Способ диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы высокого перинатального риска
Владельцы патента RU 2363000:
Федеральное государственное учреждение Ростовский НИИ акушерства и педиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (RU)
Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из групп перинатального риска. Сущность способа: у новорожденных в первые сутки жизни в сыворотке крови определяют фракцию пептида «N-концевого фрагмента (или N-терминального фрагмента) предшественника мозгового натрий-уретического пептида» - уровень NT-pro-BNP. Обнаружение в сыворотке крови уровня NT-pro-BNP свидетельствует:
до 440 фмоль/мл - нет нарушения функции
от 441 до 603 фмоль/мл - адаптационная дисфункция
от 604 до 1636 фмоль/мл - легкая степень
от 1636 до 2465 фмоль/мл - среднетяжелая степень
больше 2465 фмоль/мл - тяжелая степень.
Полученные данные позволяют поставить клинический диагноз с наибольшей точностью в максимально ранние сроки. Применение способа позволит назначить патогенетически обусловленную терапию. Разработан простой и эффективный способ дифференциальной диагностики органических и функциональных повреждений сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы перинатального риска.
Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии, и может быть использовано для диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы перинатального риска.
Среди заболеваний новорожденных в настоящее время наибольшее значение имеют хроническая внутриутробная гипоксия плода и асфиксия новорожденного. Постгипоксическое поражение миокарда, по данным разных авторов, встречается у 15-50% новорожденных с клиническими проявлениями церебральной ишемии. В современных исследованиях данная патология обозначается как постгипоксическая (транзиторная) ишемия миокарда или синдром дезадаптации сердечно-сосудистой системы [Л.В.Симонова, Н.П.Котлукова, Н.В.Гайдукова и др., 2001].
Ишемия миокарда и связанные с ней нарушения сократительной функции сердца и центральной гемодинамики развиваются вследствие расстройств энергетического обеспечения миокарда под влиянием гипоксии, приводя, в ряде случаев, к сердечной недостаточности (СН). Интерес к изучению постгипоксической ишемии миокарда у новорожденных обусловлен тем, что в неонатальном периоде ранняя диагностика и своевременное лечение способны предотвратить отдаленные неблагоприятные последствия имеющихся нарушений (М.А.Школьникова, Л.А.Кравцова Л.А., 2004). Изучение проблемы СН в раннем детском возрасте вызывает особый интерес клиницистов, что обусловлено трудностями диагностики, нивелированием характерных признаков нарушения кровообращения экстракардиальной патологией. Общепринятой классификации СН в педиатрии нет. Существующие классификации, предложенные Н.Д.Стражеско и В.Х.Василенко (1935), международная классификация СН, разработанная Нью-Йоркской сердечной ассоциацией (NYHA, 1964), не лишены субъективизма и мало приемлемы в раннем детском возрасте. На практике педиатры чаще пользуются классификацией СН у детей, предложенной Н.А.Белоконь в 1987 году. Однако по клиническим симптомам СН, предусмотренным в данной классификации, невозможно определить вариант СН (систолический, диастолический), выявить латентную СН, достоверно оценить степень тяжести нарушения функции сердечно-сосудистой системы, что важно для определения лечебной тактики.
Используемые в настоящее время клинические критерии диагностики СН недостаточно объективны для выявления расстройства сердечно-сосудистой системы у детей раннего возраста. Так, беспокойство, плохой сон, снижение аппетита в раннем детском возрасте сопровождают практически любое заболевание; тахикардия, тахипноэ могут иметь место у здорового новорожденного при осмотре, эмоциональном возбуждении, кормлении, патологии бронхолегочной системы; увеличение размеров печени чаще связано с токсико-инфекционным процессом; отеки появляются в поздней стадии сердечной недостаточности. Методы радионуклидной ангиографии и ядерно-магнитного резонанса, не информативны при начальных стадиях СН, весьма дорогостоящие, более доступный в нашей стране метод эхокардиографии не обладает абсолютной достоверностью.
В связи с этим возникает необходимость поиска критериев диагностики сердечной недостаточности с помощью объективных методов исследования с целью совершенствования комплекса лечебных мероприятий.
Описан способ дифференциальной диагностики поражений миокарда у новорожденных (патент РФ № 2089900, 1997.09.10), состоящий в том, что у новорожденных детей проводят биохимическое исследование сыворотки крови, определяют активность кардиоспецифического изофермента креатинфосфокиназы /КФК-МВ/, и при увеличении активности КФК-МВ от 10 до 50% диагностируют постгипоксическую кардиопатию, свыше 51% - ишемическое повреждение миокарда.
