Производные 5-амино-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2н-пиридо[2,3-d] пиримидина, обладающие противоопухолевой активностью

Настоящее изобретение относится к применению производных 5-амино-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[2,3-d]пиримидина формулы [I] в качестве активного ингредиента для приготовления лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью, а также к новым соединениям формулы [I'], их фармацевтически приемлемым солям, гидратам и сольватам. Соединения могут найти применение для лечения и профилактики заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток, таких как рак, ревматизм и т.д. В формуле [I] или [I']

значения Х¹ и Х² соответственно выбирают из атома азота и атома углерода, а группу

соответственно выбирают из

или

Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 4 н. и 28 з.п., 11 табл.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к новому пиримидиновому соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пригодному в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток, в частности противоопухолевого средства. Кроме того, настоящее изобретение относится к новому применению определенного вида пиримидинового соединения или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для профилактики или лечения заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток, в частности в качестве противоопухолевого средства. Более конкретно, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, содержащему пиримидиновое соединение, обладающее способностью индуцировать белок p15 и/или индуцировать белок p27 и/или ингибировать MEK, или его фармацевтически приемлемую соль.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термин «клеточный цикл» означает цикл, при котором период времени между двумя делениями клетки равен одному циклу, и этот цикл также называют «циклом клеточного деления».

Клеточный цикл включает расположенные в определенном порядке четыре стадии. Это фаза подготовки к удвоению ДНК (фаза G1), фаза удвоения ДНК (фаза S), фаза подготовки к делению (фаза G2) и фаза деления (фаза M), регулируемые различными факторами. Среди них киназная активность комплекса циклина и циклин-зависимой киназы (CDK) необходима для регуляции клеточного цикла.

Известно, что белок, ингибирующий CDK, ингибирует киназную активность. Ингибирующие CDK белки клеток млекопитающих образуют семейство p21 и семейство p16, каждое из которых, как предполагается, подавляет клеточный цикл и отвечает за дифференцировку клеток, апоптоз и восстановление повреждения ДНК вследствие воздействия рентгеновского излучения, и тому подобное. На сегодня сообщалось, что к семейству p21 относятся белки p21, p27 и p57, а к семейству p16 относятся белки p16, p15, p18 и p19.

Если в клетке сильно экспрессируются ингибирующие CDK белки, то пролиферация клетки подавляется на фазе G1.

Белки семейства p21 обладают ингибирующей активностью в отношении широкого и многочисленного ряда комплексов циклин/CDK. Например, может быть упомянут комплекс циклин E/CDK 2, который представляет собой комплекс циклин/CDK и важен на протяжении от фазы G1 до фазы перехода G1/S, комплекс циклин B/Cdc2, который важен для фазы M, и тому подобное. Белок семейства p16 представляет собой специфический ингибитор комплексов циклин D/CDK 4 и циклин D/CDK 6, которые представляют собой один из комплексов циклин/CDK на фазе G1 и, как предполагается, приводят к диссоциации комплекса циклин/CDK путем связывания с CDK 4 и CDK 6 соответственно.

При исследовании клинических материалов, полученных при раке пищевода, раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке кожи и тому подобное, сообщалось о часто встречающейся генетической аномалии P16, и была показана высокая частота возникновения рака у нокаутных по p16 мышей, а потому было опробовано клиническое применение индукторов p16.

В этой ситуации было показано, что белок p15 (также известный как INK4B, также просто называемый p15) принадлежит к семейству p16. В 1994 году была достоверно подтверждена индукция экспрессии p15 в кератиноцитах человека (HaCaT) путем стимуляции TGF-β, и p15 рассматривался как один из факторов негативной регуляции клеточного цикла. Известно, что индукция у HaCaT блокировки фазы G1 клеточного цикла путем воздействия TGF-β приводит к угнетению пролиферации клеток (Letters to Nature, September 15, 1994, vol. 371, pp. 257-261).

В то время как известно, что ингибитор гистондеацетилазы (HDAC) блокирует клеточный цикл на фазе G1 или на фазе G2 в раковых клетках человека, недавно было обнаружено, что трихостатин A, который представляет собой ингибитор HDAC, приводит к индукции гена p15 в клетках рака толстой кишки человека (HCT116p21(-/-)), а индукция p15 трихостатином A участвует в ингибировании пролиферации раковых клеток (FEBS Letters, 2003, vol. 554, pp. 347-350).

Таким образом, предполагается, что индуцирующее p15 и/или p27 соединение способно ингибировать пролиферацию раковых клеток и тому подобное.

Между тем известно, что киназа киназы митогенактивируемого белка (MAP)/киназы, регулируемой внеклеточными сигналами (ERK) (здесь и далее в этом документе называемая MEK) участвует в регуляции пролиферации клеток в качестве киназы, которая опосредует передачу сигнала в цепи Raf-MEK-ERK, при которой семейство Raf (B-Raf, C-Raf и так далее) активирует семейство MEK (MEK-1, MEK-2 и так далее), а семейство MEK активирует семейство ERK (ERK-1 и ERK-2).

Активация пути передачи сигнала Raf-MEK-ERK часто наблюдается при раке, в особенности при колоректальном раке, раке поджелудочной железы, раке легких, раке молочной железы и тому подобное.

Кроме того, поскольку сигналы, индуцируемые сигнальными молекулами, такими как факторы роста, цитокины и тому подобное, сливаются воедино, приводя к активации MEK-ERK, предполагается, что ингибирование этих функций более эффективно супрессирует передачу сигнала в цепи Raf-MEK-ERK по сравнению с угнетением функции расположенных выше RTK, Ras, Raf и тому подобное.

Кроме того, в последние годы также стало известно, что соединение, обладающее ингибирующей активностью в отношении MEK, особенно эффективно ингибирует активность ERK1/2 и супрессирует пролиферацию клеток (The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No.4, pp. 2686-2692, 2001), и предполагается эффективность соединения при заболевании, обусловленном нежелательной пролиферацией клеток, таком как опухоль и тому подобное. Кроме того, предполагается, что ингибитор MEK ингибирует инфильтрацию и метастазирование клеток по причине усиления экспрессии металлопротеиназ матрикса (MMP) и CD44, и ангиогенеза по причине усиления экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

Более того, предполагается применение при хронической боли (патент Японии JP2003-504401: международная заявка WO 01/005393) применение при заболеваниях или симптомах, опосредованных нейтрофилами (патент Японии JP2002-332247: CA-2385412), применение при отторжении трансплантата (патент Японии JP2002-532414: международная заявка WO 00/35435), применение при артрите (патент Японии JP2002-532415: международная заявка WO 00/35436), применение при астме (патент Японии JP2002-534380: международная заявка WO 00/40235), применение при вирусных заболевания (патент Японии JP2002-534381: международная заявка WO 00/40237), применение при заболеваниях, обусловленных деформацией или повреждением хряща (международная заявка WO 2002/087620: патент США 2004/138285), применение при синдроме Пейтца-Егерса (международная заявка WO 02/006520).

Тем не менее до настоящего момента такое лекарственное средство не было зарегистрировано.

В настоящее время в качестве коммерчески доступного противоопухолевого средства известно следующее соединение (гефитиниб), и тому подобное (таблетки Иресса 250 с листовкой вкладышем в упаковке).

В патенте Японии JP-A-2004-504294 (семейство патентов-аналогов: международная заявка WO 2002/006213) в качестве соединений, обладающих противоопухолевой активностью, описано следующее соединение, и тому подобное. Кроме того, описана ингибирующая активность указанных соединений в отношении MEK (патент Японии JP-A-2004-504294, стр. 123-124, пример 39, пример 241).

Известные соединения сравнительно похожи на описанное ниже лекарственное средство по настоящему изобретению.

В печатных материалах, опубликованных в 1991 году, была изучена противоопухолевая активность производного пиридо[2,3-d]пиримидина и, например, было показано, что следующие соединения, и тому подобное, обладают ингибирующей активностью в отношении клеток саркомы, лейкозных клеток (Khimiia geterotsiklicheskikh soedinenii, 1991, No. 5, pp. 674-680 (перевод на английский, стр. 542, строки 4-7; стр. 538, соединение IIIa)).

В печатных материалах, опубликованных в 1973 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное, и описана противоопухолевая активность производного пиридо[2,3-d]пиримидина (Chem. Pharm. Bull., 1973, No. 21, vol. 9, pp. 2014-2018 (p. 2015, chart 2, compound VIII)).

Однако в указанных печатных материалах соединение по настоящему изобретению не раскрыто и не обнаружено описания, делающего намек на него.

Кроме того, в международной заявке WO 2002/094824 в качестве лекарственного средства-регулятора действия цитокинов при иммунном, воспалительном или аллергическом заболевании раскрыто следующее соединение, и тому подобное (международная заявка WO 2002/094824, p. 55, Example 9).

В печатных материалах, опубликованных в 1996 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное (Journal fur Praktische Chemie, 1996, vol. 338, pp. 151-156 (p. 154, Table 1, compound 8f)).

В печатных материалах, опубликованных в 1986 году, были раскрыты способы синтеза следующего соединения, и тому подобное, в качестве промежуточного продукта при синтезе аналога аминоптерина, обладающего противоопухолевой активностью (Journal of Medicinal Chemistry, 1986, vol. 29, No. 5, pp. 709-715 (p. 709 abstract; p. 712, Table 1, compound 9b)).

Однако в литературе не содержится описания, относящегося к применению указанных соединений в качестве противоопухолевых средств, соединение по настоящему изобретению не раскрыто и не обнаружено описания, делающего намек на него.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является получение лекарственного средства, содержащего пиримидиновое соединение, оказывающее ингибирующее действие на нежелательную пролиферацию клеток, в частности противоопухолевое действие, или его фармацевтически приемлемую соль.

Авторы настоящего изобретения провели тщательное изучение с целью обнаружить соединение, обладающее таким действием, оформив тем самым настоящее изобретение.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к изложенному в последующих пунктах (1)-(37).

(1) Применение соединения, представленного следующей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства для лечения опухолей:

в которой X¹ и X² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота,

радикал

представляет собой

R¹, R² и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A, или

в которой m равен 0 или целому числу от 1 до 4,

кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B,

R³, R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

атом водорода,

гидроксильную группу,

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы A,

C_3-12-карбоциклическую группу или

гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы B, или

R² и R³ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы или R⁴ и

R⁵ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы,

где группа A представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) нитрогруппы,

3) цианогруппы,

4) C_1-4-алкильной группы,

5) -OR^A1, где R^A1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

6) -SR^A2, где R^A2 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

7) -NR^A3R^A4, где R^A3 and R^A4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

8) -COOR^A5, где R^A5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

9) -NR^A6COR^A7, где R^A6 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, R^A7 представляет собой C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

10) -NR^A8COOR^A9, где R^A8 и R^A9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

11) C_3-12-карбоциклической группы и

12) гетероциклической группы,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы,

каждая из упомянутых выше в пункте 4) C_1-4-алкильных групп, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4,

R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы C, и каждая из упомянутых выше в пункте 11) C_3-12-карбоциклических групп и R^A7, и гетероциклических групп в пункте 12) и R^A7, необязательно замещена одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы C,

группа B представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) нитрогруппы,

3) цианогруппы,

4) C_1-8-алкильной группы,

5) C_2-4-алкенильной группы,

6) C_2-4-алкинильной группы,

7) -OR^B1, где R^B1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

8) -SR^B2, где R^B2 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

9) -NR^B3R^B4, где R^B3 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу,

C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу и R^B4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

10) -NR^B5COR^B6, где R^B5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B6 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

11) -NR^B7COOR^B8, где R^B7 и R^B8 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

12) -NR^B9CONR^B10R^B11, где R^B9, R^B10 и R^B11 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

13) -NR^B12CONR^B13OR^B14, где R^B12, R^B13 и R^B14 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

14) -NR^B15SO₂R^B16, где R^B15 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B16 представляет собой C_1-4-алкильную группу, C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

15) -SO₂-R^B17, где R^B17 представляет собой C_1-4-алкильную группу или гетероциклическую группу,

16) -SO₂NR^B18R^B19, где R^B18 и R^B19 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), где R^B20 и R^B21 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-4-алкильную группу,

18) -COOR^B22, где R^B22 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

19) -CONR^B23R^B24, где R^B23 и R^B24 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, где R^B25, R^B26 и R^B27 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31, где R^B28, R^B29, R^B30 и R^B31 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

22) C_3-12-карбоциклическую группу и

23) гетероциклическую группу,

где каждая из «C_1-8-алкильных групп» по упомянутому выше пункту 4) и C_1-4-алкильные группы для заместителей R^B1-R^B31 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы A,

каждая из C_2-4-алкенильных групп по пункту 5) и C_2-4-алкинильная группа по пункту 6) необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы A,

гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и

каждая из C_3-12-карбоциклических групп по упомянутому выше пункту 22), R^B3, R^B6 и R^B16 и гетероциклическая группа по упомянутому выше пункту 23), R^B3, R^B6,

R^B16 и R^B17 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы C, и

группа C представляет собой группу, состоящую из

1) атома галогена,

2) цианогруппы,

3) C_1-4-алкильной группы,

4) -OR^C1, где R^C1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

5) -NR^C2R^C3, где R^C2 и R^C3 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,

6) -COOR^C4, где R^C4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и

7) оксогруппы.

(2) Соединение, представленное общей формулой [I'] или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой R^1', R^2' и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой

C_1-6-алкильную группу,

C_2-6-алкенильную группу,

где C_1-6-алкильная группа и C_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы A по упомянутому выше пункту (1), или

m равен 0 или целому числу от 1 до 4,

кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где гетероциклическая группа представляет собой насыщенное или ненасыщенное кольцо, содержащее помимо атома углерода от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1),

при условии, что если радикал

представляет собой

то R^2' не является метильной группой, и

если R^2' представляет собой фенильную группу, то R^1' не является фенильной группой,

и значения других символов определены в упомянутом выше пункте (1).

(3) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-1]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(4) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-2]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(5) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), которое представлено следующей формулой [I-3]:

где значения каждого символа в формуле определены в упомянутом выше пункте (1).

(6) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой C_1-6-алкильную группу.

(7) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа необязательно замещена 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(8) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R¹ представляет собой C_3-8-циклоалкильную группу.

(9) Применение соединения по упомянутому выше пункту (8), где R¹ представляет собой циклопропильную группу.

(10) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R² представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(11) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R³ представляет собой C_1-6-алкильную группу.

(12) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁴ представляет собой атом водорода.

(13) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁵ представляет собой атом водорода.

(14) Применение соединения по упомянутому выше пункту (1), где R⁶ представляет собой

в которой m равен 0 и кольцо Cy представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,

где C_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B по упомянутому выше пункту (1).

(15) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения противоопухолевого средства.

(16) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного ингибировать MEK.

(17) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного индуцировать белок p15.

(18) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственных средств для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток.

(19) Применение по упомянутому выше пункту (18), где заболеванием, обусловленным нежелательной пролиферацией клеток, является ревматизм.

(20) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного ингибировать нежелательную пролиферацию клеток.

(21) Применение соединения [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного регулировать клеточный цикл.

(22) Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы [I'] по упомянутому выше пункту (2) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(23) Фармацевтическая композиция для лечения опухолей, которая содержит соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(24) Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток, которая содержит соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

(25) Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по упомянутому выше пункту (23) и прилагаемую к ней печатную инструкцию, в которой указано, что фармацевтическая композиция может или должна применяться для лечения опухолей.

(26) Коммерческая упаковка, включающая фармацевтическую композицию по упомянутому выше пункту (24) и прилагаемую к ней печатную инструкцию, в которой указано, что фармацевтическая композиция может или должна применяться для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток.

(27) Применение в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли, которое применяется в сочетании (b) по крайней мере, с одним противоопухолевым соединением для получения противоопухолевого средства.

(28) Применение сочетания используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного противоопухолевого соединения для получения противоопухолевого средства.

(29) Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного противоопухолевого соединения и фармацевтически приемлемого носителя.

(30) Набор для лечения опухоли, включающий сочетание (a) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно противоопухолевое средство.

(31) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(32) Ингибитор MEK, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(33) Индуктор белка p15, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль.

(34) Противоопухолевое средство, содержащее в качестве активного ингредиента (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль, которое применяется в сочетании (b) по крайней мере, с одним другим противоопухолевым соединением.

(35) Противоопухолевое средство, содержащее сочетание используемого в качестве активного ингредиента (a) соединения формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемой соли и (b) по крайней мере, одного другого противоопухолевого соединения.

(36) Средство по упомянутому выше пункту (34), где млекопитающему одновременно или последовательно вводят (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по крайней мере, одно другое противоопухолевое соединение.

(37) Средство по упомянутому выше пункту (35), где млекопитающему одновременно или последовательно вводят (a) соединение формулы [I] по упомянутому выше пункту (1) или его фармацевтически приемлемую соль и (b) по крайней мере, одно другое противоопухолевое соединение.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения каждого заместителя и каждого радикала, используемых в описании настоящего изобретения, являются следующими.

X¹ и X² являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом углерода или атом азота, радикал

представляет собой

предпочтительно

и особенно предпочтительно

.

«Атом галогена» представляет собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода, который предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома для пункта 1) группы A и пункта 1) группы C, более предпочтительно атом фтора для пункта 1) группы A, более предпочтительно атом фтора или атом брома для пункта 1) группы C и предпочтительно атом фтора или атом йода для пункта 1) группы B.

«C_1-6-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа и тому подобное.

В качестве R¹, R^1', R², R^2' и R⁶ предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, бутильная группа и изобутильная группа, более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и особенно предпочтительной является метильная группа. В качестве R³, R⁴ и R⁵ предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа и изопропильная группа и более предпочтительной является метильная группа.

«C_1-4-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 4) группы A и пункта 3) группы C предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и более предпочтительной является метильная группа. В качестве R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и бутильная группа и более предпочтительной является метильная группа. В качестве R^B1-R^B31 предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа и бутильная группа и более предпочтительными являются метильная группа, этильная группа и пропильная группа. В качестве R^C1,

R^C2, R^C3, R^C4 и R^C5 предпочтительными являются метильная группа и этильная группа и более предпочтительной является метильная группа.

«C_1-8-алкильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, 1-этил-1-пропильная, бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, 3-метилбутильная группа, 1-пропил-1-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа, гептильная группа, октильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 2) группы B предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопентильная группа, 1-этил-1-пропильная группа, 3-метилбутильная группа и 1-пропил-1-бутильная группа и более предпочтительными являются метильная группа и этильная группа.

«C_2-6-алкенильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-метил-1-пропенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 1-этилвинильная группа, 1-пентенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа, 4-пентенильная группа, 1,2-диметил-1-пропенильная группа, 1,2-диметил-2-пропенильная группа, 1-этил-1-пропенильная группа, 1-этил-2-пропенильная группа, 1-метил-1-бутенильная группа, 1-метил-2-бутенильная группа, 2-метил-1-бутенильная группа, 1-изопропилвинильная группа, 2,4-пентадиенильная группа, 1-гексенильная группа, 2-гексенильная группа, 3-гексенильная группа, 4-гексенильная группа, 5-гексенильная группа, 2,4-гексадиенильная группа, 1-метил-1-пентенильная группа и тому подобное.

В качестве R¹, R^1', R², R^2', R³, R⁴, R⁵ и R⁶ предпочтительными являются винильная группа, 1-пропенильная группа и 2-пропенильная группа и более предпочтительной является 2-пропенильная группа.

«C_2-4-алкенильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-пропенильная группа, изопропенильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-метил-1-пропенильная группа, 1-метил-2-пропенильная группа, 2-метил-2-пропенильная группа, 1-этилвинильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 5) группы B предпочтительными являются винильная группа и 1-пропенильная группа и более предпочтительной является винильная группа.

«C_2-4-алкинильная группа» представляет собой неразветвленную или разветвленную алкинильную группу, содержащую от 2 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты этинильная группа, 1-пропинильная группа, 2-пропинильная группа, изопропинильная группа, 1-бутинильная группа, 2-бутинильная группа, 3-бутинильная группа, 1-метил-1-пропинильная группа, 1-метил-2-пропинильная группа, 2-метил-2-пропинильная группа, 1-этилэтинильная группа и тому подобное.

В качестве пункта 6) группы B предпочтительными являются этинильная группа, 1-пропинильная группа и 1-бутинильная группа и более предпочтительной является этинильная группа.

Необязательно образованная R² вместе с R³ «C_1-4-алкиленовая группа» и необязательно образованная R⁴ вместе с R⁵ «C_1-4-алкиленовая группа» представляют собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты метиленовая группа, этиленовая группа, триметиленовая группа, 2-метилтриметиленовая группа, тетраметиленовая группа и тому подобное.

Необязательно образованная R² вместе с R³ «C_1-4-алкиленовой группой» предпочтительно является метиленовая группа, этиленовая группа или триметиленовая группа, более предпочтительно триметиленовая группа.

Необязательно образованная R⁴ вместе с R⁵ «C_1-4-алкиленовой группой» предпочтительно является метиленовая группа, этиленовая группа или триметиленовая группа, более предпочтительно этиленовая группа.

m предпочтительно равен 0 или целому числу 1 или 2, более предпочтительно 0.

«C_3-12-карбоциклическая группа» представляет собой насыщенную или ненасыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, которая означает фенильную группу, нафтильную группу, C_3-8-циклоалкильную группу, или кольцевую группу, полученную в результате конденсации C_3-8-циклоалкила и бензола.

«C_3-8-циклоалкильная группа» представляет собой насыщенную циклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, и, в частности, могут быть упомянуты циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, циклогептильная группа, циклооктильная группа, норборнанильная группа и тому подобное, и предпочтительно циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа или циклогексильная группа.

В качестве «кольцевой группы, полученной в результате конденсации C_3-8-циклоалкила и бензола», в частности, могут быть упомянуты инданильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа (1,2,3,4-тетрагидро-2-нафтильная группа, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильная группа и так далее), и тому подобное, предпочтительно инданильная группа, 1,2,3,4-тетрагидронафтильная группа и тому подобное, и более предпочтительно инданильная группа.

В качестве R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ предпочтительными являются фенильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа, и более предпочтительными являются фенильная группа и циклопропильная группа. В качестве R¹ особенно предпочтительной является циклопропильная группа и в качестве R² и R⁶ особенно предпочтительной является фенильная группа. В качестве пункта 11) группы A, R^A7, пункта 22) группы B, R^B3, R^B6 и R^B16 предпочтительными являются фенильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа и циклогексильная группа и более предпочтительными являются фенильная группа и циклопропильная группа.

«Гетероциклическая группа» представляет собой насыщенное моноциклическое кольцо или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 образующих кольцо атомов, которое помимо атома углерода содержит в качестве образующих кольцо атомов от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, кольцо, полученное в результате конденсации моноцикла и бензольного кольца, или спирокольцо указанных моноциклов или конденсированных колец и упомянутого выше C_3-12-карбоцикла, каждое из которых может содержать от 1 до 4, предпочтительно 1 или 2, оксогрупп.

В качестве «гетероциклической группы», которая представляет собой моноцикл насыщенного кольца, могут быть упомянуты пирролидинильная группа, тетрагидрофурильная группа, тетрагидротиенильная группа, имидазолидинильная группа, 2-оксоимидазолидинильная группа, 2,4-диоксоимидазолидинильная группа, пиразолидинильная группа, 1,3-диоксоланильная группа, 1,3-оксатиоланильная группа, оксазолидинильная группа, 2-оксооксазолидинильная группа, тиазолидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, 2-оксопиперазинильная группа, тетрагидропиранильная группа, тетрагидротиопиранильная группа, диоксанильная группа, морфолинильная группа, тиоморфолинильная группа, 2-оксопирролидинильная группа, 2-оксопиперидинильная группа, 4-оксопиперидинильная группа, 2,6-диоксопиперидинильная группа, тиадиазолидинильная группа (например, 1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-2-ильная группа и так далее) и тому подобное. Предпочтительно могут быть упомянуты пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа и морфолинильная группа.

В качестве «гетероциклической группы», которая представляет собой моноцикл ненасыщенного кольца, могут быть упомянуты пирролильная группа (например, 2-пирролильная группа и так далее), фурильная группа, тиенильная группа, имидазолильная группа (например, 4-имидазолильная группа и так далее), 1,2-дигидро-2-оксоимидазолильная группа, пиразолильная группа (например, 5-пиразолильная группа и так далее), диазолильная группа, оксазолильная группа, изооксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, 1,2,4-триазолильная группа, 1,2,3-триазолильная группа, тетразолильная группа, 1,3,4-оксадиазолильная группа, 1,2,4-оксадиазолильная группа, 1,3,4-тиадиазолильная группа, 1,2,4-тиадиазолильная группа, фуразанильная группа, пиридильная группа (например, 3-пиридильная группа и так далее), пиримидинильная группа, 3,4-дигидро-4-оксопиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пиразинильная группа, 1,3,5-триазинильная группа, имидазолинильная группа (например, 2-имидазолинильная группа и так далее), пиразолинильная группа, оксазолинильная группа (2-оксазолинильная группа, 3-оксазолинильная группа, 4-оксазолинильная группа), изооксазолинильная группа, тиофенильная группа, тиазолинильная группа, изотиазолинильная группа, пиранильная группа, 2-оксопиранильная группа, 2-оксо-2,5-дигидрофуранильная группа, 1,1-диоксо-1H-изотиазолильная группа и тому подобное. Предпочтительно могут быть упомянуты пирролильная группа, тиенильная группа, имидазолильная группа, пиразолильная группа, оксазолильная группа, изооксазолильная группа, тиофенильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа и пиридильная группа.

В качестве «гетероциклической группы», которая представляет собой кольцо, полученное в результате конденсации моноцикла и бензольного кольца, могут быть упомянуты индолильные группы (например, 4-индолильная группа, 5-индолильная группа, 6-индолильная группа, 7-индолильная группа и так далее), изоиндолильная группа, 1,3-дигидро-1,3-диоксоизоиндолильная группа и бензофуранильные группы (например, 4-бензофуранильная группа, 7-бензофуранильная группа и так далее), индазолильная группа, изобензофуранильная группа и бензотиофенильные группы (например, 4-бензотиофенильная группа, 5-бензотиофенильная группа, 7-бензотиофенильная группа и так далее), бензоксазолильные группы (например, 4-бензоксазолильная группа, 7-бензоксазолильная группа и так далее), бензимидазолильные группы (например, 4-бензимидазолильная группа, 5-бензимидазолильная группа, 7-бензимидазолильная группа и так далее), бензотиазолильные группы (например, 4-бензотиазолильная группа, 7-бензотиазолильная группа и так далее), хинолильная группа, изохинолинильная группа, 1,2-дигидро-2-оксохинолильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа, циннолинильная группа, фталазинильная группа, 2,3-дигидроиндолильная группа, изоиндолинильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, бензо[1,3]диоксолильная группа, хроманильная группа, изохроманильная группа,

и тому подобное.

В качестве спирокольца упомянутого выше моноцикла или конденсированного кольца и упомянутого выше C_3-12-карбоцикла, например, могут быть упомянуты группы, представленные следующими формулами:

Предпочтительно оно представляет собой кольцевую группу, полученную в результате конденсации моноциклического 5- или 6-членного гетероцикла и бензольного кольца, которая конкретно представляет собой индолильную группу, индазолильную группу, бензотиофенильную группу, бензимидазолильную группу, 2,3-дигидроиндолильную группу, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильную группу, бензо[1,3]диоксолильную группу и тому подобное.

В качестве R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R⁶ предпочтительными являются пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, пиридинильная группа, тиофенильная группа, тиазолильная группа, индолильная группа, индазолильная группа, бензотиофенильная группа, бензимидазолильная группа, 2,3-дигидроиндолильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа и бензо[1,3]диоксолильная группа и более предпочтительными являются пиперидинильная группа, пиридинильная группа, тиофенильная группа, тиазолильная группа, индолильная группа, индазолильная группа, бензотиофенильная группа, бензимидазолильная группа, 2,3-дигидроиндолильная группа, 1,2,3,4-тетрагидрохинолильная группа, бензо[1,3]диоксолильная группа. В качестве пункта 12) группы A, R^A7 и пункта 23) группы B, R^B3, R^B6, R^B16 и R^B17 предпочтительными являются пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, морфолинильная группа, пиридильная группа и оксазолинильная и более предпочтительными являются пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа и морфолинильная группа.

«C_1-6-алкильная группа» и «C_2-6-алкенильная группа» для R¹, R² и R⁶, и R³, R⁴ и R⁵ необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы A. То есть упомянутые выше «C_1-6-алкильная группа» и «C_2-6-алкенильная группа» могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы A, и включают незамещенную

«C_1-6-алкильную группу» и незамещенную «C_2-6-алкенильную группу».

Каждая из определенной выше «C_1-8-алкильной группы» для определенного ниже пункта 4) группы B и определенной выше «C_1-4-алкильной группы» для R^B1-R^B31 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы A.

Каждая из определенной выше «C_2-4-алкенильной группы» для определенного ниже пункта 5) группы B и определенной выше «C_2-4-алкинильной группы» для пункта 6) необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из группы A.

«Группа A» представляет собой группу, состоящую из 1) определенного выше «атома галогена», 2) нитрогруппы, 3) цианогруппы, 4) определенной выше «C_1-4-алкильной группы», 5) «-OR^A1», 6) «-SR^A2», 7) «-NR^A3R^A4», 8) «-COOR^A5», 9) «-NR^A6COR^A7», 10) «-NR^A8COOR^A9», 11) определенной выше «C_3-12-карбоциклической группы» и 12) определенной выше «гетероциклической группы», где R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A8 и R^A9 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или определенную выше «C_1-4-алкильную группу», R^A7 представляет собой определенную выше «C_1-4-алкильную группу», определенную выше «C_3-12-карбоциклическую группу» или определенную выше «гетероциклическую группу».

В качестве «-OR^A1», в частности, могут быть упомянуты гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропилоксигруппа, трет-бутоксигруппа и тому подобное.

В качестве «-SR^A2», в частности, могут быть упомянуты меркаптогруппа, метилсульфанильная группа, этилсульфанильная группа, пропилсульфанильная группа, изопропилсульфанильная группа, трет-бутилсульфанильная группа и тому подобное.

В качестве «-NR^A3R^A4», в частности, могут быть упомянуты аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-COOR^A5», в частности, могут быть упомянуты карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное.

В качестве «-NR^A6COR^A7», в частности, могут быть упомянуты ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа, изобутириламиногруппа, пивалоиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, бутилкарбониламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^A8COOR^A9», в частности, могут быть упомянуты карбоксиаминогруппа, карбоксиметиламиногруппа, карбоксиэтиламиногруппа, метоксикарбониламиногруппа, метоксикарбонилметиламиногруппа и тому подобное.

В качестве «группы A» предпочтительно могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора, атом брома, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, карбоксиаминогруппа, бутилкарбониламиногруппа, карбоксигруппа, фенильная группа, 4-морфолинильная группа, 1-пирролидинильная группа, 1-пиперидинильная группа и 1-пиперазинильная группа.

В качестве «группы A» особенно предпочтительно могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора, метильная группа, гидроксильная группа, метоксигруппа, аминогруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, карбоксиаминогруппа, бутилкарбониламиногруппа, карбоксигруппа, фенильная группа, 4-морфолинильная группа, 1-пирролидинильная группа, 1-пиперидинильная группа и 1-пиперазинильная группа.

Предпочтительное число заместителей равно 1, и заместитель может использоваться в подходящем для замещения положении.

«C_3-12-карбоциклическая группа» и «гетероциклическая группа» для кольца Cy и

«C_3-12-карбоциклическая группа» и «гетероциклическая группа» для R³, R⁴ или R⁵ необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B. То есть определенные выше «C_3-12-карбоциклическая группа» и «гетероциклическая группа» могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B и включают незамещенную «C_3-12-карбоциклическую группу» и незамещенную «гетероциклическую группу».

«Группа B» представляет собой группу, состоящую из 1) определенного выше «атома галогена», 2) нитрогруппы, 3) цианогруппы, 4) определенной выше «C_1-8-алкильной группы», 5) определенной выше «C_2-4-алкенильной группы», 6) определенной выше «C_2-4-алкинильной группы», 7) «-OR^B1», 8) «-SR^B2», 9) «-NR^B3R^B4», 10) «-NR^B5COR^B6», 11) «-NR^B7COOR^B8», 12) «-NR^B9CONR^B10R^B11», 13) «-NR^B12CONR^B13OR^B14», 14) «-NR^B15SO₂R^B16», 15) «-SO₂-R^B17», 16) «-SO₂NR^B18R^B19», 17) «-P(=O)(R^B20)(R^B21)», 18) «-COOR^B22», 19) «-CONR^B23R^B24», 20) «-NR^B25SO₂NR^B26R^B27», 21) «-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31», 22) определенной выше «C_3-12-карбоциклической группы» и 23) определенной выше «гетероциклической группы», где R^B1, R^B2, R^B4, R^B5, R^B7, R^B8, R^B9, R^B10, R^B11, R^B12, R^B13, R^B14, R^B15, R^B18, R^B19, R^B22, R^B23, R^B24, R^B25,

R^B26, R^B27, R^B28, R^B29, R^B30 и R^B31 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или определенную выше «C_1-8-алкильную группу», R^B3 и R^B6 представляют собой атом водорода, определенную выше «C_1-4-алкильную группу», определенную выше «C_3-12-карбоциклическую группу» или определенную выше «гетероциклическую группу»,

R^B16 представляет собой определенную выше «C_1-4-алкильную группу», определенную выше «C_3-12-карбоциклическую группу» или определенную выше «гетероциклическую группу», R^B17 представляет собой определенную выше «C_1-4-алкильную группу» или определенную выше «гетероциклическую группу», и R^B20 и R^B21 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой определенную выше «C_1-4-алкильную группу».

В качестве «-OR^B1», в частности, могут быть упомянуты гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропилоксигруппа, трет-бутоксигруппа и тому подобное.

В качестве «-SR^B2», в частности, могут быть упомянуты меркаптогруппа, метилсульфанильная группа, этилсульфанильная группа, пропилсульфанильная группа, изопропилсульфанильная группа, трет-бутилсульфанильная группа и тому подобное.

В качестве «-NR^B3R^B4», в частности, могут быть упомянуты аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, 2-аминоэтиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа, N-(имидазолин-2-ил)аминогруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B5COR^B6», в частности, могут быть упомянуты аминогруппа, формиламиногруппа, ацетиламиногруппа, гидроксиацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа, изобутириламиногруппа, пивалоиламиногруппа, N-ацетил-N-метиламиногруппа, 3-аминопропиониламиногруппа, 3-(пентаноиламино)пропиониламиногруппа, 4-имидазолилкарбониламиногруппа, (1-метилпиррол-2-ил)карбониламиногруппа, 4-пиразолилкарбониламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B7COOR^B8», в частности, могут быть упомянуты карбоксиаминогруппа, карбоксиметиламиногруппа, карбоксиэтиламиногруппа, метоксикарбониламиногруппа, метоксикарбонилметиламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B9CONR^B10R^B11», в частности, могут быть упомянуты аминокарбониламиногруппа, метиламинокарбониламиногруппа, диметиламинокарбониламиногруппа, (метиламинокарбонил)(метил)аминогруппа, (диметиламинокарбонил)(метил)аминогруппа, [(2-гидроксиэтил)карбамоил]аминогруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B12CONR^B13OR^B14», в частности, могут быть упомянуты метоксиаминокарбониламиногруппа, (метилметоксиаминокарбонил)(метил)аминогруппа, (метилметоксиаминокарбонил)аминогруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B15SO₂R^B16», в частности, могут быть упомянуты сульфониламиногруппа, метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, пропилсульфониламиногруппа, N-метил-N-сульфониламиногруппа, N-метил-N-метилсульфониламиногруппа, N-этил-N-сульфониламиногруппа, N-этил-N-метилсульфониламиногруппа, 3-пиридилсульфониламиногруппа, морфолиносульфониламиногруппа, пиперидиноморфолиносульфониламиногруппа, 2-морфолиноэтилсульфониламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-SO₂-R^B17», в частности, могут быть упомянуты сульфонильная группа, метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, пропилсульфонильная группа, бутилсульфонильная группа и тому подобное.

В качестве «-SO₂NR^B18R^B19», в частности, могут быть упомянуты аминосульфонильная группа, метиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, этилметиламиносульфонильная группа и тому подобное.

В качестве «-P(=O)(R^B20)(R^B21)», в частности, могут быть упомянуты фосфиноильная группа, метилфосфиноильная группа, диметилфосфиноильная группа, этилфосфиноильная группа, диэтилфосфиноильная группа и тому подобное.

В качестве «-COOR^B22», в частности, могут быть упомянуты карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное.

В качестве «-CONR^B23R^B24», в частности, могут быть упомянуты карбамоил, метилкарбамоил, диметилкарбамоил, этилкарбамоил, диэтилкарбамоил, пропилкарбамоил, бутилкарбамоил и тому подобное.

В качестве «-NR^B25SO₂NR^B26R^B27», в частности, могут быть упомянуты сульфамоиламиногруппа, диметилсульфамоиламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31», в частности, может быть упомянута {[(2-гидроксиэтил)карбамоил](2-гидроксиэтил)сульфамоил}аминогруппа и тому подобное.

В качестве «группы B» предпочтительно могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, нитрогруппа, цианогруппа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, гексильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-пропилбутильная группа, винильная группа, 1-пропенильная группа, этинильная группа, 1-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, этилметиламиногруппа, метилкарбониламиногруппа, этилкарбониламиногруппа, пропилкарбониламиногруппа, изопропилкарбониламиногруппа, (метилкарбонил)(метил)аминогруппа, этоксикарбониламиногруппа, метиламинокарбониламиногруппа, диметиламинокарбониламиногруппа, метоксиаминокарбониламиногруппа, метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, пропилсульфониламиногруппа, изопропилсульфониламиногруппа, фенилсульфониламиногруппа, (метилсульфонил)(метил)аминогруппа, метилсульфонильная группа, пиперазин-1-илсульфонильная группа, морфолин-4-илсульфонильная группа, пиперидин-4-илсульфонильная группа, пирролидин-4-илсульфонильная группа, аминосульфонильная группа, метиламиносульфонильная группа, этиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, диметилфосфиноильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, метиламинокарбонильная группа, этиламинокарбониламиногруппа, диметиламиносульфониламиногруппа, циклопропильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, пиперидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа и морфолинильная группа.

В качестве «группы B» особенно предпочтительно могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода, нитрогруппа, цианогруппа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, 1-этилпропильная группа, 1-пропилбутильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, изопентильная группа, винильная группа, этинильная группа, 1-пропинильная группа, 1-бутинильная группа, гидроксильная группа, метоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, метилтиогруппа, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, этилметиламиногруппа, метилкарбониламиногруппа, этилкарбониламиногруппа, пропилкарбониламиногруппа, изопропилкарбониламиногруппа, (метилкарбонил)(метил)аминогруппа, этоксикарбониламиногруппа, метиламинокарбониламиногруппа, диметиламинокарбониламиногруппа, метоксиаминокарбониламиногруппа, метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, пропилсульфониламиногруппа, изопропилсульфониламиногруппа, фенилсульфониламиногруппа, (метилсульфонил)(метил)аминогруппа, метилсульфонильная группа, пиперазин-1-илсульфонильная группа, морфолин-4-илсульфонильная группа, пиперидин-4-илсульфонильная группа, пирролидин-4-илсульфонильная группа, аминосульфонильная группа, метиламиносульфонильная группа, этиламиносульфонильная группа, диметиламиносульфонильная группа, диметилфосфиноильная группа, карбоксигруппа, метоксикарбонильная группа, карбамоильная группа, метиламинокарбонильная группа, этиламинокарбониламиногруппа, диметиламиносульфониламиногруппа, циклопропильная группа, фенильная группа, пиперидинильная группа, пирролидинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа и морфолинильная группа.

Предпочтительное число заместителей равно 1 или 2, и если «C_3-12-карбоциклическая группа» представляет собой фенильную группу, то кольцо Cy предпочтительно монозамещено во 2 положении, монозамещено в 3 положении, монозамещено в 4 положении, дизамещено в 2,3 положении, дизамещено в 2,4 положении, дизамещено в 2,5 положении или дизамещено в 2,6 положении, особенно предпочтительно монозамещено в 4 положении или дизамещено в 2,4 положении, R² более предпочтительно монозамещен в 3 положении и R⁶ более предпочтительно дизамещен в 2,4 положении.

Каждая из определенной выше «C_1-4-алкильной группы» для пункта 4) упомянутой выше группы A и определенной выше «C_1-4-алкильной группы» для R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 или R^A9 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из определенной ниже «группы C».

Каждая из определенной выше «C_3-12-карбоциклической группы» для пункта 11) группы A и R^A7 и определенной выше «гетероциклической группы» для пункта 12) и R^A7 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из определенной ниже «группы C».

Каждая из определенной выше «C_3-12-карбоциклической группы» для упомянутого выше пункта 22) группы B, R^B3, R^B6 и R^B16 и определенной выше «гетероциклической группы» для упомянутого выше пункта 23), R^B3, R^B6, R^B16 и R^B17, необязательно замещена одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из определенной ниже «группы C ».

«Группа C» представляет собой группу, состоящую из 1) определенного выше «атома галогена», 2) цианогруппы, 3) определенной выше «C_1-4-алкильной группы», 4) «-OR^C1», 5) «-NR^C2R^C3», 6) «-COOR^C4» и 7) оксогруппы, где R^C1, R^C2, R^C3 и R^C4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или определенную выше «C_1-4-алкильную группу».

В качестве «-OR^C1», в частности, могут быть упомянуты гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, трет-бутоксигруппа и тому подобное.

