56 N4 O 548,854 549 1,255 AMAP2
232 C38 H56 N4 O 584,887 585 1,315 AMAP2
233 C35 H50 N4 O2 558,806 559 1,217 AMAP2
234 C35 H47 N5 O 553,790 554 1,245 AMAP2
235 C33 H49 N5 O2 547,783 548 1,187 AMAP2
236 C35 H50 N4 O3 S 606,871 607 1,305 AMAP2
237 C35 H50 N4 O 542,807 543 1212 AMAP2
238 C37 H50 N6 O3 626,841 627 1,209 AMAP2
239 C34 H47 F N4 O 546,770 547 1,214 AMAP2
240 C41 H54 N4 O2 634,904 635 1,307 AMAP2
241 C34 H47 Cl1 N4 O 563,225 563 1,251 AMAP2
242 C48 H60 N4 O3 741,027 741 1,369 AMAP2
243 C35 H47 F3 N4 O2 612,776 613 1,321 AMAP2
244 C32 H52 N4 O 508,790 509 1,192 AMAP2
245 C36 H52 N4 O 556,834 557 1,228 AMAP2
246 C30 H47 N5 O2 509,734 510 1,099 AMAP2
247 C32 H46 N6 O3 562,754 563 1,273 AMAP2
248 C37 H54 N4 O2 586,860 587 1,228 AMAP2
249 C32 H45 Cl1 N4 OS 569,253 569 1,339 AMAP2
250 C31 H48 N4 O3 524,745 525 1,144 AMAP2
251 C36 H52 N4 O 556,834 557 1,237 AMAP2
252 C29 H43 N5 O 477,693 478 1,392 AMAP2
253 C34 H47 F N4 O 546,770 547 1,221 AMAP2
254 C35 H47 F3 N4 O 596,777 597 1,301 AMAP2
255 C35 H47 N5 O 553,790 554 1,377 AMAP2
256 C32 H52 N4 O 508,790 509 1,197 AMAP2
257 C29 H46 N4 O2 482,708 483 1,103 AMAP2
258 C34 H47 Cl1 N4 O 563,225 563 1,268 AMAP2
259 C42 H52 N4 O 628,900 629 1,430 AMAP2
260 C35 H50 N4 O 542,807 543 1,229 AMAP2
261 C34 H47 Br N4 O 607,676 607 1,258 AMAP2
262 C35 H50 N4 O 542,807 543 1,207 AMAP2
263 C35 H47 N5 O 553,790 554 1,244 AMAP2
264 C35 H48 N4 O2 556,790 557 1,226 AMAP2
265 C29 H45 N5 O2 495,707 496 1,106 AMAP2
266 C37 H52 N4 O4 616,842 617 1,235 AMAP2
267 C39 H58 N4 O2 614,913 615 1,298 AMAP2
268 C38 H52 N4 O4 628,853 629 1,231 AMAP2
269 C41 H52 N4 O2 632,888 633 1,435 AMAP2
270 C31 H50 N4 O 494,763 495 1,164 AMAP2
271 C42 H54 N4 O 630,916 631 1,337 AMAP2
272 C36 H52 N4 O2 572,833 573 1,227 AMAP2
273 C34 H47 F N4 O 546,770 547 1,199 AMAP2
274 C35 H50 N4 O2 558,806 559 1,209 AMAP2
275 C33 H47 N5 O 529,768 530 1,167 AMAP2
276 C35 H50 N4 O2 558,806 559 1,202 AMAP2
277 C40 H51 N5 O3 649,875 650 1,579 AMAP2
278 C35 H49 N5 O2 571,805 572 1,441 AMAP2
279 C40 H51 N5 O2 633,876 634 1,594 AMAP2
280 C40 H51 N5 O2 633,876 634 1,595 AMAP2
281 C35 H49 N5 O3 587,804 588 1,503 AMAP2
282 C34 H46 F N5 O2 575,768 576 1,479 AMAP2
283 C35 H46 N6 O2 582,788 583 1,434 AMAP2
284 C38 H57 N5 O2 615,901 616 1,599 AMAP2
285 C34 H46 F N5 O2 575,768 576 1,465 AMAP2
286 C35 H49 N5 O3 587,804 588 1,449 AMAP2
287 C35 H46 N6 O2 582,788 583 1,456 AMAP2
288 C37 H51 N5 O4 629,841 630 1,516 AMAP2
289 C36 H51 N5 O2 585,832 586 1,484 AMAP2
290 C40 H53 N5 O2 635,892 636 1,564 AMAP2
291 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,465 AMAP2
292 C34 H46 Cl1 N5 O2 592,223 592 1,524 AMAP2
293 C34 H46 Cl1 N5 O2 592,223 592 1,522 AMAP2
294 C32 H51 N5 O2 537,788 538 1,467 AMAP2
295 C36 H51 N5 O2 585,832 586 1,490 AMAP2
296 C32 H51 N5 O2 537,788 538 1,451 AMAP2
297 C37 H53 N5 O5 647,856 648 1,417 AMAP2
298 C36 H51 N5 O4 617,830 618 1,482 AMAP2