К недостаткам данного метода можно отнести то, что у детей, перенесших перинатальную гипоксию, в периоде новорожденности повышение активности кардиоспецифических ферментов обусловлено перестройкой метаболизма миокарда (В.А.Таболин, Н.П.Котлукова, Л.В.Симонова, Н.В.Гайдукова, Н.А.Чернявская, 2001). Кроме того, у данного метода отсутствуют доклинические диагностические маркеры дисфункции сердечно-сосудистой системы у новорожденных.
В этой связи чрезвычайно актуальным представляется внедрение в широкую клиническую практику эффективного метода для выявления скрытых форм, мониторинга эффективности лечения и прогнозирования течения СН.
В последнее десятилетие активно изучаются мозговой натрийуретический пептид (BNP), являющийся членом семейства натрийуретических пептидов и его использование в качестве маркера при диагностике СН (A.M.Richard et al., 1998). Высокая концентрация циркулирующего в крови BNP свидетельствует о выраженной хронической СН. Высокое значение уровня пептида в крови коррелирует с увеличением давления в легочной артерии, ухудшением систолической и диастолической функции желудочков, гипертрофией левого желудочка и возможностью возникновения инфаркта миокарда. В сочетании с анализом данных анамнеза и физикальным обследованием измерение в крови уровня BNP позволяет непосредственно диагностировать нарушение функции желудочков без проведения дорогих инвазивных методов диагностики.
Установлено также, что повышение уровня гормонально неактивного концевого фрагмента BNP (NT-proBNP) связано с обширностью повреждения миокарда, подтверждением является наличие корреляционных взаимосвязей с размерами асинергии миокарда и уровнем КФК-МВ (С.Ю.Волкова, В.В.Рагозина, В.А.Балина, 2002).
Nir A., Nasser N. в своей статье «Клиническое значение определения BNP и NT-proBNP в педиатрической кардиологии» (J Card Fail, 2005; 11 (5 Suppl): S 76-80) отмечают, что у детей и младенцев с сердечным заболеванием, вызывающим перегрузку правого или левого желудочка, повышались уровни BNP и NT-proBNP; у детей с врожденной сердечной недостаточностью уровни BNP и NT-proBNP соотносятся с функциональной способностью; их использование может улучшить клиническую практику в педиатрической кардиологии. Данный способ принят за прототип.
Однако до настоящего времени не описаны методы доклинической диагностики и оценки степени дисфункции сердечно-сосудистой системы и не приведены конкретные количественные показатели для их осуществления в клинической практике.
Указанные недостатки устраняются в предлагаемом изобретении.
Задачей изобретения является разработка простого эффективного способа дифференциальной диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных, позволяющего своевременно назначить патогенетическую терапию.
Решение поставленной задачи достигается тем, что у новорожденного в первые сутки жизни определяют в сыворотке крови содержание NT-pro-BNP и по его уровню диагностируют степень выраженности нарушения функции сердечно-сосудистой системы:
до 440 фмоль/мл - нет нарушения функции
от 441 до 603 фмоль/мл - адаптационная дисфункция
от 604 до 1636 фмоль/мл - легкая степень
от 16367 до 2465 фмоль/мл - среднетяжелая степень
больше 2465 фмоль/мл - тяжелая степень.
Положительный технический результат от реализации заявляемого способа состоит в том, что выявляемый маркер диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы перинатального риска позволяет, в том числе, дифференцировать кардиальные и экстракардиальные причины одышки, тахикардии и гепатомегалии, назначать своевременную и адекватную терапию и, тем самым, снизить детскую заболеваемость и инвалидность.
Предпосылками к проведению собственных исследований послужили следующие данные.
В 1988 году Sudoh выделил из мозга свиньи схожий с предсердным натрийуретическим пептидом (ANP) натрийуретический пептид, который был назван мозговым натрийуретическим пептидом (BNP). Натрийуретический пептид В-типа - нейрогормон, синтезируемый в миокарде желудочков и выделяемый в кровоток в ответ на дилатацию желудочков сердца и на повышенную нагрузку давлением [S.Globits, H.Frank, B.Pacher, M.Huelsmann, E.Ogris, R.Pacher, 1998]. Основными физиологическими эффектами BNP являются: диурез, натрийурез, вазодилатация, торможение выработки ренина и альдостерона, повышение проницаемости вен (снижение преднагрузки) и уменьшение тонуса симпатической нервной системы (влияние на постнагрузку). Последующие эксперименты показали, что BNP продуцируется в кардиомиоцитах и имеет общие периферические рецепторы с ANP.