В качестве «-NR^C2R^C3», в частности, могут быть упомянуты аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, N-этил-N-метиламиногруппа, N-метил-N-пропиламиногруппа, N-изопропил-N-метиламиногруппа и тому подобное.

В качестве «-COOR^C4», в частности, могут быть упомянуты карбоксильная группа, метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, пропоксикарбонильная группа, изопропилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное.

В качестве «группы C» предпочтительной является группа, состоящая из 1) определенного выше «атома галогена», 2) цианогруппы, 3) определенной выше «C_1-4-алкильной группы», 4) «-OR^C1», 5) «-NR^C2R^C3» и 6) «-COOR^C4», и, в частности, могут быть упомянуты атом фтора, атом хлора, атом брома, цианогруппа, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, гидроксильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, аминогруппа, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, карбоксильная группа и метоксикарбонильная группа.

В качестве «группы C» особенно предпочтительной является метильная группа.

Предпочтительное число заместителей равно 1, и заместитель может использоваться в любом подходящем для замещения положении.

В качестве «R¹» предпочтительно могут быть упомянуты C_1-6-алкильная группа (где C_1-6-алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы A) или

где значение каждого символа определено выше.

Здесь m предпочтительно равен 0, «кольцо Cy» предпочтительно представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу и «карбоциклическая группа» предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу (где «C_3-12-карбоциклическая группа» и «циклоалкильная группа» необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B).

Конкретно, в качестве «R¹» предпочтительными являются метильная группа, этильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, 2-пропенильная группа, циклопропильная группа, 2-метилциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 4-фторфенильная группа, орто-толильная группа, мета-толильная группа, пара-толильная группа, 4-метоксифенильная группа, тиофен-3-ильная группа, циклопропилметильная группа, 2-метоксиэтильная, карбоксиметильная, 2-гидроксиэтильная, 2-(диметиламино)этильная и бензильная группа.

Более предпочтительно могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, циклопропильная группа, 2-метилциклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 4-фторфенильная группа, орто-толильная группа, мета-толильная группа, пара-толильная группа, 4-метоксифенильная группа, тиофен-3-ильная группа, 2-метоксиэтильная, карбоксиметильная, 2-гидроксиэтильная и 2-(диметиламино)этильная группа, особенно предпочтительна метильная группа или циклопропильная группа.

В качестве «R²» предпочтительным является

где значение каждого символа определено выше. Здесь m предпочтительно равно 0, «кольцо Cy» предпочтительно представляет собой «C_3-12-карбоциклическую группу» и «карбоциклическая группа» предпочтительно представляет собой фенильную группу (где «C_3-12-карбоциклическая группа» и «фенильная группа» необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B, и в качестве «группы B» предпочтительными являются «-NR^B3R^B4», «-NR^B5COR^B6», «-NR^B7COOR^B8»,

«-NR^B9CONR^B10R^B11», «-NR^B12CONR^B13OR^B14», «-NR^B15SO₂R^B16», «-NR^B25SO₂NR^B26R^B27» и «-NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31»).

Конкретно, в качестве «R²» предпочтительными являются атом водорода, метильная группа, этильная группа, 2,2,2-трифторэтильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, 2-пропенильная группа, циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, фенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-бромфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, орто-толильная группа, мета-толильная группа, пара-толильная группа, 2,6-диметилфенильная группа, 2-этилфенильная группа, 3-(3-гидроксипропил)фенильная группа, 3-(2-карбоксиэтил)фенильная группа, 3-(3-морфолин-4-илпропил)фенильная группа, 3-диметиламинопропилфенильная группа, 3-гидроксифенильная группа, 4-гидроксифенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 3-метоксифенильная группа, 4-метоксифенильная группа, 3-диметиламиноэтоксифенильная группа, 3-карбоксиметоксифенильная группа, 3-(3-диметиламинопропокси)фенильная группа, 3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-диэтиламиноэтокси)фенильная группа, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фенильная группа, 3-аминофенильная группа, 3-метиламинофенильная группа, 3-диметиламинофенильная группа, 3-(метансульфонил)метиламинофенильная группа, 3-метилкарбониламинофенильная группа, 3-метансульфониламинофенильная группа, 4-хлор-3-метансульфониламинофенильная группа, 3-этансульфониламинофенильная группа, 3-(пропан-1-сульфониламино)фенильная группа, 3-(пропан-2-сульфониламино)фенильная группа, 3-хлорметансульфониламинофенильная группа, 3-трифторметансульфониламинофенильная группа, 3-(2,2,2-трифтопентансульфониламино)фенильная группа, 3-(2-метоксиэтил)метиламинофенильная группа, 3-метилкарбониламинофенильная группа, 3-этилкарбониламинофенильная группа, 3-пропилкарбониламинофенильная группа, 3-изопропилкарбониламинофенильная группа, 3-этоксикарбониламинофенильная группа, 3-(гидроксиметилкарбонил)аминофенильная группа, 3-(2-гидроксиэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-этиламинокарбониламинофенильная группа, 3-(2-диметиламиноэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-(3-диметиламинопропилкарбониламино)фенильная группа, 3-(метоксиметилкарбониламино)фенильная группа, 3-(бутилкарбониламинометилкарбониламино)фенильная группа, 3-(2-бутилкарбониламиноэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-метиламинокарбониламинофенильная группа, 3-метоксиаминокарбониламинофенильная группа, 3-диметиламинокарбониламинофенильная группа, 3-(диметиламинометилкарбониламино)фенильная группа, 3-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенильная группа, 3-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-(2-аминоэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-(2-бутилкарбониламиноэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-диметиламиносульфониламинофенильная группа, 3-карбоксифенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа, 3-метансульфонилфенильная группа, 4-метансульфонилфенильная группа, 3-этансульфонилфенильная группа, 3-метиламиносульфонилфенильная группа, 3-этиламиносульфонилфенильная группа, 3-бензолсульфониламинофенильная группа, 3-аминосульфонилфенильная группа, 3-диметиламиносульфонилфенильная группа, 4-диметиламиносульфонилфенильная группа, 3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-(морфолин-4-сульфонил)фенильная группа, 3-(пиперидин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-(пирролидин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-метиламинокарбонилфенильная группа, 3-морфолин-4-илфенильная группа, 3-пирролидин-1-илфенильная группа, 3-пиперидин-1-илфенильная группа, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильная группа, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенильная группа, 3-(3-оксоморфолин-4-ил)фенильная группа, тиофен-3-ильная группа, пиридин-3-ильная группа, бензильная группа и следующие группы:

Более предпочтительно могут быть упомянуты фенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-бромфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, орто-толильная группа, мета-толильная группа, пара-толильная группа, 2,6-диметилфенильная группа, 2-этилфенильная группа, 3-(3-гидроксипропил)фенильная группа, 3-(2-карбоксиэтил)фенильная группа, 3-(3-морфолин-4-илпропил)фенильная группа, 3-диметиламинопропилфенильная группа, 3-гидроксифенильная группа, 4-гидроксифенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 3-метоксифенильная группа, 4-метоксифенильная группа, 3-диметиламиноэтоксифенильная группа, 3-карбоксиметоксифенильная группа, 3-(3-диметиламинопропокси)фенильная группа, 3-(2-морфолин-4-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенильная группа, 3-(2-диэтиламиноэтокси)фенильная группа, 3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фенильная группа, 3-аминофенильная группа, 3-метиламинофенильная группа, 3-диметиламинофенильная группа, 3-(метансульфонил)метиламинофенильная группа, 3-метилкарбониламинофенильная группа, 3-метансульфониламинофенильная группа, 4-хлор-3-метансульфониламинофенильная группа, 3-этансульфониламинофенильная группа, 3-(пропан-1-сульфониламино)фенильная группа, 3-(пропан-2-сульфониламино)фенильная группа, 3-хлорметансульфониламинофенильная группа, 3-трифторметансульфониламинофенильная группа, 3-(2,2,2-трифторэтансульфониламино)фенильная группа, 3-(2-метоксиэтил)метиламинофенильная группа, 3-метилкарбониламинофенильная группа, 3-этилкарбониламинофенильная группа, 3-пропилкарбониламинофенильная группа, 3-изопропилкарбониламинофенильная группа, 3-этоксикарбониламинофенильная группа, 3-(гидроксиметилкарбонил)аминофенильная группа, 3-(2-гидроксиэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-этиламинокарбониламинофенильная группа, 3-(2-диметиламиноэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-(3-диметиламинопропилкарбониламино)фенильная группа, 3-(метоксиметилкарбониламино)фенильная группа, 3-(бутилкарбониламинометилкарбониламино)фенильная группа, 3-(2-бутилкарбониламиноэтилкарбониламино)фенильная группа, 3-метиламинокарбониламинофенильная группа, 3-метоксиаминокарбониламинофенильная группа, 3-диметиламинокарбониламинофенильная группа, 3-(диметиламинометилкарбониламино)фенильная группа, 3-(2-морфолин-4-илэтиламино)фенильная группа, 3-(2-бензилоксикарбониламиноэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-(2-аминоэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-(2-бутилкарбониламиноэтил)сульфониламинофенильная группа, 3-диметиламиносульфониламинофенильная группа, 3-карбоксифенильная группа, 3-карбамоилфенильная группа, 3-метансульфонилфенильная группа, 4-метансульфонилфенильная группа, 3-этансульфонилфенильная группа, 3-метиламиносульфонилфенильная группа, 3-этиламиносульфонилфенильная группа, 3-бензолсульфониламинофенильная группа, 3-аминосульфонилфенильная группа, 3-диметиламиносульфонилфенильная группа, 4-диметиламиносульфонилфенильная группа, 3-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-(морфолин-4-сульфонил)фенильная группа, 3-(пиперидин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-(пирролидин-1-сульфонил)фенильная группа, 3-метиламинокарбонилфенильная группа, 3-морфолин-4-илфенильная группа, 3-пирролидин-1-илфенильная группа, 3-пиперидин-1-илфенильная группа, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенильная группа, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенильная группа и 3-(3-оксоморфолин-4-ил)фенильная группа.

В качестве «R⁶» предпочтительным является

где значение каждого символа определено выше. Здесь m предпочтительно равно 0, «кольцо Cy» предпочтительно представляет собой C_3-12-карбоциклическую группу и «карбоциклическая группа» предпочтительно представляет собой фенильную группу (где «C_3-12-карбоциклическая группа» и «фенильная группа» необязательно замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы B, где «группа B» предпочтительно включает определенный выше «атом галогена», определенную выше «C_1-8-алкильную группу» и определенную выше «C_2-4-алкинильную группу»).

Конкретно, в качестве «R⁶» предпочтительными являются 2-метоксиэтильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 3-диметиламинопропильная группа, циклопропильная группа, циклогексильная группа, фенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 4-бромфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-йодфенильная группа, орто-толильная группа, пара-толильная группа, 2-этилфенильная группа, 4-этилфенильная группа, 2-пропилфенильная группа, 2-изопропилфенильная группа, 4-изопропилфенильная группа, 2-бутилфенильная группа, 4-бутилфенильная группа, 2-изобутилфенильная группа, 4-трет-бутилфенильная группа, 2-(3-метилбутил)фенильная группа, 4-трифторметилфенильная группа, 4-(2-фторэтил)фенильная группа, 4-(2,2-дифторэтил)фенильная группа, 4-(2,2,2-трифторэтил)фенильная группа, 4-(1-этилпропил)фенильная группа, 4-(1-пропилбутил)фенильная группа, 4-этинилфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа, 4-бром-3-фторфенильная группа, 4-бром-2-хлорфенильная группа, 4-хлор-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-йодфенильная группа, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-хлор-2-метилфенильная группа, 4-бром-2-метилфенильная группа, 4-бром-3-метилфенильная группа, 2-фтор-4-метилфенильная группа, 2-фтор-4-трифторметилфенильная группа, 4-бром-2-этилфенильная группа, 4-этил-2-фторфенильная группа, 4-(2-карбоксиэтил)-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-пропилфенильная группа, 2-фтор-4-винилфенильная группа, 4-(2-карбоксивинил)-2-фторфенильная группа, 4-этинил-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-(проп-1-инил)фенильная группа, 2-фтор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенильная группа, 2-фтор-4-(3-метоксипроп-1-инил)фенильная группа, 4-циклопропил-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенильная группа, 4-(3-диметиламинопроп-1-инил)-2-фторфенильная группа, 4-хлор-2-диметиламинометилфенильная группа, 4-диметиламино-2-метилфенильная группа, 4-гидроксифенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 4-метоксифенильная группа, 4-трифторметоксифенильная группа, 4-изопропоксифенильная группа, 2,4-диметоксифенильная группа, 4-метокси-2-метилфенильная группа, 2-фтор-4-метоксифенильная группа, 4-бром-2-гидроксифенильная группа, 4-бром-2-метоксифенильная группа, 2-бром-4-метоксифенильная группа, 4-метилтиофенильная группа, 4-трифторметилтиофенильная группа, 2-фтор-4-метилтиофенильная группа, 4-аминофенильная группа, 4-метиламинофенильная группа, 2-диметиламинофенильная группа, 3-диметиламинофенильная группа, 4-диметиламинофенильная группа, 4-этиламинофенильная группа, 4-диэтиламинофенильная группа, 4-этилметиламино-2-фторфенильная группа, 4-нитрофенильная группа, 4-цианофенильная группа, 6-аминопиридин-3-ильная группа, 6-диметиламинопиридин-3-ильная группа, 6-хлорпиридин-2-ильная группа, 4-хлорпиридин-3-ильная группа, 4-карбоксифенильная группа, 4-метоксикарбонилфенильная группа, 4-этиламинофенильная группа, 4-(метилкарбонил)метиламинофенильная группа, 4-метансульфонилфенильная группа, 4-трифторметансульфонилфенильная группа, 4-диметиламино-2-метилфенильная группа, 4-диметиламино-3-метилфенильная группа, 4-диметиламино-3-трифторметилфенильная группа, 4-диметиламино-2-пропилфенильная группа, 4-диметиламино-2-фторфенильная группа, 4-диметиламино-3-фторфенильная группа, 4-диметилфосфиноилфенильная группа, бензо[1,3]диоксол-5-ильная группа, 1,1'-бифенил-4-ильная группа, 4-(пиперидин-1-ил)фенильная группа, 4-бензилфенильная группа, 4-(морфолин-4-ил)фенильная группа, 1-метилпиперидин-4-ильная группа, 1-изопропилпиперидин-4-ильная группа, тиазол-2-ильная группа, 2-диметиламинотиазол-4-ильная группа, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-ильная группа, 1H-индол-5-ильная группа, 1-метил-1H-индол-5-ильная группа, 1-этил-1H-индол-5-ильная группа, 1-метил-1H-индол-6-ильная группа, 1-метил-1H-индол-7-ильная группа, 1,2-диметил-1H-индол-5-ильная группа, 1,2,3-триметил-1H-индол-5-ильная группа, 6-фтор-1H-индол-5-ильная группа, 1-метил-1H-бензимидазол-5-ильная группа, 1-метил-1H-индазол-5-ильная группа, 1-метил-2,3-дигидро-1H-индол-5-ильная группа, бензо[b]тиофен-5-ильная группа, 4-хлорбензильная группа, 2-бромбензильная группа, 3-бромбензильная группа, 4-бромбензильная группа, 5-бром-2-фторбензильная группа, 2-морфолин-4-илэтильная группа и пиридин-3-илметильная группа.

Более предпочтительно могут быть упомянуты фенильная группа, 2-хлорфенильная группа, 3-хлорфенильная группа, 4-хлорфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 3,4-дихлорфенильная группа, 4-бромфенильная группа, 2-фторфенильная группа, 4-фторфенильная группа, 4-йодфенильная группа, орто-толильная группа, пара-толильная группа, 2-этилфенильная группа, 4-этилфенильная группа, 2-пропилфенильная группа, 2-изопропилфенильная группа, 4-изопропилфенильная группа, 2-бутилфенильная группа, 4-бутилфенильная группа, 2-изобутилфенильная группа, 4-трет-бутилфенильная группа, 2-(3-метилбутил)фенильная группа, 4-трифторметилфенильная группа, 4-(2-фторэтил)фенильная группа, 4-(2,2-дифторэтил)фенильная группа, 4-(2,2,2-трифторэтил)фенильная группа, 4-(1-этилпропил)фенильная группа, 4-(1-пропилбутил)фенильная группа, 4-этинилфенильная группа, 2,4-дифторфенильная группа, 2,6-дифторфенильная группа, 2,4-дихлорфенильная группа, 4-бром-2-фторфенильная группа, 4-бром-3-фторфенильная группа, 4-бром-2-хлорфенильная группа, 4-хлор-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-йодфенильная группа, 2-хлор-4-метилфенильная группа, 4-хлор-2-метилфенильная группа, 4-бром-2-метилфенильная группа, 4-бром-3-метилфенильная группа, 2-фтор-4-метилфенильная группа, 2-фтор-4-трифторметилфенильная группа, 4-бром-2-этилфенильная группа, 4-этил-2-фторфенильная группа, 4-(2-карбоксиэтил)-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-пропилфенильная группа, 2-фтор-4-винилфенильная группа, 4-(2-карбоксивинил)-2-фторфенильная группа, 4-этинил-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-(проп-1-инил)фенильная группа, 2-фтор-4-(3-гидроксипроп-1-инил)фенильная группа, 2-фтор-4-(3-метоксипроп-1-инил)фенильная группа, 4-циклопропил-2-фторфенильная группа, 2-фтор-4-(3-гидрокси-3-метилбут-1-инил)фенильная группа, 4-(3-диметиламинопроп-1-инил)-2-фторфенильная группа, 4-хлор-2-диметиламинометилфенильная группа, 4-диметиламино-2-метилфенильная группа, 4-гидроксифенильная группа, 2-метоксифенильная группа, 4-метоксифенильная группа, 4-трифторметоксифенильная группа, 4-изопропоксифенильная группа, 2,4-диметоксифенильная группа, 4-метокси-2-метилфенильная группа, 2-фтор-4-метоксифенильная группа, 4-бром-2-гидроксифенильная группа, 4-бром-2-метоксифенильная группа, 2-бром-4-метоксифенильная группа, 4-метилтиофенильная группа, 4-трифторметилтиофенильная группа, 2-фтор-4-метилтиофенильная группа, 4-аминофенильная группа, 4-метиламинофенильная группа, 2-диметиламинофенильная группа, 3-диметиламинофенильная группа, 4-диметиламинофенильная группа, 4-этиламинофенильная группа, 4-диэтиламинофенильная группа, 4-этилметиламино-2-фторфенильная группа, 4-нитрофенильная группа, 4-цианофенильная группа, 6-аминопиридин-3-ильная группа, 6-диметиламинопиридин-3-ильная группа, 6-хлорпиридин-2-ильная группа, 4-хлорпиридин-3-ильная группа, 4-карбоксифенильная группа, 4-метоксикарбонилфенильная группа, 4-этиламинофенильная группа, 4-(метилкарбонил)метиламинофенильная группа, 4-метансульфонилфенильная группа, 4-трифторметансульфонилфенильная группа, 4-диметиламино-2-метилфенильная группа, 4-диметиламино-3-метилфенильная группа, 4-диметиламино-3-трифторметилфенильная группа, 4-диметиламино-2-пропилфенильная группа, 4-диметиламино-2-фторфенильная группа, 4-диметиламино-3-фторфенильная группа, 4-диметилфосфиноилфенильная группа, 1,1'-бифенил-4-ильная группа, 4-(пиперидин-1-ил)фенильная группа, 4-бензилфенильная группа и 4-(морфолин-4-ил)фенильная группа.

В качестве R³ предпочтительно может быть упомянута C_1-6-алкильная группа (где C_1-6-алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы A).

Конкретно, предпочтительными являются атом водорода, метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изобутильная группа, 2-метоксиэтильная группа, циклопропильная группа, 2-диметиламиноэтилгруппа и 2-пропенильная, группа особенно предпочтительной является метильная группа.

В качестве R⁴ предпочтительно может быть упомянута C_1-6-алкильная группа (где C_1-6-алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы A).

Конкретно, предпочтительными являются атом водорода, метильная группа, пропильная группа и гидроксильная группа, особенно предпочтительной является метильная группа.

В качестве R⁵ предпочтительными являются атом водорода и метильная группа, особенно предпочтительным является атом водорода.

«Фармацевтически приемлемой солью соединения» может являться любая соль при условии, что соединения упомянутой выше формулы [I], [I'] и [I-1]-[I-3] образуют нетоксичную соль, которая может быть получена взаимодействием с такой неорганической кислотой, как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное; такой органической кислотой, как щавелевая кислота, малоновая кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, янтарная кислота, винная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота и тому подобное; таким неорганическим основанием, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид магия, гидроксид аммония и тому подобное; органическим основанием, таким как метиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, гуанидин, холин, цинхонин и тому подобное, или аминокислотой, такой как лизин, аргинин, аланин и тому подобное. Настоящее изобретение также охватывает гидрат и сольват каждого соединения.

Настоящее изобретение также охватывает пролекарства и метаболиты каждого соединения.

Под «пролекарством» подразумевают производное соединения по настоящему изобретению, которое содержит химически или метаболически разлагаемую группу и которое после введения в организм преобразуется в обладающее специфическим действием исходное соединение, включая комплекс и соль, не включающие ковалентную связь.

Пролекарство используют, например, для улучшения всасываемости при пероральном введении или нацеленного воздействия на мишень.

В качестве подвергаемого модификации участка могут быть упомянуты высоко реакционноспособные функциональные группы в соединении по настоящему изобретению, такие как гидроксильная группа, карбоксильная группа, аминогруппа, тиольная группа и тому подобное.

Например, может быть упомянуто соединение, в котором гидроксильная группа замещена -CO-алкилом, -CO₂-алкилом, -CONH-алкилом, -CO-алкенилом, -CO₂-алкенилом, -CONH-алкенилом, -CO-арилом, -CO₂-арилом, -CONH-арилом, -CO-гетероциклом, -CO₂-гетероциклом, -CONH-гетероциклом (где алкил, алкенил, арил и гетероцикл необязательно замещены атомом галогена, алкильной группой, гидроксильной группой, алкоксигруппой, карбоксигруппой, аминогруппой, аминокислотным остатком, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H и тому подобное) или

-PO₃H₂ и тому подобное, соединение, в котором аминогруппа замещена -CO-алкилом,

-CO₂-алклилом, -CO-алкенилом, -CO₂-алкенилом, -CO₂-арилом, -CO-арилом, -CO-гетероциклом, -CO₂-гетероциклом (где алкил, алкенил, арил и гетероцикл необязательно замещены атомом галогена, алкильной группой, гидроксильной группой, алкоксигруппой, карбоксигруппой, аминогруппой, аминокислотным остатком, -PO₃H₂, -SO₃H, -OPO₃H₂, -OSO₃H и тому подобное) или -PO₃H₂ и тому подобное, и тому подобное.

Конкретно, в качестве группы, модифицирующей гидроксильную группу, могут быть упомянуты ацетильная группа, пропионильная группа, изобутирильная группа, пивалоильная группа, пальмитоильная группа, бензоильная группа, 4-метилбензоильная группа, диметилкарбамоильная группа, диметиламинометилкарбонильная группа, сульфогруппа, аланильная группа, фумарильная группа и тому подобное. Также может быть упомянута натриевая соль 3-карбоксибензоильной группы или 2-карбоксиэтилкарбонильной группы и тому подобное.

Конкретно, в качестве группы, модифицирующей карбоксильную группу, могут быть упомянуты метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пивалоилоксиметильная группа, карбоксиметильная группа, диметиламинометильная группа, 1-(ацетилокси)этильная группа, 1-(этоксикарбонилокси)этильная группа, 1-(изопропилоксикарбонилокси)этильная группа, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этильная группа, карбоксилметильная группа, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа, бензильная группа, фенильная группа, орто-толильная группа, морфолиноэтильная группа, N,N-диэтилкарбамоилметильная группа, фталидильная группа и тому подобное.

Конкретно, в качестве группы, модифицирующей аминогруппу, могут быть упомянуты трет-бутильная группа, докозаноильная группа, пивалоилметилоксигруппа, аланильная группа, гексилкарбамоильная группа, пентилкарбамоильная группа, 3-метилтио-1-(ацетиламино)пропилкарбонильная группа, 1-сульфо-1-(3-этокси-4-гидроксифенил)метильная группа, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метильная группа, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метоксикарбонильная группа, тетрагидрофуранильная группа, пирролидилметильная группа и тому подобное.

Термин «опухоль», используемый в описании настоящего изобретения, включает злокачественную опухоль, и «противоопухолевое средство» содержит средство против злокачественной опухоли и представляет собой соединение, обладающее противоопухолевой активностью.

Соединение по настоящему изобретению может вводиться млекопитающему (человеку, мыши, крысе, хомячку, кролику, кошке, собаке, свинье, овце, обезьяне и так далее), и тому подобное, в качестве противоопухолевого средства, и тому подобное.

Если соединение по настоящему изобретению применяется в качестве фармацевтического препарата, оно, как правило, смешано с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями, разбавителями, разжижающими агентами, разрыхлителями, стабилизаторами, консервантами, буферами, эмульгаторами, ароматизаторами, красителями, подсластителями, загустителями, корригентами, способствующими растворению средствами и другими добавками, известными per se, такими как вода, растительное масло, спирт (например, этанол, бензиловый спирт и так далее), полиэтиленгликоль, глицерола триацетат, желатин, углевод (например, лактоза, крахмал и так далее), стеарат магния, тальк, ланолин, вазелин и тому подобное, традиционным способом превращенные в таблетку, пилюлю, порошок, гранулу, суппозиторий, инъекционный раствор, глазные капли, жидкость, капсулу, пастилку, аэрозоль, эликсир, суспензию, эмульсию, сироп и тому подобное, и вводимые системно или местно и перорально или парентерально.

Хотя доза варьируется в зависимости от возраста, массы тела, симптомов, эффективности лечения, способа введения и тому подобное, для взрослого человека она, как правило, составляет от 0,01 мг до 1 г за одним прием и принимается один или несколько раз в сутки перорально или виде инъецируемой дозированной формы, такой как раствор для внутривенной инъекции, и тому подобное.

Как правило, требуется, чтобы противоопухолевое средство проявляло свою активность в течение длительного времени для того, чтобы не только эффективно обеспечивать временное угнетение пролиферации раковых клеток, но также и для запрета повторного роста раковых клеток. Это означает необходимость пролонгированного введения и то, что для пролонгирования эффекта (в течение ночи) часто может быть необходима высокая однократная доза. Такое пролонгированное и высокодозированное воздействие увеличивает риск возникновения побочных эффектов.

Ввиду этого одним из предпочтительных примеров осуществления пиримидинового соединения по настоящему изобретению является такое соединение, которое обладает высокой всасываемостью при пероральном введении, и такое соединение, после введения которого его содержание в крови поддерживается в течение продолжительного периода времени.

Предпочтительным является соединение, способное сочетанно индуцировать белок p15 и/или индуцировать белок p27 и/или ингибировать MEK.

Такое соединение применимо для лечения заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток.

В качестве «заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток» может быть упомянута, например, опухоль, конкретно опухоль головного мозга (нейроглиома, включающая компонент злокачественной астроглиомы и олигодендроглиомы и тому подобное), рак пищевода, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак (рак толстой кишки, рак прямой кишки и так далее), рак легкого (немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, первичный или метастазирующий плоскоклеточный рак и так далее), рак почки, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, рак кожи, нейробластома, саркома, остеохондрома, остеома, остеосаркома, семинома, внегонадная опухоль, опухоль яичек, рак матки (рак шейки матки, рак эндометрия и тому подобное), опухоль головы и шеи (верхнечелюстной рак, рак гортани, рак глотки, рак языка, рак полости рта и тому подобное), множественная миелома, злокачественная лимфома (ретикулосаркома, лимфосаркома, болезнь Ходжкина и так далее), истинная полицитемия, лейкоз (острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфолейкоз, хронический лимфолейкоз и так далее), зоб, рак почечной лоханки, рак мочеточника, рак мочевого пузыря, рак желчного пузыря, рак желчного протока, хориома, злокачественная меланома, опухоль детского возраста (саркома Юинга, опухоль Вильмса, рабдомиосаркома, сосудистая саркома, рак зародышевых клеток яичек, нейробластома, ретинобластома, гепатобластома, нефробластома и так далее), и тому подобное.

Более предпочтительно может быть упомянуто применение в отношении опухоли головного мозга (нейроглиомы, включающей компонент злокачественной астроглиомы и олигодендроглиомы и так далее), рака пищевода, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, колоректального рака (рака толстой кишки, рака прямой кишки и так далее), рака легкого (немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого и так далее), рака почки, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, рака кожи, нейробластомы, саркомы и тому подобное, предпочтительно рака толстой кишки, рака поджелудочной железы, рака почки, рака легкого и рака молочной железы, и особенно предпочтительным является применение в отношении рака толстой кишки и рака поджелудочной железы.

Кроме того, может быть упомянуто лечение хронической боли, конкретно нейропатической боли, катаплексической боли, боли, ассоциированной с хроническим алкоголизмом, витаминной недостаточностью, уремией и гипотиреозом. Более того, могут быть упомянуты опосредованные нейтрофилами заболевание или симптомы, конкретно, ишемическо-реперфузионное повреждение, хроническое обструктивное заболевание легких, синдром острого респираторного заболевания, кистозный фиброз, катаплексический фиброз легких, сепсис, эндотоксемия, эмфизема легких и асбестовый пневмокониоз. Более того, может быть упомянуто отторжение трансплантата. Более того, может быть упомянут артрит, конкретно ревматоидный артрит и остеоартрит. Кроме того, может быть упомянута астма. Более того, могут быть упомянуты вирусные заболевания, конкретно герпесвирусная инфекция (HSV-1), инфекция цитомегаловирусом человека (HCMV), инфекция вирусом иммунодефицита человека (HIV). Кроме того, может быть упомянуто заболевание, обусловленное разрушением или повреждением хряща, конкретно остеоартроз, ревматоидный артрит, остеохондроз (дистрофический процесс в костной и хрящевой ткани) и заболевание, требующее хондрогенеза.

Помимо вышеупомянутого, может быть упомянуто применение при рестенозе, псориазе, атеросклерозе, сердечной недостаточности, инсульте и тому подобном.

В качестве «заболеваний, обусловленных нежелательной пролиферацией клеток» предпочтительными являются опухоль и ревматизм.

В качестве другого «противоопухолевого средства», используемого для сочетанного лекарственного лечения, могут быть упомянуты алкилирующий препарат, комплексные соединения платины, антагонист обмена веществ, антибиотики, растительный алкалоид, интерферон, ингибитор циклооксигеназы-2 (COX-2), гормональное противоопухолевое средство, вакцина против раковых клеток, бактериальный препарат, полисахариды экстракта грибов, агонист цитокинов, интерлейкиновый препарат, лекарственное антитело, иммуномодулятор, ингибитор ангиогенеза, ингибитор образования микротрубочек в клетках, ингибитор пролиферации клеток, регулятор клеточного цикла, индуктор апоптоза, средство для генной терапии рака и тому подобное.

В качестве алкилирующего препарата могут быть упомянуты циклофосфамид, ифосфамид, мелфаран, бусульфан, нимустин, ранимустин (MCNU), нитроиприт-N-оксида гидрохлорид, тиоптепа, прокарбазина гидрохлорид, карбоквон, митобронитол, импросульфана тозилат, эстрамустина натрийфосфат, дакарбазин, темозоломид, дакарбазин (DTIC), мустина гидрохлорид, треосульфан, темозоломид, MS-247, (-)-(S)-бромфосфамид и тому подобное.

В качестве комплексного соединения платины могут быть упомянуты цисплатин, карбоплатин, недаплатин, параплатин, этопозид, оксалиплатин, эптаплатин, мириплатин, лобаплатин, пикоплатин, оксалиплатин, сатраплатин, SLIT-цисплатин и тому подобное.

В качестве антагониста обмена веществ могут быть упомянуты метотрексат, 6-меркаптопурин, цитозин-арабинозид, эноцитабин (BHAC), 5-фторурацил, тегафур, тегафур-урацил (UFT), кармофур (HCFU), доксифлуридин, гемцитабина гидрохлорид, гидроксилкарбамид, прокарбазина гидрохлорид, пеметрексед динатрия, L-MDAM, меркаптопурина рибозид, флударабина фосфат, tegafur-gimestat-otastat, левофолинат-фторурацил, кальция фолинат/левофолинат, бемцитабин, кальция levolecucovorin, капецитабин, цитарабин, цитарабина ocfosfate, CS-682, 3'-этинилцитидин, TAS-102, капецитабин, фульвестрант, идоксуридин, гидроксимочевина, пеметрексед динатрия, 3-AP, benspm, лометрексол, троксацитабин, ABT-510, AP-2/09, AR-726, AVI-4126, белимумаб, CA4P, вакцина против рака толстой кишки, COU-1, дегареликс, DJ-927, DPC-974, EKB-569, энзастаурина гидрохлорид, фентанила цитрат, фульвестрант, галлия мальтолат, HuMax-EGFR, IDD-1, LE-AON, MDX-070, MT-201, NK-911, NV-07, Oncomyc-NG, пертузумаб, PX-103.1, вакцина против рака почки, SN-4071, TL-139, топиксантрона дигидрохлорид, ZYC-101a и тому подобное.

В качестве антибиотиков могут быть упомянуты актиномицин D, дауномицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин, аклациномицин A, митомицин C, блеомицин, пирарубицина гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, амрубицина гидрохлорид, пепломицина сульфат, неокарциностатин, зиностатина стималамер, валрубицин, липосомальный доксорубицин, NK911, BMS-247550 (производное эпотилона), KRN5500, KW-2170, аннамицин, бекатекарин, PK1, сабарубицина гидрохлорид, CVS-10290 и тому подобное.

В качестве растительного алкалоида могут быть упомянуты винкристин, винбластин, виндезин, этопозид, доцетаксел, паклитаксел, иринотекана гидрохлорид, винорелбина тартрат, митоксантрона гидрохлорид, носкапин, винфлунин, доцетаксел, E-7010, полиглутамированный паклитаксел, соблидотин, Bay59-8862, E-7389, DJ-927, HTI-286, AC-7700, T-3782, ABI-007, батабулин натрия, DHA-паклитаксел, дезоксиэпотилон B, иксабепилон, MBT-0206, ортатаксел, SB-715992, AI-850, синтадотин, иксабепилон, рубитекан, ногитекана гидрохлорид, топотекана гидрохлорид, собузоксан, этопозида динатрийфосфатная соль, дексразоксан гидрохлорид, рубитекан IST-622, экзатекана мезилат, TOP-53, эдотекарин, каренитекан, AG-7352, TAS-103, T-0128, NK-314, CKD-602, BNP-1350, луртотекан, пегамотекан, рубитекан, LE-SN38, CPT-11 и тому подобное.

В качестве интерферона могут быть упомянуты интерферон α, интерферон α-2a, интерферон α-2b, интерферон β и интерферон γ, интерферон γ-1a, интерферон γ-1b, интерферон γ-n1 и тому подобное.

В качестве ингибитора циклооксигеназы-2 могут быть упомянуты рофекоксиб, целекоксиб, лумиракоксиб, тиракоксиб (тилмакозиб), CS-502, CS-706, вальдекоксиб, парекоксиб, R-109339, дегелин, ажулемовая кислота, p-54, E-6087, LM-4108, R-109339, CBX-AC, CBX-PR, CBX-BU, L-748706, DMNQ-S64, ON-09250, ON-09300 и тому подобное.

В качестве гормонального противоопухолевого средства могут быть упомянуты лейпрорелина ацетат, госерелина ацетат, аминоглютетимид, трипторелин, госерелин, форместан, фаброзола моногидрохлорид, летрозол, экземестан, деслорелин, бесерелина ацетат, цетрореликса ацетат, гистрелина ацетат, абареликс, атригель-лейпролид, эстрамустина натрийфосфат, хлормадинона ацетат, фосфетрол, флутамид, бикартамид, ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат, тамоксифена цитрат, торемифена цитрат, мепитиостан, эпитиостанол, медроксипрогестерона ацетат, флувестрант, ормелоксифен, ралоксифена гидрохлорид, мипроксифена фосфат, TAS-108, FMPA, фадрозол, анастрозол, экземестан, летрозол, форместан, бозентан, атразентан, дутастерид, ESI, KT5555, KAT-682 и тому подобное.

В качестве вакцины против раковых клеток могут быть упомянуты противораковая вакцина, активированные лимфоциты, HSV с дефицитом UL56, вакцина для лечения колоректального рака, противораковая пептидная вакцина и тому подобное.

В качестве бактериального препарата могут быть упомянуты BCG, стрептококковый препарат против злокачественных опухолей, LC9018, экстракт из туберкулезных бактерий, полученный при помощи горячей воды, и тому подобное.

В качестве полисахаридов экстракта грибов могут быть упомянуты лентинан, полисахариды Coriolus versicolor (крестин), сизофиран, CM6271 и тому подобное.

В качестве агонистов цитокинов может быть упомянут убенимекс и тому подобное.

В качестве интерлейкинового препарата могут быть упомянуты интерлейкин-2, тецелейкин, интерлейкин-12 и тому подобное.

В качестве фармацевтического средства-иммуномодулятора на основе антитела могут быть упомянуты, трастузумаб, ритуксимаб, гемтузумаб озогамицин, ибуритумаб тиуксетан, цетуксимаб, бевацизумаб, капромаб пендетид, капромаб пендетид индий, пеметрексед динатрия, ибритумаб тиуксетан иттрия 90, вотумумаб, гуманизированное антитело к рецептору IL-6, гуманизированное моноклональное анти-TA226 антитело, F(ab')-антитело человека GAH, EMD72000, партузумаб, алемтузумаб, FLt-1-антитело к VEGF-рецептору, KW-2871, гуманизированное анти-GM2 антитело, гуманизированное анти-GD2 антитело, KM2760, моноклональное антитело к TRAIL рецептору-2, DR5-антитело к анти-TRAIL рецептору, TRAIL-R1mAb, гуманизированное анти-HM1.24 антитело, гуманизированное FasL антитело, гуманизированное анти-CD26 моноклональное антитело, α-галактозилцерамид, модифицированная трансферриновая цепь дифтеритического токсина, моноклональное антитело к CD47, моноклональное антитело против меланомы человека, HoAKs-1 (моноклональное антитело против рака легкого) и тому подобное.

В качестве ингибитора ангиогенеза могут быть упомянуты гефитиниб (Иресса), талидомид, цетуксимаб, семаксаниб, TSU-68, KRN633, KRN951, маримастат, S-3304, эрлотиниба гидрохлорид, ZD6474, GW572016, S-3304, E7820, SU6668, E7080, NK4, TAS-101, лапатиниб, приомастат, RPI-4610, талидомид, WX-UK1, 2-метоксиэстрадиол, SG-292, FYK-1388 и тому подобное.

В качестве ингибитора образования микротрубочек в клетках могут быть упомянуты TAC-01, E-7820 и тому подобное.

В качестве ингибитора пролиферации клеток могут быть упомянуты иматиниба мезилат, трастузумаб, ритуксимаб, гемтузумаб, AHM, мубритиниб/TAK-165, KW-2871, KM8969, CP-724714 и тому подобное.

В качестве регулятора клеточного цикла могут быть упомянуты болтезомиб (ингибитор активации NF-κβ), ингибитор гистондеацетилазы HDAC (FK-228, SAHA, CI-994, LAQ-824, пироксамид, AN-9, PBA, MS-275 и тому подобное), E-7070, флавопиритол, UCN-01, CGP41251, CCI-779, KT5555, HMN-214, Y-27632, ваталаниб/PTK-787A, MGCD0130, темсиролинус, (R)-росковитин, индисулам и тому подобное.

В качестве индуктора апоптоза могут быть упомянуты бортезомиб, арглабин, R-115777, KW-2401, BMS-214662, типифарниб, лонафарниб, арглабин, бексаротен, экзисулинд, глуфосфамид, ирофульвен, MX-126374, MX-2167, GRN163, GM95, MST-312, (-)-EGCG (Теавиго) и тому подобное.

В качестве средства для генной терапии рака могут быть упомянуты A-007, Ad/Q5-H-sDd, апазиквон, AVE-8062, MS-214662, комбретастатин A-4, дидокс, доластатин-10, ганглиозидная вакцина, GivaRex, ILX-23-7553, интерлейкины, итриглумид, KW-2401, MCC-465, мириплатин, вакцина MUC-1, OSI-7904L, тромбоцитарный фактор 4, SR-271425, ZK-230211 и тому подобное.