299 C35 H47 N5 O3 585,788 586 1,429 AMAP2
300 C31 H49 N5 O2 523,761 524 1,390 AMAP2
301 C34 H46 N6 O4 602,775 603 1,464 AMAP2
302 C35 H49 N5 O2 S 603,871 604 1,532 AMAP2
303 C32 H49 N5 O4 567,770 568 1,392 AMAP2
304 C34 H46 Br N5 O2 636,674 636 1,535 AMAP2
305 C38 H55 N5 O2 613,885 614 1,650 AMAP2
306 C38 H53 N5 O4 643,868 644 1,498 AMAP2
307 C36 H51 N5 O4 617,830 618 1,510 AMAP2
308 C35 H49 N5 O2 571,805 572 1,459 AMAP2
309 C36 H51 N5 O2 585,832 586 1,472 AMAP2
310 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,578 AMAP2
311 C37 H51 N5 O4 629,841 630 1,501 AMAP2
312 C34 H46 N6 O4 602,775 603 1,489 AMAP2
313 C36 H45 F6 N5 O2 693,773 694 1,660 AMAP2
314 C37 H53 N5 O2 599,859 600 1,509 AMAP2
315 C39 H55 N5 O4 657,894 658 1,591 AMAP2
316 C33 H51 N5 O4 581,797 582 1,395 AMAP2
317 C36 H59 N5 O2 593,895 594 1,631 AMAP2
318 C34 H45 F2 N5 O2 593,758 594 1,465 AMAP2
319 C34 H45 Cl2 N5 O2 626,669 626 1,606 AMAP2
320 C35 H49 N5 O2 571,805 572 1,497 AMAP2
321 C31 H47 N5 O2 521,745 522 1,403 AMAP2
322 C34 H53 N5 O4 595,824 596 1,460 AMAP2
323 C39 H55 N5 O4 657,894 658 1,536 AMAP2
324 C35 H46 F3 N5 O3 641,774 642 1,568 AMAP2
325 C33 H53 N5 O2 551,815 552 1,494 AMAP2
326 C34 H53 N5 O4 595,824 596 1,451 AMAP2
327 C34 H46 Br N5 O2 636,674 636 1,536 AMAP2
328 C36 H51 N5 O3 601,831 602 1,553 AMAP2
329 C37 H51 N5 O4 629,841 630 1,616 AMAP2
330 C36 H51 N5 O2 ,585,832 586 1556 AMAP2
331 C34 H45 CI2 N5 O2 626,669 626 1,583 AMAP2
332 C34 H45 CI2 N5 O2 626,669 626 1,597 AMAP2
333 C34 H46 Br N5 O2 636,674 636 1,552 AMAP 2
334 C40 H59 N5 O2 641,939 642 1,601 AMAP2
335 C31 H47 N5 O4 553,743 554 1,363 AMAP2
336 C36 H51 N5 O2 585,832 586 1,509 AMAP 2
337 C35 H48 Cl1 N5 O3 622,249 622 1,551 AMAP2
338 C35 H45 Cl1 F3 N5 O2 660,221 660 1,614 AMAP2
339 C35 H45 Cl1 F3 N5 O2 660,221 660 1,648 AMAP2
340 C36 H51 N5 O3 601,831 602 1,475 AMAP 2
341 C34 H45 Cl1 N6 O4 637,221 637 1,596 AMAP 2
342 C38 H55 N5 O2 613,885 614 1,539 AMAP2
343 C35 H48 Cl1 N5 O2 606,250 606 1,481 AMAP2
344 C36 H50 Br N5 O2 664,728 664 1,543 AMAP2
345 C36 H57 N5 O4 623,877 624 1,470 AMAP2
346 C33 H51 N5 O4 581,797 582 1,421 AMAP 2
347 C34 H45 N7 O6 647,773 648 1,575 AMAP 2
348 C40 H56 N6 O4 684,920 685 1,169 AMAP2
349 C40 H55 N7 O3 681,920 682 1,348 AMAP2
350 C37 H51 N5 O2 597,843 598 1,476 AMAP2 *
351 C32 H47 N5 O2 533,756 534 1,372 AMAP2
352 C38 H54 N6 O2 626,885 627 1,456 AMAP2
353 C32 H49 N5 O3 551,771 552 1,320 AMAP2
354 C37 H53 N7 O2 627,873 628 1,229 AMAP2
355 C36 H52 N6 O2 600,847 601 1,220 AMAP2
356 C32 H49 N5 O2 535,772 536 1,357 AMAP2
357 C40 H55 N5 O4 669,906 670 1,497 AMAP2
358 C38 H53 F N6 O2 644,875 645 1,480 AMAP2
359 C39 H56 N6 O3 656,910 657 1,439 AMAP2
360 C39 H54 Cl1 N5 O3 676,341 676 1,431 AMAP2
361 C39 H53 F3 N6 O2 694,882 695 1,563 AMAP2
362 C39 H55 Cl1 N6 O2 675,357 676 1,236 AMAP2
363 C31 H47 N5 O2 S 553,811 554 1,374 AMAP2
364 C36 H58 N6 O4 638,892 639 1,104 AMAP2