В середине 80-х гг. впервые показано увеличение концентрации ANP при СН [J.Burnett, P.Kao, D.Hu et al., 1986]. В 1993 г. обнаружено увеличение BNP и ANP уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [K.Maeda, T.Tsutamoto, A.Wada et al., 1998].
ProBNP - это предшественник мозгового натрийуретического пептида, состоящий из 108 аминокислотных комплексов (АМК). ProBNP высвобождается в ответ на стимуляцию кардиомиоцитов желудочков (например, растяжение миокарда). В ответ на стимуляцию proBNP расщепляется на два фрагмента: активный гормон BNP (32 АМК) и неактивный N-терминальный пептид NT-proBNP (76 АМК). BNP является физиологическим антагонистом ангиотензина II, поэтому его освобождение приводит к увеличению натрийуреза, диуреза и вазодилатации (вследствие ингибирования секреции ренина и продукции альдостерона) (De Lemos JA, et al., 2003). Уровень плазматических BNP и NT-proBNP повышен у пациентов с дисфункцией левого желудочка. При этом содержание BNP и NT-proBNP в плазме крови достоверно коррелирует с функциональными классами хронической СН (по классификации Нью-йоркской ассоциации по изучению сердечных заболеваний) (Hunt PJ, et al., 1997). На качество анализа не оказывают влияния гипербилирубинемия, гемолиз и липемия. NT-proBNP может определяться как в сыворотке, так и в гепаринизированной плазме, однако более низкие концентрации отмечаются в плазме с антикоагулянтом этилендиаминтетраацетатом (ЭДТА).
Перечисленные особенности делают этот показатель удобным для использования в качестве биохимического маркера СН у новорожденных из группы перинатального риска. Проанализировав клинические, эхокардиографические данные в сочетании с уровнем NT-pro-BNP, определили критерии степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных по уровню NT-pro-BNP (в фмоль/мл).
Содержание в сыворотке крови NT-pro-BNP изучено у 72 детей. Из них 38 детей (1 группа) находились в отделении реанимации (АРО), 34 ребенка (2 группа) обследованы в роддоме. Возраст детей колебался от 0 до 24 часов от рождения.
Одномоментно с забором крови на исследование каждому ребенку осуществлялось допплерэхокардиографическое исследование по стандартному протоколу.
Выявлены статистически достоверные различия медиан, интерквартильных размахов, минимаксных значений NT-pro-BNP между группами. Примечательно, что лишь у 7-ми детей из 2 группы данные незначительно отклонялись от медианы.
Способ осуществляют следующим образом.
У новорожденных в первые сутки жизни производят забор 1,0 мл венозной крови, центрифугируют сыворотку и определяют уровень NT-pro-BNP методом ИФА. Используют набор «Nt-proBNP» фирмы «Biomedica Gruppe & Со KG, Austria».
Для регистрации и обсчета результатов используют многофункциональный фотометр «Victor» 1420 (Финляндия). Инкубацию проб проводят на шейкере «Shaker ST-3» (Латвия) при температуре 37°С, 350 об/мин.
Определяют критерии степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных по уровню NT-pro-BNP (в фмоль/мл):
до 440 фмоль/мл - нет нарушения функции
от 441 до 603 фмоль/мл - адаптационная дисфункция
от 604 до 1636 фмоль/мл - легкая степень
от 16367 до 2465 фмоль/мл - среднетяжелая степень
больше 2465 фмоль/мл - тяжелая степень.
Практическая реализация предлагаемого способа диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных демонстрируется следующими примерами.
Пример № 1.
Ребенок Р., 6 часов (отделение АРО) от 3 беременности у женщины 26 лет (1, 2 - медаборт), страдающей хроническим пиелонефритом, хроническим сальпингитом, ВСД; беременность протекала с угрозой прерывания в 1-2 триместрах, многоводием, фетоплацентарной недостаточностью (ФПН). Роды 1-е, срочные, через естественные родовые пути. При рождении: масса 3700 г, длина 52 см, оценка по шкале Апгар 6-6 баллов. Переведена в АРО через 4 часа с диагнозом: церебральная ишемия 2 ст., синдром угнетения, внутриутробная пневмония.