В качестве других противоопухолевых средств, противораковых средств могут быть упомянуты L-аспарагиназа, третиноин, леволейковорин кальция, целмолейкин, индий 111-пентетреотид, ибандроната натрийгидрат, аминолевулиновой кислоты гидрохлорид, украин, фактор стволовых клеток, денилейкин дифтитокс, менатетренон, метоксален, триметрексата глюкуронат, IOR-R3, эверолимус, цитокератин 19, доксеркальциферол, алитретионоин, бексаротен, вертепорфин, морфина сульфат с замедленным высвобождением, Bacillus Calmette Guerin, мегестрола ацетат, менадион, флоксуридин, тиротропин-альфа, инозитола гексафосфат, аугмеросен, тиотепа, хорионический гонадотропин, гистамина дигидрохлорид, ликопен, талапорфин натрия, тазонермин, триоксид мышьяка, левамизола гидрохлорид, фолиевая кислота, тенипозид, мебендазол, морфина гидрохлорид, сложный метиловый эфир аминолевулиновой кислоты, анетол дитиолетион, тестостерона пропионат, цинакальцета гидрохлорид, анетол дитиолетион, тестостерон, митотан, натрия тиосульфат, зевалин, бексар(bexxar), кальцитонин из лосося, новобиоцин, аминоглутетимид, эфлорнитина гидрохлорид, лонидамин, амокснокс, пирарубицин, веснаринон, памидронат натрия, клодронат динатрия, золедроновой кислоты моногидрат, амбамустина гидрохлорид, убестатин, амифостина гидрат, дезоксиспергуалина гидрохлорид, пентостатин, бизантрен, пепломицин, иобенгуан, амсакрин, трилостан, трамадола гидрохлорид, эллиптиния ацетат, ладакамицин, бромебрат натрия, нитракрина дигидрохлорид гидрат, алтретамин, OROS-оксиодон, фентанила цитрат, аспирин, AERx морфина сульфат, кармустин, метоклопрамида гидрохлорид, лоперамида гидрохлорид, нилутамид, полисахарид K, ранимустин, атвоген, пипоброман, имиквимод (индукторы интерферона), кладрибин, тиболон, сурамин натрий, лефлуномид, фентанил, октреотида ацетат, инозитол, урсодиол, феверфью, лентинан, тетранабинекс, (агонисты каннабиноидного рецептора), пегаспаргаза, триклозан, карбогидрат-антиген 19-9, ангиопептина ацетат, фотемустин, галлия нитрат, трабектебин, ралтитрексед, зиностатина стималамер, гексадецилфосфохолин, тазаротен, финастерид, клофарабин, темопорфин, SY-801, ангиотензин II человека, эфапроксирал натрия, амонафид (интеркалирующее в ДНК лекарство), SP-1053C (интеркалирующее в ДНК лекарство), антинеопластон AS2-1, фенретинид (ретиноиды), трабектебин, маммастатин, DOS-47, ECO-04601, тимектацин, rhIGFBP-3, карбоксиамидотриазол, CoFactor, даванат-1, тариквидар, ONT-093, миноброновая кислота, минодроновая кислота, дофеквидара фумарат (ингибиторы MDR-1), тариквидар (ингибиторы MDR-1), даванат-1, ранпирназа, атразентан, меклинертант, тацединлин, троксацитабин, DN-101, EB-1627, ACO-04601, MX-116407, STA-4783, даванат-1, моверастин, митоксантрона гидрохлорид, прокарбазина гидрохлорид, октреотида ацетат, порфимера натрия, пентостатин, кладрибин, собузоксан, третиноин, ацеглатон, митотан, порфимера натрия, эллиптиния ацетат, AZD6126, тирапазамин, Bay43-9006, типифарниб/R115777, мидостаурин, BMS-214662, EKB-569, E7107, CBP501, HMN-214, FK-866, WF-536, SU-11248, MKT-077, феноксодиол, NSC-330507, G-CSF, эдреколомаб (моноклональные антитела), сатумомаб, сарграмостин (GM-CSF), тамибаротен (ретиноидное производное), триоксид мышьяка, дутастерид, менатетренон, ZD4054, NIK-333, NS-9, ABT-510, S-2678, метиониназа, TAS-105, метастин, TOP-008, NCO-700, BCA и тому подобное.

В качестве «других противоопухолевых средств», применяемых для комбинированного с соединением по настоящему изобретению лекарственного лечения, предпочтительными являются комплексы платины, алкилирующий агент и антагонист обмена веществ. Возможно комбинированное использование 2 или 3, или более лекарственных средств, при котором комбинация лекарственных средств, обладающих различными механизмами действия, представляет собой одно из предпочтительных примеров осуществления. Более того, предпочтительным является подбор лекарственных средств с неперекрывающимися побочными эффектами.

Для сочетанного применения соединения по настоящему изобретению с «другими противоопухолевыми средствами», указанные два или более видов соединений могут входить в состав одной и той же композиции. Кроме того, композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, и композиция, содержащая «другие противоопухолевые средства», могут вводиться одновременно или последовательно.

Если два средства вводятся одновременно, «одновременное» введение включает введение 2 средств, при котором вводится одно средство, а затем, через несколько минут после введения перового средства, вводится другое средство. Под понятием «последовательно» подразумевают временную отсрочку введения. Например, понятие включает введение другого средства спустя от нескольких минут до нескольких десятков минут после введения первого средства и введение другого средства спустя от нескольких часов до нескольких суток после введения первого средства, при котором продолжительность отсрочки введения не ограничена. Например, одно средство может вводиться один раз в сутки, а другое средство может вводиться 2 или 3 раза в сутки, или одно средство может вводиться один раз в неделю, а другое средство может вводиться один раз в сутки и тому подобное.

Если соединение по настоящему изобретению применяется в качестве противоопухолевого средства и если соединение по настоящему изобретению применяется в сочетании с «другими противоопухолевыми средствами», то дополнительно могут применяться лучевая терапия, терапия активации лимфоцитов и тому подобное.

Далее представлены некоторые примеры способов получения соединения, используемые для примера осуществления настоящего изобретения. Однако способы получения соединения по настоящему изобретению не ограничиваются указанными примерами.

Даже при отсутствии описания в способах получения эффективное получение может быть достигнуто при помощи способов, таких как введение при необходимости защитной группы в функциональную группу с последующим снятием защитной группы на последующей стадии; использование функциональной группы на каждой стадии в качестве исходного продукта и преобразование группы в желаемую функциональную группу на подходящей стадии; изменение последовательности соответствующих способов получения и стадий и тому подобное.

Подготовительная обработка на каждой стадии может проводиться обычным способом, при котором при необходимости может проводиться выделение и очистка путем выбора или сочетания таких традиционных способов, как кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, разделение, хроматография на силикагеле, препаративная ВЭЖХ и тому подобное.

Способ получения 1

в котором Hal представляет собой атом галогена, такой как атом хлора, атом брома и тому подобное, R^c1, R^c2, R^c3 и R^c4 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой атом водорода или упомянутую выше «C_1-6-алкильную группу», R^3' представляет собой R³, отличный от атома водорода, R^c5 представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, пара-толуолсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и тому подобное, и значения других символов определены выше.

Стадия 1

Соединение [3] может быть получено взаимодействием соединения [1] с соединением [2] в растворителе, предпочтительно в атмосфере азота, при температуре от ниже комнатной до комнатной температуры.

В качестве растворителя могут быть упомянуты такие эфирные растворители, как 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран (THF) и тому подобное; углеводородные растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан и тому подобное.

Стадия 2

Соединение [5] может быть получено взаимодействием соединения [3] с соединением [4] в растворителе, предпочтительно в атмосфере азота, при нагревании.

В качестве растворителя могут быть упомянуты уксусный ангидрид, ацетилхлорид, хлорангидрид фосфорной кислоты и тому подобное.

Стадия 3

Здесь Hal предпочтительно представляет собой атом брома или атом хлора. Соединение [6] может быть получено взаимодействием соединения [5] с таким галогенирующим агентом, как хлорангидрид фосфорной кислоты, N-бромсукцинимид, N-йодсукцинимид и тому подобное, в растворителе, таком как трифторметансульфоновая кислота, уксусная кислота, концентрированная серная кислота, N,N-диметилформамид (DMF), вода и тому подобное, при температуре от комнатной до нагревания.

Стадия 4

Соединение [8] может быть получено взаимодействием соединения [6] с соединением [7] в растворителе при нагревании.

В качестве растворителя могут быть упомянуты спиртовые растворители, такие как содержащие воду или безводные метанол, этанол и тому подобное; эфирные растворители, такие как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран (THF) и тому подобное; и тому подобное.

Стадия 5

Соединение [10] может быть получено взаимодействием соединения [8] с соединением [9] в растворителе при нагревании.

В качестве растворителя могут быть упомянуты эфирные растворители, такие как дифениловый эфир и тому подобное; уксусный ангидрид, ацетилхлорид и тому подобное.

Стадия 6

Соединение [11] может быть получено путем введения уходящей группы в соединение [10] традиционным способом.

Например, соединение [11] может быть получено взаимодействием соединения [10] с метансульфонилхлоридом, пара-толуолсульфонилхлоридом, ангидридом трифторметансульфоновой кислоты, и тому подобное, в присутствии основания, такого как гидрохлорид триметиламина, триэтиламин, пиридин и тому подобное, при необходимости, в растворителе.

В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и тому подобное; галогенные растворители, такие как дихлорметан и тому подобное; и тому подобное.

Стадия 7

Соединение [I-1-1] может быть получено взаимодействием соединения [11] с соединением [12] при нагревании, при необходимости, в растворителе.

В качестве растворителя могут быть упомянуты N,N-диметилацетамид, хлороформ и тому подобное.

Для улучшения эффективности реакции может быть добавлен 2,6-лутидин.

Способ получения 1-1

в котором значение каждого символа определено выше.

Стадия 1

Соединение [14] может быть получено взаимодействием соединения [1] с соединением [13] тем же способом, что и представленный на стадии 1 способа получения 1.

Стадия 2

Соединение [15] может быть получено взаимодействием соединения [14] с соединением [4] тем же способом, что и представленный на стадии 2 способа получения 1.

Стадия 3

Соединение [16] может быть получено взаимодействием соединения [15] тем же способом, что и представленный на стадии 3 способа получения 1.

Стадия 4

Соединение [17] может быть получено взаимодействием соединения [16] с соединением [7] тем же способом, что и представленный на стадии 4 способа получения 1.

Стадия 5

Соединение [18] может быть получено взаимодействием соединения [17] с соединением [9] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 1.

Стадия 6

Соединение [19] может быть получено взаимодействием соединения [18] тем же способом, что и представленный на стадии 6 способа получения 1.

Стадия 7

Соединение [20] может быть получено восстановлением соединения [19] таким традиционным способом, как восстановление цинком или железом в нейтральной или щелочной среде; железом и кислотой; оловом или хлоридом олова (II) и концентрированной соляной кислотой; сульфидом щелочного металла; гидросульфитом щелочного металла, и тому подобное, или гидрированием в атмосфере водорода и тому подобное.

Например, соединение [20] может быть получено добавлением при охлаждении уксусной кислоты и цинковой пыли к соединению [19] с инкубацией при комнатной температуре для осуществления взаимодействия. В качестве альтернативы соединение [20] может быть получено добавлением в атмосфере водорода палладированного угля к раствору соединения [19] в смеси THF и метанола с инкубацией при комнатной температуре для осуществления взаимодействия.

Стадия 8

Соединение [I-1-2] может быть получено взаимодействием соединения [20] с соединением [12] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Стадия 9

Соединение [21] может быть получено взаимодействием соединения [20] с метансульфонилхлоридом в растворителе в присутствии такого основания, как триэтиламин, пиридин и тому подобное, при охлаждении.

В качестве растворителя могут быть упомянуты ацетонитрил; эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран и тому подобное; галогенные растворители, такие как дихлорметан и тому подобное; и тому подобное.

Стадия 10

Соединение [I-1-3] может быть получено взаимодействием соединения [21] с соединением [12] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Способ получения 2

в котором R^c6 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, SR^c7 (R^c7 представляет собой низший алкил, такой как метил, этил и тому подобное, или бензил) представляет собой уходящую группу, и значения других символов определены выше.

Стадия 1

Соединение [24] может быть получено взаимодействием соединения [22], полученного тем же способом, что и представленный на стадиях 1-4 способа получения 1, с соединением [23].

Стадия 2

Соединение [25] может быть получено путем циклизации соединения [24] традиционным способом. Например, соединение [25] может быть получено перемешиванием при комнатной температуре соединения [24] в таком растворителе, как N,N-диметилформамид и тому подобное, в присутствии триэтиламина.

Стадия 3

Соединение [26] может быть получено взаимодействием соединения [25] с низшим алкилгалогенидом или бензилгалогенидом в присутствии основания.

В качестве основания могут быть упомянуты карбонат калия, карбонат натрия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, предпочтительным является карбонат калия.

В качестве низшего алкилгалогенида могут быть упомянуты метилйодид, этилйодид, бензилйодид и тому подобное, предпочтительным является метилйодид.

Стадия 4

Соединение [I-2] может быть получено взаимодействием соединения [26] с соединением [12] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Способ получения 3

в котором R^4' представляет собой R⁴, отличный от атома водорода, и значения других символов определены выше.

Стадия 1

Соединение [28] может быть получено взаимодействием соединения [1] с соединением [27] тем же способом, что и представленный на стадии 1 способа получения 1.

Стадия 2

Соединение [29] может быть получено взаимодействием соединения [28] с соединением [4] тем же способом, что и представленный на стадии 2 способа получения 1.

Стадия 3

Соединение [30] может быть получено взаимодействием соединения [29] тем же способом, что и представленный на стадии 3 способа получения 1.

Стадия 4

Соединение [32] может быть получено взаимодействием соединения [30] с соединением [31] тем же способом, что и представленный на стадии 4 способа получения 1.

Стадия 5

Соединение [34] может быть получено взаимодействием соединения [32] с соединением [33] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 1.

Стадия 6

Соединение [35] может быть получено взаимодействием соединения [34] тем же способом, что и представленный на стадии 6 способа получения 1.

Стадия 7

Соединение [37] может быть получено взаимодействием соединения [35] с соединением [36] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Стадия 8

Соединение [I-3-1] может быть получено перемешиванием соединения [37] в растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры кипения.

В качестве основания могут быть упомянуты карбонат калия, карбонат натрия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия и тому подобное, и предпочтительными являются карбонат калия и метоксид натрия.

В качестве растворителя могут быть упомянуты спиртовые растворители, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол и тому подобное; смеси этих растворителей и амидных растворителей, таких как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное; галогенные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода, 1,2-дихлорэтан и тому подобное; или эфирные растворители, такие как тетрагидрофуран (THF) и тому подобное; и тому подобное.

Способ получения 4-1

в котором значение каждого символа определено выше.

Стадия 1

Соединение [3] может быть получено взаимодействием соединения [36] с карбонилдиимидазолом в растворителе в присутствии такого третичного амина, как триэтиламин и тому подобное, в атмосфере азота или аргона при температуре от охлаждения до комнатной с последующим осуществлением взаимодействия с соединением [1].

В качестве растворителя могут быть упомянуты N,N-диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и тому подобное.

Стадия 2

Соединение [39] может быть получено ацилированием соединения [3] соединением [38] традиционным способом, предпочтительно в атмосфере азота.

Например, если R^c1 представляет собой атом водорода, соединение [38] может быть конденсировано с соединением [3] с использованием уксусного ангидрида, ацетилхлорида, пивалоилхлорида, метансульфонилхлорида и тому подобное, в особенности метансульфонилхлорида, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и тому подобное.

Стадия 3

Соединение [40] может быть получено взаимодействием соединения [39] в растворителе в присутствии основания при температуре от комнатной до нагревания.

В качестве растворителя могут быть упомянуты вода, этанол/вода, тетрагидрофуран/вода и тому подобное, предпочтительной является вода.

В качестве основания могут быть упомянуты карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия, гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и тому подобное, и предпочтительным является гидроксид натрия.

Стадия 4

Соединение [41] может быть получено взаимодействием соединения [40] с N,N-диметилформамиддиметилацеталем в N,N-диметилформамиде, предпочтительно в атмосфере азота.

Стадия 5

Соединение [42] может быть получено восстановлением соединения [41] традиционным способом.

Например, соединение [42] может быть получено обработкой таким восстановителем, как боргидрид натрия, цианборгидрид натрия и тому подобное, в спиртовом растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол и тому подобное, или в смеси этих растворителей, в атмосфере азота.

Стадия 6

Соединение [43] может быть получено взаимодействием соединения [42] с соединением [9] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 1.

Стадия 7

Соединение [44] может быть получено взаимодействием соединения [43] тем же способом, что и представленный на стадии 6 способа получения 1.

Стадия 8

Соединение [I-1-4] может быть получено взаимодействием соединения [44] с соединением [12] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Способ получения 4-2

в котором значение каждого символа определено выше.

Стадия 1

Соединение [28] может быть получено взаимодействием соединения [45] с соединением [1] тем же способом, что и представленный на стадии 1 способа получения 4-1.

Стадия 2

Соединение [46] может быть получено взаимодействием соединения [28] с соединением [38] тем же способом, что и представленный на стадии 2 способа получения 4-1.

Стадия 3

Соединение [47] может быть получено взаимодействием соединения [46] тем же способом, что и представленный на стадии 3 способа получения 4-1.

Стадия 4

Соединение [48] может быть получено взаимодействием соединения [47] тем же способом, что и представленный на стадии 4 способа получения 4-1.

Стадия 5

Соединение [49] может быть получено взаимодействием соединения [48] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 4-1.

Стадия 6

Соединение [50] может быть получено взаимодействием соединения [49] с соединением [33] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 1.

Стадия 7

Соединение [51] может быть получено взаимодействием соединения [50] тем же способом, что и представленный на стадии 6 способа получения 1.

Стадия 8

Соединение [52] может быть получено взаимодействием соединения [51] с соединением [36] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Стадия 9

Соединение [I-3-2] может быть получено взаимодействием соединения [52] тем же способом, что и представленный на стадии 8 способа получения 3.

Способ получения 4-3

в котором R^c7 представляет собой такой атом галогена, как атом брома, атом хлора и тому подобное, или гидроксильную группу, и значения других символов определены выше.

Стадия 1

Соединение [53] может быть получено взаимодействием соединения [45] с карбонилдиимидазолом в растворителе в присутствии такого третичного амина, как триэтиламин и тому подобное, в атмосфере азота или аргона при температуре от охлаждения до комнатной с последующим осуществлением взаимодействия с аммиаком.

В качестве растворителя могут быть упомянуты N,N-диметилформамид, хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран и тому подобное.

Стадия 2

Соединение [54] может быть получено взаимодействием соединения [53] с соединением [38] тем же способом, что и представленный на стадии 2 способа получения 4-1.

Стадия 3

Соединение [55] может быть получено взаимодействием соединения [54] тем же способом, что и представленный на стадии 3 способа получения 4-1.

Стадия 4

Соединение [56] может быть получено взаимодействием соединения [55] тем же способом, что и представленный на стадии 4 способа получения 4-1.

Стадия 5

Соединение [57] может быть получено введением защитной группы в соединение [56] традиционным способом.

Стадия 6

Соединение [58] может быть получено взаимодействием соединения [57] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 4-1.

Стадия 7

Соединение [59] может быть получено взаимодействием соединения [58] с соединением [33] тем же способом, что и представленный на стадии 5 способа получения 1.

Стадия 8

Соединение [60] может быть получено взаимодействием соединения [59] тем же способом, что и представленный на стадии 6 способа получения 1.

Стадия 9

Соединение [61] может быть получено взаимодействием соединения [60] с соединением [36] тем же способом, что и представленный на стадии 7 способа получения 1.

Стадия 10

Соединение [62] может быть получено взаимодействием соединения [61] тем же способом, что и представленный на стадии 8 способа получения 3.

Стадия 11

Соединение [63] может быть получено снятием защитной группы с соединения [62] традиционным способом.

Стадия 12

Соединение [I-3-3] может быть получено взаимодействием соединения [63] с соединением [64] традиционным способом.

Например, если R^c7 представляет собой гидроксильную группу, то осуществляют взаимодействие соединения [63] с таким конденсирующим агентом, как диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и тому подобное, и трифенилфосфином в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и тому подобное, в атмосфере азота или аргона в соответствии с реакцией Мицунобу.

ПРИМЕРЫ

Пример 1-1

Синтез N-{3-[5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

Стадия 1

Синтез 1-циклопропил-3-(нитрофенил)мочевины

К раствору циклопропиламина 1 (9 г) в тетрагидрофуране (250 мл) небольшими порциями добавляли 3-нитрофенилизоцианат 2 (25 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество, выпавшее в осадок из реакционной смеси, фильтровали аспирацией, промывали этилацетатом и сушили с получением 1-циклопропил-3-(нитрофенил)мочевины 3 (33 г, 99%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 2

Синтез 1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)пиримидин-2,4,6-триона

К 1-циклопропил-3-(нитрофенил)мочевине 3 (33 г), полученной на стадии 1, добавляли уксусный ангидрид (99 мл) и малоновую кислоту 4 (17 г) и перемешивали смесь при нагревании при 110°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 мин. Нерастворимые в хлороформе вещества фильтровали аспирацией и сушили с получением 1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)пиримидин-2,4,6-триона 5 (28 г, 65%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 3

Синтез 6-хлор-3-циклопропил-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диона

К 1-циклопропил-3-(3-нитрофенил)пиримидин-2,4,6-триону 5 (28 г), полученному на стадии 2, добавляли воду (3 мл), при перемешивании по каплям небольшими порциями добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (72 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали небольшими порциями в воду со льдом и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество аспирацией. Фильтрат растворяли в хлороформе (300 мл), промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл), органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 9/1) с получением смеси (2/1, 10 г, 34%) 6-хлор-3-циклопропил-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 6 и 4-хлор-3-циклопропил-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,6-диона 7 в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4

Синтез 3-циклопропил-6-метиламино-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диона

К смеси (30 г) 6-хлор-3-циклопропил-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 6 и 4-хлор-3-циклопропил-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,6-диона 7, полученных на стадии 3, добавляли этанол (300 мл) и 40% раствор (150 мл) метиламина в метаноле, перемешивали смесь при нагревании при 80°C в течение 4,5 ч, охлаждали на льду и фильтровали выпавшее в осадок твердое вещество аспирацией. Остаток промывали водой (1 литр) и сушили с получением 3-циклопропил-6-метиламино-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 8 (16 г, 55%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 5

Синтез 3-циклопропил-5-гидрокси-8-метил-1-(3-нитрофенил)-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К 3-циклопропил-6-метиламино-1-(3-нитрофенил)-1H-пиримидин-2,4-диону 8 (16 г), полученному на стадии 4, добавляли дифениловый эфир (160 мл) и диэтилмалонат 9 (40 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 230°C в течение 11 ч, пока испаряется получающийся этанол. Полученную смесь очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом → хлороформом/ацетоном = 9/1) с получением 3-циклопропил-5-гидрокси-8-метил-1-(3-нитрофенил)-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 10 (10 г, 51%) в виде пенистого масла коричневого цвета.

Стадия 6

Синтез сложного 3-циклопропил-8-метил-1-(3-нитрофенил)-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

К 3-циклопропил-5-гидрокси-8-метил-1-(3-нитрофенил)-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 10 (18 г), полученному на стадии 5, добавляли ацетонитрил (180 мл), тозилхлорид 11 (11 г) и триэтиламин (8 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником при 110°C в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл) и экстрагировали смесь хлороформом (800 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывали из хлороформа/диэтилового эфира = 1/5 с получением сложного 3-циклопропил-8-метил-1-(3-нитрофенил)-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты 12 (21 г, 82%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 7

Синтез сложного 1-(3-аминофенил)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

К суспензии сложного 3-циклопропил-8-метил-1-(3-нитрофенил)-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты 12 (21 г), полученного на стадии 6, в тетрагидрофуране добавляли дигидрат дихлорида олова (45 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, нерастворимый неорганический продукт отфильтровывали аспирацией, используя целит в качестве вспомогательного средства для фильтрации, и экстрагировали фильтрат этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 9/1) с получением сложного 1-(3-аминофенил)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты 13 (15 г, 74%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 8

Синтез сложного 3-циклопропил-1-(3-метансульфониламинофенил)-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

К сложному 1-(3-аминофенил)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру толуол-4-сульфоновой кислоты 13 (5 г), полученному на стадии 7, добавляли пиридин (40 мл), при перемешивании при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор метансульфонилхлорида 14 (0,9 мл) в хлороформе (10 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч в водяной бане со льдом. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли 2н. соляную кислоту и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество суспендировали в диэтиловом эфире/гексане = 1/1 и фильтровали аспирацией с получением сложного 3-циклопропил-1-(3-метансульфониламинофенил)-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты 15 (5,5 г, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 9

Синтез N-{3-[5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

К сложному 3-циклопропил-1-(3-метансульфониламинофенил)-8-метил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру толуол-4-сульфоновой кислоты 15 (3,5 г), полученному на стадии 8, добавляли 2-фтор-4-броманилин 16 (23 г) и перемешивали смесь при нагревании при 135°C в течение 3 ч. Полученную смесь очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 9/1) с получением N-{3-[5-(4-бром-2-фторфениламино)-3-циклопропил-8-метил-2,4,7-триоксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H-пиридо[2,3-d]пиримидин-1-ил]

фенил}-метансульфонамида 17 (3,0 г, 83%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,66 (с, 1H), 3,02 (с, 1H), 5,36 (с, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,43-7,54 (м, 3H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Примеры 1-2 - 1-343

Соединения примеров 1-2 - 1-343 получали тем же путем, описанным в примерах 1-1. Их структурные формулы представлены в таблицах 1-1 - 1-58 к примеру 1-1.

Таблица 1-1

Таблица 1-2

Таблица 1-3

Таблица 1-4

Таблица 1-5

Таблица 1-6

Таблица 1-7

Таблица 1-8

Таблица 1-9

Таблица 1-10

Таблица 1-11

Таблица 1-12

Таблица 1-13

Таблица 1-14

Таблица 1-15

Таблица 1-16

Таблица 1-17

Таблица 1-18

Таблица 1-19

Таблица 1-20

Таблица 1-21

Таблица 1-22

Таблица 1-23

Таблица 1-24

Таблица 1-25

Таблица 1-26

Таблица 1-27

Таблица 1-28

Таблица 1-29

Таблица 1-30

Таблица 1-31

Таблица 1-32

Таблица 1-33

Таблица 1-34

Таблица 1-35

Таблица 1-36

Таблица 1-37

Таблица 1-38

Таблица 1-39

Таблица 1-40

Таблица 1-41

Таблица 1-42

Таблица 1-43

Таблица 1-44

Таблица 1-45

Таблица 1-46

Таблица 1-47

Таблица 1-48

Таблица 1-49

Таблица 1-50

Таблица 1-51

Таблица 1-52

Таблица 1-53

Таблица 1-54

Таблица 1-55

Таблица 1-56

Таблица 1-57

Таблица 1-58

Пример 2-1

Синтез 5-(4-хлорфениламино)-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона

Стадия 1

Синтез 1,3-дифенилпиримидин-2,4,6-триона

Уксусный ангидрид (290 мл) добавляли к 1,3-дифенилмочевине 18 (148 г), в атмосфере азота добавляли малоновую кислоту 4 (81,6 г) и перемешивали смесь при 90°C в течение 3 ч. Смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (500 мл) и перемешивали смесь при 90°C. После охлаждения смеси до 40°C кристаллы собирали фильтрацией, промывали этанолом и сушили с получением 1,3-дифенилпиримидин-2,4,6-триона 19 (78,0 г, выход 40%).

Стадия 2

Синтез 6-хлор-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-диона

К 1,3-дифенилпиримидин-2,4,6-триону 19 (78,0 г), полученному на стадии 1, добавляли воду (16 мл). При перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (422 мл) в течение 50 мин. После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при нагревании при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляли небольшими порциями к воде со льдом, перемешивали смесь при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя гексаном/этилацетатом = 2/1 → 3/2) с получением 6-хлор-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-диона 20 (61,5 г, выход 74%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 3

Синтез 6-метиламино-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-диона

Тем же путем, что и описанный на стадии 4 примера 1-1, с использованием полученного на стадии 2 6-хлор-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-диона 20 (5,0 г), этанола (25 мл), 40% раствора (21,7 мл) метиламина в метаноле получали 6-метиламино-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-дион 21 (4,42 г, выход 90%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 4

Синтез этил(6-метиламино-2,4-диоксо-1,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-тиокарбонил)карбамата

К 6-метиламино-1,3-дифенил-1H-пиримидин-2,4-диону 21 (1,18 г), полученному на стадии 3, добавляли N,N-диметилформамид (5,9 мл), в атмосфере азота добавляли этилизотиоцианатформиат 22 (0,52 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду (30 мл), кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой с получением неочищенного этил(6-метиламино-2,4-диоксо-1,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-тиокарбонил)карбамата 23 (1,68 г) в виде кристаллов бледно-желтого цвета, которые использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 5

Синтез 5-меркапто-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона

К неочищенному этил(6-метиламино-2,4-диоксо-1,3-дифенил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-тиокарбонил)карбамату 23 (1,58 г), полученному на стадии 4, добавляли N,N-диметилформамид (8,4 мл), в атмосфере азота добавляли триэтиламин (0,63 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (25 мл), перемешивали смесь, добавляли 1н. соляную кислоту (5,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением неочищенного 5-меркапто-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона 24 (1,53 г) в виде кристаллов желтого цвета, которые использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 6

Синтез 8-метил-5-метилсульфанил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона

К неочищенному 5-меркапто-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триону 24 (100 мг), полученному на стадии 5, добавляли N,N-диметилформамид (0,5 мл). В атмосфере азота последовательно добавляли карбонат калия (44 мг) и метилйодид 25 (20 мкл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь хлороформом. Органический слой промывали водой и солевым раствором и сушили над безводным сульфатом натрия. Безводный сульфат натрия отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя гексаном/этилацетатом = 4/1 → 3/1) с получением 8-метил-5-метилсульфанил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона 26 (91 мг, выход 89%) в виде коричневых кристаллов.

Стадия 7

Синтез 5-(4-хлорфениламино)-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона

К 8-метил-5-метилсульфанил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триону 26 (149 мг), полученному на стадии 6, добавляли толуол (2 мл), добавляли 4-хлоранилин 27 (97 мг) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли диэтиловый эфир. Кристаллы собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили с получением 5-(4-хлорфениламино)-8-метил-1,3-дифенил-1H,8H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2,4,7-триона 28 (94 мг, выход 53%) в виде бесцветных кристаллов.

МС ИЭР m/e: 472 (M+H), 470 (M-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,41-7,61 (м, 10H), 7,80-7,87 (м, 2H), 11,34 (с, 1H).

Пример 2-2

Соединения примера 2-2 получали тем же путем, что и описанный в примере 2-1. Их структурные формулы представлены в таблице 2-1 к примеру 2-1.

Таблица 2-1

Пример 3-1

Синтез 5-(4-бромфениламино)-3-циклопропил-6,8-диметил-1-фениламино-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

Стадия 1

Синтез 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилмочевины

В атмосфере азота к 4-бромфенилизоцианату 30 (10,0 г) добавляли тетрагидрофуран (80 мл) и при перемешивании при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор циклопропиламина 1 (3,17 г) в тетрагидрофуране (20 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали реакционную смесь при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир/гексан [1/1 (по объему), 100 мл], после перемешивания кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилмочевины 31 (12,9 г) в виде бесцветных кристаллов, которые использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 2

Синтез 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилпиримидин-2,4,6-триона

К 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилмочевине 31 (12,9 г), полученной на стадии 1, добавляли уксусный ангидрид (25,8 мл), в атмосфере азота добавляли малоновую кислоту 4 (5,79 г) и перемешивали смесь при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диэтиловый эфир/этанол [4/1 (по объему), 100 мл], после перемешивания кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилпиримидин-2,4,6-триона 32 (11,9 г, выход 73%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 3

Синтез 1-(4-бромфенил)-6-хлор-3-циклопропил-1H-пиримидин-2,4-диона

К 1-(4-бромфенил)-3-циклопропилпиримидин-2,4,6-триону 32 (11,8 г), полученному на стадии 2, добавляли воду (1,31 мл) и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (17,0 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь добавляли небольшими порциями к воде со льдом и перемешивали смесь. Смесь перемешивали при комнатной температуре и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали солевым раствором и сушили над безводным сульфатом магния. Безводный сульфат магния отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя гексаном/этилацетатом = 2/1 → хлороформом/ацетоном = 30/1) с получением смеси (1/1,4, 11,6 г, выход 93%) 1-(4-бромфенил)-6-хлор-3-циклопропил-1H-пиримидин-2,4-диона 33 и 3-(4-бромфенил)-6-хлор-1-циклопропил-1H-пиримидин-2,4-диона 34 в виде пенистого масла бледно-желтого цвета.

Стадия 4

Синтез 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона

Смесь (1/1,3, 5,34 г, выход 78%) 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 35 и 3-(4-бромфенил)-1-циклопропил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 36 получали в виде бесцветных кристаллов тем же путем, что и описанный для синтеза соединения 8, с использованием смеси (1/1,4, 7,00 г) 1-(4-бромфенил)-6-хлор-3-циклопропил-1H-пиримидин-2,4-диона 33 и 3-(4-бромфенил)-6-хлор-1-циклопропил-1H-пиримидин-2,4-диона 34, полученной на стадии 3, этанола (20,9 мл) и 40% раствора (10,5 мл) метиламина в метаноле.

Стадия 5

Синтез 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

1-(4-Бромфенил)-3-циклопропил-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-трион 38 (0,40 г, выход 32%) получали в виде кристаллов бледно-желтого цвета тем же путем, что и описанный на стадии 5 примера 1-1, с использованием смеси (1/1,3, 1,00 г) 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 35 и 3-(4-бромфенил)-1-циклопропил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 36, полученной на стадии 4, 2-метилдиэтилмалоната 37 (2,56 мл) и дифенилового эфира (1,49 г).

Стадия 6

Синтез сложного 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

К 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 38 (400 мг), полученному на стадии 5, добавляли ацетонитрил (8,0 мл), тозилхлорид 11 (458 мг), добавляли в атмосфере азота триэтиламин (0,34 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 30 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 25/1 → 20/1) с получением сложного 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты 39 (407 мг, выход 74%) в виде кристаллов цвета охры.

Стадия 7

Синтез 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-5-фениламино-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К сложному 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру толуол-4-сульфоновой кислоты 39 (100 мг), полученному на стадии 6, добавляли анилин 40 (0,64 мл) и перемешивали смесь при 150°C в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли диэтиловый эфир/гексан [1/1 (по объему), 30 мл] и собирали кристаллы фильтрацией. Полученные кристаллы очищали колоночной хроматографией (элюируя хлороформом/ацетоном = 15/1) с получением 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-5-фениламино-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 41 (81 мг, выход 93%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 8

Синтез 5-(4-бромфениламино)-3-циклопропил-6,8-диметил-1-фениламино-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К 1-(4-бромфенил)-3-циклопропил-6,8-диметил-5-фениламино-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 41 (78 мг), полученному на стадии 7, добавляли хлороформ/метанол [1/1 (по объему), 2,0 мл], добавляли карбонат калия (22 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь дополнительно перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 50/1) с получением 5-(4-бромфениламино)-3-циклопропил-6,8-диметил-1-фениламино-1H,6H-пиридо[4,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 42 (23 мг, выход 26%) в виде бесцветных кристаллов.

МС ИЭР m/e: 493, 495 (M+H), 491, 493 (M-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,77-0,82 (м, 2H), 1,09-1,15 (м, 2H), 1,36 (с, 3H), 2,72-2,74 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 6,86 (д, 2H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,34-7,51 (м, 5H), 11,36 (с, 1H).

Пример 3-7

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

Стадия 1

Синтез N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамида

К сложному 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты 43 (30,0 г), полученному тем же путем, что и описанный на стадии 6 в примере 4-2 (который будет упомянут позже), и N-(3-аминофенил)метансульфонамиду 44 (10,9 г) добавляли N,N-диметилацетамид (60,0 мл) и 2,6-лутидин (6,82 мл) и перемешивали смесь при 130°C в течение 3,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании добавляли метанол (60 мл) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамида 45 (30,5 г, выход 96%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

В атмосфере азота к раствору (18,5 г) 28% метоксида натрия в метаноле добавляли тетрагидрофуран (284 мл), добавляли N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамид 45 (28,4 г), полученный на стадии 1, и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли уксусную кислоту (12,5 мл), перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении. К полученному твердому вещества добавляли смесь (9/1, 426 мл) 1-бутанола и воды и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи, кристаллы собирали фильтрацией и сушили. К кристаллам снова добавляли смесь (9/1, 426 мл) 1-бутанола и воды и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь оставляли остывать до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Кристаллы собирали фильтрацией, промывали смесью (9/1) метанола и воды и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида 46 (26,35 г, выход 93%) в виде кристаллов белого цвета.

МС ИЭР m/e: 652 (M+H), 650 (M-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,92 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Примеры 3-2 - 3-6, 3-8 и 3-9

Соединения примеров 3-2 - 3-6, 3-8 и 3-9 получали тем же путем, что и описанный в примерах 3-1 и 3-7. Их структурные формулы представлены в таблицах 3-1 и 3-2 к примерам 3-1 и 3-7.

Таблица 3-1

Таблица 3-2

Пример 3-10

Путем обработки N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида 46 в соответствии с традиционными способами получали его натриевую соль и калиевую соль.

Натриевая соль N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,47 (ушир.с, 2H), 0,70-0,90 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 2,35 (ушир.с, 1H), 2,82 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 6,69 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,10-7,30 (м, 2H), 7,38 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,22 (ушир.с, 1H).

МС (ИЭР) m/z: 652 [MH]⁺.

Калиевая соль N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида.

Пример 4-1

N-{3-[3-Циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид

Стадия 1

Синтез 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины

В атмосфере азота к N,N-карбонилдиимидазолу (39,9 г) добавляли N,N-диметилформамид (200 мл) и триэтиламин (34,3 мл) и при перемешивании при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор 2-фтор-4-йоданилина 47 (48,5 г) в N,N-диметилформамиде (50 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли циклопропиламин (21,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при перемешивании по каплям добавляли к воде/толуолу [2/1 (по объему), 750 мл]. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины 48 (61,3 г, выход 93,4%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2

Синтез 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)пиримидин-2,4,6-триона

К 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевине 48 (61,0 г), полученной на стадии 1, и малоновой кислоте 4 (19,9 г) добавляли уксусный ангидрид (300 мл) и ацетилхлорид (27,2 мл) и перемешивали смесь в атмосфере азота при 60°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь при перемешивании по каплям добавляли к воде/толуолу [2/1 (по объему), 900 мл]. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)пиримидин-2,4,6-триона 49 (60,9 г, выход 82%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 3

Синтез 6-хлор-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона

К 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)пиримидин-2,4,6-триону 49 (59,0 г), полученному на стадии 2, добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (85,0 мл) и диметиланилин (29,0 мл) и при комнатной температуре при перемешивании к смеси по каплям добавляли воду (8,3 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при нагревании при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь при перемешивании по каплям добавляли к воде со льдом/толуолу [2/1 (по объему), 900 мл]. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой разделяли и последовательно промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл). Добавляли безводный сульфат магния и активированный уголь и смесь перемешивали. Безводный сульфат магния и активированный уголь отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением смеси (1/2, 62,9 г) 6-хлор-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 50 и 6-хлор-1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 51 в виде желтого пенистого масла, которое использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 4

Синтез 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона

К смеси (1/2, 62,9 г) 6-хлор-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 50 и 6-хлор-1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 51, полученной на стадии 3, добавляли метанол (189 мл) и раствор (126 мл) 40% метиламина в метаноле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток экстрагировали хлороформом (200 мл) и водой (200 мл), промывали органический слой солевым раствором (200 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Безводный сульфат магния отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением смеси (2/1, 34,55 г) 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 52 и 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 53 в виде желтых кристаллов, которые использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия 5

Синтез 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К смеси (2/1, 34,6 г) 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 52 и 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 53, полученной на стадии 4, и 2-метилмалоновой кислоты 54 (10,2 г) добавляли уксусный ангидрид (173 мл) и перемешивали смесь при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетон (104 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 55 (15,1 г, выход от 48 21%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 6

Синтез сложного 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты

В атмосфере азота к 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 55 (33,0 г), полученному на стадии 5, добавляли хлороформ (165 мл) и 2,6-лутидин (10,4 мл) и при охлаждении на льду при перемешивании по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид 56 (14,4 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь последовательно промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (165 мл), 1 н. соляной кислотой (165 мл) и солевым раствором (165 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Безводный сульфат магния отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К остатку добавляли 2-пропанол (198 мл), перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением сложного 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 43 (31,9 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 7

Синтез N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида

К сложному 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты 43 (25,0 г), полученному на стадии 6, и 3'-аминоацетанилиду 57 (7,33 г) добавляли N,N-диметилацетамид (50,0 мл) и 2,6-лутидин (5,68 мл) и перемешивали смесь при 130°C в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании добавляли метанол/воду [1/2 (по объему), 150 мл]. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида 58 (24,8 г, выход 99%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 8

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

В атмосфере азота к раствору (1,57 г) 28% метоксида натрия в метаноле добавляли тетрагидрофуран (40 мл), добавляли полученный на стадии 7 N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамид 58 (5,00 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли уксусную кислоту (0,56 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли воду (40 мл) и дополнительно перемешивали смесь в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 59 (4,75 г, выход 95%) в виде бесцветных кристаллов.

МС ИЭР m/e: 616 (M+H), 614 (M-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-1 (альтернативный способ)

N-{3-[3-Циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид

Стадия 1

Синтез 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины

В атмосфере азота к N,N-карбонилдиимидазолу (82,1 г) добавляли N,N-диметилформамид (400 мл) и триэтиламин (70,5 мл) и при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор 2-фтор-4-йоданилина 47 (100 г) в N,N-диметилформамиде (100 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли циклопропиламин (44,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при перемешивании по каплям добавляли реакционную смесь к воде/толуолу [2/1 (по объему), 1500 мл]. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины 48 (129 г, выход 95,5%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2

Синтез 1-(2-цианоацетил)-1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины

В атмосфере азота к 1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевине 48 (167 г) и циануксусной кислоте 73 (80,0 г) добавляли N,N-диметилформамид (836 мл) и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли метансульфонилхлорид (72,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали водой и по каплям добавляли воду/изопропанол [2/1 (по объему), 1670 мл]. Смесь перемешивали при охлаждении водой в течение 1 ч, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(2-цианоацетил)-1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины 74 (192 г).