365 C32 H51 N5 O2 537,788 538 1,414 AMAP2
366 C35 H53 M5 O4 607,835 608 1,386 AMAP2
367 C36 H55 N5 O4 621,862 622 1,409 AMAP2
368 C39 H52 N6 O2 636,880 637 1,466 AMAP2
369 C39 H55 N5 O3 641,896 642 1,388 AMAP2
370 C40 H53 N5 O2 635,892 636 1,525 AMAP2
371 C39 H56 N6 O3 656,910 657 1,423 AMAP2
372 C36 H52 N8 O2 628,861 629 1,332 AMAP2
373 C34 H52 N6 O3 592,824 593 1,263 AMAP2
374 C43 H57 N5 O2 675,956 676 1,616 AMAP2
375 C34 H55 N5 O4 597,839 598 1,355 AMAP2
376 C39 H53 F3 N6 O2 694,882 695 1,557 AMAP2
377 C32 H49 N5 O3 551,771 552 1,271 AMAP2
378 C34 H53 N5 O3 579,825 580 1,368 AMAP2
379 C41 H57 N7 O3 695,947 695 1,398 AMAP2
380 C38 H53 F N6 O2 644,875 645 1,486 AMAP2
381 C37 H53 N7 O2 627,873 628 1,145 AMAP2
382 C33 H51 N5 O3 565,798 566 1,258 AMAP2
383 C32 H51 N5 O3 553,787 554 1,301 AMAP2
384 C33 H51 N5 O3 565,798 566 1,272 AMAP2
385 C32 H51 N5 O2 537,788 538 1,410 AMAP2
386 C37 H51 N5 O4 629,841 630 1,452 AMAP2
387 C33 H54 N6 O2 566,830 566 1,122 AMAP2
388 C37 H53 N5 O2 599,859 600 1,484 AMAP2
389 C32 H49 N5 O2 535,772 536 1,397 AMAP2
390 C33 H49 N5 O2 547,783 548 1,393 AMAP2
391 C33 H50 N6 O3 578,797 579 1,256 AMAP2
392 C40 H58 N6 O3 670,937 671 1,488 AMAP2
393 C31 H49 N5 O2 523,761 524 1,378 AMAP2
394 C38 H60 N6 O2 632,932 633 1,163 AMAP2
395 C30 H47 N5 O2 509,734 510 1,331 AMAP2
396 C37 H58 N6 O2 618,905 619 1,123 AMAP2
397 C34 H45 F2 N5 O2 593,758 594 1,465 AMAP2
398 C35 H49 N5 O2 571,805 572 1,497 AMAP2
399 C34 H46 N4 O3 558,762 559 1,985 AMAP3
400 C32 H50 N4 O3 538,772 539 2,010 AMAP3
401 C29 H44 N4 O3 496,692 497 1,914 AMAP3
402 C31 H46 N4 O3 522,729 523 1,950 AMAP3
403 C35 H48 N4 O4 588,788 589 1,976 AMAP3
404 C31 H48 N4 O4 540,744 541 1,885 AMAP3
405 C36 H58 N4 O3 594,879 595 2,206 AMAP3
406 C31 H48 N4 O3 524,745 525 1,966 AMAP3
407 C34 H45 F N4 O3 576,753 577 2,014 AMAP3
408 C34 H45 Cl N4 O3 593,208 593 2,036 AMAP3
409 C35 H47 N5 O5 617,786 618 1,981 AMAP3
410 C38 H60 N4 O3 620,917 621 2,249 AMAP3
411 C35 H48 N4 O3 572,789 573 2,040 AMAP3
412 C32 H50 N4 O3 538,772 539 2,002 AMAP3
413 C32 H48 N4 O3 536,756 537 1,995 AMAP3
414 C30 H46 N4 O3 510,718 511 1,918 AMAP3
415 C31 H44 N4 O3 520,714 521 1,919 AMAP3
416 C32 H47 Cl3 N4 O3 642,107 641 2,137 AMAP3
417 C34 H45 N5 O5 603,760 604 2,024 AMAP3
418 C30 H43 Cl3 N4 O3 614,054 613 2,043 AMAP3
419 C38 H60 N4 O3 620,917 621 2,280 AMAP3
420 C37 H48 N4 O3 S 628,877 629 1,519 AMAP2
421 C31 H44 N4 O3 S2 584,846 585 1,417 AMAP2
422 C36 H47 N5 O3 S 629,865 630 1,428 AMAP2
423 C39 H50 N4 O3 S 654,915 655 1,576 AMAP2
424 C37 H48 N4 O3 S 628,877 629 1,524 AMAP2
425 C33 H46 N4 O3 S 578,817 579 1,427 AMAP2
426 C33 H45 F N4 O3 S 596,807 597 1,439 AMAP2
427 C36 H52 N4 O3 S 620,898 621 1,571 AMAP2
428 C34 H48 N4 O5 S2 656,908 657 1,354 AMAP2
429 C34 H48 N4 O4 S 608,843 609 1,409 AMAP2
430 C33 H45 F N4 O3 S 596,807 597 1,426 AMAP2
431 C35 H50 N4 O5 S 638,869 639 1,375 AMAP2