При осмотре: состояние крайне тяжелое, на ИВЛ, кожные покровы бледные с сероватым оттенком, выраженный стойкий периоральный и акроцианоз, периорбитальные отеки, надчревная пульсация, правая доля печени пальпируется на 4 см ниже края реберной дуги, ЧСС - 156 в мин, пульс нитевидный, на конечностях не определяется; аускультативно в легких ослабленное дыхание, крепитация в нижних отделах, тоны сердца глухие, акцент 2 тона над легочной артерией (ЛА), интенсивный систолический шум у мечевидного отростка.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 24 мл, ИКДО ЛЖ 70,3 мл/м2 2, ЗСЛЖ/S2 13,6, ММ/КДО 0,7, ФВ 52%, ФС 25%, диастолическая дисфункция ЛЖ и ПЖ, регургитация на ТК 3 степени, бидиректоральный сброс в области овального окна (ОО). NT-pro-BNP 2467,4 фмоль/мл.
Заключение - тяжелая степень дисфункции сердечно-сосудистой системы, вынесено на основании клинических признаков СН III ст., верифицировано эхокардиографическими данными: гиповолемический тип кровообращения, выраженная дилатация полости ЛЖ, функциональная гипоплазия ЛЖ, снижение насосной и сократительной функции ЛЖ, диастолическая дисфункция обоих желудочков, признаки легочной гипертензии (ЛГ) в виде функционирующего OO и недостаточности ТК 3 ст.
Пример № 2.
Ребенок С., 8 часов (роддом) от 1 беременности у женщины 22 лет, страдающей ВСД. Беременность протекала с угрозой прерывания в 1 триместре, многоводием, ФПН. Роды 1, на 38 неделе, дородовое излитие околоплодных вод. При рождении масса 3600 г, длина 52 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов.
При осмотре: ЧД 32 в мин, общее состояние удовлетворительное, непостоянный периоральный цианоз при крике; правая доля печени пальпируется на 1 см ниже края реберной дуги, ЧСС - 128 в мин, пульс ритмичный, хорошего наполнения; аускультативно в легких пуэрильное дыхание, проводится во все отделы, тоны сердца громкие, акцент 2 тона над ЛА.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 37 мл, ИКДО ЛЖ 43,5 мл/м2, ЗСЛЖ/S2 11,98, ММ/КДО 1,17, ФВ 77%, ФС 35%, диастолическая дисфункция ПЖ, регургитация на ТК физиологическая, лево-правый небольшой шунт в области OO.
NT-pro-BNP 439,4 фмоль/мл.
Заключение: нет нарушения функции сердечно-сосудистой системы вынесено на основании отсутствия клинических признаков СН, верифицировано эхокардиографическими данными: нормокинетический тип кровообращения, отсутствие дилатации полости ЛЖ, нормальная конфигурация ЛЖ.
Пример № 3.
Ребенок К., 10 часов (роддом) от 2 беременности (1 - кесарево сечение, ребенок здоров) у женщины 25 лет, страдающей хроническим пиелонефритом в стадии ремиссии, хроническим эндоцервицитом, персистирующей хламидийной инфекцией, ВСД по гипотоническому типу. Беременность протекала с угрозой прерывания в 1-2 триместрах, сочетанным гестозом, многоводием. Роды 2-ые, оперативные, на 37 неделе гестации. При рождении масса 3200 г, длина 50 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов.
При осмотре: ЧД 38 в мин, общее состояние средней тяжести, кожные покровы бледноваты, стойкий акроцианоз, периоральный цианоз при небольшой нагрузке, правая доля печени пальпируется на 2,5 см ниже края реберной дуги, ЧСС-142, пульс ритмичный; аускультативно в легких пуэрильное дыхание, единичные сухие хрипы, акцент 2 тона над ЛА, приглушенность тонов сердца, мягкий систолический шум у мечевидного отростка.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 30 мл, ИКДО ЛЖ 55,5 мл/м2, ЗСЛЖ/S2 19,9, ММ/КДО 1,26, ФВ 55%, ФС 30%, диастолическая дисфункция ЛЖ, ПЖ, регургитация на ТК, МК - 1 степени, лево-правый умеренный шунт в области OO, незначительный лево-правый шунт через Боталлов проток.
NT-pro-BNP 609,4 фмоль/мл.
Заключение: легкая степень дисфункции сердечно-сосудистой системы вынесено на основании клинических признаков СН I-II А, верифицировано эхокардиографическими данными: гипокинетический тип кровообращения, небольшая дилатация полости ЛЖ, нормальная конфигурация ЛЖ, повышение давления наполнения ЛЖ, умеренное снижение насосной и сократительной функции ЛЖ, недостаточность ТК и МК 1 степени.
Пример № 4.