Стадия 3

Синтез 6-амино-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона

К 1-(2-цианоацетил)-1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевине 74 (192 г) добавляли воду (962 мл) и 2 н. водный раствор гидроксида натрия (24,9 мл), и перемешивали смесь при нагревании при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 6-амино-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 75 (178 г, выход из 48 88%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 4

Синтез N'-[1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина

В атмосфере азота к 6-амино-3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диону 75 (178 г) добавляли N,N-диметилформамид (356 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталь (178 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. При перемешивании при комнатной температуре добавляли изопропанол (178 мл) и по каплям добавляли воду (1068 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N'-[1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина 76 (188 г, выход 92%) в виде кристаллов желтого цвета.

Стадия 5

Синтез 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона

В атмосфере азота к трет-бутанолу/этанолу [2/1 (по объему), 250 мл] добавляли боргидрид натрия (6,41 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. При охлаждении водой добавляли N'-[1-циклопропил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидин 76 (50,0 г) и перемешивали смесь в течение 2,5 ч. При охлаждении водой последовательно по каплям добавляли воду (225 мл) и 10% водный раствор лимонной кислоты (175 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенных кристаллов (34,5 г, чистота по данным ЖХ 91%) 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 52, который использовали в последующей реакции без очистки.

Стадия 6

Синтез 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

В атмосфере азота к 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диону 52 (34,4 г) и 2-метилмалоновой кислоте 54 (15,2 г) добавляли уксусный ангидрид (34,4 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения до 50°C по каплям добавляли ацетон (68,8 мл) и перемешивали смесь как она есть в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли воду (172 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением неочищенных кристаллов (37,7 г, чистота по данным ЖХ 91%) 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 55. К полученным неочищенным кристаллам (30,7 г) добавляли изопропанол (92,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 55 (25,9 г, выход из 76 58%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 7

Синтез сложного 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира пара-толуолсульфоновой кислоты

В атмосфере азота к 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 55 (23,9 г) добавляли ацетонитрил (167 мл) и перемешивали смесь при охлаждении на льду. Добавляли триэтиламин (11,0 мл) и гидрохлорид триметиламина (2,37 г) и по каплям добавляли раствор пара-толуолсульфонилхлорида 11 (12,3 г) в ацетонитриле (72,0 мл). Смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 1 ч и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли метанол (239 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением сложного 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира пара-толуолсульфоновой кислоты 77 (28,7 г, выход 91%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 8

Синтез N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида

К сложному 3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру пара-толуолсульфоновой кислоты 77 (28,0 г) и 3'-аминоацетанилиду 57 (13,2 г) добавляли N,N-диметилацетамид (84,0 мл) и 2,6-лутидин (15,3 мл) и перемешивали смесь при 130°C в течение 4 ч. После охлаждения при перемешивании по каплям добавляли метанол (196 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида 58 (25,2 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 9

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

В атмосфере азота к N-{3-[3-циклопропил-1-(2-фтор-4-йодфенил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамиду 58 (45,7 г) добавляли тетрагидрофуран (366 мл), при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли раствор (15,7 г) 28% метоксида натрия в метаноле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли уксусную кислоту (5,61 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. При перемешивании при 70°C на масляной бане по каплям добавляли воду (366 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. После охлаждения при перемешивании кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением кристалла 1 (46,0 г) N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 59.

N,N-Диметилацетамид (184 мл) добавляли к кристаллу 1 (46,0 г) и перемешивали смесь при нагревании при 130°C. После полного растворения раствор фильтровали аспирацией с использованием фильтровальной бумаги (5B) и промывали N,N-диметилацетамидом (92,0 мл). Фильтрат перемешивали при нагревании при 130°C, последовательно по каплям добавляли 1-бутанол (138 мл) и воду (96,0 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин. Дополнительно по каплям добавляли воду (46,0 мл) и перемешивали смесь в течение 30 мин, позволяя остыть при перемешивании. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением кристалла 2 (41,7 г) N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 59 в виде бесцветных кристаллов.

К кристаллу 2 (41,5 г) добавляли 1-бутанол/воду [19/1 (по объему), 415 мл] и перемешивали смесь при 130°C в течение 18 ч. После охлаждения при перемешивании кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 59 (40,7 г, выход 89%) в виде бесцветных кристаллов.

Пример 4-3

N-{3-[3-Циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид

Стадия 1

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-триметилсилинилэтинилфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

В атмосфере азота к N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамиду 59 (14,5 г), полученному в примере 4-1, добавляли хлороформ (145 мл), триметилсилилацетилен 60 (4,99 мл) и триэтиламин (13,1 мл). Добавляли йодид меди(I) (22 мг) и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (83 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку активированный уголь (435 мг) и метанол (435 мл), и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Активированный уголь отфильтровывали, пока он был горячим, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/ацетоном = 10/1 → 4/1) и добавляли к полученным кристаллам толуол/ацетон [5/1 (по объему), 87 мл]. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-триметилсиланилэтинилфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 61 (12,9 г, выход 93%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 2

Синтез N-{3-[3-циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

К N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-триметилсиланилэтинилфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамиду 61 (1,00 г), полученному на стадии 2, и карбонату калия (236 мг) добавляли метанол/N,N-диметилформамид [1/1 (по объему), 10,0 мл] и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь нейтрализовали добавлением 2 н. соляной кислотой, добавляли воду (10,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[3-циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 62 (815 мг, выход 93%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

МС ИЭР m/e: 514 (M+H), 512 (M-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 3H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,6, 11,6 Гц, 1H), 7,57-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-16

N-{3-[5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамид

Стадия 1

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилмочевины

В атмосфере азота к N,N-карбонилдиимидазолу (61,4 г) добавляли N,N-диметилформамид (300 мл) и триэтиламин (52,8 мл) и при перемешивании при охлаждении на льду по каплям добавляли раствор 2-фтор-4-йоданилина 47 (74,8 г) в N,N-диметилформамиде (75 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли раствор (60 мл) 40% метиламина в метаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и по каплям добавляли реакционную смесь к воде/толуолу [2/1 (по объему), 1125 мл] при перемешивании. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилмочевины 63 (87,9 г, выход 94,8%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 2

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилпиримидин-2,4,6-триона

В атмосфере азота к 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилмочевине 63 (87,9 г), полученной на стадии 1, и малоновой кислоте 4 (31,1 г) добавляли уксусный ангидрид (264 мл) и ацетилхлорид (42,5 мл) и перемешивали смесь при 65°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь при перемешивании по каплям добавляли к воде/толуолу [2/1 (по объему), 800 мл] и затем добавляли гексан (132 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилпиримидин-2,4,6-триона 64 (75,3 г, выход 69,5%) в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 3

Синтез 6-хлор-1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-диона

В атмосфере азота к 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метилпиримидин-2,4,6-триону 64 (75,3 г) добавляли хлорангидрид фосфорной кислоты (116,3 мл) и диметиланилин (39,5 мл), и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли воду (11,6 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при 125°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь по каплям добавляли при перемешивании к воде со льдом (500 мл)/хлороформу (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли хлороформ (150 мл). Органический слой разделяли, последовательно промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия.

Безводный сульфат натрия отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К раствору остатка в хлороформе (250 мл) добавляли силикагель (200 мл) и перемешивали смесь. Силикагель отфильтровывали и промывали хлороформом/этилацетатом [10/1 (по объему), 1l]. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (6/5, 75,7 г, выход 95,6%) 6-хлор-1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-диона 65 и 6-хлор-3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-метил-1H-пиримидин-2,4-диона 66 в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 4

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона

К смеси (6/5, 75,7 г) 6-хлор-1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-1H-пиримидин-2,4-диона 65 и 6-хлор-3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-метил-1H-пиримидин-2,4-диона 66, полученной на стадии 3, добавляли метанол (227 мл) и 40% раствор (152 мл) метиламина в метаноле и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли к остатку толуол (150 мл) и воду (150 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. После остывания до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением смеси (6/5, 59,6 г, выход 79,9%) 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 67 и 3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-метил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 68 в виде кристаллов бледно-желтого цвета.

Стадия 5

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3,6,8-триметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К смеси (6/5, 59,6 г) 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-метил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 67 и 3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-метил-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 68, полученной на стадии 4, и 2-метилмалоновой кислоте 54 (20,7 г) добавляли уксусный ангидрид (180 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 95°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли тетрагидрофуран (350 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/тетрагидрофураном = 18/1). К полученному твердому веществу добавляли толуол (150 мл) и перемешивали смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3,6,8-триметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 69 (27,0 г, выход 37%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 6

Синтез сложного 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты

В атмосфере азота к 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3,6,8-триметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триону 69 (27,0 г), полученному на стадии 5, добавляли хлороформ (200 мл) и 2,6-лутидин (11,1 мл) и при охлаждении на льду при перемешивании по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид 56 (14,9 мл). После завершения покапельного добавления смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 3 ч. При перемешивании при охлаждении на льду к реакционной смеси добавляли воду (200 мл). Органический слой разделяли, последовательно промывали водой (300 мл) и солевым раствором (300 мл), и сушили над безводным сульфатом магния. Безводный сульфат магния отфильтровывали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении. К остатку добавляли 2-пропанол (150 мл) и для выпадения кристаллов в осадок при комнатной температуре добавляли затравку кристаллов. Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 30 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением сложного 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 70 (22,9 г, выход 66%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 7

Синтез N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамида

К сложному 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты 70 (3,00 г), полученному на стадии 6, и N-(3-аминофенил)метансульфонамиду 44 (1,14 г) добавляли N,N-диметилацетамид (6,00 мл) и 2,6-лутидин (0,712 мл) и перемешивали смесь при 130°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании добавляли метанол/воду [1/2 (по объему), 18,0 мл]. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамида 71 (3,13 г, выход 98%) в виде твердого вещества бледно-серого цвета.

Стадия 8

Синтез N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

При охлаждении на льду к суспензии полученного на стадии 7 N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}метансульфонамида 71 (3,10 г) в тетрагидрофуране (31,0 мл) по каплям добавляли смесь трет-бутоксида калия (1,33 г), метанола (0,482 мл) и тетрагидрофурана (15,5 мл) и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 2 ч. Добавляли уксусную кислоту (1,36 мл), смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, добавляли метанол/воду [1/2 (по объему), 45,0 мл] и дополнительно перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида 72 (3,01 г, выход 97%) в виде твердого вещества бледно-серого цвета.

МС ИЭР m/e: 626 (M+H), 624 (M-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1H), 9,94 (ушир.с, 1H), 11,21 (ушир.с, 1H).

Пример 4-144

N-{3-[5-(2-Фтор-4-йодфениламино)-3-(4-гидроксибутил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид

Стадия 1

Синтез (2-фтор-4-йодфенил)мочевины

В атмосфере аргона к раствору 2-фтор-4-йоданилина 47 (20,0 г) и триэтиламина (23,6 мл) в хлороформе (200 мл) при перемешивании при охлаждении на льду добавляли N,N-карбонилдиимидазол (27,4 г). После завершения добавления смесь перемешивали при охлаждении на льду в течение 15 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на льду и по каплям добавляли нашатырный спирт 28% (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением (2-фтор-4-йодфенил)мочевины 78 (23,5 г, выход 98,8%) в виде кристаллов бледно-розового цвета.

Стадия 2

Синтез 1-(2-цианоацетил)-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины

К (2-фтор-4-йодфенил)мочевине 78 (21,7 г) добавляли циануксусную кислоту 73 (7,88 г) в N,N-диметилформамиде (108 мл) и при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли метансульфонилхлорид (7,17 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и по каплям добавляли воду/изопропиловый спирт [1/2 (по объему), 210 мл]. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и промывали водой с получением 1-(2-цианоацетил)-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины 79 (влажные кристаллы), которую использовали в последующей реакции в виде влажных кристаллов.

Стадия 3

Синтез 6-амино-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона

К суспензии 1-(2-цианоацетил)-3-(2-фтор-4-йодфенил)мочевины 79 (влажные кристаллы) в воде (110 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (3,96 мл) и перемешивали смесь при нагревании при 85°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно по каплям добавляли 2 н. соляную кислоту (3,96 мл) и изопропиловый спирт (44,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали изопропиловым спиртом и сушили с получением смеси 6-амино-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 80 и 78 (21,8 г) в виде бесцветных кристаллов, который использовали в последующей реакции без очистки.

Стадия 4

Синтез N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина

К смеси (21,8 г) 6-амино-1-(2-фтор-4-йодфенил)-1H-пиримидин-2,4-диона 80 и 78 добавляли N,N-диметилформамид (42,0 мл) и N,N-диметилформамиддиметилацеталь (21,0 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 4,5 ч. При перемешивании при комнатной температуре добавляли изопропиловый спирт (20,0 мл) и по каплям добавляли воду (100 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина 81 (21,7 г, выход 67,7% из 78) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 5

Синтез N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина

К раствору N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина 81 (20,0 г) в N,N-диметилформамиде (150 мл) при комнатной температуре добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14,9 мл) и 4-метоксибензилхлорид 82 (10,1 мл). Смесь перемешивали при нагревании при 75°C в течение 2,5 ч, добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (7,50 мл) и 4-метоксибензилхлорид (4,00 мл) и перемешивали смесь при нагревании при той же температуре в течение 2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры последовательно по каплям добавляли изопропиловый спирт (150 мл) и воду (300 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией и сушили с получением N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидина 83 (20,2 г, выход 77,8%) в виде кристаллов желтого цвета.

Стадия 6

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона

К суспензии боргидрида натрия (326 мг) в трет-бутаноле/этаноле [2/1 (по объему), 18,0 мл] при перемешивании при комнатной температуре добавляли N'-[3-(2-фтор-4-йодфенил)-1-(4-метоксибензил)-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-4-ил]-N,N-диметилформамидин 83 (3,00 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при 65°C в течение 2 ч. При перемешивании при той же температуре последовательно добавляли воду (30,0 мл) и хлорид аммония (461 мг) и перемешивали смесь, позволяя остыть до комнатной температуры. Реакционный раствор дважды экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт очищали по методу колоночной хроматографии с получением 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 84 (2,57 г, выход 93,1%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Стадия 7

Синтез 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона

К суспензии 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6-метиламино-1H-пиримидин-2,4-диона 84 (13,3 г) в уксусном ангидриде (13,0 мл) добавляли 2-метилмалоновую кислоту 54 (4,90 г) и перемешивали смесь при нагревании при 90°C в течение 3 ч и при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения приблизительно до 50°C по каплям добавляли ацетон (13,3 мл), а затем добавляли воду (75,0 мл). После затравливания с соединением 85 добавляли ацетон (30,0 мл) и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Добавляли воду (30,0 мл), перемешивали смесь в течение 45 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали водой и сушили с получением 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 85 (14,1 г, выход 90,7%) в виде кристаллов бледно-охряного цвета.

Стадия 8

Синтез сложного 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты

В атмосфере аргона к раствору 1-(2-фтор-4-йодфенил)-5-гидрокси-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-1H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7-триона 85 (14,1 г) в хлороформе (70,0 мл) при охлаждении на льду добавляли 2,6-лутидин (3,79 мл) и трифторметансульфоновый ангидрид 56 (5,47 мл) и перемешивали смесь при охлаждении на льду в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ для проведения разделения. Органический слой однократно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, дважды 1 н. соляной кислотой, однократно насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрации фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному неочищенному продукту добавляли изопропиловый спирт (35,0 мл) и перемешивали смесь при нагревании при внешней температуре 95°C в течение 30 мин. После охлаждения при перемешивании до комнатной температуры добавляли изопропиловый спирт (35,0 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали изопропиловым спиртом и сушили с получением сложного 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты 86 (14,4 г, выход 82,8%) в виде кристаллов коричневого цвета.

Стадия 9

Синтез N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида

К сложному 1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иловому эфиру трифторметансульфоновой кислоты 86 (1,10 г) и 3'-аминоацетанилиду 57 (285 мг) добавляли N,N-диметилацетамид (2,20 мл) и 2,6-лутидин (221 мкл) и перемешивали смесь при 130°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании по каплям добавляли метанол (12,0 мл). Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали метанолом и сушили с получением N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамида 87 (1,04 г, выход 94,6%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 10

Синтез N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

К раствору (305 мг) 28% метоксида натрия в метаноле добавляли тетрагидрофуран (4,00 мл) и N-{3-[1-(2-фтор-4-йодфенил)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-1,2,3,4,7,8-гексагидропиридо[2,3-d]пиримидин-5-иламино]фенил}ацетамид 87 (1,00 г). Стенку сосуда промывали тетрагидрофураном (4,00 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, добавляли 2 н. соляную кислоту (900 мкл) и концентрировали смесь при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый спирт, метанол и воду, и после нагревания с обратным холодильником позволяли смеси остыть до комнатной температуры при перемешивании. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали метанолом и сушили с получением N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 88 (974 мг, выход 97,2%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 11

Синтез N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

К суспензии N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(4-метоксибензил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 88 (960 мг) в анизоле (10,0 мл) при перемешивании в водяной бане добавляли хлорид алюминия (1,94 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 37 ч, по каплям добавляли метанол (12,0 мл) и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (12,0 мл) и при перемешивании на водяной бане по каплям добавляли 2 н. соляную кислоту (20,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавляли гексан (10,0 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали гексаном водой и метанолом и сушили с получением N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 89 (620 мг, выход 78,1%) в виде бесцветных кристаллов.

Стадия 12

Синтез N-{3-[3-(4-бензилоксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

В атмосфере аргона к суспензии N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 89 (75,0 мг), 4-бензилоксибутилового спирта 90 (25,0 мкл) и трифенилфосфина (37,0 мг) в тетрагидрофуране (1,00 мл) при перемешивании с охлаждением на льду добавляли диизопропилазодикарбоксилат (28,0 мкл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч и добавляли 4-бензилоксибутиловый спирт (13,0 мкл), трифенилфосфин (19,0 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (14,0 мкл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 ч и добавляли воду и этилацетат для проведения разделения. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу колоночной хроматографии (элюируя хлороформом/этилацетатом = 2/1 → 1/1) и для дополнительной очистки по методу колоночной хроматографии (гексан/ацетон = 1/1) с получением N-{3-[3-(4-бензилоксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 91 (74 мг, выход 77%) в виде аморфного вещества бледно-желтого цвета.

Стадия 13

Синтез N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(4-гидроксибутил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

N-{3-[3-(4-Бензилоксибутил)-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид 91 (74 мг) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 5,5 ч в трифторуксусной кислоте (1,00 мл). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли к остатку этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для проведения разделения. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли диизопропиловый эфир (1,00 мл) и перемешивали смесь при 60°C, позволяя остыть при перемешивании до комнатной температуры. Кристаллы собирали фильтрацией, промывали диизопропиловым эфиром и сушили с получением соединения 93 (26 мг) в виде бесцветных кристаллов. Соединение 93 перемешивали при комнатной температуре в смеси насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (300 мкл), метанола (300 мкл) и этилацетата (300 мкл) в течение 1 ч и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат, гексан и диэтиловый эфир и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрацией, промывали гексаном и сушили с получением N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3-(4-гидроксибутил)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 92 (5 мг, выход 8%) в виде бесцветных кристаллов.

Примеры 4-2, 4-4-15, 4-17-143 и 4-145-148

Соединения примеров 4-2, 4-4-15, 4-17-133 и 4-138-4-140 получали способами, описанными в примерах 4-1, 4-3 и 4-16. Кроме того, соединения примеров 4-83-86, примеров 4-134-137, 4-141-143 и 4-145-148 получали тем же путем, что и описанный в примере 4-144. Их структурные формулы представлены в таблицах 4-1 - 4-25 к примерам 4-1, 4-3, 4-16 и 4-144.

Таблица 4-1

Таблица 4-2

Таблица 4-3

Таблица 4-4

Таблица 4-5

Таблица 4-6

Таблица 4-7

Таблица 4-8

Таблица 4-9

Таблица 4-10

Таблица 4-11

Таблица 4-12

Таблица 4-13

Таблица 4-14

Таблица 4-15

Таблица 4-16

Таблица 4-17

Таблица 4-18

Таблица 4-19

Таблица 4-20

Таблица 4-21

Таблица 4-22

Таблица 4-23

Таблица 4-24

Таблица 4-25

Пример 4-149

Обработкой N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 59 традиционным способом получали его натриевую соль, гидрат, уксуснокислый сольват, диметилсульфоксидный сольват, этанольный сольват, нитрометановый сольват, хлорбензольный сольват, 1-пентанольный сольват, сольват в изопропиловом спирте, этиленгликолевый сольват и 3-метилбутанольный сольват.

Натриевая соль N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,35-0,41 (м, 2H), 0,71-0,77 (м, 2H), 1,16 (с, 3H), 2,02 (с, 3H), 2,18-2,24 (м, 1H), 3,32 (с, 3H), 6,59 (т, J=8,8 Гц, 1H), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,04 (д, J=10,2 Гц, 1H), 7,19 (д, J=11,1 Гц, 1H), 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,3 Гц, 1H), 10,00 (с, 1H).

МC (ИЭР) m/z 616 [МH]⁺.

Гидрат N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

МC (ИЭР) m/z 616 [МH]⁺.

Уксуснокислый сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,53-7,62 (м, 3H), 7,79 (дд, J=10,4 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H), 11,94 (с, 1H).

МC (ИЭР) m/z 616 [МH]⁺.

Диметилсульфоксидный сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,76-0,82 (м, 2H), 1,09-1,15 (м, 2H), 1,41 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,62 (с, 6H), 2,71-2,77 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 6,70 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (ушир.с, 1H), 7,32 (ушир.с, 2H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,52 (дд, J=2,0, 9,6 Гц, 1H), 7,71 (ушир.с, 2H), 11,30 (с, 1H).

МС (ИЭР) m/z 616 [МH]⁺.

Этанольный сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,06 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,40-3,49 (м, 2H), 4,33 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

МС (ИЭР) m/z 616 [МH]⁺.

Нитрометановый сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 4,42 (с, 2H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Хлорбензольный сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,29-7,45 (м, 5H), 7,50-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

1-Пентанольный сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,70 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,0 Гц, 1,5H), 0,90-0,99 (м, 2H), 1,22-1,30 (м, 5H), 1,35-1,44 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,33-3,41 (м, 1H), 4,30 (т, J=5,1 Гц, 0,5H), 6,91 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,00-7,06 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,52-7,62 (м, 3H), 7,74-7,81 (м, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид изопропила в изопропиловом спирте

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,73-3,81 (м, 1H), 4,34 (д, J=4,2 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,52-7,62 (м, 3H), 7,79 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Этиленгликолевый сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,36-3,41 (м, 4H), 4,37-4,44 (м, 2H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

3-Метилбутанольный сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,85 (д, J=6,7 Гц, 6H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,31 (q, J=6,7 Гц, 2H), 1,60-1,70 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,38-3,44 (м, 2H), 4,26 (т, J=5,1 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,52-7,62 (м, 3H), 7,78 (дд, J=1,9, 10,2 Гц, 1H), 10,08 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-150

Путем обработки N-{3-[3-циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида 62 традиционным способом получали его уксуснокислый сольват.

Уксуснокислый сольват N-{3-[3-циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,60-0,70 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,29 (с, 1H), 7,01-7,05 (м, 1H), 7,08 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,6, 8,3 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,6, 11,3 Гц, 1H), 7,57-7,62 (м, 2H), 10,09 (с, 1H), 11,09 (с, 1H), 11,94 (с, 1H).

МС (ИЭР) m/z 514 [МH]⁺.

Пример 4-151

Путем обработки N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида 72 традиционным способом получали его натриевую соль.

Натриевая соль N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2H-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,25 (с, 3H), 2,78 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,24 (с, 3H), 6,68 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,10-7,30 (м, 2H), 7,37 (д, J=10,0 Гц, 1H), 10,30 (ушир.с, 1H).

МС (ИЭР) m/z 626 [МH]⁺.

Пример 5 (оценка эффекта ингибирования роста линий раковых клеток)

Клетки линии ACHN (клеточная линия рака почек) или клетки линии HT-29 (клеточная линия колоректального рака) выращивали в 96-луночном планшете

(1,0×10⁴ клеток/90 мкл/лунку) в течение 24 ч, а затем добавляли тестируемое вещество, растворенное в ДМСО (диметилсульфоксиде). Через 18 ч добавляли ³H-тимидин (0,25 мкКи/лунку) и выращивали клетки в течение 6 ч. При помощи харвестера клетки извлекали на стеклянном фильтре UniFilter-96 GF/B и измеряли радиоактивность поглощенного клетками ³H на счетчике TopCount (Packard). В качестве контроля использовали ДМСО и выражали активность тестируемого вещества в виде концентрации (IC₅₀), необходимой для снижения радиоактивности поглощенного клеткой ³H на 50% по сравнению с контрольной группой. Измерения повторяли трижды.

Результаты представлены в последующих таблицах 5-1 - 5-8.

A: не менее 0,1 мкМ и менее 1 мкМ.

B: не менее 0,01 мкМ и менее 0,1 мкМ.

C: менее 0,01 мкМ.

Таблица 5-1

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
1-1	B	C	1-117		A
1-2		A	1-126		A
1-7		A	1-127		A
1-11		A	1-129		A
1-55		A	1-132		A
1-88	A	A	1-133		A
1-89	A	B	1-136		A
1-95		A	1-138		A
1-96		A	1-140		A
1-97		A	1-142		A
1-99		A	1-143		A
1-100		A	1-151		A
1-106	A	A	1-152	A	B
1-111		A	1-153		A
1-112	A	B	1-156		A
1-113	A	A	1-159		A
1-114	A	A	1-163		A
1-116		A	1-164		B

Таблица 5-2

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
1-165		A	1-205	A	C
1-166		B	1-206		A
1-168		B	1-207	B	C
1-171		B	1-208	B	C
1-175		A	1-211		A
1-176	A	B	1-212	A	C
1-183		A	1-213	A	B
1-185	A	B	1-214		B
1-186		B	1-215		A
1-188	A	B	1-216		A
1-189		A	1-217		A
1-190		A	1-218		B
1-191	A	B	1-219	A	B
1-192	A	B	1-221	B	C
1-193	A	C	1-222	A	B
1-199	A	B	1-223	A	B
1-200	A	B	1-224	A	C
1-201		A	1-225		A

Таблица 5-3

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
1-226	A	B	1-253	A	B
1-227		B	1-255		A
1-228	A	B	1-257	C	C
1-229		A	1-258		A
1-230		A	1-259	A	C
1-232	A	B	1-260	C	C
1-233		A	1-262	B	C
1-234		A	1-263	A	C
1-235		A	1-264	A	B
1-236		A	1-265	A	B
1-240	B	B	1-266	A	C
1-242	A	B	1-267	A	B
1-243	A	B	1-268	B	B
1-244		A	1-270	A	B
1-245	B	C	1-271	B	C
1-246	A	B	1-272	B	B
1-249	A	B	1-273		A
1-252		B	3-1	A	A

Таблица 5-4

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
1-274	C	C	1-295	A	B
1-275	B	C	1-296	A	C
1-276	A	B	1-297	B	C
1-277		B	1-298	B	C
1-278	A	B	1-299	A	B
1-279	A	B	1-301	A	B
1-282	A	B	1-302	B	C
1-283	A	B	1-303	A	B
1-284	A	B	1-304	A	B
1-285	B	B	1-305		B
1-286	B	C	1-307	A	B
1-287	A	B	1-308	A	B
1-288		B	1-309	B	C
1-289	C	C	1-310	B	C
1-290	B	C	1-311	C	C
1-292		B	1-313		B
1-293	A	A	1-313		B
1-294	B		1-315	A	B

Таблица 5-5

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
1-316	A	B	1-339	A
1-317	A	B	1-340	B	C
1-318	A	C	1-341	B	C
1-319	C	C	1-342	A	C
1-320	B	C	1-343	A	B
1-321	B	C	3-4	B	C
1-322	B	C	3-5	B	C
1-324		B	3-6	A	C
1-325	A	B	3-7	C	C
1-326		A	3-8	B	C
1-327	A	B	4-1	C	C
1-328	A	B	4-2	C	C
1-333	B	C	4-3	B	C
1-334		A	4-4		A
1-335	A	B	4-5	A	B
1-336	B	C	4-6	B	C
1-337	B	C	4-7		A
1-338	B	C	4-9	B	C

Таблица 5-6

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
4-10	A	B	4-42	B	C
4-11	B	C	4-43	A	B
4-12	B	C	4-44	A	B
4-13		A	4-45	A	B
4-15	B	C	4-46	A	B
4-16	C	C	4-47	A
4-19	B	C	4-48	B	C
4-20	B	C	4-49	B	C
4-21	B	C	4-50	A	B
4-25	B	C	4-51	B	C
4-26	B	C	4-52	A	A
4-27	A		4-53	A	B
4-33	C	C	4-54	C	C
4-34	C	C	4-55	B	C
4-37	A	B	4-56	A	B
4-39	A		4-57		A
4-40	B	C	4-58	B	C
4-41	B	B	4-59	B	C

Таблица 5-7

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
4-60	B	C	4-85		A
4-61	B	B	4-87	A	B
4-63		B	4-88	C	C
4-64	A	B	4-89	A	B
4-66	A	B	4-90	A	B
4-67	B	C	4-91	B	C
4-70	B	C	4-92	B	C
4-71	A	B	4-93	B	C
4-72	B	C	4-94	A	B
4-73	B	C	4-95	A	B
4-74	B	C	4-96	A	B
4-75		B	4-97	B	C
4-76	B	C	4-98	B	C
4-77	B	C	4-99	A	C
4-78	A	B	4-101	B	C
4-80	B	C	4-102	A	B
4-81	B	C	4-103	A	C
4-82	B	C	4-104	C	C

Таблица 5-8

Соединение примера №	IC50	Соединение примера №	IC50
Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29	Клетки линии ACHN	Клетки линии HТ-29
4-105	B	C	4-121	B	C
4-106	B	C	4-122	B	C
4-107	B	C	4-123	A	C
4-108	B	C	4-124	B	C
4-109	B	C	4-125	C	C
4-110	B	C	4-126	C	C
4-111	A	B	4-127	B	C
4-112	A	C	4-128	B	C
4-113	C	C	4-133		A
4-114	B	C	4-135		A
4-115	B	C	4-138		A
4-116	A	C	4-140		A
4-117	A	C	4-145		A
4-118	B	C	4-146		A
4-119	B	C	4-147		A
4-120	B	C	4-148		A

Пример 6 (оценка способности индукции белка p15)

Клетки линии ACHN или клетки линии HT-29 выращивали в 6-луночном планшете (2,5×10⁵ клеток/1,8 мл/лунку) в течение 24 ч, а затем добавляли тестируемое вещество (0,1 мкМ), растворенное в ДМСО. Через 24 ч клетки разъединяли при помощи трипсина-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и солюбилизировали буфером для образца NuPAGE LDS (Invitrogen). С использованием набора для анализа белка RC DC (BIO-RAD) количественно оценивали содержание белка в образце и проводили анализ образца в количестве, соответствующем 10 мкг БСА (бычьего сывороточного альбумина), по методу вестерн-блоттинга с использованием антител против белка p15. Для определения количества белка p15 при помощи денситометра измеряли плотность полосы, окрашенной антителами против белка p15. В качестве контроля использовали ДМСО, проводимый тест повторяли дважды и определяли среднее количество белка.

Результаты представлены в последующих таблицах 6-1 - 6-6.

+: не менее чем 1,5-кратная индукция белка p15 по сравнению с ДМСО.

Таблица 6-1

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
1-1	+	1-43	+
1-4	+	1-46	+
1-6	+	1-49	+
1-7	+	1-51	+
1-8	+	1-53	+
1-9	+	1-55	+
1-11	+	1-65	+
1-12	+	1-77	+
1-16	+	1-78	+
1-17	+	1-79	+
1-26	+	1-80	+
1-33	+	1-81	+
1-34	+	1-84	+
1-35	+	1-85	+
1-36	+	1-86	+
1-37	+	1-88	+
1-38	+	1-89	+
1-40	+	1-92	+

Таблица 6-2

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
1-93	+	1-114	+
1-94	+	1-116	+
1-95	+	1-117	+
1-96	+	1-126	+
1-97	+	1-127	+
1-99	+	1-131	+
1-100	+	1-132	+
1-102	+	1-133	+
1-103	+	1-136	+
1-104	+	1-137	+
1-106	+	1-138	+
1-107	+	1-142	+
1-108	+	1-143	+
1-109	+	1-146	+
1-110	+	1-151	+
1-111	+	1-152	+
1-112	+	1-153	+
1-113	+	1-154	+

Таблица 6-3

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
1-156	+	1-199	+
1-157	+	1-200	+
1-162	+	1-205	+
1-163	+	1-207	+
1-165	+	1-208	+
1-166	+	1-212	+
1-167	+	1-213	+
1-168	+	1-218	+
1-172	+	1-219	+
1-173	+	1-221	+
1-175	+	1-222	+
1-176	+	1-223	+
1-183	+	1-224	+
1-185	+	1-226	+
1-186	+	1-240	+
1-188	+	1-242	+
1-191	+	1-243	+
1-192	+	1-245	+
1-193	+	1-246	+

Таблица 6-4

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
1-264	+	1-301	+
1-265	+	1-317	+
1-266	+	1-318	+
1-268	+	1-319	+
1-271	+	1-320	+
1-272	+	1-321	+
1-282	+	1-322	+
1-283	+	1-325	+
1-284	+	1-327	+
1-285	+	1-328	+
1-286	+	1-333	+
1-287	+	1-336	+
1-289	+	1-337	+
1-290	+	1-338	+
1-293	+	1-340	+
1-295	+	1-341	+
1-296	+	1-342	+
1-297	+	3-4	+
1-298	+	3-6	+

Таблица 6-5

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
3-7	+	4-53	+
3-8	+	4-54	+
4-1	+	4-55	+
4-2	+	4-56	+
4-3	+	4-58	+
4-6	+	4-59	+
4-9	+	4-60	+
4-10	+	4-61	+
4-11	+	4-64	+
4-12	+	4-66	+
4-15	+	4-67	+
4-16	+	4-70	+
4-21	+	4-71	+
4-43	+	4-72	+
4-45	+	4-73	+
4-48	+	4-74	+
4-49	+	4-76	+
4-50	+	4-77	+
4-51	+	4-78	+

Таблица 6-6

Соединение примера №	Индукция белка p15	Соединение примера №	Индукция белка p15
4-80	+	4-110	+
4-81	+	4-111	+
4-82	+	4-112	+
4-88	+	4-113	+
4-89	+	4-114	+
4-90	+	4-115	+
4-91	+	4-116	+
4-92	+	4-117	+
4-93	+	4-118	+
4-97	+	4-119	+
4-98	+	4-120	+
4-101	+	4-121	+
4-102	+	4-122	+
4-103	+	4-123	+
4-104	+	4-124	+
4-105	+	4-125	+
4-106	+	4-126	+
4-107	+	4-127	+
4-108	+	4-128	+
4-109	+

Пример 7 (анализ клеточного цикла)

Клетки линии ACHN или клетки линии HT-29 выращивали в 6-луночном планшете (2,5×10⁵ клеток/1,8 мл/лунку) в течение 24 ч, а затем добавляли тестируемое вещество (10 мкМ), растворенное в ДМСО. Через 24 ч клетки разъединяли при помощи трипсина-ЭДТА, анализировали содержание ДНК в отдельной клетке по методу проточной цитометрии с использованием набора CycleTEST PLUS (BECKTON DICKINSON) и рассчитывали соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1, фазе S, фазе G2/M. В качестве контроля использовали ДМСО и проводимый тест повторяли дважды.

Результаты представлены в последующих таблицах 7-1 и 7-2.

G1: не менее чем 1,2-кратное соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1, по сравнению с ДМСО.

Таблица 7-1

Соединение примера №	Соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1	Соединение примера №	Соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1
1-2	G1	1-78	G1
1-4	G1	1-84	G1
1-6	G1	1-85	G1
1-7	G1	1-86	G1
1-9	G1	1-88	G1
1-11	G1	1-89	G1
1-21	G1	1-90	G1
1-25	G1	1-91	G1
1-26	G1	1-92	G1
1-33	G1	1-93	G1
1-34	G1	1-94	G1
1-38	G1	1-95	G1
1-43	G1	1-97	G1
1-49	G1	1-99	G1
1-50	G1	1-100	G1
1-51	G1	1-101	G1
1-55	G1	1-102	G1
1-69	G1	1-103	G1
1-77	G1	1-104	G1

Таблица 7-2

Соединение примера №	Соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1	Соединение примера №	Соотношение клеток, находящихся в фазе G0/G1
3-7	G1	4-70	G1
4-1	G1	4-82	G1
4-3	G1	4-104	G1
4-16	G1	4-126	G1

Пример 8 (оценка на модели пересадки ксенотрансплантата «голым» мышам)

Находящиеся в фазе логарифмического роста клетки линии HT-29 (5,0×10⁶ клеток/100 мкл/head, суспендированные в HBSS (сбалансированном солевом растворе Хенкса)) имплантировали мышам (Balb/c-nu/nu) в правую латеральную часть брюха под эфирным накрозом. Через 5 суток после имплантации измеряли длинный диаметр и короткий диаметр опухоли и дели мышей на группы таким образом, что в каждой группе наблюдался одинаковый средний объем опухоли. Для деления на группы использовали специальное программное обеспечение (общая система деления на группы (Visions)). Со следующих после деления на группы суток мышам перорально вводили тестируемое вещество, суспендированное в 0,5% MC (метилцеллюлозе), дважды в сутки в течение 10 суток (30 мг/кг). Объем опухоли измеряли дважды в неделю и использовали как показатель противоопухолевой активности. В качестве контроля использовали 0,5% MC и проводили испытание на 6-8 мышах.

Индекс (T/C (%)) противоопухолевой активности рассчитывали по следующей формуле:

T/C (%) = (Средний объем опухоли в группе, обработанной тестируемым веществом)/(Средний объем опухоли в группе, получавшей растворитель) x 100

Объем опухоли рассчитывали по следующей формуле:

Объем опухоли (мм³)=L×W×W/2

(L: длинный диаметр (мм) опухоли, W: короткий диаметр (мм) опухоли).

Таблица 8

Соединение примера №	Т/C (%)
1-257	26
3-8	27
4-1	3
4-15	31
4-16	10
4-49	35
4-54	11
4-70	31

Пример 9 (тест на индукцию белка p27)

Клетки линии ACHN или клетки линии HT-29 выращивали в 6-луночном планшете (2,5×10⁵ клеток/1,8 мл/лунку) в течение 24 ч, а затем добавляли тестируемое вещество (0,1 мкМ), растворенное в ДМСО. Через 24 ч клетки разъединяли при помощи трипсина-ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислоты) и солюбилизировали буфером для образца NuPAGE LDS (Invitrogen). С использованием набора для анализа белка RC DC (BIO-RAD) количественно оценивали содержание белка в образце и проводили анализ образца в количестве, соответствующем 10 мкг БСА (бычьего сывороточного альбумина), по методу вестерн-блоттинга с использованием антител против белка p27. Для определения количества белка p27 при помощи денситометра измеряли плотность полосы, окрашенной антителами против белка p27. В качестве контроля использовали ДМСО, проводили тест в двух повторах и определяли среднее количество белка.

Результаты представлены в последующих таблицах 9-1 - 9-4.

+: не менее чем 1,5-кратная индукция белка p27 по сравнению с ДМСО

Таблица 9-1

Соединение примера №	Индукция белка p27	Соединение примера №	Индукция белка p27
1-1	+	1-243	+
1-89	+	1-245	+
1-112	+	1-249	+
1-114	+	1-253	+
1-142	+	1-257	+
1-152	+	1-259	+
1-175	+	1-260	+
1-182	+	1-262	+
1-185	+	1-263	+
1-186	+	1-264	+
1-218	+	1-265	+
1-219	+	1-266	+
1-221	+	1-268	+
1-222	+	1-271	+
1-224	+	1-272	+
1-226	+	1-274	+
1-228	+	1-275	+
1-240	+	1-279	+
1-242	+	1-282	+

Таблица 9-2

Соединение примера №	Индукция белка p27	Соединение примера №	Индукция белка p27
1-283	+	1-311	+
1-284	+	1-315	+
1-285	+	1-316	+
1-286	+	1-317	+
1-287	+	1-318	+
1-289	+	1-319	+
1-290	+	1-320	+
1-293	+	1-322	+
1-295	+	1-325	+
1-296	+	1-327	+
1-297	+	1-328	+
1-298	+	1-336	+
1-299	+	1-337	+
1-301	+	1-338	+
1-302	+	1-340	+
1-303	+	1-341	+
1-307	+	1-342	+
1-309	+	3-4	+
1-310	+	3-5	+

Таблица 9-3

Соединение примера №	Индукция белка p27	Соединение примера №	Индукция белка p27
3-6	+	4-51	+
3-7	+	4-53	+
3-8	+	4-54	+
4-1	+	4-55	+
4-2	+	4-56	+
4-3	+	4-58	+
4-6	+	4-59	+
4-9	+	4-60	+
4-10	+	4-61	+
4-11	+	4-64	+
4-12	+	4-66	+
4-15	+	4-67	+
4-16	+	4-70	+
4-21	+	4-71	+
4-43	+	4-72	+
4-45	+	4-73	+
4-48	+	4-74	+
4-49	+	4-76	+
4-50	+	4-77	+

Таблица 9-4

Соединение примера №	Индукция белка p27	Соединение примера №	Индукция белка p27
4-78	+	4-108	+
4-80	+	4-109	+
4-81	+	4-110	+
4-82	+	4-113	+
4-88	+	4-114	+
4-89	+	4-115	+
4-90	+	4-116	+
4-91	+	4-117	+
4-92	+	4-118	+
4-93	+	4-119	+
4-97	+	4-120	+
4-98	+	4-121	+
4-99	+	4-122	+
4-101	+	4-123	+
4-102	+	4-124	+
4-103	+	4-125	+
4-104	+	4-126	+
4-105	+	4-127	+
4-106	+	4-128	+
4-107	+

Пример 10 (оценка способности ингибирования фермента MEK)

К используемой для оценки системе, в которой смешаны Raf (B-Raf или c-Raf) и MEK (MEK1 или MEK2) или MEK (MEK1 или MEK2) и ERK2, добавляли растворенное в ДМСО тестируемое вещество и содержащий [γ-32P]-АТФ раствор АТФ для запуска ферментативной реакции. После протекания реакции при 30°C в течение 20 мин реакционную смесь подвергали анализу по методу SDS-PAGE (электрофореза на полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия) и измеряли радиоактивность фосфорилированной MEK или ERK2 при помощи Bio Imaging Analyzer (BAS2000, фотопленка Fuji).