432 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815 647 1,489 AMAP2
433 C34 H45 N5 O3 S 603,828 604 1,411 AMAP2
434 C37 H54 N4 O3 S 634,925 635 1,593 AMAP2
435 C39 H53 N5 O3 S 671,946 672 1,575 AMAP2
436 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263 613 1,502 AMAP2
437 C35 H49 N5 O4 S 635,869 636 1,327 AMAP2
438 C31 H43 Cl1 N4 O3 S2 619,291 619 1,504 AMAP2
439 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815 647 1,494 AMAP2
440 C33 H44 N6 O3 S2 636,882 637 1,433 AMAP2
441 C33 H48 N6 O4 S2 656,912 657 1,332 AMAP2
442 C37 H48 N4 O5 S3 725,007 725 1,467 AMAP2
443 C36 H52 N4 O3 S 620,898 621 1,545 AMAP2
444 C35 H48 N4 O3 S 604,855 605 1,479 AMAP2
445 C35 H50 N4 O5 S 638,869 639 1,419 AMAP2
446 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,563 AMAP2
447 C33 H44 F2 N4 O3 S 614,798 615 1,454 AMAP2
448 C34 H48 N4 O3 S 592,844 593 1,465 AMAP2
449 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263 613 1,474 AMAP2
450 C33 H45 Cl1 N4 O3 S 613,263 613 1,474 AMAP2
451 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,480 AMAP2
452 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,541 AMAP2
453 C33 H45 N5 O5 S 623,815 624 1,418 AMAP2
454 C28 H44 N4 O3 S 516,747 517 1,280 AMAP 2
455 C34 H45 F3 N4 O4 S 662,813 663 1,530 AMAP 2
456 C34 H48 N4 O3 S 592,844 593 1,465 AMAP 2
457 C33 H45 N5 O5 S 623,815 624 1,434 AMAP 2
458 C36 H52 N4 O3 S 620,898 621 1,584 AMAP
459 C34 H45 F3 N4 O3 S 646,815 647 1,499 AMAP
460 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714 657 1,524 AMAP
461 C37 H48 N4 O5 S3 725,007 725 1,498 AMAP 2
462 C34 H48 N4 O5 S2 656,908 657 1,372 AMAP
463 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714 657 1,488 AMAP 2
464 C34 H46 N4 O5 S 622,826 623 1,361 AMAP 2
465 C33 H45 N5 O5 S 623,815 624 1,424 AMAP
466 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,596 AMAP
467 C31 H42 Cl2 N4 O3 S2 653,736 653 1,607 AMAP 2
468 C33 H45 Br N4 O3 S 657,714 657 1,527 AMAP
469 C37 H54 N4 O4 S 650,924 651 1,594 AMAP 2
470 C33 H45 I N4 O3 S 704,709 705 1,540 AMAP 2
471 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,559 AMAP 2
472 C38 H56 N4 O3 S 648,951 649 1,679 AMAP 2
473 C34 H47 N5 O5 S 637,841 638 1,500 AMAP 2
474 C35 H44 F6 N4 O3 S 714,812 715 1,630 AMAP 2
475 C35 H50 N4 O3 S 606,871 607 1,541 AMAP
476 C31 H42 Cl2 N4 O3 S2 653,736 653 1577 AMAP
477 C34 H47 Br N4 O4 S 687,739 687 1,531 AMAP 2
478 C33H44Cl1FN4 O3 S 631,253 631 1,490 AMAP 2
479 C34 H47 F N4 O3 S 610,834 611 1,498 AMAP
480 C41 H55 N7 O3 S 725,997 726 1,682 AMAP 2
481 C33 H44 N6 O7 S 668,812 669 1,475 AMAP 2
482 C31 H42 Br2 N4 O3 S2 742,638 741 1,605 AMAP 2
483 C31H41BrCl2N4O3 S2 732,632 731 1,622 AMAP 2
484 C33 H44 Cl2 N4 O3 S 647,708 647 1,552 AMAP 2
485 C33 H43 Cl3 N4 O3 S 682,153 681 1,587 AMAP 2
486 C34 H47 Cl1 N4 O3 S 627,289 627 1,524 AMAP 2
487 C42 H64 N4 O3 S 705,059 705 1,819 AMAP 2
488 C36 H47 Cl1 N4 O3 S2 683,377 683 1,654 AMAP 2

АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ (ГАЗОВАЯ ХРОМАТОГРАФИЯ-МАСС СПЕКТРОСКОПИЯ)

ОСНОВНОЙ МЕТОД

API100 95: Хромато-масс
Растворители:
A% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила
B% 100% ацетонитрила
Рампа потока 5,00
Поток (мл/мин) 1,000
Время останова (мин) 20,00
Минимальное давление (фунтов на квадратный дюйм) 0
Максимальное давление (фунтов на квадратный дюйм) 6100
Жидкостной хроматограф LC-200 (Четырехпоршневой насос) (Версия 1,08)
Колонка: XTerra (2,5 мкм, 4,5x50 мм)
Температура колонки (°C) 20
Предел температуры колонки (°C) 20

Градиентный режим: 0,00=изократический (с постоянным составом элюента), 1,00=линейный

Шаг Время
(мин)
Длительн.,(мин) A% B% Поток
(мл/мин)
Градиент
0 -0,10 0,10 100 0 1,000 0,00
1 0,00 10,00 5 95 1,000 1,00
2 10,00 2,00 5 95 1,000 0,00
3 12,00 0,50 100 0 1,000 1,00
4 12,50 2,50 100 0 1,000 0,00
Число каналов: 2
Частота выборки: 0 точек (выборочных) в секунду на канал
Диапазон напряжения: 0-0,1 вольт
Полярность: однополярный
Канал A: (A) УФ 225 нм
Канал B: (B) электролюминесцентная спектроскопия (ELS) Sedex 75 (Темп. 37oC)

СТАНДАРТНЫЙ МЕТОД

Подвижная фаза для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Растворители:
C% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (pH=+5)
D% 100% ацетонитрила (ACN)
Рампа потока (Flow Ramp) 5,00
Поток (мл/мин) 1,000
Время останова (мин) 11,00
Минимальное давление (Бар) 0
Максимальное давление (Бар) 300

Длина хода поршня дегазатора (OnStroke Length) автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 Время уравновешивания (мин) 0,00
Температура колонки (°C) 20
Предел температуры колонки (°C) 20

Быстрое уравновешивание в жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00
Системное время (мин) 0,00
Время восстановления равновесия (мин) 0,00
Объем форколонки (мкл) 0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин) C% D% Поток(мл/мин) Характеристика
(кривая)
0,00 100,0 0,0 1,000 1
1,00 100,0 0,0 1,000 6
7,00 0,0 100,0 1,000 6
8,00 0,0 100,0 1,000 6
8,50 100,0 0,0 1,000 6
11,00 100,0 0,0 1,000 6

Начальная длина волны (нм) 225,00

Конечная длина волны (нм) 260,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность экспозиции (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД CURVE 4

Подвижная Фаза
Жидкостная хроматография Waters Alliance 2790
Растворители
C% 95% буфера ацетата аммония+5% ацетонитрила (ACN) (pH=±5)
D% 100% ацетонитрила
Рампа потока 5,00
Поток (мл/мин) 1,000
Время останова (мин) 11,00
Минимальное давление (Бар) 0
Максимальное давление (Бар) 320
Длина хода поршня дегазатора Автоматическая

Колонка для жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Положение колонки Колонка 1 время уравновешивания (мин) 0,00

Температура колонки (°C) 20

Предел температуры колонки (°C) 20

Waters Alliance 2790 Жидкостной Хроматограф (Быстрое уравновешивание )

Поток системного пути за пределами колонки (мл/мин) 0,00

Время системы (мин) 0,00

Время восстановления равновесия (мин) 0,00

Объем форколонки (мкл) 0,00

Ввод/вывод (I/O) Waters Alliance 2790

Переключатель (Switch) 1: нет изменений; переключатель 2: нет изменений; переключатель 3: нет изменений; переключатель 4: нет изменений

Установка аналогового выхода (Analog Output Setting): скорость потока

Градиентный режим (программа) жидкостной хроматографии Waters Alliance 2790

Градиентный режим включает 6 точек входа:

Время(мин) C% D% Поток
(мл/мин)
Характеристика (кривая)
0,00 100,0 0,0 1,000 1
1,00 100,0 0,0 1,000 4
7,00 0,0 100,0 1,000 4
8,00 0,0 100,0 1,000 6
9,00 100,0 0,0 1,000 6
11,00 100,0 0,0 1,000 6

Начальная длина волны (нм) 205,00

Конечная длина волны (нм) 350,00

Разрешение (нм) 1,2

Частота выборки (спектр/секунда) 1,000

Характеристика Фильтра 1

Длительность воздействия (мин) Автоматическая интерполяция 656

Время останова для сбора данных (YesAcquisition) (мин) 10,75

Waters996 Усилитель-распределитель импульсов (PDA) Аналоговый канал 1

Электролюминесцентная спектроскопия Фотолюминесценция (ELS PL ELS) 1000 (Темп. 80°C)

МЕТОД AMAP 2

Система для Жидкостной Хроматографии и Масс-спектроскопии состоит из 2 микронасосов (Perkin Elmer серии 200). Насосы присоединены друг к другу Т-образным смесителем объемом 50 мкл. Смеситель присоединен к автоматическому прибору для взятия проб (Gilson 215).