Ребенок Г-Д., 4 часа (АРО) от женщины 27 лет, страдающей ВСД, эутиреоидной гиперплазией ЩЖ, хроническим метроэндометритом, миомой матки, эрозией шейки матки. Беременность 5-я (1, 2 - выкидыш, 3 - внематочная беременность, 4 - выкидыш) протекала с постоянной угрозой прерывания, сочетанным гестозом, анемией, ФПН. Роды 1-е, на 37 неделе, 2-кратное тугое обвитие пуповины вокруг шеи плода. При рождении масса 3100 г, длина 51 см, оценка по шкале Апгар 6-7 баллов. Переведена в АРО через 2 часа с Д-з: церебральная ишемия 3 степени, РДС, частичные ателектазы легких, двухсторонняя пневмония.
При осмотре: состояние тяжелое, на ИВЛ, кожные покровы бледные, периоральный и выраженный акроцианоз, правая доля печени пальпируется на 3 см; ЧСС - 108; аускультативно легких крепитация, в нижних отделах дыхание не проводится, тоны сердца приглушены, акцент и расщепление 2 тона над ЛА, мягкий систолический шум у мечевидного отростка.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 24 мл, ИКДО ЛЖ 52,68 мл/м2, ЗСЛЖ/S2 18,86, ММ/КДО 1,49, ФВ 56%, ФС 26%, регургитация на ТК 1-2 степени.
NT-pro-BNP 1640,6 фмоль/мл.
Заключение: среднетяжелая степень дисфункции сердечно-сосудистой системы вынесено на основании клинических признаков СН IIА ст., верифицировано эхокардиографическими данными: гиповолемический тип кровообращения, небольшая дилатация полости ЛЖ, функциональная гипоплазия ЛЖ, умеренное снижение насосной и сократительной функции ЛЖ, недостаточность ТК 1-2 ст.
Пример № 5
Ребенок С., 18 часов (роддом) от 1 беременности у здоровой женщины 22 лет. Беременность протекала с гестозом в 1 триместре, угрозой прерывания в 1 триместре, анемией легкой степени в 3 триместре. Роды 1, на 38 неделе. При рождении масса 3300 г, длина 52 см, оценка по шкале Апгар 6-8 баллов.
При осмотре: ЧД 30 в мин, общее состояние удовлетворительное, непостоянный периоральный цианоз при крике; правая доля печени пальпируется на 2 см ниже края реберной дуги, ЧСС - 136 в мин, пульс ритмичный, хорошего наполнения; аускультативно в легких пуэрильное дыхание, проводится во все отделы, тоны сердца громкие, акцент 2 тона над ЛА.
ЭхоКГ: УИ ЛЖ 30 мл, ИКДО ЛЖ 49,5 мл/м2, ЗСЛЖ/S2 14,98, ММ/КДО 1,05, ФВ 58%, ФС 28%, диастолическая дисфункция ПЖ, регургитация на ТК 1-2 степени, лево-правый умеренный шунт в области OO. NT-pro-BNP 442,7 фмоль/мл.
Заключение: адаптационная дисфункция сердечно-сосудистой системы вынесено на основании отсутствия клинических признаков СН, верифицировано эхокардиографическими данными: гипокинетический тип кровообращения, незначительная дилатация полости ЛЖ, нормальная конфигурация ЛЖ, небольшое повышение давления наполнения ЛЖ, недостаточность ТК 1-2 степени.
Преимущества заявляемого метода состоят в том, что у детей из группы перинатального риска на основании использованного высокочувствительного лабораторного маркера производится:
- доклиническая диагностика дисфункции сердечно-сосудистой системы, что позволяет предотвратить развитие тяжелых нарушений гемодинамики и тем самым снизить лекарственную нагрузку на ребенка;
- оценка степени дисфункции сердечно-сосудистой системы.
Предлагаемый способ не имеет противопоказаний, прост и доступен в педиатрической практике.
Клиническая апробация способа проведена в НИИ акушерства и педиатрии, где он показал высокую эффективность. Способ может широко использоваться неонатологами в клинической практике.
Способ диагностики степени нарушения функции сердечно-сосудистой системы у новорожденных из группы высокого перинатального риска путем исследования в крови фракции N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP), отличающийся тем, что в первые сутки жизни новорожденного определяют в сыворотке крови содержание N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) и по его уровню диагностируют степень выраженности нарушения функции сердечно-сосудистой системы:
до 440 фмоль/мл - нет нарушения функции,
от 441 до 603 фмоль/мл - адаптационная дисфункция,
от 604 до 1636 фмоль/мл - легкая степень,
от 1636 до 2465 фмоль/мл - среднетяжелая степень,
больше 2465 фмоль/мл - тяжелая степень.