Принимая за 100%радиоактивность в контроле с добавленным растворителем, определяли процент ингибирования (%) тестируемым веществом и рассчитывали значение IC₅₀.

Тест проводили однократно, и представлены средние значения двух или трех тестирований. Результаты просуммированы в таблице 10.

Таблица 10
Значение IC50 для различных ферментативных реакционных систем (мкМ)
Фермент	Пример 1-257	Пример 4-1
B-Raf МEK1	0,0060	0,0067
B-Raf МEK2	0,0188	0,0128
c-Raf МEK1	-	-
c-Raf МEK2	0,0078	0,0130
МEK1 ERK2	1,3	0,290
МEK2 ERK2	1,6	0,190

Пример 11 (оценка на мышиной модели индуцированного коллагеном артрита)

Бычий коллаген типа II (100 мкг) ресуспендировали с полным адъювантом Фрейнда и внутрикожно вводили (сенсибилизация) в корень основания хвоста мыши (DBA/1). Спустя три недели тот же коллаген вводили в корень основания хвоста в качестве бустер-инъекции, в результате чего развивался множественный артрит. Тестируемое вещество принудительно вводили перорально один раз в сутки в течение 38 суток, начиная непосредственно перед сенсибилизацией, и после бустер-инъекции дважды в неделю рассчитывали индекс артрита для изучения эффекта супрессии развития артрита. Для расчета индекса артрита по 4-уровневой шкале определяли степень опухания каждой из четырех конечностей мыши и принимали среднее значение степени опухания для четырех конечностей за индекс артрита для каждой мыши. Тест проводили на 16 мышах.

На 17 сутки после бустер-инъекции (после последовательного введения в течение 38 суток) в группе, получавшей растворитель, индекс артрита составлял 2,2, а в группе с вводимым в дозе 1 мг/кг уксуснокислым сольватом соединения примера 4-1 индекс артрита составлял 0,57 (p<0,001, тест по Вилкоксону), указывая тем самым на значительный эффект супрессии развития артрита.

Пример 12 (оценка продукции цитокинов воспаления)

Соединения примера 4-1 и примера 4-16 супрессировали продукцию TNF-α или IL-6 при стимуляции мононуклеарных клеток периферической крови человека (PBMC) липолисахаридом (LPS).

При необходимости соединения, представленные в таблицах 11-1 - 11-9, могут быть дополнительно получены тем же путем, что в примерах 1-1 - 1-148, или с применением другого традиционного способа.

Таблица 11-1

Соединение примера №	R1	Соединение примера №	R1
1001	2-F-Фенил-	1002	2-F-Фенил-
1003	3-F-Фенил-	1004	3-F-Фенил-
1005	4-F-Фенил-	1006	4-F-Фенил-
1007	2-Мe-Фенил-	1008	2-Мe-Фенил-
1009	3-Мe-Фенил-	1010	3-Мe-Фенил-
1011	4-Мe-Фенил-	1012	4-Мe-Фенил-
1013	2-МeO-Фенил-	1014	2-МeO-Фенил-
1015	3-МeO-Фенил-	1016	3-МeO-Фенил-
1017	4-МeO-Фенил-	1018	4-МeO-Фенил-
1019	2-Пиридил-	1020	2-Пиридил-
1021	3-Пиридил-	1022	3-Пиридил-

Таблица 11-2

Соединение примера №	R1	Соединение примера №	R1
1023	4-Пиридил-	1024	4-Пиридил-
1025	2-МeS (CH2)2-	1026	2-МeS (CH2)2-
1027	2-HS (CH2)2-	1028	2-HS (CH2)2-
1029	4-(Мe)2N-Бензил-	1030	4-(Мe)2N-Бензил-
1031	3-(Мe)2N-Бензил-	1032	3-(Мe)2N-Бензил-
1033	2-(Мe)2N-Бензил-	1034	2-(Мe)2N-Бензил-
1035	4-(Мe)2N-Фенетил-	1036	4-(Мe)2N-Фенетил-
1037	4-HO-Фенетил-	1038	4-HO-Фенетил-
1039	4-HO-Бензил-	1040	4-HO-Бензил-
1041	3-HO-Бензил-	1042	3-HO-Бензил-
1043	2-HO-Бензил-	1044	2-HO-Бензил-
1045	4-МeO-Бензил-	1046	4-МeO-Бензил-
1047	4-Пиридил-(CH2)2-	1048	4-Пиридил-(CH2)2-
1049	3-Пиридил-(CH2)2-	1050	3-Пиридил-(CH2)2-
1051	2-Пиридил-(CH2)2-	1052	2-Пиридил-(CH2)2-
1053		1054
1055		1056
1057	Аллил-	1058	Аллил-
1059	CF3CH2-	1060	CF3CH2-
1061	н-Пропил-	1062	н-Пропил-
1063	Циклопропилметил-	1064	Циклопропилметил-
1065	HO-	1066	HO-

Таблица 11-3

Соединение примера №	R1	Соединение примера №	R1
1067	HO-(CH2)2-O-	1068	HO-(CH2)2-O-
1069	HO-(CH2)3-O-	1070	HO-(CH2)3-O-
1071		1072
1073		1074
1075		1076
1077		1078
1079		1080
1081		1082
1083		1084

Таблица 11-4

Соединение примера №	R2	Соединение примера №	R2
2001		2002
2003		2004
2005		2006
2007		2008
2009		2010

Таблица 11-5

Соединение примера №	R2	Соединение примера №	R2
2011		2012
2013		2014
2015		2016
2017		2018
2019		2020

Таблица 11-6

Соединение примера №	R3	R4	R5
3001	Аллил-	Мe-	H
3002	н-Пропил-	Мe-	H
3003	CF3CH2-	Мe-	H
3004	МeO(CH2)2-	Мe-	H
3005	(Мe)2N-(CH2)2-	Мe-	H
3006	Фенил-	Мe-	H
3007	3-Пиридил	Мe-	H
3008	Мe-	Аллил-	H
3009	Мe-	МeO-	H
3010	Мe-	Циклопропил	H
3011	Мe-	Мe-	HO-
3012	Мe-	Мe-	МeO-

Таблица 11-7

Соединение примера №	R3	R4	R5
4001	Аллил-	Мe-	H
4002	н-Пропил-	Мe-	H
4003	CF3CH2-	Мe-	H
4004	МeO(CH2)2-	Мe-	H
4005	(Мe)2N-(CH2)2-	Мe-	H
4006	Фенил-	Мe-	H
4007	3-Пиридил	Мe-	H
4008	Мe-	Аллил-	H
4009	Мe-	МeO-	H
4010	Мe-	Циклопропил	H
4011	Мe-	Мe-	HO-
4012	Мe-	Мe-	МeO-

Таблица 11-8

Соединение примера №	R6	Соединение примера №	R6
5001		5002
5003		5004
5005		5006
5007		5008
5009		5010

Таблица 11-9

Соединение примера №	R6	Соединение примера №	R6
6001		6002
6003		6004
6005		6006
6007		6008
6009		6010

Данные масс-cпектрометрии и ЯМР-спектроскопии соединений примеров, представленных в упомянутых выше таблицах 1-1 - 4-25, представлены ниже.

Пример 1-1

МС-ИЭР m/e: 590, 592 (М+H), 588, 590 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,64-2,70 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 5,36 (с, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,24-7,30 (м, 2H), 7,43-7,54 (м, 3H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 1-2

Пример 1-3

Пример 1-4

МС-ИЭР m/e: 470, 471 (М+H), 473, 474, 469 (М-H), 470, 471.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 5,47 (с, 1H), 7,24-7,63 (м, 14H), 10,63 (ушир.с, 1H).

Пример 1-5

МС-ИЭР m/e: 470, 471 (М+H), 473, 474, 469 (М-H), 470, 471.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 5,60 (с, 1H), 7,25-7,57 (м, 14H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 1-6

МС-ИЭР m/e: 451 (М+H), 449 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,34 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 5,79 (с, 1H), 7,08-7,18 (м, 4H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37-7,54 (м, 8H), 10,24 (с, 1H).

Пример 1-7

МС-ИЭР m/e: 480 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,87 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 5,66 (с, 1H), 6,67-6,73 (м, 2H), 7,05-7,11 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 8H), 10,24 (с, 1H).

Пример 1-8

МС-ИЭР m/e: 455 (М+H), 453 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,88 (с, 3H), 5,69 (с, 1H), 7,03-7,10 (м, 2H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 8H), 10,24 (с, 1H).

Пример 1-9

МС-ИЭР m/e: 467 (М+H), 465 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,88 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 5,67 (с, 1H), 6,86-6,95 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,37-7,58 (м, 8H), 10,14 (с, 1H).

Пример 1-10

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,86 (с, 3H), 4,32 (д, J=4,0 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 7,23-7,31 (м, 6H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,39-7,52 (м, 6H), 9,03 (т, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 1-11

МС-ИЭР m/e: 515, 517 (М+H), 513, 515 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,67 (с, 3H), 5,56 (с, 1H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,41-7,55 (м, 8H), 7,57-7,61 (м, 2H), 10,48 (с, 1H).

Пример 1-12

Пример 1-13

Пример 1-14

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,74 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 6,03 (с, 1H), 6,99-7,05 (м, 4H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,44-7,54 (м, 5H).

Пример 1-15

МС-ИЭР m/e: 443 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,17-1,95 (м, 11H), 2,63 (с, 3H), 5,28 (с, 1H), 7,31-7,55 (м, 10H), 8,76 (д, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 1-16

МС-ИЭР m/e: 481 (М+H), 479 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,88 (с, 3H), 5,69 (с, 1H), 5,99 (с, 2H), 6,85-6,82 (м, 3H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,37-7,58 (м, 8H), 10,12 (с, 1H).

Пример 1-17

МС-ИЭР m/e: 505, 507 (М+H), 503, 505 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,90 (с, 3H), 5,87 (с, 1H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,26-7,31 (м, 2H), 7,35-7,56 (м, 10H), 10,45 (с, 1H).

Пример 1-18

МС-ИЭР m/e: 499 (М+H), 497 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,56 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,05-1,12 (м, 2H), 3,30-3,40 (м, 2H), 5,54 (с, 1H), 7,31-7,56 (м, 14H), 10,52 (с, 1H).

Пример 1-19

МС-ИЭР m/e: 513 (М+H), 511 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62 (с, 3H), 0,64 (с, 3H), 1,04 (д, J=6,0 Гц, 1H), 1,94-2,06 (м, 1H), 3,13 (ушир.с, 1H), 5,56 (с, 1H), 7,32-7,60 (м, 14H), 10,58 (с, 1H).

Пример 1-20

МС-ИЭР m/e: 515 (М+H), 513 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 3,04 (т, J=6,0 Гц, 2H), 3,09 (с, 3H), 3,61 (т, J=4,5 Гц, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,32-7,60 (м, 14H), 10,52 (с, 1H).

Пример 1-21

МС-ИЭР m/e: 465 (М+H), 463 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 1,19 (т, J=8,0 Гц, 3H), 2,61 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,25-7,29 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,41-7,55 (м, 8H), 10,37 (с, 1H).

Пример 1-22

МС-ИЭР m/e: 451 (М+H), 449 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,21 (с, 3H), 2,66 (с, 3H), 5,12 (с, 1H), 7,18-7,55 (м, 14H), 10,22 (с, 1H).

Пример 1-23

МС-ИЭР m/e: 513 (М+H), 511 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 5,65 (с, 1H), 7,33-7,56 (м, 15H), 7,66-7,74 (м, 4H), 10,56 (с, 1H).

Пример 1-24

МС-ИЭР m/e: 467 (М+H), 465 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,89 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 5,83 (с, 1H), 6,91-6,98 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 1H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,37-7,54 (м, 9H), 10,21 (с, 1H).

Пример 1-25

МС-ИЭР m/e: 479 (М+H), 477 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,25 (д, J=6,7 Гц, 6H), 2,85-2,95 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 5,80 (с, 1H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 8H), 10,24 (с, 1H).

Пример 1-26

МС-ИЭР m/e: 505, 507 (М+H), 503, 505 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,89 (с, 3H), 5,70 (с, 1H), 7,22-7,32 (м, 3H), 7,37-7,55 (м, 10H), 10,39 (с, 1H).

Пример 1-27

МС-ИЭР m/e: 520 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,54-1,62 (м, 4H), 1,67-1,75 (м, 4H), 2,87 (с, 3H), 3,14 (т, J=5,6 Гц, 2H), 5,70 (с, 1H), 6,87-6,93 (м, 2H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,37-7,54 (м, 8H), 10,09 (с, 1H).

Пример 1-28

МС-ИЭР m/e: 508 (М+H), 506 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,16 (т, J=7,1 Гц, 6H), 2,87 (с, 3H), 3,34 (кв, J=7,1 Гц, 4H), 5,65 (с, 1H), 6,60-6,65 (м, 2H), 7,00-7,06 (м, 2H), 7,27-7,31 (м, 2H), 7,36-7,54 (м, 8H), 9,98 (с, 1H).

Пример 1-29

МС-ИЭР m/e: 527 (М+H), 525 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,88 (с, 3H), 3,97 (с, 2H), 5,83 (с, 1H), 7,12-7,58 (м, 19H), 10,29 (с, 1H).

Пример 1-30

МС-ИЭР m/e: 522 (М+H), 520 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,66 (с, 3H), 3,10-3,13 (м, 4H), 3,73-3,76 (м, 4H), 5,32 (с, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,35-7,57 (м, 10H), 10,20 (ушир.с, 1H).

Пример 1-31

МС-ИЭР m/e: 493 (М+H), 491 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,90 (т, J=8,0 Гц, 3H), 1,26-1,36 (м, 2H), 1,52-1,60 (м, 2H), 2,58 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,35-7,37 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 8H), 10,36 (ушир.с, 1H).

Пример 1-32

МС-ИЭР m/e: 409 (М+H), 407 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 3,46 (с, 3H), 3,48 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,41-7,53 (м, 5H), 10,44 (ушир.с, 1H).

Пример 1-33

МС-ИЭР m/e: 505 (М+H), 503 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,67 (с, 3H), 5,78 (с, 1H), 7,34 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40-7,53 (м, 10H), 7,73 (д, J=8,0 Гц, 2H), 10,75 (ушир.с, 1H).

Пример 1-34

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,32 (с, 3H), 2,67 (с, 3H), 5,35 (с, 1H), 7,23-7,56 (м, 13H), 10,48 (ушир.с, 1H).

Пример 1-35

МС-ИЭР m/e: 409 (М+H), 407 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,61 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 5,50 (с, 1H), 7,35 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,44-7,54 (м, 5H), 7,49 (д, J=6,0 Гц, 2H), 10,62 (ушир.с, 1H).

Пример 1-36

МС-ИЭР m/e: 431 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,00 (с, 9H), 2,86 (с, 3H), 2,92 (д, J=8,0 Гц, 2H), 5,43 (с, 1H), 7,24-7,29 (м, 2H), 7,34-7,53 (м, 8H), 8,78 (т, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 1-37

МС-ИЭР m/e: 481 (М+H), 479 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,70 (с, 3H), 5,85 (с, 1H), 7,36-7,54 (м, 10H), 7,43 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,81 (ушир.с, 1H).

Пример 1-38

МС-ИЭР m/e: 465 (М+H), 463 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (с,3H), 5,43 (с, 1H), 7,20-7,36 (м, 6H), 7,39-7,57 (м, 8H), 10,07 (с, 1H).

Пример 1-39

МС-ИЭР m/e: 507 (М+H), 505 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,78 (т, J=7,3 Гц, 6H), 1,44-1,77 (м, 4H), 2,25-2,38 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 5,85 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 4H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,38-7,57 (м, 8H), 10,28 (с, 1H).

Пример 1-40

МС-ИЭР m/e: 535 (М+H), 533 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,85 (т, J=7,4 Гц, 6H), 1,08-1,24 (м, 4H), 1,45-1,64 (м, 4H), 2,45-2,58 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 5,84 (с, 1H), 7,10-7,18 (м, 4H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,38-7,57 (м, 8H), 10,27 (с, 1H).

Пример 1-41

МС-ИЭР m/e: 497 (М+H), 495 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,79-1,00 (м, 4H), 1,70-1,78 (м, 1H), 5,73 (с, 1H), 7,12-7,18 (м, 2H), 7,26-7,34 (м, 4H), 7,35-7,55 (м, 8H), 10,35 (с, 1H).

Пример 1-42

МС-ИЭР m/e: 539, 541 (М+H), 537, 539 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,92 (с, 3H), 5,80 (с, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,19-7,24 (м, 2H), 7,30-7,36 (м, 4H), 7,45-7,51 (м, 4H), 10,24 (с, 1H).

Пример 1-43

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,57 (с, 3H), 2,76 (с, 3H), 6,93 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,31-7,54 (м, 12H), 10,07 (ушир.с, 1H).

Пример 1-44

МС-ИЭР m/e: 477 (М+H), 475 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,07-1,85 (м, 11H), 2,60 (с, 3H), 4,65-4,65 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 7,35-7,54 (м, 5H), 10,63 (ушир.с, 1H).

Пример 1-45

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,63 (с, 3H), 5,10 (ушир.с, 2H), 5,51 (с, 1H), 7,24-7,56 (м, 14H), 10,57 (с, 1H).

Пример 1-46

МС-ИЭР m/e: 452 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,67 (с, 3H), 5,47 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,41-7,57 (м, 8H), 10,40 (с, 1H).

Пример 1-47

МС-ИЭР m/e: 421 (М+H), 419 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,19-2,30 (м, 2H), 4,09-4,20 (м, 4H), 5,73 (с, 1H), 7,11-7,19 (м, 2H), 7,23-7,36 (м, 4H), 7,45-7,60 (м, 3H), 10,49 (с, 1H).

Пример 1-48

МС-ИЭР m/e: 453 (М+H), 451 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,65 (с, 3H), 5,08 (с, 1H), 6,07 (ушир.с, 2H), 6,52 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,57 (м, 11H), 7,80 (д, J=3,0 Гц, 1H), 9,94 (ушир.с, 1H).

Пример 1-49

МС-ИЭР m/e: 466 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,67 (с, 3H), 2,86 (с, 3H), 5,50 (с, 1H), 7,33-7,57 (м, 14H), 10,44 (ушир.с, 1H).

Пример 1-50

МС-ИЭР m/e: 479 (М+H), 477 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,51-1,66 (м, 2H), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,88 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,17-7,30 (м, 4H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,39-7,58 (м, 8H), 10,07 (с, 1H).

Пример 1-51

МС-ИЭР m/e: 493 (М+H), 491 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,88 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,26-1,38 (м, 2H), 1,49-1,61 (м, 2H), 2,55-2,61 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,14-7,34 (м, 6H), 7,39-7,56 (м, 8H), 10,07 (ушир.с, 1H).

Пример 1-52

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,15 (с, 6H), 2,12-2,22 (м, 2H), 3,72 (т, J=6,5 Гц, 2H), 5,81 (с, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,26-7,35 (м, 4H), 7,40-7,56 (м, 8H), 10,35 (с, 1H).

Пример 1-53

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,24 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 5,39 (с, 1H), 7,17-7,20 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,37-7,55 (м, 9H), 10,04 (с, 1H).

Пример 1-54

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H), 470 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 5,50 (с, 1H), 7,34-7,38 (м, 2H), 7,41-7,57 (м, 9H), 7,87 (дд, J=4,0, 8,0 Гц, 1H), 8,37 (д, J=4,0 Гц, 1H), 10,49 (с, 1H).

Пример 1-55

МС-ИЭР m/e: 494 (М+H), 492 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,15 (с, 3H), 2,64 (с, 3H), 2,90 (с, 6H), 4,92 (с, 1H), 6,63 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,36-7,57 (м, 10H), 9,89 (с, 1H).

Пример 1-56

МС-ИЭР m/e: 497 (М+H), 495 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 4,24 (д, J=4,2 Гц, 2H), 4,87 (д, J=16,9 Гц, 1H), 5,02 (д, J=10,4 Гц, 1H), 5,40-5,51 (м, 1H), 5,83 (с, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,26-7,30 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 2H), 7,43-7,55 (м, 6H), 10,40 (с, 1H).

Пример 1-57

МС-ИЭР m/e: 482 (М+H), 480 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,93 (с, 3H), 6,20 (с, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,35-7,44 (м, 4H), 7,46-7,59 (м, 6H), 8,20-8,27 (м, 2H), 10,95 (с, 1H).

Пример 1-58

МС-ИЭР m/e: 451 (М+H), 449 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,83 (д, J=9,0 Гц, 6H), 1,90-2,04 (м, 1H), 3,45 (с, 3H), 3,98 (д, J=9,0 Гц, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,28-7,34 (м, 4H), 7,43-7,55 (м, 5H), 10,30 (ушир.с, 1H).

Пример 1-59

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 3,14 (с, 3H), 5,22 (с, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,17-7,41 (м, 5H), 7,41-7,55 (м, 3H), 7,60 (д, J=3,7 Гц, 1H), 7,89 (д, J=3,7 Гц, 1H), 11,57 (с, 1H).

Пример 1-60

МС-ИЭР m/e: 457 (М+H), 455 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 5,70 (с, 1H), 7,14-7,12 (м, 2H), 7,30-7,43 (м, 6H), 7,43-7,65 (м, 6H), 10,48 (с, 1H).

Пример 1-61

МС-ИЭР m/e: 466 (М+H), 464 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,95 (с, 3H), 5,56 (с, 1H), 6,65-6,75 (м, 2H), 7,02-7,14 (м, 2H), 7,29-7,67 (м, 10H), 10,18 (с, 1H).

Пример 1-62

МС-ИЭР m/e: 506 (М+H), 504 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,96 (6H, с), 4,23 (д, J=4,7 Гц, 2H), 4,88 (д, J=17,3 Гц, 1H), 5,02 (д, J=10,6 Гц, 1H), 5,40-5,55 (м, 1H), 5,69 (с, 1H), 6,68-6,75 (м, 2H), 7,07-7,14 (м, 2H), 7,27-7,33 (м, 2H), 7,37-7,56 (м, 8H), 10,10 (с, 1H).

Пример 1-63

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,72 (с, 3H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,34-7,42 (м, 2H), 7,43-7,60 (м, 10H), 7,82 (дд, J=3,0, 6,0 Гц, 1H), 8,42 (д, J=3,0 Гц, 1H), 11,68 (с, 1H).

Пример 1-64

МС-ИЭР m/e: 487 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,94 (с, 3H), 3,12 (с, 6H), 7,26-7,32 (м, 2H), 7,34-7,54 (м, 8H), 7,68 (с, 1H), 9,00 (д, J=4,8 Гц, 1H), 10,26 (д, J=5,8 Гц, 1H).

Пример 1-65

МС-ИЭР m/e: 480 (М+H), 478 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,68 (с, 3H), 3,27 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,29-7,60 (м, 16H), 10,46 (с, 1H).

Пример 1-66

МС-ИЭР m/e: 478 (М+H), 477 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,16 (д, J=6,8 Гц, 6H), 2,65 (с, 3H), 3,05-3,15 (м, 1H), 5,00 (с, 1H), 7,27-7,54 (м, 14H), 10,19 (ушир.с, 1H).

Пример 1-67

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,56 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,55 (кв, 2H, J=7,0 Гц), 5,53 (с, 1H), 7,10-7,13 (м, 2H), 7,32-7,56 (м, 12H), 10,49 (ушир.с, 1H).

Пример 1-68

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,15 (с, 6H), 2,88 (с, 3H), 3,31 (с, 2H), 5,65 (с, 1H), 7,21-7,54 (м, 13H), 10,50 (с, 1H).

Пример 1-69

МС-ИЭР m/e: 493 (М+H), 491 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,84 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,78-1,88 (м, 1H), 2,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,67 (с, 3H), 5,15 (с, 1H), 7,20-7,53 (м, 14H), 10,24 (ушир.с, 1H).

Пример 1-70

МС-ИЭР m/e: 499, 501 (М+H), 497, 499 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,37 (с, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,70 (с, 3H), 5,54 (с, 1H), 7,21-7,50 (м, 12H), 10,51 (ушир.с, 1H).

Пример 1-71

МС-ИЭР m/e: 507, 508 (М+H), 505, 506 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,85 (д, J=6,5 Гц, 6H,), 1,37-1,42 (м, 2H), 1,49-1,53 (м, 1H), 2,50-2,58 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 5,12 (с, 1H), 7,24-7,55 (м, 14H), 10,23 (ушир.с, 1H).

Пример 1-72

МС-ИЭР m/e: 499 (М+H), 497 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,12-2,44 (м, 6H), 2,84 (с, 3H), 5,83 (ушир.с, 1H), 7,05-7,48 (м, 12H), 10,47-10,57 (м, 1H).

Пример 1-73

МС-ИЭР m/e: 522 (М+H), 520 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,91 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,49-1,66 (м, 2H), 2,50 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 5,33 (с, 1H), 6,54-6,63 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,38-7,58 (м, 8H), 9,80 (с, 1H).

Пример 1-74

МС-ИЭР m/e: 506 (М+H), 504 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,91-2,03 (м, 2H), 2,73 (т, J=6,4 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 2,88 (с, 3H), 3,22 (т, J=5,7 Гц, 2H), 5,68 (с, 1H), 6,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,79-6,85 (м, 1H), 6,87-6,93 (м, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,36-7,58 (м, 8H), 10,00 (с, 1H).

Пример 1-75

МС-ИЭР m/e: 531, 533 (М+H), 529, 531 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,63 (с, 3H), 3,72 (с, 3H), 3,73 (с, 3H), 5,45 (с, 1H), 6,97 (т, J=9,1 Гц, 4H), 7,16-7,42 (м, 8H), 10,46 (ушир.с, 1H).

Пример 1-76

МС-ИЭР m/e: 499, 501 (М+H), 497, 499 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,26 (с, 3H), 2,27 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 7,09-7,42 (м, 12H), 10,42 (ушир.с, 1H).

Пример 1-77

МС-ИЭР m/e: 483, 485 (М+H), 481, 483 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 5,45 (с, 1H), 7,00-7,64 (м, 10H), 10,35 (ушир.с, 1H).

Пример 1-78

МС-ИЭР m/e: 423 (М+H), 421 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,82 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,77 (с, 1H), 7,19-7,25 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,41-7,54 (м, 3H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-79

МС-ИЭР m/e: 507, 508 (М+H), 505, 503 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,64 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 7,23-7,51 (м, 12H), 10,37 (ушир.с, 1H).

Пример 1-80

МС-ИЭР m/e: 463 (М+H), 461 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,52-1,67 (м, 2H), 1,82-2,02 (м, 4H), 2,04-2,20 (м, 2H), 2,80 (с, 3H), 5,21-5,37 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 7,18-7,28 (м, 2H), 7,30-7,56 (м, 7H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-81

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,51 (д, J=7,0 Гц, 6H), 2,81 (с, 3H), 5,09-5,23 (м, 1H), 5,75 (с, 1H), 7,18-7,28 (м, 2H), 7,29-7,55 (м, 7H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-82

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,98 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,66-1,79 (м, 2H), 2,82 (с, 3H), 3,96 (т, J=7,6 Гц, 2H), 5,77 (с, 1H), 7,20-7,25 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 4H), 7,41-7,54 (м, 3H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-83

МС-ИЭР m/e: 451 (М+H), 449 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,96 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,34-1,47 (м, 2H), 1,62-1,73 (м, 2H), 2,81 (с, 3H), 3,99 (т, J=7,6 Гц, 2H), 5,76 (с, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 4H), 7,41-7,52 (м, 3H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-84

МС-ИЭР m/e: 435 (М+H), 433 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,81-0,90 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,77 (с, 1H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,27-7,39 (м, 4H), 7,39-7,52 (м, 3H), 10,38 (с, 1H).

Пример 1-85

МС-ИЭР m/e: 423 (М+H), 421 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,25-2,30 (м, 3H), 2,51-2,57 (м, 3H), 3,26-3,31 (м, 3H), 5,48-5,52 (м, 1H), 7,24-7,55 (м, 8H), 10,74 (с, 1H).

Пример 1-86

МС-ИЭР m/e: 423 (М+H), 421 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,35 (с, 3H), 2,65 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 5,51 (с, 1H), 7,23-7,32 (м, 3H), 7,32-7,45 (м, 3H), 7,46-7,54 (м, 2H), 10,64 (с, 1H).

Пример 1-87

МС-ИЭР m/e: 423 (М+H), 421 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,37 (с, 3H), 2,63 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 5,50 (с, 1H), 7,29-7,39 (м, 6H), 7,46-7,53 (м, 2H), 10,64 (с, 1H).

Пример 1-88

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 2,71-2,80 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 2,97 (с, 6H), 5,62 (с, 1H), 6,69-6,77 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,38-7,52 (м, 3H), 10,07 (с, 1H).

Пример 1-89

МС-ИЭР m/e: 479, 481 (М+H), 477, 479 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,80 (с, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,39-7,56 (м, 5H), 10,41 (с, 1H).

Пример 1-90

МС-ИЭР m/e: 477 (М+H), 475 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,84 (с, 3H), 4,75 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 5,76 (с, 1H), 7,19-7,28 (м, 2H), 7,31-7,42 (м, 4H), 7,43-7,57 (м, 3H), 10,20 (с, 1H).

Пример 1-91

МС-ИЭР m/e: 513 (М+H), 511 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,21-1,41 (м, 2H), 2,15 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,76 (с, 3H), 6,93-7,07 (м, 2H), 7,27-7,37 (м, 4H), 7,39-7,64 (м, 8H), 9,92 (с, 1H).

Пример 1-92

МС-ИЭР m/e: 521, 523 (М+H), 519, 521 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,85 (с, 3H), 4,75 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 5,78 (с, 1H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,44-7,58 (м, 5H), 10,20 (с, 1H).

Пример 1-93

МС-ИЭР m/e: 486 (М+H), 484 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 2,83 (с, 3H), 2,97 (с, 6H), 4,75 (кв, J=8,4 Гц, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,67-6,81 (м, 2H), 7,08-7,18 (м, 2H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,41-7,56 (м, 3H), 9,92 (с, 1H).

Пример 1-94

МС-ИЭР m/e: 457 (М+H), 455 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,18 (т, J=6,7 Гц, 3H), 2,66 (с, 3H), 3,93 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,36 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,46-7,56 (м, 4H), 7,57-7,66 (м, 2H), 10,62 (с, 1H).

Пример 1-95

МС-ИЭР m/e: 467, 469 (М+H), 465, 467 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,28 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 5,51 (с, 1H), 7,23-7,35 (м, 4H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,58-7,65 (м, 2H), 10,72 (с, 1H).

Пример 1-96

МС-ИЭР m/e: 467, 469 (М+H), 465, 467 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,81 (с, 3H), 4,07 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,78 (с, 1H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,40-7,53 (м, 5H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-97

МС-ИЭР m/e: 432 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,29 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,80 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,59 (с, 1H), 6,69-6,75 (м, 2H), 7,08-7,14 (м, 2H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,38-7,50 (м, 3H), 10,19 (с, 1H).

Пример 1-98

МС-ИЭР m/e: 435 (М+H), 433 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,91 (м, 2H), 1,25-1,35 (м, 2H), 3,38-3,49 (м, 1H), 3,74 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,09-7,18 (м, 2H), 7,20-7,37 (м, 4H), 7,44-7,60 (м, 3H), 10,23 (с, 1H).

Пример 1-99

МС-ИЭР m/e: 432 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,27 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 3,27 (с, 3H), 5,21 (с, 1H), 6,76-6,84 (м, 2H), 7,06-7,14 (м, 2H), 7,23-7,38 (м, 2H), 7,38-7,44 (м, 2H), 10,35 (с, 1H).

Пример 1-100

МС-ИЭР m/e: 453 (М+H), 451 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,18-7,33 (м, 5H), 7,33-7,40 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 1H), 10,41 (с, 1H).

Пример 1-101

МС-ИЭР m/e: 503 (М+H), 501 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,78-0,91 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 2,73-2,86 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,19-7,29 (м, 2H), 7,32-7,41 (м, 2H), 7,42-7,50 (м, 1H), 7,61-7,79 (м, 2H), 7,80-7,89 (м, 1H), 10,50 (с, 1H).

Пример 1-102

МС-ИЭР m/e: 449 (М+H), 447 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,74-0,96 (м, 2H), 1,11-1,31 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,74 (с, 3H), 2,76-2,85 (м, 1H), 5,76 (с, 1H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,18-7,43 (м, 7H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-103

МС-ИЭР m/e: 463 (М+H), 461 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,76-0,90 (м, 2H), 1,11-1,27 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,40-2,67 (м, 2H), 2,71-2,84 (м, 1H), 2,75 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,18-7,47 (м, 7H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-104

МС-ИЭР m/e: 465 (М+H), 463 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,94 (м, 2H), 1,11-1,28 (м, 2H), 2,71-2,83 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,00-7,13 (м, 2H), 7,19-7,30 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,41-7,52 (м, 1H), 10,52 (с, 1H).

Пример 1-105

МС-ИЭР m/e: 445 (М+H), 443 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,36 (секст, J=7,5 Гц, 2H), 1,59 (квинт, J=7,5 Гц, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,62 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,75 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 5,43 (с, 1H), 7,08-7,45 (м, 8H), 10,37 (с, 1H).

Пример 1-106

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,77-0,92 (м, 2H), 1,14-1,27 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,74-2,85 (м, 1H), 2,96 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 7,03-7,18 (м, 3H), 7,22-7,42 (м, 3H), 10,20 (с, 1H).

Пример 1-107

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,68-1,79 (м, 2H), 2,19-2,32 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,60-2,75 (м, 2H), 4,88-4,98 (м, 1H), 5,49 (с, 1H), 7,29 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,41-7,53 (м, 5H), 7,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 1-108

МС-ИЭР m/e: 535, 537 (М+H), 533, 535 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,27 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 4,62-4,88 (м, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,28-7,30 (м, 4H), 7,41-7,42 (м, 2H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,40 (ушир.с, 1H).

Пример 1-109

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,75 (с, 3H), 4,09 (кв, J=6,0 Гц, 2H), 5,75 (с, 1H), 7,12 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,19-7,43 (м, 7H), 10,65 (с, 1H).

Пример 1-110

МС-ИЭР m/e: 446 (М+H), 444 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,73 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 4,09 (кв, J=2,3 Гц, 2H), 4,84 (кв, J=149,0 Гц, 2H), 6,68-6,77 (м, 2H), 7,08-7,17 (м, 3H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,33-7,38 (м, 2H), 10,31 (ушир.с, 1H).

Пример 1-111

МС-ИЭР m/e: 481, 483 (М+H), 479, 481 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,30 (с, 1H), 2,75 (с, 1H), 4,09 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,77 (с, 1H), 7,08-7,22 (м, 3H), 7,26-7,42 (м, 3H), 7,49-7,56 (м, 2H), 10,66 (ушир.с, 1H).

Пример 1-112

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H), 456 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,93 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 5,29 (с, 1H), 6,55-6,64 (м, 2H), 7,02-7,10 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 9,86 (с, 1H).

Пример 1-113

МС-ИЭР m/e: 497, 499 (М+H), 495, 497 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 5,78 (с, 1H), 7,12-7,21 (м, 2H), 7,21-7,34 (м, 3H), 7,45-7,55 (м, 3H), 10,41 (с, 1H).

Пример 1-114

МС-ИЭР m/e: 462 (М+H), 460 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,93 (м, 2H), 1,13-1,25 (м, 2H), 2,72-2,84 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 6,69-6,77 (м, 2H), 7,08-7,15 (м, 2H), 7,17-7,31 (м, 3H), 7,43-7,53 (м, 1H), 10,09 (с, 1H).

Пример 1-115

МС-ИЭР m/e: 441 (М+H), 439 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,86 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,75 (с, 1H), 7,18-7,40 (м, 7H), 7,46-7,56 (м, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-116

МС-ИЭР m/e: 485, 487 (М+H), 483, 485 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,86 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,77 (с, 1H), 7,13-7,21 (м, 2H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,46-7,56 (м, 3H), 10,55 (с, 1H).

Пример 1-117

МС-ИЭР m/e: 450 (М+H), 448 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,85 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 4,08 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 5,59 (с, 1H), 6,69-6,77 (м, 2H), 7,08-7,17 (м, 2H), 7,22-7,34 (м, 3H), 7,43-7,54 (м, 1H), 10,21 (с, 1H).

Пример 1-118

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,89 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,16 (с, 6H), 2,71 (с, 3H), 2,77-2,87 (м, 1H), 2,96 (с, 6H), 5,59 (с, 1H), 6,68-6,77 (м, 2H), 7,08-7,19 (м, 4H), 7,23-7,31 (м, 1H), 10,31 (с, 1H).

Пример 1-119

МС-ИЭР m/e: 480 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,10 (м, 2H), 2,68-2,79 (м, 1H), 2,71 (с, 1H), 5,21 (с, 1H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39 (т, J=9,0 Гц, 2H), 7,65-7,75 (м, 1H), 10,11 (ушир.с, 1H).

Пример 1-120

МС-ИЭР m/e: 515, 517 (М+H), 513, 515 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 2,71-2,80 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 5,51 (с, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (т, J=7,5 Гц, 2H), 7,62 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,64-7,76 (м, 1H), 10,47 (ушир.с, 1H).

Пример 1-121

МС-ИЭР m/e: 471 (М+H), 469 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,03-1,07 (м, 2H), 2,70-2,80 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,36-7,43 (м, 4H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,65-7,76 (м, 1H), 10,47 (ушир.с, H).

Пример 1-122

МС-ИЭР m/e: 460 (М+H), 458 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,18 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,52 (кв, J=4,0 Гц, 2H), 2,50 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 3,94 (кв, J=5,0 Гц, 2H), 5,20 (с, 1H), 6,79 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,12 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,33 (д, J=3,0 Гц, 2H), 7,47 (с, 2H), 10,35 (ушир.с, H).

Пример 1-123

МС-ИЭР m/e: 495, 497 (М+H), 493, 495 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,18 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,50-2,56 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 3,96 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,51 (с, 1H), 7,29-7,34 (м, 4H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,62 (д, J=6,0 Гц, 2H), 10,74 (ушир.с, H),

Пример 1-124

МС-ИЭР m/e: 451 (М+H), 499 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,16 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,18 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,50-2,55 (м, 2H), 2,56 (с, 3H), 3,95 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 5,49 (с, 1H), 7,33-7,38 (м, 4H), 7,48-7,51 (м, 4H), 10,73 (ушир.с, H).

Пример 1-125

МС-ИЭР m/e: 463 (М+H), 461 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,78-0,88 (м, 2H), 1,16-1,29 (м, 2H), 2,15 (с, 6H), 2,72 (с, 3H), 2,77-2,88 (м, 1H), 5,74 (с, 1H), 7,11-7,40 (м, 7H), 10,64 (с, 1H).

Пример 1-126

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,90 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,71-2,78 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 6,68-6,78 (м, 2H), 7,07-7,32 (м, 6H), 10,08 (ушир.с, 1H).

Пример 1-127

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,93 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,62 (с, 1H), 6,70-6,76 (м, 2H), 7,08-7,16 (м, 4H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,31-7,39 (м, 1H), 10,08 (ушир.с, 1H).

Пример 1-128

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,0 Гц, 6H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,36 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 5,62 (с, 1H), 6,63-6,71 (м, 2H), 7,03-7,13 (м, 2H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,37-7,53 (м, 3H), 10,03 (с, 1H).

Пример 1-129

МС-ИЭР m/e: 431 (М+H), 429 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,90 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 5,61 (с, 1H), 6,88-6,94 (м, 2H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,38-7,50 (м, 3H), 10,15 (с, 1H).

Пример 1-130

МС-ИЭР m/e: 408 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,73 (м, 4H), 0,96-1,02 (м, 2H), 1,05-1,12 (м, 2H), 2,54-2,63 (м, 1H), 2,91 (с, 6H), 3,30-3,40 (м, 1H), 3,48 (с, 3H), 5,14 (с, 1H), 6,77 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,04 (ушир.с, H).

Пример 1-131

МС-ИЭР m/e: 468, 470 (М+H), 466, 468 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,62 (с, 3H), 3,95 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,53 (с, 1H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,52-7,64 (м, 3H), 7,97 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,67 (д, J=15 Гц, 1H), 8,68 (д, J=15 Гц, 1H), 10,62 (ушир.с, H).

Пример 1-132

МС-ИЭР m/e: 462 (М+H), 460 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,82-0,89 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 2H), 2,72-2,79 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,60 (с, 1H), 6,69-6,75 (м, 2H), 7,07-7,21 (м, 4H), 7,27-7,33 (м, 2H), 10,03 (с, 1H).

Пример 1-133

МС-ИЭР m/e: 462 (М+H), 460 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,89 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,61 (с, 1H), 6,69-6,75 (м, 2H), 7,03-7,19 (м, 5H), 7,39-7,46 (м, 1H), 10,01 (с, 1H).

Пример 1-134

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,93 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,90 (с, 1H), 6,55-6,62 (м, 2H), 6,63-6,69 (м, 1H), 7,19-7,24 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 10,31 (с, 1H).