Метод жидкостной хроматографии:

Шаг Общее время Поток (мкл/мин) A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1,6 2300 0 100
2 1,8 2300 0 100
3 1 2300 95 5
4 2,2 2300 95 5

A=100% воды с 0,025% HCOOH and 10 ммоль NH4HCOO pH=±3

B=100% ацетонитрила с 0,025% HCOOH

Автоматический пробоотборник имеет петлю для впрыскивания объемом 2 мкл. Автоматический пробоотборник присоединен к колонке (Phenomenex Luna C18(2) 30·4,6 мм) с частицами размером 3 мкм. Колонку термостатируют при 40°C в термошкафу для колонки (Perkin Elmer серии 200). Колонка присоединена к УФ-фотометру (ABI 785), применяемому для биосистем, с проточной кюветой объемом 2,7 мкл. Длину волны устанавливают 254 нм. УФ-фотометр присоединен к масс-спектрометру (Sciex API 150EX). Масс-спектрометр имеет следующие параметры:

Диапазон сканирования: 150-900 атомных единиц массы

Полярность: положительная

Режим сканирования: профильный (по сечению)

Разрешение Q1: единица

Длина шага: 0,10 атомных единиц массы

Время одного сканирования: 0,500 сек

Распылитель (NEB): 10

Газовая заслонка (CUR): 10

Источник йонов (IS): 5200 вольт

Температура (TEM): 325°C

Дефлектор (DF): 30 вольт

Потенциал фокусировки (FP): 225 вольт

Потенциал на входе (EP): 10 вольт

Детектор светорассеяния присоединен к Sciex API 150. Детектор светорассеяния представляет собой детектор Sedere Sedex 55, функционирующий при 50°C и давлении N2 3 бар (3·105 Па). Вся система контролируется компьютером (Dell optiplex GX400), функционирующим в системе Windows NT.

МЕТОД AMAP 3

Идентичен методу AMAP 2, за исключением метода жидкостной хроматографии (LC), причем последний характеризуется следующими параметрами:

шаг Общее
Время
Поток
(мкл/мин)
A(%) B(%)
0 0 2300 95 5
1 1,8 2300 0 100
2 2,5 2300 0 100
3 2,7 2300 95 5
4 3,0 2300 95 5

ПРИМЕРЫ ПРИГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ СОЕДИНЕНИЕ, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ В ИССЛЕДОВАНИЯХ НА ЖИВОТНЫХ

Для орального (per oral) введения желательное количество (вплоть до 20 мкмоль) сухого вещества Примера 1 добавили к 1 мл 1%-ной (вес/объем) метилгидроксиэтил-целлюлозы и 0,1%-ному (вес/объем) полоксамеру (poloxamer) в воде. Соединение суспендировали встряхиванием и перемешиванием в течение 10 минут.

Для подкожного (s.c.) введения желательное количество (вплоть до 15 мкмоль) сухого вещества Примера 1 растворили или суспендировали в 1 мл физиологического раствора.

Фармакологические данные

Сродство In vitro агонизм In vivo агонизм (проявление агонистических свойств)
Транзит диарея Гиперчувствительность
ORL1 µ-опиат CAMP анализ (реакция) Среднее время удерживания Среднее число выбросов Максимальное ингибирование
Пр. pK i PK i PEC 50 % контрольн. % контрольн. % контрольн.
1 9,3 7,7 10,2 49 (s.c.)
12 8,8 7,1 8,1 110 (s.c.)
13 8,9 7,4 8,7 105 (s.c.) 59 (s.c.)
14 9,2 7,2 9,9 111 (s.c.) 64 (s.c.)
15 8,5 7,5
16 9.1 7,4
17 8,6 7,0
21 8,1 7,4
22 8,2 7,4
28 9,2 8,0 106 (s.c.) 94 (p.o.) 78 (s.c.)
58 (p.o.)
35 (s.c.)
29 8,2 7,4
34 8,3 7,6
37 8,8 7,7 10,6 34 (s.c.)
39 9,4 7,2
42 8,2 7,4
45 8,5 8,1
51 9,1 7,9 102 (s.c.) 105 (p.o.) 45 (s.c.)
44 (p.o.)
58 8,1 7,4
59 8,1 7,4
61 9,2 7,7
68 7,9 7,6
70 8,1 7,6
83 8,6 7,8
91 8,1 7,4
214 8,0 7,3
219 8,2 6,7
223 7,9 7,1
230 8,0 7,0
233 7,6 6,8
238 7,9 7,0
275 8,1 7,4
277 8,1 7,0
279 7,7 6,8
285 7,9 7,1
292 8,2 7,1
293 7,9 7,0
298 8,1 7,1
313 7,8 6,9
315 8,0 6,8
327 7,9 7,1
328 7,7 6,9
346 8,0 6,9

1. Соединения общей формулы (1)

в которой R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, (1-3С)алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть или одинаковыми, или различными, R2 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную (3-6С) группу, -СН2ОН, -СН2ОСН3, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры (2):

в которой []n символически изображает -(CH2)n-, где n является целым числом от 0 до 7,
R3 представляет собой атом водорода или алкильную (1-3С)группу,
R4 представляет собой атом водорода, алкильную (1-6С) группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или
(R3+R4) вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и все стереоизомеры, а также фармакологически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1 общей формулы (1), в которой R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, (1-3С)алкоксигруппу, m=1, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.1.