Пример 1-135

МС-ИЭР m/e: 416 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,82 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 5,52 (с, 1H), 7,36-7,57 (м, 9H), 10,61 (с, 1H).

Пример 1-136

МС-ИЭР m/e: 430 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 5,51 (д, J=2,9 Гц, 1H), 7,38-7,56 (м, 9H), 10,59 (ушир.с, 1H).

Пример 1-137

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,27 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,61 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 1H), 3,31 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,54 (с, 1H), 7,07-7,19 (м, 2H), 7,38-7,57 (м, 9H), 10,62 (ушир.с, 1H).

Пример 1-138

МС-ИЭР m/e: 454 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,62-2,75 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 5,26 (с, 1H), 6,44 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=3,0, 3,0 Гц, 1H), 7,37-7,52 (м, 8H), 10,37 (ушир.с, H).

Пример 1-139

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,59 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 4,49 (д, J=3,0 Гц, 2H), 5,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 5,22 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 2H), 6,78 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,10 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,48-7,50 (м, 5H), 10,19 (ушир.с, H).

Пример 1-140

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,60 (с, 3H), 3,03 (с, 6H), 4,50 (д, J=3,0 Гц, 2H), 5,17 (дд, J=21,0, 24,0 Гц, 2H), 5,38 (с, 1H), 5,79-5,92 (м, 1H), 7,19-7,38 (м, 4H), 7,41-7,55 (м, 5H), 10,42 (ушир.с, H).

Пример 1-141

МС-ИЭР m/e: 456 (М+H), 454 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,61-2,68 (м, 1H), 2,71 (с, 3H), 2,89 (т, J=9,0 Гц, 2H), 3,28 (т, J=7,5 Гц, 2H), 5,18 (с, 1H), 6,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,90 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,96 (с, 1H), 7,39-7,50 (м, 5H), 10,13 (ушир.с, H).

Пример 1-142

МС-ИЭР m/e: 476 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,85-0,93 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,23 (с, 3H), 2,74-2,83 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,95 (с, 6H), 5,27 (с, 1H), 6,55-6,65 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,18-7,32 (м, 3H), 7,43-7,54 (м, 1H), 9,89 (с, 1H).

Пример 1-143

МС-ИЭР m/e: 462 (М+H), 460 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 1H), 2,87 (с, 6H), 5,71 (с, 1H), 6,86-7,02 (м, 3H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 3H), 10,22 (ушир.с, 1H).

Пример 1-144

МС-ИЭР m/e: 454 (М+H), 452 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,80 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,64-2,71 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 5,40 (с, 1H), 6,45 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,34-7,51 (м, 7H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,30 (ушир.с, H).

Пример 1-145

МС-ИЭР m/e: 479 (М+H), 477 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,08 (с, 1H), 7,29-7,37 (м, 2H), 7,41-7,56 (м, 5H), 7,92-8,00 (м, 2H), 10,87 (с, 1H).

Пример 1-146

МС-ИЭР m/e: 461 (М+H), 459 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 2,72-2,83 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,60 (с, 1H), 6,45-6,58 (м, 2H), 7,19-7,26 (м, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,38-7,52 (м, 3H), 10,01 (с, 1H).

Пример 1-147

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H), 456 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 2,32 (с, 3H), 2,67-2,84 (м, 1H), 2,71 (с, 6H), 2,81 (с, 3H), 5,72 (с, 1H), 6,99-7,10 (м, 3H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 10,19 (с, 1H).

Пример 1-148

МС-ИЭР m/e: 512 (М+H), 510 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,90 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,73-2,79 (м, 1H), 2,75 (с, 6H), 2,81 (с, 3H), 5,66 (с, 1H), 7,29-7,37 (м, 3H), 7,39-7,52 (м, 5H), 10,33 (ушир.с, 1H).

Пример 1-149

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H), 470 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,91 (м, 2H), 1,17-1,25 (м, 2H), 1,91 (с, 3H), 2,74-2,81 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,28 (с, 3H), 5,84 (с, 1H), 7,18-7,24 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 4H), 7,40-7,52 (м, 3H), 10,47 (с, 1H).

Пример 1-150

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,39-0,57 (м, 4H), 1,24-1,36 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,91 (д, J=7,0 Гц, 2H), 5,80 (с, 1H), 7,15-7,21 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,42-7,55 (м, 5H), 10,57 (с, 1H).

Пример 1-151

МС-ИЭР m/e: 497, 499 (М+H), 495, 497 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,73-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,68-2,71 (м, 1H), 5,65 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40-7,52 (м, 6H), 7,73 (т, J=9,0 Гц, 1H), 10,67 (ушир.с, H).

Пример 1-152

МС-ИЭР m/e: 497, 499 (М+H), 495, 497 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,62-2,72 (м, 1H), 5,37 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 7H), 7,73 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,55 (ушир.с, H).

Пример 1-153

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,81-1,17 (м, 6H), 2,29-2,35 (м, 1H), 2,58 (с, 3H), 5,50 (с, 1H), 7,29 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39-7,52 (м, 5H), 7,61 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,56 (ушир.с, H).

Пример 1-154

МС-ИЭР m/e: 445 (М+H), 443 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,84-0,93 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,74-2,80 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,81 (с, 3H), 5,27 (с, 1H), 6,73-6,84 (м, 2H), 7,14 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,39-7,52 (м, 3H), 9,94 (ушир.с, 1H).

Пример 1-155

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,64-2,76 (м, 1H), 2,76 (ушир.с, 6H), 5,51 (ушир.с, 1H), 7,09-7,58 (м, 8H), 10,46 (ушир.с, 1H).

Пример 1-156

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 495 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,15-1,25 (м, 2H), 2,29 (с, 3H), 2,73-2,85 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,41 (с, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,30-7,39 (м, 3H), 7,40-7,53 (м, 4H), 10,13 (с, 1H).

Пример 1-157

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 495 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,81 (с, 1H), 6,99 (дд, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 7,17 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 10,37 (с, 1H).

Пример 1-158

МС-ИЭР m/e: 454 (М+H), 452 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,80 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,71 (с, 1H), 6,48 (д, J=3,0 Гц, 1H), 6,97 (д, J=15,0 Гц, 1H), 7,06 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,41-7,56 (м, 6H), 10,37 (ушир.с, H).

Пример 1-159

МС-ИЭР m/e: 509, 511 (М+H), 507, 509 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,79 (м, 2H), 0,96-1,08 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,61-2,74 (м, 1H), 3,77 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,07 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,38 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,48 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,60 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,60 (ушир.с, H).

Пример 1-160

МС-ИЭР m/e: 455 (М+H), 453 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,85-0,93 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 5,65 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,37-7,54 (м, 4H), 7,70 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H), 10,36 (с, 1H).

Пример 1-161

МС-ИЭР m/e: 455 (М+H), 453 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,85-0,94 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 2,74-2,84 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 4,10 (с, 3H), 5,65 (с, 1H), 7,28-7,37 (м, 3H), 7,39-7,54 (м, 4H), 7,60-7,64 (м, 1H), 7,95-7,98 (м, 1H), 10,36 (с, 1H).

Пример 1-162

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,91 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 6,88-6,98 (м, 2H), 7,28-7,38 (м, 3H), 7,39-7,52 (м, 3H), 10,15 (с, 1H).

Пример 1-163

МС-ИЭР m/e: 469, 471 (М+H), 467, 469 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,90 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,74-2,81 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,70 (с, 1H), 7,24-7,34 (м, 3H), 7,39-7,52 (м, 5H), 10,50 (с, 1H).

Пример 1-164

МС-ИЭР m/e: 485, 487 (М+H), 483, 485 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 1,30 (т, J=7,1 Гц, 3H), 2,82 (с, 3H), 4,08 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,66 (с, 1H), 7,28-7,39 (м, 5H), 7,41-7,53 (м, 3H), 10,48 (с, 1H).

Пример 1-165

МС-ИЭР m/e: 440 (М+H), 438 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,81 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,62-2,78 (м, 1H), 5,28 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 7,01 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40-7,68 (м, 8H), 10,37 (ушир.с, H), 11,22 (ушир.с, H).

Пример 1-166

МС-ИЭР m/e: 527, 529 (М+H), 525, 527 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,81 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,66-2,75 (м, 1H), 3,79 (с, 3H), 5,34 (с, 1H), 7,09 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,23 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,43-7,54 (м, 3H), 7,73 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,58 (ушир.с, H).

Пример 1-167

МС-ИЭР m/e: 468 (М+H), 466 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,94 (м, 2H), 1,14-1,26 (м, 2H), 1,49 (т, J=7,4 Гц, 3H), 2,72-2,84 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 4,19 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,68 (с, 1H), 6,47 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=1,9, 8,6 Гц, 1H), 7,16 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,29-7,38 (м, 3H), 7,38-7,55 (м, 4H), 10,27 (ушир.с, 1H).

Пример 1-168

МС-ИЭР m/e: 433 (М+H), 431 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,90 (м, 2H), 1,10-1,25 (м, 2H), 2,37 (с, 3H), 2,77 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,59 (с, 1H), 6,90-7,05 (м, 2H), 7,25 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,40-7,50 (м, 3H), 10,16 (с, 1H).

Пример 1-169

МС-ИЭР m/e: 438 (М+H), 436 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,85 (м, 2H), 1,10-1,25 (м, 2H), 2,50-2,55 (м, 4H), 2,65-2,80 (м, 3H), 2,80 (с, 3H), 3,26 (кв, J=5,8 Гц, 2H), 3,70-3,80 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,25-7,35 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 3H), 8,90 (ушир.с, 1H).

Пример 1-170

МС-ИЭР m/e: 477 (М+H), 475 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,15-1,26 (м, 2H), 1,76 (д, J=12,8 Гц, 6H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 5,99 (с, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,39-7,56 (м, 5H), 7,70-7,82 (м, 2H), 10,67 (с, 1H).

Пример 1-171

МС-ИЭР m/e: 453 (М+H), 451 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,79 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,61-2,71 (м, 1H), 5,32 (с, 1H), 7,34-7,63 (м, 8H), 10,52 (ушир.с, H).

Пример 1-172

МС-ИЭР m/e: 417 (М+H), 415 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,78 (м, 2H), 0,97-1,06 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,61-2,69 (м, 1H), 5,19 (с, 1H), 6,82 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,08 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39-7,50 (м, 5H), 9,53 (ушир.с, H), 10,18 (ушир.с, H).

Пример 1-173

МС-ИЭР m/e: 419 (М+H), 417 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,71-2,80 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 7,28-7,54 (м, 9H), 10,53 (ушир.с, H).

Пример 1-174

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,96-1,08 (м, 2H), 2,57 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 4,84 (с, 1H), 7,24-7,52 (м, 8H), 10,15 (ушир.с, H).

Пример 1-175

МС-ИЭР m/e: 449 (М+H), 447 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 5,46 (д, J=1,6 Гц, 1H), 6,69-6,79 (м, 2H), 7,19-7,29 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,39-7,54 (м, 3H), 10,01 (ушир.с, 1H).

Пример 1-176

МС-ИЭР m/e: 513, 515 (М+H), 511, 513 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,91 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,75-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,73 (с, 1H), 7,30-7,36 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 4H), 7,41 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 1-177

МС-ИЭР m/e: 507, 509 (М+H), 505, 507 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,85-0,89 (м, 2H), 1,17-1,22 (м, 2H), 1,23 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,74-2,79 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 5,40 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,40-7,51 (м, 4H), 10,11 (ушир.с, 1H).

Пример 1-178

МС-ИЭР m/e: 459 (М+H), 457 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,73-0,79 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 2,63 (с, 3H), 2,65-2,72 (м, 1H), 3,86 (с, 3H), 5,84 (с, 1H), 7,42-7,56 (м, 6H), 7,99-8,03 (м, 2H), 10,96 (ушир.с, 1H).

Пример 1-179

МС-ИЭР m/e: 383 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,87 (м, 2H), 1,12-1,21 (м, 2H), 2,69-2,76 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,36 (кв, J=5,4 Гц, 2H), 3,44 (с, 3H), 3,66 (т, J=5,4 Гц, 2H), 5,39 (с, 1H), 7,23-7,31 (м, 2H), 7,37-7,51 (м, 3H), 8,80-8,88 (м, 1H).

Пример 1-180

МС-ИЭР m/e: 422 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,74 (м, 2H), 0,95-1,05 (м, 2H), 1,42-1,56 (м, 2H), 1,88-1,98 (м, 2H), 2,10-2,21 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,58-2,70 (м, 3H), 3,33-3,44 (м, 1H), 5,23 (с, 1H), 7,34-7,41 (м, 2H), 7,42-7,53 (м, 3H), 8,77-8,84 (м, 1H).

Пример 1-181

МС-ИЭР m/e: 365 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,59-0,67 (м, 2H), 0,77-0,89 (м, 4H), 1,11-1,21 (м, 2H), 2,42-2,50 (м, 1H), 2,66-2,76 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,81 (с, 1H), 7,24-7,28 (м, 1H), 7,29-7,31 (м, 1H), 7,37-7,51 (м, 3H), 8,68 (ушир.с, 1H).

Пример 1-182

МС-ИЭР m/e: 450 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,77-0,86 (м, 2H), 1,01-1,12 (м, 6H), 1,12-1,21 (м, 2H), 1,54-1,74 (м, 2H), 2,03-2,15 (м, 2H), 2,25-2,41 (м, 2H), 2,66-2,76 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 2,82-2,94 (м, 2H), 3,25-3,41 (м, 1H), 5,40 (с, 1H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,37-7,51 (м, 3H), 8,71-8,79 (м, 1H).

Пример 1-183

МС-ИЭР m/e: 509, 511 (М+H), 507, 509 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,90 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 2H), 2,85 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,78 (с, 1H), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,19-7,23 (м, 2H), 7,47-7,53 (м, 2H), 10,42 (ушир.с, 1H).

Пример 1-184

МС-ИЭР m/e: 410 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,88 (м, 2H), 1,09-1,22 (м, 2H), 1,85 (тт, J=7,0, 14,0 Гц, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,40 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,67-2,77 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 3,22 (дт, J=5,5, 6,2 Гц, 3H), 5,40 (с, 1H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,37-7,52 (м, 3H), 8,74 (т, J=4,8 Гц, 1H).

Пример 1-185

МС-ИЭР m/e: 471, 473 (М+H), 469, 471 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,62 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 5,37 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 7H), 7,70-7,80 (м, 1H), 10,61 (с, 1H).

Пример 1-186

МС-ИЭР m/e: 527, 529 (М+H), 525, 527 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,90 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,64 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 10,35 (ушир.с, 1H).

Пример 1-187

МС-ИЭР m/e: 459 (М+H), 457 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,92 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 1,35 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 4,54 (сepт, J=6,0 Гц, 1H), 5,63 (с, 1H), 6,85-6,94 (м, 2H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,38-7,53 (м, 3H), 10,15 (ушир.с, 1H).

Пример 1-188

МС-ИЭР m/e: 513, 515 (М+H), 511, 513 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,79-6,89 (м, 2H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,43-7,55 (м, 2H), 7,70-7,76 (м, 1H), 9,90 (ушир.с, 1H), 10,57 (ушир.с, 1H).

Пример 1-189

МС-ИЭР m/e: 509, 511 (М+H), 507, 509 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,90 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 5,80 (с, 1H), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,23-7,35 (м, 3H), 7,39-7,53 (м, 3H), 10,29 (ушир.с, 1H).

Пример 1-190

МС-ИЭР m/e: 509, 511 (М+H), 507, 509 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,66-2,68 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 5,53 (с, 1H), 6,97-7,06 (м, 3H), 7,31 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,41 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,58 (ушир.с, H).

Пример 1-191

МС-ИЭР m/e: 527, 529 (М+H), 525, 527 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 2,66-2,67 (м, 1H), 3,78 (с, 3H), 5,37 (с, 1H), 6,97-7,06 (м, 3H), 7,39-7,51 (м, 3H), 7,73 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,55 (ушир.с, H).

Пример 1-192

МС-ИЭР m/e: 462 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,55 (с, 3H), 2,60-2,71 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 5,01 (с, 1H), 6,56-6,66 (м, 2H), 7,18 (дд, J=12,0, 9,0 Гц, 1H), 7,39-7,51 (м, 5H), 10,00 (ушир.с, H).

Пример 1-193

МС-ИЭР m/e: 582, 584 (М+H), 580, 582 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (м, 2H), 1,03 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 3,11 (ушир.с, 4H), 3,73 (ушир.с, 4H), 5,38 (с, 1H), 6,85 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (ушир.с, 2H), 7,34 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,55 (м, 2H), 7,73 (д, J=11,1 Гц, 1H), 10,57 (с, 1H).

Пример 1-194

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,89 (м, 2H), 1,12-1,23 (м, 2H), 2,68-2,80 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,33 (с, 1H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,39-7,52 (м, 5H), 9,14 (т, J=5,6 Гц, 1H).

Пример 1-195

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,89 (м, 2H), 1,12-1,22 (м, 2H), 2,68-2,76 (м, 1H), 2,78 (с, 3H), 4,34 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,34 (с, 1H), 7,20-7,31 (м, 4H), 7,39-7,53 (м, 5H), 9,11 (т, J=5,3 Гц, 1H).

Пример 1-196

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,89 (м, 2H), 1,12-1,22 (м, 2H), 2,69-2,77 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 4,46 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,17 (дт, J=1,9, 7,5 Гц, 1H), 7,24-7,33 (м, 3H), 7,35 (дт, J=1,1, 7,7 Гц, 1H), 7,39-7,51 (м, 3H), 7,59 (дд, J=1,1, 7,9 Гц, 1H), 9,16 (т, J=5,7 Гц, 1H).

Пример 1-197

МС-ИЭР m/e: 445 (М+H), 443 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,72-2,83 (м, 1H), 2,80 (с, 3H), 3,11 (с, 6H), 5,44 (с, 1H), 6,53 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,37 (дд, J=2,6, 9,0 Гц, 1H), 7,39-7,52 (м, 3H), 8,07 (д, J=2,6 Гц, 1H), 9,96 (ушир.с, 1H).

Пример 1-198

МС-ИЭР m/e: 495, 497 (М+H), 493, 495 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 5,50 (с, 1H), 7,04 (дд, J=2,3, 8,3 Гц, 1H), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,38-7,55 (м, 5H), 10,45 (с, 1H), 10,48 (ушир.с, 1H).

Пример 1-199

МС-ИЭР m/e: 540, 542 (М+H), 538, 540 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,14-1,23 (м, 2H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,96 (с, 6H), 5,66 (с, 1H), 6,52 (т, J=2,1 Гц, 1H), 6,59 (дд, J=1,9, 8,3 Гц, 1H), 6,71 (дд, J=2,6, 8,6 Гц, 1H), 7,26-7,40 (м, 4H), 10,39 (ушир.с, 1H).

Пример 1-200

МС-ИЭР m/e: 487, 489 (М+H), 485, 487 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,62 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 5,47 (с, 1H), 7,40-7,60 (м, 6H), 7,63 (дд, J=2,1, 8,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=2,1 Гц, 1H), 10,83 (с, 1H).

Пример 1-201

МС-ИЭР m/e: 569, 571 (М+H), 567, 569 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (м, 2H), 1,03 (м, 2H), 2,45-2,60 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,85 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,24 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,32 (ушир.с, 2H), 7,41 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,73 (д, J=9,2 Гц, 1H), 10,54 (с, 1H), 12,15 (ушир.с, 1H).

Пример 1-202

МС-ИЭР m/e: 499, 501 (М+H), 497, 499 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,74-0,82 (м, 2H), 0,98-1,06 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 1H), 5,74 (с, 1H), 7,25-7,33 (м, 2H), 7,38-7,55 (м, 4H), 7,63 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,2 Гц, 1H), 10,90 (ушир.с, 1H), 11,14 (ушир.с, 1H).

Пример 1-203

МС-ИЭР m/e: 482 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,77-0,79 (м, 2H), 1,02-1,17 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 2,65-2,68 (м, 1H), 3,66 (с, 3H), 5,24 (с, 1H), 6,98 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,29 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,40-7,56 (м, 6H), 10,35 (ушир.с, H).

Пример 1-204

МС-ИЭР m/e: 468 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,80 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 2,62-2,71 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 5,26 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 6,97 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 7,42-7,52 (м, 6H), 10,35 (ушир.с, H).

Пример 1-205

МС-ИЭР m/e: 547 (М+H), 545 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,86 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 2,75 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 2,97 (с, 6H), 3,16 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,85 (т, J=4,8 Гц, 4H), 5,45 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,49 (д, J=3,8 Гц, 1H), 6,75-6,80 (м, 2H), 6,91 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,33 (т, J=8,4 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H).

Пример 1-206

МС-ИЭР m/e: 595, 597 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,77 (м, 2H), 0,98-1,07 (м, 2H), 2,21 (с, 3H), 2,40-2,46 (м, 4H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 3,09-3,16 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 6,79-6,84 (м, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,29-7,34 (м, 1H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,69-7,77 (м, 1H), 10,58 (ушир.с, 1H).

Пример 1-207

МС-ИЭР m/e: 545 (М+H), 543 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,69 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,40-7,59 (м, 6H), 10,36 (с, 1H).

Пример 1-208

МС-ИЭР m/e: 443 (М+H), 441 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,16-1,23 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 3,12 (с, 1H), 5,80 (с, 1H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,35-7,52 (м, 5H), 10,50 (с, 1H).

Пример 1-209

МС-ИЭР m/e: 416 (М+H), 414 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,79-0,88 (м, 2H), 1,12-1,22 (м, 2H), 2,68-2,77 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 4,42 (д, J=5,6 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,26-7,35 (м, 3H), 7,38-7,52 (м, 3H), 7,65-7,72 (м, 1H), 8,57 (дд, J=1,5, 4,9 Гц, 1H), 8,63 (д, J=1,9 Гц, 1H), 9,15 (т, J=5,3 Гц, 1H).

Пример 1-210

МС-ИЭР m/e: 511, 513 (М+H), 509, 511 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,90 (м, 2H), 1,13-1,23 (м, 2H), 2,70-2,78 (м, 1H), 2,79 (с, 3H), 4,43 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,33 (с, 1H), 6,98 (дд, J=9,0, 9,1 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,35-7,53 (м, 5H), 9,12 (т, J=6,0 Гц, 1H).

Пример 1-211

МС-ИЭР m/e: 509, 511 (М+H), 507, 509 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,73-2,84 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,83 (с, 3H), 5,46 (с, 1H), 6,89 (дд, J=3,0, 8,7 Гц, 1H), 7,21 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,29-7,36 (м, 3H), 7,38-7,54 (м, 3H), 10,17 (ушир.с, 1H).

Пример 1-212

МС-ИЭР m/e: 580, 581 (М+H), 578, 580 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,87 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 2,20 (м, 2H), 2,63 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,77 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 3,88 (т, J=7,1 Гц, 2H), 5,66 (с, 1H), 7,07 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,37 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,34 (с, 1H).

Пример 1-213

МС-ИЭР m/e: 513, 515 (М+H), 511, 513 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,68 (с, 3H), 2,61-2,71 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 2,79-2,89 (м, 3H), 7,27 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 9,83 (ушир.с, H), 10,53 (ушир.с, H).

Пример 1-214

МС-ИЭР m/e: 594, 596 (М+H), 592, 594 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (м, 2H), 1,03 (м, 2H), 1,85 (ушир.с, 4H), 2,39 (м, 2H), 2,67 (м, 4H), 3,62 (м, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,35-7,40 (м, 2H), 7,45-7,55 (м, 3H), 7,74 (д, J=10,2 Гц, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-215

МС-ИЭР m/e: 566, 568 (М+H), 564, 566 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,80 (м, 2H), 0,99-1,11 (м, 2H), 1,90-2,01 (м, 4H), 2,64-2,74 (м, 1H), 2,74-2,75 (м, 1H), 3,13-3,27 (м, 4H), 5,39 (с, 1H), 6,54-6,65 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,71-7,78 (м, 1H), 10,60 (ушир.с, 1H).

Пример 1-216

МС-ИЭР m/e: 580, 582 (М+H), 578, 580 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,48-1,65 (м, 6H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 3,09-3,17 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 6,72-6,79 (м, 1H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,25-7,32 (м, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,69-7,77 (м, 1H), 10,59 (ушир.с, 1H).

Пример 1-217

МС-ИЭР m/e: 476 (М+H), 474 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 1,01-1,13 (м, 5H), 2,58 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,90 (с, 3H), 3,42 (кв, J=2,0 Гц, 2H), 5,04 (с, 1H), 6,62 (дд, J=9,0, 15,0 Гц, 2H), 7,18 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,40-7,59 (м, 5H), 10,01 (ушир.с, 1H).

Пример 1-218

МС-ИЭР m/e: 584, 585 (М+H), 582, 584 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,18 (с, 6H), 2,59 (т, J=3,0 Гц, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,65-2,66 (м, 1H), 4,01 (т, J=4,5 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 6,96-7,08 (м, 3H), 7,38-7,51 (м, 3H), 7,71 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-219

МС-ИЭР m/e: 596, 598 (М+H), 594, 596 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (м, 2H), 1,03 (м, 2H), 2,67 (с, 4H), 3,75 (м, 2H), 3,98 (т, J=4,9 Гц, 2H), 4,21 (с, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,37 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,40-7,60 (м, 5H), 7,73 (д, J=9,4 Гц, 1H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-220

МС-ИЭР m/e: 571, 573 (М+H), 569, 571 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,74-0,76 (м, 2H), 0,99-1,10 (м, 2H), 2,65-2,67 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 4,71 (с, 2H), 5,37 (с, 1H), 6,99-7,08 (м, 3H), 7,41 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,45-7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H), 13,04 (ушир.с, 1H).

Пример 1-221

МС-ИЭР m/e: 527 (М+H), 525 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,71-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,82 (с, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,39-7,54 (м, 3H), 7,66-7,74 (м, 2H), 10,42 (с, 1H).

Пример 1-222

МС-ИЭР m/e: 425 (М+H), 423 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 2,71-2,83 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,09 (с, 1H), 5,92 (с, 1H), 7,22-7,29 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,40-7,57 (м, 5H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-223

МС-ИЭР m/e: 575, 577 (М+H), 573, 575 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,91 (м, 2H), 1,17-1,26 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,11 (с, 3H) 5,65 (с, 1H), 7,27-7,35 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,68-7,75 (м, 1H), 8,00-8,05 (м, 2H), 10,22 (с, 1H).

Пример 1-224

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,15-1,27 (м, 2H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,76 (с, 6H), 2,81 (с, 3H), 5,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,29-7,34 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,63-7,72 (м, 1H), 7,83-7,89 (м, 2H), 10,25 (с, 1H).

Пример 1-225

МС-ИЭР m/e: 575, 577 (М+H), 573, 575 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,16-1,27 (м, 2H), 2,72-2,83 (м, 1H), 2,83 (ушир.с, 3H), 3,10 (с, 3H), 5,63 (ушир.с, 1H), 7,28-7,35 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,22 (с, 1H).

Пример 1-226

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,91 (м, 2H), 1,17-1,25 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,75 (с, 6H), 2,84 (ушир.с, 3H), 5,58 (ушир.с, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,35-7,40 (м, 1H), 7,52 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,1 Гц, 2H), 10,21 (с, 1H).

Пример 1-227

МС-ИЭР m/e: 598, 600 (М+H), 596, 598 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,78 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 1,84 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,13 (с, 6H), 2,34 (т, J=6,0 Гц, 2H), 2,66-2,68 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 4,00 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 6,96-7,09 (м, 3H), 7,40 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 7,48-7,51 (м, 2H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-228

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,98-1,10 (м, 2H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 2,96 (с, 3H), 3,25 (с, 3H), 5,37 (с, 1H), 7,39 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,45-7,58 (м, 5H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 1-229

МС-ИЭР m/e: 443 (М+H), 441 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,90 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 1,27 (д, J=7,1 Гц, 6H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,92 (септ, J=6,8 Гц, 1H), 5,77 (с, 1H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,22-7,28 (м, 2H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 3H), 10,28 (ушир.с, 1H).

Пример 1-230

МС-ИЭР m/e: 429 (М+H), 427 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,66 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,76 (с, 1H), 7,15-7,24 (м, 4H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 3H), 10,29 (ушир.с, 1H).

Пример 1-231

МС-ИЭР m/e: 426 (М+H), 424 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,90 (м, 2H), 1,15-1,25 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,84 (с, 3H), 6,07 (с, 1H), 7,28-7,34 (м, 2H), 7,36-7,42 (м, 2H), 7,44-7,55 (м, 3H), 7,64-7,70 (м, 2H), 10,84 (ушир.с, 1H).

Пример 1-232

МС-ИЭР m/e: 626, 628 (М+H), 624, 626 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,41-2,48 (м, 4H), 2,67 (с, 3H), 2,64-2,70 (м, 3H), 3,45-3,60 (м, 4H), 4,06-4,10 (м, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,00 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,38-0,53 (м, 3H), 7,72 (д, J=6,0 Гц, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-233

МС-ИЭР m/e: 610, 612 (М+H), 608, 610 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 4H), 2,43-2,55 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,61-2,70 (м, 1H), 2,77 (т, J=3,0 Гц, 2H), 4,06 (т, J=3,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 6,99 (д, J=3,0 Гц, 1H), 7,02-7,04 (м, 2H), 7,39 (дд, J=3,0, 3,0 Гц, 1H), 7,50-7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=3,0 Гц, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-234

МС-ИЭР m/e: 624, 626 (М+H), 622, 624 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 1,32-1,41 (м, 2H), 1,41-1,52 (м, 4H), 2,37-2,46 (м, 4H), 2,60-2,71 (м, 3H), 2,67 (с, 3H), 4,07 (т, J=6,0 Гц, 2H), 5,38 (с, 1H), 7,01 (дд, J=6,0, 9,0 Гц, 1H), 7,05-7,06 (м, 2H), 7,40 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,49-7,51 (м, 2H), 7,74 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-235

МС-ИЭР m/e: 612, 614 (М+H), 610, 612 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 6H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,46-2,59 (м, 5H), 2,68 (с, 3H), 2,75 (т, J=3,0 Гц, 2H), 4,00 (т, J=3,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,00 (дд, J=3,0, 3,0 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,40 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=18,0 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-236

МС-ИЭР m/e: 653, 655 (М+H), 651, 653 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,5 Гц, 6H), 0,99-1,09 (м, 2H), 1,80-1,91 (м, 2H), 2,13 (с, 3H), 2,46-2,59 (м, 10H), 2,60-2,73 (м, 4H), 4,00 (т, J=3,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,00 (дд, J=3,0, 3,0 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,40 (дд, J=6,0, 3,0 Гц, 1H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,74 (д, J=18,0 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-237

МС-ИЭР m/e: 444 (М+H), 442 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,92 (м, 2H), 1,16-1,26 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 6,01 (с, 1H), 7,29-7,35 (м, 2H), 7,43-7,56 (м, 5H), 7,60-7,70 (м, 1H), 10,93 (с, 1H),

Пример 1-238

МС-ИЭР m/e: 473 (М+H), 471 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 1H), 4,31 (д, J=5,8 Гц, 2H), 5,38 (т, J=5,9 Гц, 1H), 5,50 (с, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,39-7,58 (м, 7H), 10,71 (с, 1H).

Пример 1-239

МС-ИЭР m/e: 501 (М+H), 499 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,82-0,90 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 1,63 (с, 6H), 2,07 (с, 1H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,78 (с, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,34-7,52 (м, 4H), 10,46 (с, 1H).

Пример 1-240

МС-ИЭР m/e: 445 (М+H), 443 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,90 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,73-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,31 (д, J=10,9 Гц, 1H), 5,74 (д, J=17,6 Гц, 1H), 5,72 (с, 1H), 6,66 (дд, J=10,9, 17,8 Гц, 1H), 7,14-7,25 (м, 2H), 7,28-7,39 (м, 3H), 7,40-7,51 (м, 3H), 10,34 (с, 1H).

Пример 1-241

МС-ИЭР m/e: 487 (М+H), 485 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,15-1,24 (м, 2H), 2,73-2,83 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,47 (с, 3H), 4,33 (с, 2H), 5,79 (с, 1H), 7,22-7,35 (м, 4H), 7,35-7,56 (м, 4H), 10,49 (с, 1H).

Пример 1-242

МС-ИЭР m/e: 447 (М+H), 445 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,84-0,90 (м, 2H), 1,15-1,22 (м, 2H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,66 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,73-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,59 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,23-7,34 (м, 3H), 7,39-7,51 (м, 3H), 10,16 (с, 1H).

Пример 1-243

МС-ИЭР m/e: 555, 557 (М+H), 553, 555 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,92 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 1,43 (т, J=4,9 Гц, 1H), 1,88 (квинт, J=7,3 Гц, 2H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,76 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H), 3,65 (кв, J=5,7 Гц, 2H), 5,66 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 2H), 7,26-7,33 (м, 3H), 7,35-7,45 (м, 2H), 10,34 (ушир.с, 1H).

Пример 1-244

МС-ИЭР m/e: 486, 488 (М+H), 484, 486 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,19 (т, J=6,0 Гц, 3H), 2,50-2,53 (м, 1H), 2,62 (с, 3H), 3,95 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,48-7,52 (м, 2H), 7,60 (дд, J=3,0, 3,0 Гц, 1H), 7,74 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 8,73 (д, J=45,0 Гц, 1H), 10,58 (ушир.с, 1H).

Пример 1-245

МС-ИЭР m/e: 554, 556 (М+H), 552, 554 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,63-2,68 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 5,35 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=6,0, 6,0 Гц, 1H), 7,49-7,51 (м, 2H), 7,61-7,77 (м, 3H), 10,18 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-246

МС-ИЭР m/e: 500 (М+H), 498 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 2,38 (с, 6H), 2,72-2,83 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,48 (с, 2H), 5,77 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,20-7,55 (м, 8H), 10,45 (с, 1H).

Пример 1-247

МС-ИЭР m/e: 489 (М+H), 487 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,81 (м, 2H), 0,99-1,10 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,64-2,74 (м, 1H), 5,57 (с, 1H), 6,58 (д, J=16,1 Гц, 1H), 7,40-7,64 (м, 8H), 7,81 (д, J=12,1 Гц, 1H), 10,80 (с, 1H), 12,44 (ушир.с, 1H).

Пример 1-248

МС-ИЭР m/e: 491 (М+H), 489 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,72-0,78 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,59 (т, J=7,6 Гц, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,63-2,70 (м, 1H), 2,86 (т, J=7,5 Гц, 2H), 5,25 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,24-7,30 (м, 1H), 7,35-7,54 (м, 6H), 10,40 (с, 1H), 12,18 (с, 1H).

Пример 1-249

МС-ИЭР m/e: 447 (М+H), 445 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,63-2,70 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 7,25-7,30 (м, 2H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,41-7,55 (м, 5H), 10,49 (ушир.с, 1H).

Пример 1-250

МС-ИЭР m/e: 501 (М+H), 499 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 2,62 (с, 1H), 2,66-2,71 (м, 1H), 5,76 (с, 1H), 7,41-7,55 (м, 7H), 7,76 (д, J=8,3 Гц, 2H), 10,86 (ушир.с, 1H).

Пример 1-251

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H), 456 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,72-0,82 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 5,13 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,45-6,50 (м, 1H), 7,33-7,61 (м, 8H), 10,28 (ушир.с, 1H), 11,28 (ушир.с, 1H).

Пример 1-252

МС-ИЭР m/e: 582, 584 (М+H), 580, 582 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,91 (м, 2H), 1,14-1,25 (м, 2H), 1,76-1,90 (м, 2H), 2,26-2,38 (м, 2H), 2,26 (ушир.с, 6H), 2,65-2,73 (м, 2H), 2,74-2,80 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 5,65 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 2H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,30-7,34 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 2H), 10,34 (ушир.с, 1H).

Пример 1-253

МС-ИЭР m/e: 584, 586 (М+H), 582, 584 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,90 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,93 (с, 3H), 2,97 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,44-3,56 (м, 4H), 5,66 (д, J=1,1 Гц, 2H), 6,55-6,60 (м, 2H), 6,70-6,76 (м, 1H), 7,22-7,40 (м, 4H), 10,39 (ушир.с, 1H).

Пример 1-254

МС-ИЭР m/e: 457 (М+H), 455 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,82-0,89 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,74 (с, 1H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,28-7,36 (м, 3H), 7,39-7,51 (м, 3H), 10,38 (с, 1H).

Пример 1-255

МС-ИЭР m/e: 624, 626 (М+H), 622, 624 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,13-1,24 (м, 2H), 1,74-1,90 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 2H), 2,38-2,46 (м, 4H), 2,65-2,72 (м, 2H), 2,73-2,80 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 3,68-3,74 (м, 4H), 5,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,29-7,33 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 2H), 10,33 (ушир.с, 1H).

Пример 1-256

МС-ИЭР m/e: 549 (М+H), 547 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,66-0,77 (м, 2H), 0,89-1,05 (м, 2H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,56 (с, 3H), 7,36-7,45 (м, 4H), 7,53-7,63 (м, 3H), 7,65-7,71 (м, 2H), 12,88 (ушир.с, 1H).

Пример 1-257

МС-ИЭР m/e: 638 (М+H), 636 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,74 (м, 2H), 1,03 (м, 2H), 2,65 (с, 4H), 3,02 (с, 3H), 5,38 (с, 1H), 7,13 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,20-7,40 (м, 3H), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,63 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,81 (д, J=10,1 Гц, 1H), 10,00 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-258

МС-ИЭР m/e: 461 (М+H), 459 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,91 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,14-1,25 (м, 2H), 1,58-1,72 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,7 Гц, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,61 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,94-7,04 (м, 2H), 7,24-7,36 (м, 3H), 7,41-7,53 (м, 3H), 10,18 (с, 1H).

Пример 1-259

МС-ИЭР m/e: 521 (М+H), 519 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,17-1,27 (м, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 3,12 (с, 3H), 3,14 (с, 1H), 5,80 (д, J=0,7 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H), 7,68-7,77 (м, 1H), 8,01-8,07 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 1-260

МС-ИЭР m/e: 536 (М+H), 534 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,82-0,93 (м, 2H), 1,29-1,28 (м, 2H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,89 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,15 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 6,81-6,88 (м, 1H), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,21-7,39 (м, 3H), 7,39-7,51 (м, 2H), 10,49 (ушир.с, H).

Пример 1-261

МС-ИЭР m/e: 499, 501 (М+H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 3,63 (с, 3H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,57 (с, 2H), 5,78 (с, 1H), 7,20-7,50 (м, 8H), 10,33 (с, 1H).

Пример 1-262

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,61-2,70 (м, 4H), 3,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 5,35 (с, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,25-7,34 (м, 2H), 7,41-7,54 (м, 3H), 7,71-7,77 (м, 1H), 10,04 (ушир.с, 1H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-263

МС-ИЭР m/e: 570, 572 (М+H), 568, 570 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,63-2,73 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,99 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,36 (с, 1H), 5,65 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,39-7,52 (м, 3H), 7,71-7,85 (м, 3H), 9,91 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-264

МС-ИЭР m/e: 512, 514 (М+H), 510, 512 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,77 (м, 2H), 0,97-1,08 (м, 2H), 2,62-2,71 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 5,35 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,38 (ушир.с, 2H), 6,47-6,53 (м, 1H), 6,54-6,57 (м, 1H), 6,58-6,63 (м, 1H), 7,11 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,44-7,53 (м, 2H), 7,70-7,77 (м, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-265

МС-ИЭР m/e: 459 (М+H), 457 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,66-0,74 (м, 2H), 0,83-0,91 (м, 2H), 0,97-1,06 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 1,85-1,96 (м, 1H), 2,72-2,81 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,58 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,82-6,92 (м, 2H), 7,21-7,29 (м, 1H), 7,29-7,36 (м, 2H), 7,39-7,53 (м, 3H), 10,16 (с, 1H).

Пример 1-266

МС-ИЭР m/e: 584, 586 (М+H), 582, 584 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 4,00 (ушир.с, 2H), 5,36 (д, J=0,8 Гц, 1H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,40-7,52 (м, 3H), 7,71-7,80 (м, 3H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-267

МС-ИЭР m/e: 658, 660 (М+H), 656, 658 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,99-1,10 (м, 2H), 2,62-2,76 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 4,48-4,64 (м, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,17 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 3H), 7,74 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H), 10,72 (ушир.с, 1H).

Пример 1-268

МС-ИЭР m/e: 554 (М+H), 552 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,14-1,24 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,67 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,71-2,81 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,17 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 5,60 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,94-7,08 (м, 4H), 7,22-7,33 (м, 3H), 7,38-7,47 (м, 1H), 10,15 (с, 1H).

Пример 1-269

МС-ИЭР m/e: 541, 543 (М+H), 539, 541 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,10 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,62-2,71 (м, 1H), 5,37 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,43-7,57 (м, 2H), 7,61-7,78 (м, 3H), 7,95-8,05 (м, 2H), 10,54 (ушир.с, 1H), 13,34 (ушир.с, 1H).

Пример 1-270

МС-ИЭР m/e: 540, 542 (М+H), 538, 540 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,63-2,74 (м, 1H), 5,38 (с, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,58-7,65 (м, 2H), 7,70-7,78 (м, 1H), 7,90 (ушир.с, 1H), 7,94-8,00 (м, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-271

МС-ИЭР m/e: 618, 620 (М+H), 616, 618 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,77 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00-1,07 (м, 2H), 1,66 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,62-2,70 (м, 4H), 3,05-3,13 (м, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,09-7,13 (м, 1H), 7,23-7,32 (м, 2H), 7,41-7,53 (м, 3H), 7,71-7,77 (м, 1H), 10,05 (ушир.с, 1H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-272

МС-ИЭР m/e: 618, 620 (М+H), 616, 618 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,0 Гц, 6H), 2,62-2,70 (м, 4H), 3,19-3,29 (м, 1H), 5,36 (с, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,39-7,54 (м, 3H), 7,71-7,76 (м, 1H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,53 (с, 1H).

Пример 1-273

МС-ИЭР m/e: 469 (М+H), 467 (М-1).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,90 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 2H), 2,78 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 5,97 (с, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,35-7,55 (м, 5H), 7,65 (д, J=8,5 Гц, 2H), 10,67 (с, 1H).

Пример 1-274

МС-ИЭР m/e: 652 (М+H), 650 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,17 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 3,13 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 5,38 (ушир.с, 1H), 7,09-7,15 (м, 2H), 7,24-7,38 (м, 3H), 7,40-7,49 (м, 1H), 7,60-7,67 (м, 1H), 7,81 (дд, J=1,8, 9,9 Гц, 1H), 10,04 (с, 1H).

Пример 1-275

МС-ИЭР m/e: 540 (М+H), 538 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,91 (м, 2H), 1,15-1,23 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H), 2,67 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,72-2,80 (м, 1H), 2,85 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 5,60 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,05-7,10 (м, 1H), 7,23-7,31 (м, 4H), 7,40-7,47 (м, 1H), 10,16 (с, 1H).

Пример 1-276

МС-ИЭР m/e: 653, 655 (М+H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,87 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,00-1,08 (м, 2H), 1,22-1,36 (м, 2H), 1,43-1,54 (м, 2H), 2,15 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,86 (д, J=5,3 Гц, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,05-7,12 (м, 1H), 7,40-7,52 (м, 3H), 7,61-7,77 (м, 3H), 8,08-8,15 (м, 1H), 10,20 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-277

МС-ИЭР m/e: 597, 599 (М+H), 595, 597 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,78 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,28 (с, 6H), 2,64-2,70 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 3,09 (ушир.с, 2H), 5,36 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,10-7,14 (м, 1H), 7,40-7,52 (м, 3H), 7,71-7,79 (м, 3H), 9,97 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H),

Пример 1-278

МС-ИЭР m/e: 568, 570 (М+H), 566, 568 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,99-1,11 (м, 5H), 2,33 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,63-2,71 (м, 4H), 5,36 (с, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,70-7,77 (м, 2H), 10,08 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-279

МС-ИЭР m/e: 582, 584 (М+H), 580, 582 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,91 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,99-1,07 (м, 2H), 1,60 (кв, J=8,0 Гц, 2H), 2,29 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,63-2,71 (м, 4H), 5,36 (с, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,62-7,76 (м, 3H), 10,09 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-280

МС-ИЭР m/e: 644, 646 (М+H), 642, 644 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,80 (м, 2H), 0,97-1,08 (м, 2H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 5,36 (д, J=0,7 Гц, 1H), 6,88-7,01 (м, 1H), 7,05-7,17 (м, 2H), 7,23-7,34 (м, 1H), 7,47 (дд, J=2,3, 8,7 Гц, 1H), 7,52 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-281

МС-ИЭР m/e: 485 (М+H), 483 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,71-0,81 (м, 2H), 1,00-1,10 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 5,52 (с, 1H), 7,41-7,56 (м, 9H), 10,62 (ушир.с, 1H).

Пример 1-282

МС-ИЭР m/e: 624, 626 (М+H), 622, 624 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,71-0,81 (м, 2H), 0,97-1,10 (м, 2H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 5,07 (с, 2H), 5,36 (с, 1H), 7,19 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,28-7,38 (м, 2H), 7,42-7,56 (м, 3H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H), 10,64 (ушир.с, 1H).

Пример 1-283

МС-ИЭР m/e: 526, 528 (М+H), 524, 526 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,66 (д, J=6,0 Гц, 3H), 2,64-2,67 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 5,36 (с, 1H), 5,92-5,98 (м, 1H), 6,50-6,60 (м, 3H), 7,19 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,49-7,54 (м, 2H), 7,74 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,57 (ушир.с, 1H).

Пример 1-284

МС-ИЭР m/e: 652, 654 (М+H), 650, 652 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,68-0,80 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,61-2,70 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 7,04 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,13 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,49-7,62 (м, 5H), 7,73-7,80 (м, 3H), 10,48 (ушир.с, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 1-285

МС-ИЭР m/e: 465 (М+H), 463 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 1,01-1,07 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,59 (с, 3H), 2,64-2,72 (м, 1H), 5,25 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,17 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=1,9, 11,3 Гц, 1H), 7,39-7,55 (м, 6H), 10,41 (ушир.с, 1H).

Пример 1-286

МС-ИЭР m/e: 558 (М+H), 556 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,78 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,53 (с, 3H), 2,63-2,69 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 5,25 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,11-7,19 (м, 2H), 7,24-7,35 (м, 3H), 7,39-7,50 (м, 2H), 9,99 (ушир.с, 1H), 10,39 (ушир.с, 1H).

Пример 1-287

МС-ИЭР m/e: 582, 584 (М+H), 580, 582 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,78 (м, 2H), 0,99-1,12 (м, 8H), 2,53-2,70 (м, 5H), 5,36 (с, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,62-7,68 (м, 1H), 7,70-7,77 (м, 2H), 10,05 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-288

МС-ИЭР m/e: 576, 578 (М+H), 574, 576 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,80 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 2,60-2,70 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,47-7,58 (м, 4H), 7,65-7,77 (м, 3H), 7,88-7,93 (м, 2H), 10,52 (с, 1H).

Пример 1-289

МС-ИЭР m/e: 550 (М+H), 548 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,78 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,13 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,32 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,24-7,35 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,50-7,61 (м, 2H), 10,04 (с, 1H), 10,72 (с, 1H).

Пример 1-290

МС-ИЭР m/e: 518 (М+H), 516 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 4,19 (с, 1H), 5,64 (с, 1H), 7,11-7,16 (м, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,30-7,37 (м, 3H), 7,43-7,49 (м, 1H), 7,51-7,56 (м, 2H), 10,01 (с, 1H), 10,70 (с, 1H).

Пример 1-291

МС-ИЭР m/e: 483 (М+H), 481 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,80 (м, 2H), 0,98-1,10 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,68 (кв, J=11,6 Гц, 2H), 5,54 (с, 1H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,39-7,56 (м, 7H), 10,60 (ушир.с, 1H).

Пример 1-292

МС-ИЭР m/e: 554, 556 (М+H), 552, 554 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,81 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,79 (д, J=4,5 Гц, 3H), 5,38 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,57-7,65 (м, 2H), 7,71-7,77 (м, 1H), 7,84-7,89 (м, 1H), 7,89-7,95 (м, 1H), 8,57 (кв, J=5,3 Гц, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 1-293

МС-ИЭР m/e: 447 (М+H), 445 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,62-2,73 (м, 1H), 3,00 (дт, J=25,2, 6,0 Гц, 2H), 4,67 (дт, J=47,1, 6,4 Гц, 2H), 5,46 (с, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,33-7,39 (м, 2H), 7,40-7,56 (м, 5H), 10,51 (ушир.с, 1H).

Пример 1-294

МС-ИЭР m/e: 590, 592 (М+H), 588, 590 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,58-2,70 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,45-7,54 (м, 2H), 7,70-7,80 (м, 3H), 7,82-7,88 (м, 2H), 10,51 (с, 1H).

Пример 1-295

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 0,96 (т, J=6,0 Гц, 3H), 1,01-1,08 (м, 2H), 2,58-2,71 (м, 4H), 2,74-2,84 (м, 2H), 5,37 (с, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,69-7,79 (м, 4H), 7,84-7,90 (м, 2H), 10,51 (с, 1H).

Пример 1-296

МС-ИЭР m/e: 504 (М+H), 502 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,91 (м, 2H), 1,12-1,23 (м, 2H), 1,26 (т, J=7,5 Гц, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,66 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 2,72-2,82 (м, 1H), 2,86 (с, 3H), 5,59 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,95-7,08 (м, 3H), 7,22-7,32 (м, 1H), 7,33-7,55 (м, 3H), 7,70 (с, 1H), 10,18 (с, 1H).

Пример 1-297

МС-ИЭР m/e: 602 (М+H), 600 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,79 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 5,38 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,29-7,38 (м, 1H), 7,38-7,46 (м, 1H), 7,60-7,72 (м, 3H), 7,81 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1H), 10,15 (с, 1H), 10,55 (с, 1H).

Пример 1-298

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,80 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,3 Гц, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,13 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 4,18 (с, 1H), 5,65 (с, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 7,24-7,31 (м, 1H), 7,31-7,38 (м, 3H), 7,41-7,49 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 2H), 10,04 (с, 1H), 10,70 (с, 1H).

Пример 1-299

МС-ИЭР m/e: 667, 669 (М+H), 665, 667 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,77 (м, 2H), 0,83 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,98-1,07 (м, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 1,39-1,49 (м, 2H), 2,04 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,45-2,53 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,27-3,35 (м, 2H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,60-7,67 (м, 1H), 7,70-7,77 (м, 2H), 7,87-7,94 (м, 1H), 10,17 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-300

МС-ИЭР m/e: 457 (М+H), 455 (М-1).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,90 (м, 2H), 1,10-1,30 (м, 2H), 1,34 (с, 9H), 2,77 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 5,79 (с, 1H), 7,20 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,35-7,55 (м, 5H), 10,29 (с, 1H).

Пример 1-301

МС-ИЭР m/e: 580 (М+H), 578 (М-1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (ушир.с, 2H), 1,05 (м, 2H), 2,68 (с, 4H), 3,03 (с, 3H), 3,32 (с, 3H), 5,68 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,27 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,75-7,90 (м, 2H), 10,01 (с, 1H), 10,95 (с, 1H).

Пример 1-302

МС-ИЭР m/e: 620 (М+H), 618 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,99-1,07 (м, 2H), 2,62-2,69 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 5,54 (с, 1H), 7,10-7,19 (м, 3H), 7,23-7,28 (м, 1H), 7,29-7,32 (м, 1H), 7,42-7,49 (м, 1H), 7,74-7,80 (м, 2H), 10,00 (с, 1H), 10,57 (с, 1H).

Пример 1-303

МС-ИЭР m/e: 625, 627 (М+H), 623, 625 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,34-2,56 (м, 6H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 3,08-3,19 (м, 2H), 3,50-3,62 (м, 4H), 5,36 (с, 1H), 5,77 (ушир.с, 1H), 6,53-6,70 (м, 3H), 7,18 (дд, J=9,0, 6,0 Гц, 1H), 7,40-7,50 (м, 2H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,56 (ушир.с, 1H).

Пример 1-304

МС-ИЭР m/e: 572, 574 (М+H), 570, 572 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,74-0,79 (м, 2H), 1,00-1,08 (м, 2H), 2,62-2,68 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 5,53 (с, 1H), 7,12-7,14 (м, 1H), 7,22-7,35 (м, 4H), 7,42-7,44 (м, 1H), 7,60-7,62 (м, 2H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,57 (ушир.с, 1H).

Пример 1-305

МС-ИЭР m/e: 584, 586 (М+H), 582, 584 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,80 (м, 2H), 0,97-1,08 (м, 2H), 2,47 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,62-2,71 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 3,70 (кв, J=5,9 Гц, 2H), 4,69 (т, J=5,1 Гц, 1H), 5,36 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=2,6, 7,9 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,48-7,55 (м, 2H), 7,62-7,69 (м, 1H), 7,71-7,77 (м, 2H), 10,13 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-306

МС-ИЭР m/e: 611, 613 (М+H), 609, 611 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 2,16 (с, 6H), 2,39-2,48 (м, 2H), 2,51-2,59 (м, 2H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,47-7,55 (м, 2H), 7,61-7,67 (м, 1H), 7,69-7,77 (м, 2H), 10,22 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-307

МС-ИЭР m/e: 583, 585 (М+H), 581, 583 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,04 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,62-2,74 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 3,09 (квинт, J=6,8 Гц, 2H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,16 (т, J=5,8 Гц, 1H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,32 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,36-7,42 (м, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,71-7,77 (м, 1H), 8,73 (ушир.с, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-308

МС-ИЭР m/e: 584, 586 (М+H), 582, 584 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,78 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 4,12 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 5,36 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,39 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,43-7,55 (м, 3H), 7,60-7,65 (м, 1H), 7,70-7,78 (м, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-309

МС-ИЭР m/e: 619, 621 (М+H), 617, 619 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,80 (м, 2H), 0,98-1,07 (м, 2H), 2,60-2,71 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 2,67 (с, 6H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,09-7,15 (м, 1H), 7,21-7,27 (м, 2H), 7,43 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,47-7,54 (м, 2H), 7,70-7,76 (м, 1H), 10,11 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-310

МС-ИЭР m/e: 500 (М+H), 498 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,08 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 4,32 (с, 1H), 5,51 (ушир.с, 1H), 7,04-7,12 (м, 1H), 7,35-7,46 (м, 2H), 7,50-7,61 (м, 2H), 7,62-7,67 (м, 1H), 7,67-7,72 (м, 1H), 10,16 (с, 1H), 10,75 (с, 1H).

Пример 1-311

МС-ИЭР m/e: 666 (М+H), 664 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,71-0,77 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,00-1,07 (м, 2H), 1,59-1,71 (м, 2H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 3,09 (т, J=7,4 Гц, 2H), 5,38 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,23-7,37 (м, 3H), 7,41-7,48 (м, 1H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,79-7,84 (м, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-312

МС-ИЭР m/e: 753, 755 (М+H), 751, 753 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,81-0,89 (м, 2H), 1,14-1,22 (м, 2H), 2,70-2,79 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 3,21-3,32 (м, 2H), 3,57-3,68 (м, 2H), 5,07 (с, 2H), 5,57-5,67 (м, 1H), 5,65 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,21-7,40 (м, 11H), 7,74-7,80 (м, 1H), 10,34 (ушир.с, 1H),

Пример 1-313

МС-ИЭР m/e: 619, 621 (М+H), 617, 619 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,63-2,70 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,09-3,19 (м, 2H), 3,37-3,49 (м, 2H), 5,36 (д, J=0,9 Гц, 1H), 7,17-7,24 (м, 1H), 7,30-7,39 (м, 2H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,73-7,77 (м, 1H), 7,93-8,14 (м, 3H), 10,39 (ушир.с, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 1-314

МС-ИЭР m/e: 703, 705 (М+H), 701, 703 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,78 (м, 2H), 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,99-1,08 (м, 2H), 1,15-1,27 (м, 1H), 1,37-1,47 (м, 2H), 2,01 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,62-2,70 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,17-3,25 (м, 2H), 3,33-3,43 (м, 2H), 5,36 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,11-7,18 (м, 1H), 7,25-7,30 (м, 1H), 7,33-7,36 (м, 1H), 7,42-7,54 (м, 3H), 7,72-7,77 (м, 1H), 7,87-7,94 (м, 1H), 10,08 (ушир.с, 1H), 10,53 (ушир.с, 1H).

Пример 1-315

МС-ИЭР m/e: 659, 661 (М+H), 657, 659 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 1,01-1,09 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,32-2,39 (м, 4H), 2,60-2,72 (м, 4H), 2,83-2,97 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,71-7,87 (м, 5H), 10,51 (с, 1H).

Пример 1-316

МС-ИЭР m/e: 646, 648 (М+H), 644, 646 (М-H).

¹H-ЯМР ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,72-0,79 (м, 2H), 1,01-1,10 (м, 2H), 2,60-2,71 (м, 4H), 2,81-2,94 (м, 4H), 3,58-3,67 (м, 4H), 5,38 (с, 1H), 7,47-7,55 (м, 2H), 7,71-7,88 (м, 5H), 10,50 (с, 1H).

Пример 1-317

МС-ИЭР m/e: 644, 646 (М+H), 642, 644 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,00-1,09 (м, 2H), 1,32-1,41 (м, 2H), 1,47-1,58 (м, 4H), 2,58-2,73 (м, 4H), 2,82-2,92 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,71-7,84 (м, 5H), 10,51 (с, 1H).

Пример 1-318

МС-ИЭР m/e: 630, 632 (М+H), 628, 630 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,79 (м, 2H), 1,01-1,10 (м, 2H), 1,59-1,69 (м, 4H), 2,58 (с, 3H), 2,63-2,71 (м, 1H), 3,03-3,22 (м, 4H), 5,37 (с, 1H), 7,46-7,55 (м, 2H), 7,71-7,82 (м, 3H), 7,87-7,92 (м, 2H), 10,51 (с, 1H).

Пример 1-319

МС-ИЭР m/e: 666 (М+H), 664 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 5,38 (с, 1H), 7,08-7,15 (м, 1H), 7,27-7,38 (м, 3H), 7,39-7,47 (м, 1H), 7,60-7,66 (м, 1H), 7,78-7,84 (м, 1H), 9,99 (ушир.с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-320

МС-ИЭР m/e: 564 (М+H), 562 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,99-1,09 (м, 2H), 1,58-1,74 (м, 2H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 3,05-3,14 (м, 2H), 4,32 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 7,09-7,16 (м, 1H), 7,24-7,34 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 2H), 7,50-7,61 (м, 2H), 10,04 (ушир.с, 1H), 10,73 (с, 1H).

Пример 1-321

МС-ИЭР m/e: 564 (М+H), 562 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,6 Гц, 6H), 2,62-2,71 (м, 1H), 2,65 (с, 1H), 3,18-3,30 (м, 1H), 4,31 (с, 1H), 5,51 (с, 1H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,26-7,35 (м, 2H), 7,35-7,48 (м, 2H), 7,50-7,61 (м, 2H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,73 (с, 1H).

Пример 1-322

МС-ИЭР m/e: 655 (М+H), 653 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,61-2,71 (м, 4H), 3,02 (с, 3H), 5,49 (с, 1H), 7,15 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,25-7,31 (м, 2H), 7,38-7,49 (м, 2H), 7,74-7,77 (м, 1H), 8,00 (с, 1H), 9,99 (ушир.с, 1H), 10,76 (ушир.с, 1H).

Пример 1-323

МС-ИЭР m/e: 625, 627 (М+H), 623, 625 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 1,70 (квинтет, J=7,2 Гц, 2H), 2,11 (с, 6H), 2,21 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,33 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,62-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 7,04-7,11 (м, 1H), 7,41 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,45-7,54 (м, 2H), 7,60-7,67 (м, 1H), 7,69-7,78 (м, 2H), 10,13 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-324

МС-ИЭР m/e: 583, 585 (М+H), 581, 583 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,97-1,08 (м, 2H), 2,62-2,74 (м, 1H), 2,69 (с, 3H), 2,92 (с, 6H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 1H), 7,34 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,46-7,54 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,70-7,77 (м, 1H), 8,51 (ушир.с, 1H), 10,54 (ушир.с, 1H).

Пример 1-325

МС-ИЭР m/e: 569, 571 (М+H), 567, 569 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,80 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,63 (д, J=4,9 Гц, 3H), 2,65-2,73 (м, 1H), 2,68 (с, 3H), 5,35 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,00-6,08 (м, 1H), 6,89-6,95 (м, 1H), 7,33 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,38-7,45 (м, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,52-7,56 (м, 1H), 7,69-7,77 (м, 1H), 8,77 (ушир.с, 1H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-326

МС-ИЭР m/e: 465 (М+H), 463 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,80 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,59 (с, 3H), 2,62-2,72 (м, 1H), 3,21 (дт, J=4,5, 18,3 Гц, 2H), 5,50 (с, 1H), 6,27 (тт, J=4,3, 56,3 Гц, 1H), 7,26-7,34 (м, 2H), 7,34-7,56 (м, 7H), 10,55 (ушир.с, 1H).

Пример 1-327

МС-ИЭР m/e: 585, 587 (М+H), 583, 585 (М-1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,75 (ушир.с, 2H), 1,03 (м, 2H), 2,68 (с, 4H), 3,61 (с, 3H), 5,36 (с, 1H), 7,00-7,10 (м, 1H), 7,38 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 2H), 7,65-7,80 (м, 3H), 9,12 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 10,54 (с, 1H).

Пример 1-328

МС-ИЭР m/e: 457 (М+H), 455 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,74-0,81 (м, 2H), 1,01-1,10 (м, 2H), 2,60 (с, 3H), 2,65-2,74 (м, 1H), 5,50 (с, 1H), 7,32 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,40-7,56 (м, 6H), 7,82-7,87 (м, 2H), 8,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 10,63 (ушир.с, 1H).

Пример 1-329

МС-ИЭР m/e: 437 (М+H), 435 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 2,89 (с, 3H), 7,15-7,55 (м, 5H), 10,35 (с, 1H).

Пример 1-330

МС-ИЭР m/e: 347 (М+H), 345 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 3,41 (с, 3H), 3,53 (с, 3H), 3,56 (с, 3H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,32-7,38 (м, 2H), 10,45 (с, 1H).

Пример 1-331

МС-ИЭР m/e: 458 (М+H), 456 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,40-0,57 (м, 4H), 1,24-1,37 (м, 1H), 2,81 (с, 3H), 2,97 (с, 6H), 3,91 (д, J=7,0 Гц, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 7,10-7,17 (м, 2H), 7,33-7,54 (м, 5H), 10,22 (с, 1H).

Пример 1-332

МС-ИЭР m/e: 495 (М+H), 496, 493 (М-H), 494.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 2,70 (с, 3H), 3,84 (с, 3H), 5,88 (с, 1H), 7,36-7,55 (м, 10H), 7,46 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,99 (д, J=9,0 Гц, 2H), 10,85 (ушир.с, 1H).

Пример 1-333

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,66-0,74 (м, 2H), 0,98-1,06 (м, 2H), 1,56 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,74 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 6,80 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,10-7,15 (м, 1H), 7,25-7,36 (м, 3H), 7,46 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,59-7,64 (м, 1H), 9,99 (с, 1H), 10,17 (с, 1H).

Пример 1-334

МС-ИЭР m/e: 556 (М+H), 554 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,78 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,74 (с, 3H), 2,61-2,72 (м, 1H), 2,69-2,79 (м, 2H), 2,98-3,09 (м, 2H), 5,36 (с, 1H), 5,92 (ушир.с, 1H), 6,51-6,68 (м, 3H), 7,15-7,20 (м, 1H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,72-7,75 (м, 1H), 10,60 (ушир.с, 1H).

Пример 1-335

МС-ИЭР m/e: 654 (М+H), 652 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,67-0,81 (м, 2H), 0,96-1,09 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,61-2,69 (м, 1H), 5,35 (с, 1H), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,16 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,31-7,39 (м, 2H), 7,48-7,53 (м, 2H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,10 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,77-8,80 (м, 1H), 8,88-8,90 (м, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H), 10,69 (ушир.с, 1H).

Пример 1-336

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,71-0,80 (м, 2H), 0,99-1,09 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,61-2,73 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 4,17 (с, 1H), 5,27 (с, 1H), 7,14-7,48 (м, 7H), 9,98 (ушир.с, 1H), 10,50 (ушир.с, 1H).

Пример 1-337

МС-ИЭР m/e: 552 (М+H), 550 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,68-0,78 (м, 2H), 0,99-1,10 (м, 2H), 2,66 (с, 3H), 2,61-2,76 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 4,31 (с, 1H), 5,61 (с, 1H), 7,13 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,22-7,32 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 2H), 7,61 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,74 (с, 1H), 9,98 (ушир.с, 1H), 10,90 (ушир.с, 1H).

Пример 1-338

МС-ИЭР m/e: 558 (М+H), 556 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,81 (м, 2H), 0,99-1,08 (м, 2H), 2,61-2,71 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,02 (дт, J=18,8, 3,4 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 4,69 (дт, J=47,1, 3,0 Гц, 2H), 5,28 (с, 1H), 7,10-7,16 (м, 1H), 7,17-7,23 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,29-7,39 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 2H), 10,00 (ушир.с, 1H), 10,43 (с, 1H).

Пример 1-339

МС-ИЭР m/e: 690 (М+H), 688 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,22-2,32 (м, 4H), 2,64 (с, 3H), 2,60-2,71 (м, 3H), 3,25-3,41 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 4H), 5,34 (с, 1H), 7,09 (д, J=6,0 Гц, 1H), 7,23-7,35 (м, 2H), 7,40-7,51 (м, 3H), 7,73 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,08 (ушир.с, 1H), 10,52 (ушир.с, 1H).

Пример 1-340

МС-ИЭР m/e: 634 (М+H), 632 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,79 (м, 2H), 0,98-1,09 (м, 2H), 2,22 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 2,63 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 5,14 (с, 1H), 7,13 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,22-7,30 (м, 2H), 7,41-7,48 (м, 1H), 7,61-7,64 (м, 1H), 7,74 (с, 1H), 9,98 (ушир.с, 1H), 10,32 (ушир.с, 1H).

Пример 1-341

МС-ИЭР m/e: 522 (М+H), 520 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,70-0,80 (м, 2H), 0,97-1,09 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,63-2,72 (м, 1H), 2,66 (с, 3H), 5,23-5,26 (м, 1H), 7,05-7,20 (м, 2H), 7,28-7,49 (м, 3H), 7,61-7,73 (м, 2H), 10,17 (ушир.с, 1H), 10,41 (ушир.с, 1H).

Пример 1-342

МС-ИЭР m/e: 522 (М+H), 520 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69-0,79 (м, 2H), 0,97-1,10 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,60-2,73 (м, 1H), 2,65 (с, 3H), 3,02 (дт, J=25,2, 2,8 Гц, 2H), 4,69 (дт, J=47,1, 3,2 Гц, 2H), 5,27 (с, 1H), 7,02-7,11 (м, 1H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,29-7,49 (м, 3H), 7,61-7,71 (м, 2H), 10,16 (ушир.с, 1H), 10,44 (ушир.с, 1H).

Пример 1-343

МС-ИЭР m/e: 475 (М+H), 473 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,85-0,94 (м, 2H), 1,16-1,24 (м, 2H), 2,75-2,83 (м, 1H), 2,82 (с, 3H), 5,54-5,58 (м, 1H), 7,30-7,38 (м, 3H), 7,43-7,54 (м, 5H), 7,63-7,69 (м, 1H), 10,28 (ушир.с, 1H).

Пример 2-1

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H), 470 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 2,68 (с, 3H), 7,34-7,39 (м, 2H), 7,41-7,61 (м, 10H), 7,80-7,87 (м, 2H), 11,34 (с, 1H).

Пример 2-2

МС-ИЭР m/e: 592 (М+H), 590 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,70-0,82 (м, 2H), 1,01-1,13 (м, 2H), 2,64-2,75 (м, 1H), 2,67 (с, 3H), 3,05 (с, 3H), 7,19-7,27 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 7,45-7,54 (м, 2H), 7,71 (дд, J=3,0, 12,0 Гц, 1H), 8,51 (т, J=9,0 Гц, 1H), 10,05 (с, 1H), 11,61 (д, J=3,0 Гц, 1H).

Пример 3-1

МС-ИЭР m/e: 493, 495 (М+H), 491, 493 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,77-0,82 (м, 2H), 1,09-1,15 (м, 2H), 1,36 (с, 3H), 2,72-2,74 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 6,86 (д, 2H), 7,28-7,32 (м, 2H), 7,34-7,51 (м, 5H), 11,36 (с, 1H).

Пример 3-2

МС-ИЭР m/e: 479, 481 (М+H), 477, 479 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δ 0,83-0,90 (м, 2H), 1,10-1,18 (м, 2H), 2,67-2,76 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 5,00 (с, 1H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,10-7,15 (м, 2H), 7,19-7,25 (м, 1H), 7,34-7,41 (м, 2H), 7,63-7,70 (м, 2H), 11,71 (с, 1H).

Пример 3-3

МС-ИЭР m/e: 479, 481 (М+H), 477, 479 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,83-0,92 (м, 2H), 1,09-1,19 (м, 2H), 2,67-2,78 (м, 1H), 3,13 (с, 3H), 5,06 (с, 1H), 6,87-6,94 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,45-7,60 (м, 5H), 11,68 (с, 1H).

Пример 3-4

МС-ИЭР m/e: 604 (М+H), 606, 602 (М-H), 604.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,69 (м, 2H), 0,93-0,98 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,59-2,64 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 7,08-7,13 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,39-7,43 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 1H), 9,90 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H).

Пример 3-5

МС-ИЭР m/e: 618 (М+H), 620, 616 (М-H), 618.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,19 (т, J=9,8 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H), 2,58-2,64 (м, 1H), 3,11 (кв, J=9,8 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H), 7,07-7,13 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 2H), 7,37-7,42 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 2H), 9,95 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H).

Пример 3-6

МС-ИЭР m/e: 604 (М+H), 606, 602 (М-H), 604.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 7,01-7,13 (м, 2H), 7,33-7,43 (м, 2H), 7,58-7,60 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H).

Пример 3-7

МС-ИЭР m/e: 652 (М+H), 650 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,92 (т, J=9,0 Гц, 1H), 7,09-7,14 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, J=1,8, 9,0 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 3-8

МС-ИЭР m/e: 550 (М+H), 548 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,90-1,01 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 7,05-7,16 (м, 2H), 7,20-7,27 (м, 2H), 7,32 (дд, J=1,7, 9,0 Гц, 1H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,52 (дд, J=1,7, 12,0 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 3-9

МС-ИЭР m/e: 639 (М+H), 638, 637 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,73 (м, 2H), 0,93-0,98 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 7,11 (дд, J=10,1 Гц, 13,0 Гц, 1H), 7,32 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=10,1 Гц, 1H), 7,48 (с, 1H), 7,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,72 (д, J=13,0 Гц, 1H), 9,65 (ушир.с, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H).

Пример 4-1

МС-ИЭР m/e: 616 (М+H), 614 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,00-7,05 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,52-7,63 (м, 3H), 7,79 (дд, J=2,0, 10,4 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-2

МС-ИЭР m/e: 666 (М+H), 664 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 6,92 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,40 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=1,8, 10,5 Гц, 1H), 9,94 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-3

МС-ИЭР m/e: 514 (М+H), 512 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,6, 11,6 Гц, 1H), 7,57-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-4

МС-ИЭР m/e: 568,570 (М+H), 566,568 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,65 (м, 2H), 0,90-0,95 (м, 2H), 1,20 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,56-2,61 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 7,07 (дд, J=8,6, 10,7 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,38 (д, J=10,7 Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1H), 10,07 (с, 1H), 11,05 (с, 1H).

Пример 4-5

МС-ИЭР m/e: 556,558 (М+1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,67 (м, 2H), 0,91-0,96 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 2,56-2,62 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 7,11 (дд, J=8,6, 10,4 Гц, 1H), 7,40 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,69 (дд, J=2,1, 10,4 Гц, 1H), 8,30 (д, J=9,3 Гц, 2H), 10,94 (с, 1H).

Пример 4-6

МС-ИЭР m/e: 564 (М+H), 562 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 4,31 (с, 1H), 7,06-7,12 (м, 2H), 7,22-7,27 (м, 2H), 7,32 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=1,6, 11,6 Гц, 1H), 9,95 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-7

МС-ИЭР m/e: 490 (М+H), 488 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 7,02-7,06 (м, 1H), 7,13-7,19 (м, 1H), 7,20-7,29 (м, 2H), 7,33-7,41 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-8

МС-ИЭР m/e: 604, 606 (М+H), 602, 604 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 7,08-7,14 (м, 1H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,34 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,39-7,44 (м, 1H), 7,70-7,75 (м, 1H), 9,96 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-9

МС-ИЭР m/e: 518 (М+H), 516 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,62 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 7,01-7,11 (м, 3H), 7,23 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-10

МС-ИЭР m/e: 603, 605 (М+H), 601, 603 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,77-0,84 (м, 2H), 1,11-1,18 (м, 2H), 1,32 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,33 (с, 3H), 2,70-2,78 (м, 1H), 3,15 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 6,89 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,28-7,32 (м, 1H), 7,36 (дд, J=2,3, 9,8 Гц, 1H), 7,60-7,69 (м, 2H), 7,86-7,93 (м, 2H), 11,28 (с, 1H).

Пример 4-11

МС-ИЭР m/e: 516 (М+H), 514 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 5,32 (д, J=11,1 Гц, 1H), 5,89 (д, J=17,6 Гц, 1H), 6,73 (дд, J=10,9, 17,6 Гц, 1H), 7,01-7,06 (м, 1H), 7,11 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,28-7,33 (м, 1H), 7,33-7,40 (м, 1H), 7,51-7,57 (м, 1H), 7,57-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-12

МС-ИЭР m/e: 729 (М+H), 727 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,68 (м, 2H), 0,83 (т, J = 7,3 Гц, 3H), 0,93-0,97 (м, 2H), 1,23-1,26 (м, 5H), 1,40-1,50 (м, 2H), 2,04 (т, J = 7,5 Гц, 2H), 2,48-2,50 (м, 2H), 2,59-2,64 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,28-3,33 (м, 2H), 6,92 (т, J = 8,7 Гц, 1H), 7,03 (д, J = 7,9 Гц, 1H), 7,36 (т, J = 8,1 Гц, 1H), 7,56-7,59 (м, 2H), 7,64-7,66 (м, 1H), 7,79 (дд, J = 10,4, 1,7 Гц, 1H), 7,90 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-13

МС-ИЭР m/e: 603 (М+H), 601 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,66-0,69 (м, 2H), 0,83 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 0,93-0,98 (м, 2H), 1,17-1,29 (м, 5H), 1,40-1,50 (м, 2H), 2,04 (т, J = 7,3 Гц, 2H), 2,47-2,51 (м, 2H), 2,61-2,65 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,29-3,33 (м, 2H), 7,04 (д, J = 9,0 Гц, 1H), 7,19-7,34 (м, 5H), 7,59 (д, J = 8,7 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,91 (т, J = 5,3 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-14

МС-ИЭР m/e: 685 (М+H), 683 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,82 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,90-0,98 (м, 2H), 1,14-1,28 (м, 4H), 1,25 (с, 3H), 1,37-1,49 (м, 2H), 1,45 (с, 6H), 2,04 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,27-3,34 (м, 2H), 5,49 (ушир.с, 1H), 6,99-7,11 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 1H), 7,31-7,42 (м, 2H), 7,55-7,67 (м, 2H), 7,85-7,93 (м, 1H), 10,09 (с, 1H), 11,14 (с, 1H).

Пример 4-15

МС-ИЭР m/e: 590 (М+H), 588 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,42 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 3,37 (с, 3H), 6,69 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,31-7,55 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 11,41 (с, 1H).

Пример 4-16

МС-ИЭР m/e: 626 (М+H), 624 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 3,01 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,11-7,15 (м, 1H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1H), 9,94 (ушир., 1H), 11,21 (ушир., 1H).

Пример 4-17

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,81 (м, 2H), 1,05-1,15 (м, 5H), 1,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,68-2,77 (м, 1H), 3,90-4,00 (м, 2H), 6,72 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,97-7,03 (м, 1H), 7,30-7,54 (м, 5H), 7,65-7,69 (м, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-18

МС-ИЭР m/e: 666 (М+H), 664 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,81 (м, 2H), 1,06-1,15 (м, 5H), 1,39 (с, 3H), 2,68-2,76 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,90-4,00 (м, 2H), 6,74 (т, J=8,3 Гц, 1H), 6,93-6,99 (м, 1H), 7,07-7,13 (м, 1H), 7,20-7,26 (м, 2H), 7,38-7,54 (м, 3H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-19

МС-ИЭР m/e: 654 (М+H), 652 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 3,08 (с,3H), 3,12 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,87 (д, J=7,1 Гц, 2H), 6,94 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,25 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,29 (с, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=10,5 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-20

МС-ИЭР m/e: 640 (М+H), 638 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,26 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,88 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 6,95 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,11-7,18 (м, 1H), 7,21-7,30 (м, 2H), 7,43 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,76-7,82 (м, 1H), 9,94 (ушир.с, 1H), 11,24 (ушир.с, 1H).

Пример 4-21

МС-ИЭР m/e: 604 (М+H), 602 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,26 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,87 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 6,94 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,05-7,11 (м, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,65-7,71 (м, 1H), 7,78 (д, J=10,2 Гц, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 11,23 (ушир.с, 1H).

Пример 4-22

МС-ИЭР m/e: 666 (М+H), 664 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,63-0,69 (м, 2H), 0,90-0,97 (м, 2H), 1,76-1,94 (м, 2H), 2,57-2,63 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 3,07 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,8 Гц, 1H), 7,12-7,16 (м, 1H), 7,23-7,30 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, J=1,6, 10,0 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-23

МС-ИЭР m/e: 680 (М+H), 678 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,47 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,61-0,70 (м, 2H), 0,89-0,98 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,74-1,95 (м, 2H), 2,55-2,65 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,11 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,22-7,31 (м, 2H), 7,40 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=10,2 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-24

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,60-0,69 (м, 2H), 0,87-0,98 (м, 2H), 1,79-1,93 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,53-7,69 (м, 3H), 7,79 (д, J=10,2 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-25

МС-ИЭР m/e: 554 (М+H), 552 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,73 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,24 (с, 3H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,62 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 7,03-7,15 (м, 3H), 7,19-7,27 (м, 3H), 7,41 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,89 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-26

МС-ИЭР m/e: 568 (М+H), 566 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,73 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,62 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 7,03-7,13 (м, 3H), 7,19-7,27 (м, 3H), 7,40 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,94 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-27

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,48 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,60-0,70 (м, 2H), 0,88-0,98 (м, 2H), 1,77-1,92 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,55-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 7,28-7,41 (м, 2H), 7,52 (д, J=11,7 Гц, 1H), 7,58-7,68 (м, 2H), 10,09 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-28

МС-ИЭР m/e: 564 (М+H), 562 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,48 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,63-0,69 (м, 2H), 0,90-0,97 (м, 2H), 1,78-1,93 (м, 2H), 2,56-2,64 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 4,31 (с, 1H), 7,09 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 7,23-7,34 (м, 3H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=2,0, 11,6 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-29

МС-ИЭР m/e: 578 (М+H), 576 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,47 (т, J=7,1 Гц, 3H), 0,61-0,70 (м, 2H), 0,88-0,98 (м, 2H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,75-1,95 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 3,11 (кв, J=7,2 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 7,04-7,14 (м, 2H), 7,23-7,35 (м, 3H), 7,40 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (д, J=11,4 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-30

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,46 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,64-0,70 (м, 2H), 0,90-0,97 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,80-1,90 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 7,04-7,13 (м, 3H), 7,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=2,0 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-31

МС-ИЭР m/e: 568 (М+H), 566 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,47 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,63-0,71 (м, 2H), 0,90-0,98 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,74-1,96 (м, 2H), 2,57-2,67 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,02 (с, 3H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 1H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-32

МС-ИЭР m/e: 582 (М+H), 580 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,46 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,64-0,70 (м, 2H), 0,90-0,98 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,75-1,93 (м, 2H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,10 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 7,05-7,14 (м, 3H), 7,20-7,31 (м, 3H), 7,40 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-33

МС-ИЭР m/e: 681 (М+H), 679 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,69 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,22 (с, 3H), 2,52-2,63 (м, 1H), 2,67 (с, 6H), 3,06 (с, 3H), 6,88-6,94 (м, 1H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,18-7,21 (м, 2H), 7,31-7,39 (м, 1H), 7,51-7,56 (м, 1H), 7,75-7,81 (м, 1H), 10,01 (ушир.с, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H).

Пример 4-34

МС-ИЭР m/e: 723 (М+H), 721 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,70 (м, 2H), 0,90-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,55-2,64 (м, 1H), 3,06 (с, 3H), 2,99-3,10 (м, 4H), 3,43-3,53 (м, 4H), 6,88-6,92 (м, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 1H), 7,31-7,40 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,75-7,81 (м, 1H), 10,21 (ушир.с, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H).

Пример 4-35

МС-ИЭР m/e: 519 (М+H), 517 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,73 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,02-3,12 (м, 2H), 3,05 (с, 3H), 7,04-7,43 (м, 6H), 7,58-7,63 (м, 1H), 7,67 (с, 1H), 7,77-7,88 (м, 3H), 10,39 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-36

МС-ИЭР m/e: 645 (М+H), 643 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,70 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,2 Гц, 2H), 3,03-3,13 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,08 (м, 1H), 7,39 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,53-7,68 (м, 3H), 7,72-7,85 (м, 4H), 10,37 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-37

МС-ИЭР m/e: 650 (М+H), 648 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,57-2,64 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,93 (дд, J=9,3,11,1 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,55 (д, J=9,3 Гц, 1H), 7,79 (д, J=11,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H), 10,27 (с, 1H), 11,03 (с, 1H).

Пример 4-38

МС-ИЭР m/e: 564 (М+H), 562 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,81 (м, 2H), 1,06-1,16 (м, 5H), 1,40 (с, 3H), 2,69-2,76 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 3,13 (с, 1H), 3,92-4,01 (м, 2H), 6,77-6,84 (м, 1H), 6,92 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H).

Пример 4-39

МС-ИЭР m/e: 568 (М+H), 566 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,83 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,07-1,15 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,38 (с, 3H), 2,60-2,76 (м, 3H), 3,02 (с, 3H), 3,90-4,00 (м, 2H), 6,77 (с, 1H), 6,94-7,03 (м, 3H), 7,08-7,13 (м, 1H), 7,19-7,27 (м, 2H), 7,41 (т, J=7,7 Гц, 1H), 11,19 (с, 1H).

Пример 4-40

МС-ИЭР m/e: 552 (М+H), 550 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,20 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,26 (с, 3H), 3,11 (с,3H), 3,12 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 3,87 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 7,05-7,15 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,52 (д, J=11,6 Гц, 1H), 9,99 (с, 1H), 11,25 (с, 1H).

Пример 4-41

МС-ИЭР m/e: 556 (М+H), 554 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,10-1,25 (м, 12H), 2,62 (кв, J=7,6 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,12 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,88 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,41 (с, 1H).