3. Соединения по п.2 общей формулы (1), в которой R2 представляет собой группу Q, имеющую общую формулу (2), и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.2.

4. Соединения по п.3 общей формулы (1), в которой R3 представляет собой метильную группу, R4 представляет собой алкильную (1-3С) группу, замещенную насыщенным, необязательно замещенным шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода, атом серы, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.3.

5. Соединения по п.4 общей формулы (1), в которой R4 представляет собой метиленовую группу, замещенную необязательно замещенным пиперидиновым кольцом, и все другие радикалы имеют значения, приведенные в п.4.

6. Соединения по любому из пп.1-5, включая все их стереоизомеры, фармацевтически приемлемые соли и пролекарства для применения в медицине в качестве агонистов ORL1 рецептора.

7. Фармацевтические композиции, проявляющие агонистическую активность к ORL1 рецепторам, содержащие фармакологически активное количество, по меньшей мере, одного из соединений, по любому из пп.1-5 в качестве активного ингредиента.

8. Применение соединения по любому из пп.1-5 для получения фармацевтической композиции для лечения состояний острой и хронической боли, нарушений обмена веществ, ожирения; желудочно-кишечных расстройств, воспаления мочевого тракта, почечных расстройств, характеризующихся нарушениями баланса удержания/выделения воды или выделения соли, расстройств сердечно-сосудистой системы, офтальмологических расстройств, расстройств дыхательной системы, заболеваний иммунной системы и вирусных инфекций.

9. Применение по п.8, отличающееся тем, что указанными нарушениями обмена веществ являются нервная анорексия и нейрогенная булимия; что указанными желудочно-кишечными расстройствами являются синдром раздраженной толстой кишки, воспалительное заболевание кишечника (гранулематозный энтерит и язвенный колит), диарея, запор, боль в животе; что указанными расстройствами сердечно-сосудистой системы являются инфаркт миокарда, аритмия, повышенное кровяное давление, тромбоз, анемия, артериосклероз, стенокардия; что указанным офтальмологическим расстройством является глаукома; что указанными расстройствами дыхательной системы являются хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит и кистозный фиброз.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где А-В означает CH2-CH 2, -CH2-O-, -O-СН2-, -CH2 -S-, -S-CHz-, N(R4)-CH2- или -СН2-N(R4)-; R1 означает (низш.)алкил, (низш.)алкенил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, циано, (низш.)алкила, CF3, OCF3 или (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из серы ли азота, например тиазолил или тиенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из (низш.)алкила; R 2 означает (низш.)алкил, циклоалкил или означает арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галоида, (низш.)алкила, CF3 , (низш.)алкокси, или означает гетероарил, который представляет собой циклический ароматический углеводородный радикал, содержащий один гетероатом серы, например, тиенил; R3 означает водород; R4 означает водород или бензил; n означает 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемьм солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемьм солям. .

Изобретение относится к соединениям формулы (I), к их применению (варианты) для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, при которых полезна модуляция активности хемокиновых рецепторов, к фармацевтической композиции, модулирующей хемокиновые рецепторы и включающей упомянутое соединение, в котором m равно 0 или 1; R1 является галогеном; X, Y и Z независимо представляют собой связь, -СН2 - или -О-, либо X и Y вместе образуют -СН=С(СН 3)- или -С(СН3)=СН- при условии, что в любой момент только один из X, Y и Z может представлять собой связь, и при условии, что X и Y оба одновременно не представляют собой -О-; n равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой галоген или С1-С6 алкил; q равно 0 или 1; R3 представляет собой -NHC(O)R10, -C(O)NR 11R12 или -COOR12a ; R4, R5, R 6, R7 и R8, каждый независимо, представляют собой Н или С 1-С6алкил; t равно 0, 1 или 2; R 9 представляет собой галоген, ОН, СООН, С 1-С6алкокси, C1 -С6алкоксикарбонил; R10 представляет собой группу С1-С 6алкил, С3-С6 циклоалкил, или R10 представляет собой -NR14R15; R 11 и R12, каждый независимо, представляют собой (1) Н, (2) 3-6-членный насыщенный циклоалкил или фенил или 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов N, где указанный циклоалкил, фенил и гетероциклил возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из ОН, С1-С6алкила, С1-С6гидроксиалкила, (3) С1-С6алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, СООН, С1-С6алкилкарбониламино, фенила, 5-членного ненасыщенного гетероциклила, содержащего атом О или от 1 до 2 атомов N, бициклогептила, причем этот фенил, гетероциклил или бициклогептил возможно замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, ОН, =O, или (4) С 1-С6алкилсульфонил, или R 11 и R12 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный ненасыщенный гетероциклил, содержащий один атом N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, таких как S, О и N, или 5-6-членный насыщенный гетероциклил, орто-конденсированный с бензольным кольцом и содержащий один атом N, причем указанные гетероциклические системы возможно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C1-С6 алкила, C1-С6гидроксиалкила, C1-С6галогеноалкила, С1-С6алкиламино, ди-С1-С6алкиламино, фенила, галогенофенила и гидроксидифенилметила; R 12a представляет собой Н или C1-С 6алкил; R14 и R15 , каждый независимо, представляет собой Н или C 1-С6алкилсульфонил, или R 14 и R15 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-членный насыщенный гетероциклил, содержащий один атом N и возможно замещенный одним ОН; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса хиноксалин-3-спиро-2-пирролов и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем, а также в медицине.

Изобретение относится к новым 3-фенил-3,7-диазабицикло[3,3,1]нонановым соединениям формулы I: в которой R1 означает C 1-С6алкил: С4 -С7циклоалкил; R2 означает (низш.)алкил; R3 означает (низш.)алкил или R2 и R3 вместе образуют С3-С6-алкиленовую цепь; R4 означает фенил, монозамещенный в орто- или пара-положении нитро-, цианогруппой или (низш.)алканоилом или дизамещенный в орто- и пара-положении нитрогруппой, и их физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли.

Изобретение относится к новым производным триазаспиро[5.5]ундекана формулы (I): где значения радикалов R1-R5 указаны в формуле изобретения, или их четвертичным аммониевым солям, N-оксидам или нетоксичным солям.

Изобретение относится к (DL)-1-гидрокси-3,7,7,9,9-пентаметил-1,4,8-триазаспиро[4.5]декан-2-ону формулы (1). .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): гдекаждый R0 независимо означает -Н, -СООН, -OR , -SO3H, где R означает -Н, низший алкил, либо, когда х=2, оба R 0 взяты вместе с образованием 1,3-диоксолильного кольца, либокаждый R0 независимо представляет собой низший алкил,R1 и R2 , каждый независимо, означает водород,G означает (CR 2)p, где R означает -Н или ацетамидо, и где р равно 0-3, Ar означает арил или 6-членный гетероарил с одним атомом N в качестве гетероатома, их и y, каждое независимо, равно 1-4.
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии и кардиологии, и касается способа объективизации показаний к выбору лечения больных язвенной болезнью (ЯБ) в сочетании с артериальной гипертонией (АГ).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию гипотензивного средства длительного действия. .
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, влияющих на мозговой кровоток. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается пероральной таблеточной композиции с немедленным высвобождением, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы (1) и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к иммуногенным конъюгатам, и может быть использовано для лечения и профилактики состояний, ассоциированных с активируемой ренином ангиотензиновой системой.

Изобретение относится к области генной инженерии, конкретно к иммуногенным конъюгатам, и может быть использовано для лечения и профилактики состояний, ассоциированных с активируемой ренином ангиотензиновой системой.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, и может быть использовано у больных, оперируемых в условиях эпидуральной анестезии. .

Изобретение относится к имидазохинолинам, имеющим формулу (I) и (II), а также тетрагидроимидазохинолинам, имеющим формулу (III), в которых радикалы и символы имеют значения, указанные в формуле изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы в которой: R1 представляет собой атом водорода, галоген, CF3, алкоксигруппу, m является целым числом от 1 до 4, при условии, что, когда m равно 2, 3 или 4, заместители R1 могут быть или одинаковыми или различными, R2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную алкоксигруппой, циклоалкильную группу, -СН2ОН, -СН2 ОСН3, ацетильную группу, бензильную группу, необязательно замещенную аминогруппой, или группу Q следующей структуры : в которой: []n символически изображает -n-, где n является целым числом от 0 до 7, R3 представляет собой атом водорода или алкильную группу, R4 представляет собой атом водорода, алкильную группу, необязательно замещенную одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое 5-10-членное кольцо, необязательно замещенное одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или алкильную группу, замещенную насыщенным, ненасыщенным или частично насыщенным пяти- или шестичленным кольцом, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляют собой насыщенное, ненасыщенное или частично насыщенное моно- или дициклическое пяти- или шестичленное кольцо, которое необязательно содержит один или более гетероатомов, таких как атом азота, атом кислорода или атом серы, необязательно замещенным одной или более группами, выбранными из алкильной группы, арильной группы, фтора, хлора, брома, гидроксильной группы, алкилоксигруппы, арилоксигруппы, ацилоксигруппы, аминогруппы, алкиламиногруппы, диалкиламиногруппы, ариламиногруппы, тиогруппы, алкилтиогруппы, арилтиогруппы, цианогруппы, оксогруппы, нитрогруппы, ацильной группы, амидогруппы, алкиламидогруппы, диалкиламидогруппы, карбоксильной группы, и ко всем стереоизомерам, а также к фармакологически приемлемым солям

Наверх