Пример 4-42

МС-ИЭР m/e: 538 (М+H), 536 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,27 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,87 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 7,05-7,18 (м, 2H), 7,20-7,35 (м, 3H), 7,43 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,52 (д, J=11,3 Гц, 1H), 9,94 (ушир.с, 1H), 11,25 (ушир.с, 1H).

Пример 4-43

МС-ИЭР m/e: 502 (М+H), 500 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,13 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,27 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 3,11 (с, 3H), 3,87 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,30 (с, 1H), 7,04-7,15 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49-7,60 (м, 2H), 7,66-7,70 (м, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 11,24 (ушир.с, 1H).

Пример 4-44

МС-ИЭР m/e: 542 (М+H), 540 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 3,89 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 7,04-7,18 (м, 3H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,93 (ушир.с, 1H), 11,41 (ушир.с, 1H).

Пример 4-45

МС-ИЭР m/e: 506 (М+H), 504 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,14 (т, J=6,2 Гц, 3H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,25 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,89 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 7,04-7,15 (м, 3H), 7,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,53-7,60 (м, 1H), 7,65-7,70 (м, 1H), 10,10 (ушир.с, 1H), 11,41 (ушир.с, 1H).

Пример 4-46

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,82 (м, 2H), 1,06-1,16 (м, 5H), 1,42 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,68-2,78 (м, 1H), 3,13 (с, 1H), 3,92-4,01 (м, 2H), 6,90 (т, J=7,9 Гц, 1H), 6,99-7,06 (м, 1H), 7,22-7,46 (м, 5H), 7,63-7,68 (м, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-47

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,83 (м, 2H), 1,02 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,08-1,16 (м, 2H), 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,40 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,61-2,77 (м, 3H), 3,91-4,00 (м, 2H), 6,93-7,05 (м, 4H), 7,26-7,48 (м, 3H), 7,59-7,64 (м, 1H), 11,19 (с, 1H).

Пример 4-48

МС-ИЭР m/e: 488 (М+H), 486 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,42 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 3,13 (с, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,86 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,22-7,41 (м, 5H), 7,70 (с, 1H), 11,46 (с, 1H).

Пример 4-49

МС-ИЭР m/e: 524 (М+H), 522 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,41 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 3,14 (с, 1H), 3,23 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,75 (с, 1H), 6,89 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,18-7,33 (м, 4H), 7,43 (т, J=8,1 Гц, 1H), 11,47 (с, 1H).

Пример 4-50

МС-ИЭР m/e: 492 (М+H), 490 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,41 (с, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,65 (кв, J=7,7 Гц, 2H), 3,18 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,88-7,11 (м, 4H), 7,32-7,46 (м, 3H), 7,63-7,69 (м, 1H), 11,45 (с, 1H).

Пример 4-51

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,24 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,39 (с, 3H), 2,65 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,38 (с, 3H), 6,84 (с, 1H), 6,90-7,03 (м, 3H), 7,11-7,17 (м, 1H), 7,19-7,30 (м, 2H), 7,42 (т, J=8,1 Гц, 1H), 11,46 (с, 1H).

Пример 4-52

МС-ИЭР m/e: 528 (М+H), 526 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 7,01-7,10 (м, 2H), 7,20-7,25 (м, 1H), 7,32-7,43 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,14 (с, 1H).

Пример 4-53

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,54-1,65 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,57 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 7,01-7,12 (м, 3H), 7,18-7,24 (м, 1H), 7,33-7,39 (м, 1H), 7,58-7,62 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-54

МС-ИЭР m/e: 653 (М+H), 651 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,60-0,71 (м, 2H), 0,90-1,01 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,58-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,89-7,01 (м, 2H), 7,09-7,23 (м, 4H), 7,30-7,39 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 1H), 7,73-7,83 (м, 1H), 9,69 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H).

Пример 4-55

МС-ИЭР m/e: 637 (М+H), 635 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,69 (м,2H), 0,96 (м,2H), 1,17 (с,3H), 2,62 (м,1H), 3,09 (с, 3H), 3,26 (с, 3H), 6,95 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,70-7,85 (м, 3H), 7,90-8,00 (м, 2H), 11,04 (с, 1H).

Пример 4-56

МС-ИЭР m/e: 504 (М+H), 502 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,65-0,71 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,58-2,67 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 7,00-7,10 (м, 3H), 7,20 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,24 (с, 1H).

Пример 4-57

МС-ИЭР m/e: 558 (М+H), 556 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,90-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,46-1,57 (м, 2H), 1,58-1,69 (м, 2H), 1,71-1,83 (м, 2H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,93-3,06 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 7,00-7,14 (м, 3H), 7,24 (дд, J=1,2, 12,0 Гц, 1H), 7,36 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,57-7,63 (м, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-58

МС-ИЭР m/e: 651 (М+H), 649 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,71 (м, 2H), 0,93-1,00 (м, 2H), 1,10 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,17 (с, 3H), 2,56-2,66 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,29-3,40 (м, 2H), 6,95 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,73-7,82 (м, 3H), 7,88-7,95 (м, 2H), 11,04 (с, 1H).

Пример 4-59

МС-ИЭР m/e: 721 (М+H), 719 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,71 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 1,35-1,60 (м, 6H), 2,59-2,67 (м, 1H), 2,99-3,12 (м, 4H), 3,07 (с, 3H), 6,89-6,94 (м, 1H), 7,04-7,06 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 2H), 7,34-7,39 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,77-7,80 (м, 1H), 10,06 (ушир.с, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H).

Пример 4-60

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,09 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,27 (с, 3H), 2,34 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 2,59-2,70 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 6,91-7,08 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,56-7,69 (м, 3H), 7,78-7,82 (м, 1H), 10,03 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H).

Пример 4-61

МС-ИЭР m/e: 533 (М+H), 531 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,73 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,22 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 2,92 (с, 6H), 2,98 (с, 3H), 6,55 (дд, J=3,0, 9,1 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=2,6, 14,3 Гц, 1H), 6,99-7,11 (м, 2H), 7,35 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,55-7,62 (м, 2H), 10,09 (ушир.с, 1H), 11,27 (ушир.с, 1H).

Пример 4-62

МС-ИЭР m/e: 673 (М+H), 671 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,33 (с, 3H), 2,03 (с, 6H), 3,08 (с, 3H), 6,91 (дд, J=10,5,9,6 Гц, 1H), 7,28 (с, 2H), 7,55 (д, J=9,6 Гц, 1H), 7,78 (д, J=10,5 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 11,09 (с, 1H).

Пример 4-63

МС-ИЭР m/e: 646,0 (М+H), 644,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,91 (дд, J=12,0, 9,0 Гц, 1H), 7,07 (с, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 9,27 (с, 1H), 11,12 (с, 1H).

Пример 4-64

МС-ИЭР m/e: 685,9, 687,9, 684,0, 685,9.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 2,57-2,63 (м, 1H), 3,08 (с, 6H), 6,94 (дд, J=9,0, 12,0 Гц, 1H), 7,22-7,22 (м, 1H), 7,27-7,27 (м, 2H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,79 (д, J=12,0 Гц, 1H), 10,16 (с, 1H), 11,04 (с, 1H).

Пример 4-65

МС-ИЭР m/e: 571,1 (М+H), 569,2 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,93-1,00 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 2,04 (с, 6H), 2,59-2,67 (м, 1H), 3,11 (с, 3H), 4,32 (с, 1H), 7,09 (дд, J=9,0, 12,0 Гц, 1H), 7,30 (с, 2H), 7,33 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 10,11 (с, 2H), 11,12 (с, 1H).

Пример 4-66

МС-ИЭР m/e: 616,0 (М+H), 614,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,68 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,79 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,06 (с, 1H).

Пример 4-67

МС-ИЭР m/e: 530 (М+H), 528 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,76 (м, 4H), 0,90-1,03 (м, 4H), 1,24 (с, 3H), 1,88-2,02 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 6,92-7,11 (м, 4H), 7,35 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,55-7,64 (м, 2H), 10,09 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-68

МС-ИЭР m/e: 660 (М+H), 658 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,56-0,64 (м, 2H), 0,85-0,95 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,46-2,60 (м, 1H), 3,20 (ушир.с, 3H), 3,46-3,55 (м, 2H), 4,01-4,11 (м, 2H), 6,91 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,97-7,07 (м, 1H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,54-7,67 (м, 2H), 7,73 (д, J=9,9 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H), 10,13 (с, 1H).

Пример 4-69

МС-ИЭР m/e: 696 (М+H), 694 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,56-0,66 (м, 2H), 0,81-0,97 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,50-2,59 (м, 1H), 3,00 (с, 3H), 3,19 (с, 3H), 3,50 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,05 (т, J=5,1 Гц, 2H), 6,90 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,07-7,15 (м, 1H), 7,18-7,27 (м, 2H), 7,35-7,50 (м, 2H), 7,69-7,78 (м, 1H), 9,90 (ушир.с, 1H), 10,16 (ушир.с, 1H).

Пример 4-70

МС-ИЭР m/e: 652,0 (М+H), 650,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,60-0,64 (м, 2H), 0,89-0,94 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,55-2,62 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 3,03 (с, 3H), 6,88 (дд, J=8,0, 8,0 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,51 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 1H), 9,91 (с, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 4-71

МС-ИЭР m/e: 514,1 (М+H), 512,2 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 7,09 (дд, J=8,7, 8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-72

МС-ИЭР m/e: 559 (М+H), 557 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,90-1,01 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,34-7,50 (м, 5H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H).

Пример 4-73

МС-ИЭР m/e: 668 (М+H), 666 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,92-1,01 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 6,91-6,99 (м, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 7,38-7,42 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,75-7,95 (м, 5H), 9,98 (ушир.с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H), 12,68 (ушир.с, 1H).

МС-ИЭР m/e: 681 (М+H), 679 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,72 (м, 2H), 0,90-1,02 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,09-6,11 (м, 1H), 6,90-6,97 (м, 1H), 7,01-7,11 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,73-7,84 (м, 3H), 9,90 (ушир.с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H).

Пример 4-74

МС-ИЭР m/e: 647 (М+H), 645 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,99-7,02 (м, 1H), 7,33 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,61-7,66 (м, 2H), 7,79 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-75

МС-ИЭР m/e: 518,0 (М+H), 516,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,8 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,8 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 7,07-7,09 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,28 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-76

МС-ИЭР m/e: 550,1 (М+H), 548,1 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,99 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,30 (с, 1H), 7,09 (дд, J=8,7, 8,4 Гц, 1H), 7,28 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-77

МС-ИЭР m/e: 666,0 (М+H), 664,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,21 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,23 (с, 3H), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,14 (кв, J=7,4 Гц, 2H), 6,92 (дд, J=7,5, 10,5 Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,32 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,79 (д, J=10,5 Гц, 1H), 9,98 (с, 1H), 11,06 (с, 1H).

Пример 4-78

МС-ИЭР m/e: 554,2 (М+H), 552,1 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,19 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,22 (с, 3H), 2,55-2,63 (м, 1H), 2,63 (кв, J=7,5 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 7,07-7,09 (м, 2H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,25 (д, J=9,3 Гц, 2H), 7,34 (д, J=9,3 Гц, 2H), 9,95 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-79

МС-ИЭР m/e: 664 (М+H), 662 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,28-0,34 (м, 2H), 0,69-0,77 (м, 2H), 1,06 (ушир.с, 3H), 2,30-2,37 (м, 1H), 2,99 (с, 3H), 4,21 (т, J=9,2 Гц, 2H), 4,72 (т, J=8,6 Гц, 2H), 6,50-6,57 (м, 1H), 7,06-7,11 (м, 1H), 7,14-7,24 (м, 3H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 1H), 9,91 (ушир.с, 1H).

Пример 4-80

МС-ИЭР m/e: 661 (М+H), 659 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,69 (м, 2H), 0,93-0,98 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,60-2,65 (м, 1H), 3,05 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,67 (с, 3H), 6,92 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,00-7,03 (м, 1H), 7,34 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,77-7,81 (м, 1H), 9,24 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-81

МС-ИЭР m/e: 617 (М+H), 615 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,70 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 5,89 (с, 2H), 6,87-6,94 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,35-7,45 (м, 2H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,75-7,81 (м, 1H), 8,71 (с, 1H), 11,09 (с, 1H).

Пример 4-82

МС-ИЭР m/e: 632 (М+H), 630 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,60-2,64 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,99 (д, J=6,0 Гц, 2H), 5,64 (т, J=6,0 Гц, 1H), 6,92 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,71-7,81 (м, 3H), 9,83 (с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-83

МС-ИЭР m/e: 511, 513 (М+H), 509, 511 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,20 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,22 (с, 3H), 3,50 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,35-7,51 (м, 5H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 11,06 (с, 1H).

Пример 4-84

МС-ИЭР m/e: 511, 513 (М+H), 509, 511 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,22 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 4,50 (с, 2H), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,38-7,52 (м, 5H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 10,89 (с, 1H).

Пример 4-85

МС-ИЭР m/e: 497, 499 (М+H), 495, 497 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,20 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,53 (кв, J=6,3 Гц, 2H), 3,94 (т, J=6,4 Гц, 2H), 4,77 (т, J=5,8 Гц, 1H), 7,06 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37-7,51 (м, 5H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 2H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-86

МС-ИЭР m/e: 524, 526 (М+H), 522, 524 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,20 (с, 3H), 2,16 (с, 6H), 2,42 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,94 (т, J=7,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=9,0 Гц, 2H), 7,37-7,51 (м, 5H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-87

МС-ИЭР m/e: 681 (М+H), 679 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,72 (м, 2H), 0,90-1,02 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 2,60-2,69 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,09-6,11 (м, 1H), 6,90-6,97 (м, 1H), 7,01-7,11 (м, 3H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,52-7,60 (м, 1H), 7,73-7,84 (м, 3H), 9,90 (ушир.с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H).

Пример 4-88

МС-ИЭР m/e: 614 (М+H), 612 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,31 (с, 3H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 3,57 (с, 2H), 6,87-6,96 (м, 3H), 7,25-7,28 (м, 1H), 7,55-7,58 (м, 1H), 7,78-7,81 (м, 1H), 10,49 (ушир.с, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H).

Пример 4-89

МС-ИЭР m/e: 668 (М+H), 666 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,29 (с, 3H), 2,60-2,70 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,93 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,08 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,40 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (с, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 9,96 (ушир.с, 1H), 11,08 (ушир.с, 1H), 13,27 (ушир.с, 1H).

Пример 4-90

МС-ИЭР m/e: 603 (М+H), 601 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,93-1,00 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,95 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,46-7,58 (м, 3H), 7,79 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 8,01 (д, J=8,7 Гц, 2H), 11,01 (с, 1H), 13,14 (ушир., 1H).

Пример 4-91

МС-ИЭР m/e: 602 (М+H), 600 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,71 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,42-7,49 (м, 3H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1H), 7,94 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,07 (ушир.с, 1H), 11,02 (с, 1H).

Пример 4-92

МС-ИЭР m/e: 616 (М+H), 614 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,18 (с, 3H), 2,58-2,66 (м, 1H), 2,81 (д, J=4,5 Гц, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,76-7,82 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,51-8,56 (м, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H).

Пример 4-93

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,22 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 2,93 (ушир.с, 3H), 3,00 (ушир.с, 3H), 3,08 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,42-7,49 (м, 4H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 11,04 (с, 1H).

Пример 4-94

МС-ИЭР m/e: 617 (М+H), 615 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,69 (м, 2H), 0,92-0,99 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,58-2,65 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 3,63 (с, 2H), 6,92 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,28-7,36 (м, 4H), 7,53-7,57 (м, 1H), 7,75-7,81 (м, 1H), 11,07 (ушир., 1H), 12,39 (ушир., 1H).

Пример 4-95

МС-ИЭР m/e: 661 (М+H), 659 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,71 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,14 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 3,43 (кв, J=5,6 Гц, 2H), 4,74 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,20 (т, J=5,6 Гц, 1H), 6,83-6,97 (м, 2H), 7,22-7,38 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,54 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-96

МС-ИЭР m/e: 784 (М+H), 782 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,90-1,02 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,57-2,69 (м, 1H), 3,00 (кв, J=6,7 Гц, 4H), 3,07 (с, 3H), 3,35 (кв, J=6,7 Гц, 2H), 3,89 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,60 (т, J=5,7 Гц, 1H), 6,86-7,05 (м, 3H), 7,10-7,21 (м, 2H), 7,35 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (т, J=5,7 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=1,8, 9,6 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H), 11,09 (с, 1H).

Пример 4-97

МС-ИЭР m/e: 530 (М+H), 528 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,71 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 5,16 (с, 1H), 5,52 (с, 1H), 7,04 (д, J=6,9 Гц, 1H), 7,11 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,32-7,40 (м, 2H), 7,51 (дд, J=1,8, 12,6 Гц, 1H), 7,56-7,63 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-98

МС-ИЭР m/e: 532 (М+H), 530 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,60-0,73 (м, 2H), 0,89-1,00 (м, 2H), 1,20 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,24 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,56-2,68 (м, 1H), 2,84-2,97 (м, 1H), 3,03 (с, 3H), 6,97-7,16 (м, 3H), 7,19-7,29 (м, 1H), 7,35 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,53-7,66 (м, 2H), 10,10 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-99

МС-ИЭР m/e: 634,0 (М+H), 632,1 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,69 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,57-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,92 (дд, J=9,0, 8,7 Гц, 1H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,33 (дд, J=8,7, 10,5 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (д, J=12,0 Гц, 1H), 7,88-7,92 (м, 1H), 9,87 (с, 1H), 11,09 (с, 1H).

Пример 4-100

МС-ИЭР m/e: 646 (М+H), 644 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,52-0,62 (м, 2H), 0,82-0,96 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,44-2,59 (м, 1H), 3,58-3,65 (м, 2H), 4,01-4,08 (м, 2H), 5,58 (т, J=4,5 Гц, 1H), 6,91 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,99-7,08 (м, 1H), 7,30-7,45 (м, 2H), 7,57-7,65 (м, 2H), 7,66-7,75 (м, 1H), 10,09 (ушир.с, 1H), 10,12 (ушир.с, 1H).

Пример 4-101

МС-ИЭР m/e: 670,0 (М+H), 668,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,60-0,67 (м, 2H), 0,89-0,96 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 2,56-2,62 (м, 1H), 2,60 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 6,49-6,56 (м, 1H), 6,84-6,99 (м, 3H), 7,22 (дд, J=2,4, 7,5 Гц, 1H), 7,46-7,52 (м, 1H).

Пример 4-102

МС-ИЭР m/e: 532,1 (М+H), 530,2 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,69 (м, 2H), 0,92-0,94 (м, 2H), 1,29 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,59-2,63 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,29 (с, 1H), 7,06-7,54 (м, 5H), 7,90 (д, 1H, J = 6,6 Гц), 9,86 (с, 1H), 11,11 (с, 1H).

Пример 4-103

МС-ИЭР m/e: 615,1 (М+H), 613,1 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,71 (м, 2H), 0,91-0,98 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,88-6,96 (м, 4H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,78 (д, J=10,5 Гц, 1H), 10,76 (с, 1H), 10,79 (с, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-104

МС-ИЭР m/e: 638 (М+H), 636 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,70 (м, 2H), 0,93-0,99 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,90-6,98 (м, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,52-7,61 (м, 3H), 7,75-7,82 (м, 1H), 7,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 11,00 (с, 1H).

Пример 4-105

МС-ИЭР m/e: 536 (М+H), 534 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,71 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,59-2,65 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 7,00-7,14 (м, 3H), 7,27-7,40 (м, 2H), 7,56-7,62 (м, 2H), 10,09 (ушир.с, 1H), 11,22 (ушир.с, 1H).

Пример 4-106

МС-ИЭР m/e: 572 (М+H), 570 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,51 (с, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,01 (с, 3H), 3,04 (с, 3H), 7,05-7,15 (м, 3H), 7,20-7,34 (м, 3H), 7,40 (т, J=4,1 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H), 11,22 (с, 1H).

Пример 4-107

МС-ИЭР m/e: 599 (М+H), 597 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,66-0,72 (м, 2H), 0,93-0,98 (м, 2H), 1,12 (д, J=3,0 Гц, 3H), 2,60-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,90-6,97 (м, 1H), 7,15-7,25 (м, 1H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,64-7,69 (м, 1H), 7,77-7,81 (м, 1H), 8,31 (д, J=3,8 Гц, 1H), 11,12 (д, J=3,4 Гц, 1H), 12,60 (д, J=14,3 Гц, 1H).

Пример 4-108

МС-ИЭР m/e: 657 (М+H), 655 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,74 (м, 2H), 0,90-1,01 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,58-2,70 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 4,06 (с, 2H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,36-7,47 (м, 3H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,78 (дд, J=1,8, 10,2 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 11,04 (с, 1H).

Пример 4-109

МС-ИЭР m/e: 657 (М+H), 655 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,90-0,99 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 4,44 (с, 2H), 6,93 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,45 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,71-7,82 (м, 2H), 11,10 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-110

МС-ИЭР m/e: 643 (М+H), 641 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,58-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,60-3,86 (м, 2H), 4,16-4,32 (м, 2H), 6,84-6,97 (м, 2H), 7,28 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,40-7,73 (м, 2H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 9,15-9,51 (ушир.с, 1H), 11,09 (с, 1H).

Пример 4-111

МС-ИЭР m/e: 613 (М+H), 611 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,74 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,11 (с, 3H), 2,58-2,69 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,34 (м, 1H), 7,51-7,58 (м, 1H), 7,59-7,67 (м, 2H), 7,74-7,84 (м, 1H), 8,27 (с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H).

Пример 4-112

МС-ИЭР m/e: 613 (М+H), 611 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,74 (м, 2H), 0,91-1,02 (м, 2H), 1,13 (с, 3H), 2,57-2,69 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 4,09 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,39-7,47 (м, 1H), 7,51-7,60 (м, 1H), 7,66-7,74 (м, 2H), 7,75-7,83 (м, 1H), 8,09 (с, 1H), 11,10 (ушир.с, 1H).

Пример 4-113

МС-ИЭР m/e: 602 (М+H), 600 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц, 120°C) δ 0,72 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 2,67 (м, 1H), 3,12 (с, 3H), 6,88 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,07 (дд, J=1,8, 8,8 Гц, 1H), 7,36 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,40-7,55 (м,3H), 7,67 (дд, J=1,8, 10,3 Гц, 1H), 8,39 (ушир.с, 1H), 9,84 (ушир.с, 1H), 10,90 (с, 1H).

Пример 4-114

МС-ИЭР m/e: 679 (М+H), 677 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,59-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,48-3,56 (м, 2H), 3,84 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,92 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,16-7,26 (м, 2H), 7,44 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,83 (м, 2H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-115

МС-ИЭР m/e: 599 (М+H), 597 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,73 (м, 2H), 0,91-1,00 (м, 2H), 1,14 (с, 3H), 2,59-2,67 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 6,92 (т, J=4,1 Гц, 1H), 7,11-7,16 (м, 1H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,76-7,83 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 11,10 (с, 1H), 13,20 (с, 1H).

Пример 4-116

МС-ИЭР m/e: 685,9 (М+H), 684,0 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,70 (м, 2H), 0,92-0,98 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,57-2,65 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 6,94 (дд, J=9,0, 8,7 Гц, 1H), 7,38 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,51-7,57 (м, 3H), 7,63 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 4-117

МС-ИЭР m/e: 666,0 (М+H), 664,1 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,68 (м, 2H), 0,90-0,97 (м, 2H), 1,23 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,55-2,63 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 6,88-6,95 (м, 1H), 7,15-7,34 (м, 3H), 7,47-7,57 (м, 2H), 7,70-7,80 (м, 2H).

Пример 4-118

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,75-0,81 (м, 2H), 1,09-1,15 (м, 2H), 1,47 (с, 3H), 2,70-2,77 (м, 1H), 3,20 (с, 3H), 4,66 (с, 2H), 6,70 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,81-6,88 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,43-7,55 (м, 2H), 8,12 (с, 1H), 11,31 (с, 1H).

Пример 4-119

МС-ИЭР m/e: 612 (М+H), 610 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,21 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 6,96 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,53-7,64 (м, 3H), 7,76-7,81 (м, 1H), 7,90 (д, J=8,3 Гц, 2H), 11,13 (с, 1H).

Пример 4-120

МС-ИЭР m/e: 573 (М+H), 571 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,66-0,69 (м, 2H), 0,94-0,98 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,61-2,66 (м, 1H), 3,04 (с, 3H), 6,98 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 7,10-7,19 (м, 6H), 7,31-7,33 (м, 2H), 9,66 (с, 1H), 11,23 (с, 1H).

Пример 4-121

МС-ИЭР m/e: 600 (М+H), 598 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 0,80-0,90 (м, 2H), 1,11-1,20 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,74-2,83 (м, 1H), 3,24 (с, 3H), 6,75 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=1,9, 8,7 Гц, 1H), 7,45-7,57 (м, 2H), 7,80 (ушир.с, 3H), 11,37 (с, 1H).

Пример 4-122

МС-ИЭР m/e: 671 (М+H), 669 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,60-0,67 (м, 2H), 0,87-0,95 (м, 2H), 1,21 (с, 3H), 2,24 (ушир.с, 3H), 2,54-2,61 (м, 1H), 2,69 (ушир.с, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,07 (ушир.с, 2H), 3,62 (ушир.с, 2H), 6,89 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,24-7,29 (м, 1H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,40-7,46 (м, 1H), 7,48-7,53 (м, 1H), 7,72-7,77 (м, 1H), 11,01 (с, 1H).

Пример 4-123

МС-ИЭР m/e: 628 (М+H), 626 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,61-0,71 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,30 (с, 3H), 2,50 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,55-2,67 (м, 1H), 2,95 (т, J=7,5 Гц, 2H), 3,09 (с, 3H), 6,87-6,95 (м, 3H), 7,24 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,0 Гц, 1H), 10,11 (ушир.с, 1H), 11,07 (ушир.с, 1H).

Пример 4-124

МС-ИЭР m/e: 643 (М+H), 641 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,63-0,72 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 2,58-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,41 (т, J=8,3 Гц, 2H), 3,85 (т, J=8,3 Гц, 2H), 6,92 (т, J=8,5 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67-7,71 (м, 1H), 7,79 (дд, J=1,8, 10,5 Гц, 1H), 11,11 (с, 1H).

Пример 4-125

МС-ИЭР m/e: 644 (М+H), 642 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,72 (м, 2H), 0,89-1,01 (м, 2H), 1,25 (с, 3H), 2,56-2,68 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 4,07 (т, J=8,4 Гц, 2H), 4,45 (т, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,46 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 1H), 7,78 (д, J=9,3 Гц, 1H), 11,10 (с, 1H).

Пример 4-126

МС-ИЭР m/e: 616 (М+H), 614 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,73 (м, 2H), 0,90-1,00 (м, 2H), 1,24 (с, 3H), 2,57-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,93 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (дд, J=2,4, 8,7 Гц, 1H), 7,18 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,79 (дд, J=1,5, 10,5 Гц, 1H), 11,08 (с, 1H), 11,80 (с, 1H).

Пример 4-127

МС-ИЭР m/e: 638 (М+H), 636 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,64-0,72 (м, 2H), 0,90-1,01 (м, 2H), 1,19 (с, 3H), 2,57-2,66 (м, 1H), 3,09 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,51 (ушир.с, 2H), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,61-7,70 (м, 2H), 7,76-7,88 (м, 3H), 11,05 (ушир.с, 1H).

Пример 4-128

МС-ИЭР m/e: 642 (М+H), 640 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,59-0,72 (м, 2H), 0,88-1,01 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,29 (с, 6H), 2,55-2,67 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,86-6,97 (м, 2H), 7,34 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=1,1, 7,9 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=1,1, 10,6 Гц, 1H), 10,44 (ушир.с, 1H), 11,07 (с, 1H).

Пример 4-129

МС-ИЭР m/e: 574 (М+H), 572 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,59-0,69 (м, 2H), 0,89-0,99 (м, 2H), 1,35 (с, 3H), 2,52-2,66 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 5,25 (ушир.с, 2H), 6,46 (д, J=6,0 Гц, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,06 (дд, J=9,0, 9,0 Гц, 1H), 7,55 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,78 (д, J=9,0 Гц, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H).

Пример 4-130

МС-ИЭР m/e: 640 (М+H), 638 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,60-0,71 (м, 2H), 0,89-1,00 (м, 2H), 1,29 (с, 3H), 1,47-1,55 (м, 2H), 1,58-1,68 (м, 2H), 2,55-2,68 (м, 1H), 3,07 (с, 3H), 6,87-6,96 (м, 3H), 7,02 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,78 (дд, J=1,9, 10,2 Гц, 1H), 10,66 (ушир.с, 1H), 11,07 (ушир.с, 1H).

Пример 4-131

МС-ИЭР m/e: 472 (М+H), 470 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,59-0,70 (м, 2H), 0,89-1,01 (м, 2H), 1,36 (с, 3H), 2,56-2,67 (м, 1H), 3,10 (с, 3H), 4,28 (с, 1H), 5,24 (с, 2H), 6,42-6,62 (м, 3H), 6,99-7,14 (м, 2H), 7,26-7,36 (м, 1H), 7,46-7,57 (м, 1H), 11,08 (с, 1H).

Пример 4-132

МС-ИЭР m/e: 716 (М+H), 714 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,62-0,74 (м, 2H), 0,91-1,04 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 1,36 (с, 9H), 2,48 (с, 3H), 2,59-2,69 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,38-7,57 (м, 3H), 7,79 (д, J=10,3 Гц, 1H), 11,0 (ушир.с, 1H).

Пример 4-133

МС-ИЭР m/e: 694 (М+H), 692 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,62-0,71 (м, 2H), 0,92-1,01 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,59-2,69 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,54 (с, 3H), 6,94 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,52-7,60 (м, 5H), 7,79 (д, J=10,4 Гц, 1H), 11,0 (ушир.с, 1H).

Пример 4-134

МС-ИЭР m/e: 620 (М+H), 618 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,27 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 3,10 (с, 3H), 3,49-3,60 (м, 2H), 3,89-4,01 (м, 2H), 4,78 (ушир.с, 1H), 6,95 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,03-7,10 (м, 1H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,51-7,60 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,78-7,82 (м, 1H), 10,1 (ушир.с, 1H), 11,3 (ушир.с, 1H).

Пример 4-135

МС-ИЭР m/e: 634 (М+H), 632 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,27 (с, 3H), 2,65-2,79 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 3,09 (с, 3H), 3,39-3,50 (м, 2H), 3,82-3,94 (м, 2H), 4,46 (ушир.с, 1H), 6,95 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,07-7,10 (м, 1H), 7,38 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,55-7,58 (м, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,78-7,81 (м, 1H), 10,1 (ушир.с, 1H), 11,3 (ушир.с, 1H).

Пример 4-136

МС-ИЭР m/e: 650 (М+H), 648 (М-1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,27 (с,3H), 2,05 (с,3H), 3,09 (с,3H), 3,70-3,90 (м, 2H), 4,02 (кв, J=7,8 Гц 1H), 4,55 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,77 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,05 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,79 (дд, J=1,5, 10,2 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,30 (с, 1H).

Пример 4-137

МС-ИЭР m/e: 650 (М+H), 648 (М-1).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,27 (с,3H), 2,05 (с,3H), 3,09 (с,3H), 3,70-3,90 (м, 2H), 4,02 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,55 (ушир.с, 1H), 4,77 (д, J=3,9 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,79 (дд, J=2,4, 10,8 Гц, 1H), 10,10 (с, 1H), 11,30 (с, 1H).

Пример 4-138

МС-ИЭР m/e: 723 (М+H), 721 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 0,65-0,72 (м, 2H), 0,91-1,01 (м, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,91 (с, 3H), 2,59-2,69 (м, 1H), 2,93 (с, 6H), 3,10 (с, 3H), 6,98 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,43-7,60 (м, 5H), 7,80 (д, J=10,3 Гц, 1H), 11,0 (ушир.с, 1H).

Пример 4-139

МС-ИЭР m/e: 630 (М+H), 628 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,63-0,71 (м, 2H), 0,92-1,00 (м, 2H), 1,26 (с, 3H), 1,82 (ушир.с, 3H), 2,58-2,67 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 3,16 (ушир.с, 3H), 6,94 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,30-7,46 (м, 3H), 7,47-7,60 (м, 2H), 7,76-7,82 (м, 1H), 11,02 (с, 1H),

Пример 4-140

МС-ИЭР m/e: 658 (М+H), 656 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 0,61-0,72 (м, 2H), 0,92-1,01 (м, 2H), 1,28 (с, 3H), 2,20 (с, 6H), 2,58-2,66 (м, 1H), 3,08 (с, 3H), 6,94 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,29-7,35 (м, 1H), 7,36-7,40 (м, 1H), 7,42-7,48 (м, 1H), 7,51-7,58 (м, 2H), 7,75-7,82 (м, 1H), 11,00 (с, 1H).

Пример 4-141

МС-ИЭР m/e: 633 (М+H), 631 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,27 (с, 3H), 1,81-1,93 (м, 2H), 2,05 (с, 3H), 2,75-2,87 (м, 2H), 3,09 (с, 3H), 3,91 (т, 2H, J=6,2 Гц), 6,93 (т, 1H, J=8,5 Гц), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,38 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,48-7,59 (м, 2H), 7,69-7,86 (м, 5H), 10,18 (с, 1H), 11,21 (с, 1H).

Пример 4-142

МС-ИЭР m/e: 664 (М+H), 662 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 1,46-1,57 (м, 1H), 1,65-1,80 (м, 1H), 2,05 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,15-3,36 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 1H), 3,78-3,91 (м, 1H), 3,98-4,11 (м, 1H), 4,46-4,56 (м, 2H), 6,94 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,04-7,10 (м, 1H), 7,37 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 1H), 7,79 (дд, 1H, J=1,9, 10,5 Гц), 10,10 (с, 1H), 11,28 (с, 1H).

Пример 4-143

МС-ИЭР m/e: 664 (М+H), 662 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 1,43-1,59 (м, 1H), 1,67-1,79 (м, 1H), 2,04 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,15-3,32 (м, 2H), 3,40-3,50 (м, 1H), 3,78-3,91 (м, 1H), 3,97-4,10 (м, 1H), 4,45-4,54 (м, 2H), 6,94 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,04-7,09 (м, 1H), 7,37 (т, 1H, J=8,1 Гц), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,65-7,69 (м, 1H), 7,79 (дд, 1H, J=1,9, 10,2 Гц), 10,10 (с, 1H), 11,27 (с, 1H).

Пример 4-144

МС-ИЭР m/e: 648 (М+H), 646 (М-H).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 300 МГц) δ 1,42 (с, 3H), 1,53-1,82 (м, 4H), 2,17 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 3,68 (т, 2H, J=6,2 Гц), 3,96-4,04 (м, 2H), 6,70 (т, 1H, J=8,3 Гц), 7,05-7,12 (м, 1H), 7,22-7,56 (м, 6H), 7,70 (с, 1H), 11,47 (с, 1H).

Пример 4-145

МС-ИЭР m/e: 670 (М+H), 668 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,08 (с, 3H), 3,42 (кв, 2H, J = 5,9 Гц), 3,88-3,91 (м, 2H), 4,45 (т, 1H, J = 5,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J = 8,6 Гц), 7,12-7,15 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 2H), 7,42 (т, 1H, J = 7,9 Гц), 7,54-7,57 (м, 1H), 7,78 (дд, 1H, J = 10,5, 1,7 Гц), 9,92 (с, 1H), 11,26 (с, 1H).

Пример 4-146

МС-ИЭР m/e: 634 (М+H), 632 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 400 МГц) δ 1,25 (с, 3H), 1,66-1,75 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,42 (кв, 2H, J=4,5 Гц), 3,86-3,93 (м, 2H), 4,46 (т, 1H, J=3,8 Гц), 6,95 (т, 1H, J=6,4 Гц), 7,11 (дд, 1H, J=1,7, 6,4 Гц), 7,22 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,35 (д, 1H, J=6,4 Гц), 7,53-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, 1H, J=1,4, 7,8 Гц), 11,27 (с, 1H), 11,84 (с, 1H).

Пример 4-147

МС-ИЭР m/e: 577 (М+H), 575 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,19 (с, 3H), 1,65-1,76 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,43 (кв, 2H, J=5,9 Гц), 3,86-3,94 (м, 2H), 4,46 (т, 1H, J=5,3 Гц), 6,95 (т, 1H, J=8,7 Гц), 7,38-7,51 (м, 5H), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,79 (дд, 1H, J=1,9, 10,2 Гц), 11,25 (с, 1H).

Пример 4-148

МС-ИЭР m/e: 650 (М+H), 648 (М-H).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆, 300 МГц) δ 1,26 (с, 3H), 1,70-1,72 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,42 (кв, 2H, J = 5,7 Гц), 3,89-3,91 (м, 2H), 3,99 (д, 2H, J = 5,9 Гц), 4,44 (т, 1H, J = 5,3 Гц), 5,64 (т, 1H, J = 6,1 Гц), 6,94 (т, 1H, J = 8,6 Гц), 7,11 (д, 1H, J = 7,0 Гц), 7,39 (т, 1H, J = 8,3 Гц), 7,55 (д, 1H, J = 8,1 Гц), 7,70-7,81 (м, 3H), 9,83 (с, 1H), 11,25 (с, 1H).

ПРИМЕНЯЕМОСТЬ В ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ УСЛОВИЯХ

Соединение по настоящему изобретения обладает превосходной способностью индуцировать белок p15 и/или индуцировать белок p27 и/или ингибировать MEK.

Кроме того, соединение по настоящему изобретения обладает превосходной противоопухолевой активностью и противоревматической активностью.

Поэтому соединение может служить лекарственным средством, эффективным при профилактике или лечении заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток, в частности опухоли или ревматизма.

Эта заявка основана на поданных в Японии заявках на выдачу патента № 174770/2004 и 327111/2004, содержание которых, таким образом, включено в этот документ в качестве ссылки.

1. Применение соединения, представленного следующей общей формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, обладающего противоопухолевой активностью:

в которой где X¹ представляет собой атом углерода, а X² представляет собой атом азота или наоборот X¹ представляет собой атом азота, а Х² представляет собой атом углерода,
радикал

представляет собой
или
R¹, R² и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу,
где C_1-6-алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы А, или

в которой m равен 0 или целому числу от 1 до 4, кольцо Сy представляет собой С_3-12-карбоциклическую группу, выбранную из циклоалкила или фенила, или 5-6-членную гетероциклическую группу,
где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ароматическую кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и возможно конденсированную с бензольным кольцом,
и С_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В,
R⁵ представляет собой атом водорода,
R³, R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой
атом водорода,
гидроксильную группу,
C_1-6-алкильную группу,
С_2-6-алкенильную группу,
где C_1-6-алкильная группа и С_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы А, или
R² и R³ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы, или
R⁴ и R⁵ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы,
где группа А представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена,
4) C_1-4-алкильной группы,
5) -OR^A1, где R^A1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
6) -SR^A2, где R^A2 представляет собой С_1-4-алкильную группу,
7) -NR^A3R^A4, где R^A3 и RA⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
8) -COOR^A5, где R^A5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
9) -NR^A6COR^A7, где R^A6 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, R^A7 представляет собой C_1-4-алкильную группу,
10) -NR^A8COOR^A9, где R^A8 и R^A9 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
11) С_3-6-карбоциклической группы, выбранной из фенила или циклоалкила,
каждая из упомянутых выше в пункте 4) C_1-4-алкильных групп,
R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы С, и
каждая из упомянутых выше в пункте 11) С_3-6-карбоциклических групп необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы С,
группа В представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена,
3) цианогруппы,
4) C_1-8-алкильной группы,
5) С_2-4-алкенильной группы,
6) С_2-4-алкинильной группы,
7) -OR^B1, где R^B1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
9) -NR^B3R^B4, где R^B3 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу, и
R^B4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
10) -NR^B5COR^B6, где R^B5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B6 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу,
11) -NR^B7COOR^B8, где R^B7 и R^B8 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или С_1-4-алкильную группу,
12) -NR^B9CONR^B10R^B11, где R^B9, R^B10 и R^B11 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
13) -NR^B12CONR^B13OR^B14, где R^B12, R^B13 и R^B14 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
14) -NR^B15SO₂R^B16, где R^B15 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B16 представляет собой C_1-4-алкильную группу, С_3-12-карбоциклическую группу или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероатомы выбраны из азота или кислорода,
15) -SO₂-R^B17, где R^B17 представляет собой C_1-4-алкильную группу,
16) -SO₂NR^B18R^B19, где R^B18 и R^B19 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), где R^B20 и R^B21 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой C_1-4-алкильную группу,
18) -COOR^B22, где R^B22 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
19) -CONR^B23R^B24, где R^B23 и R^B24 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, где R^B25, R^B26 и R^B27 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31, где R^B28, R^B29, R^B30 и R^B31 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
22) С_3-12-карбоциклическую группу, и
23) 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероатомы выбираются из азота и кислорода,
где каждая из C_1-8-алкильных групп по упомянутому выше пункту 4) и C_1-4-алкильные группы для заместителей R^B1 и R^B3-R^B31 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы А,
каждая из C_2-4-алкенильных групп по пункту 5) и С_2-4-алкинильная группа по пункту 6) необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы А,
гетероциклическая группа представляет собой насыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота, и
каждая из С_3-12-карбоциклических групп по упомянутому выше пункту 22), и R^B16 и гетероциклическая группа по упомянутому выше пункту 23), необязательно замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С, и группа С представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена,
3) C_1-4-алкильной группы,
4) -OR^C1, где R^C1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
5) -NR^C2R^C3, где R^C2 и R^C3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
6) -COOR^C4, где R^C4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и
7) оксогруппы.

2. Соединение, представленное общей формулой [I'] или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват, или гидрат:

в которой X¹ и X² одинаковы или различны, и каждый представляет собой атом углерода или атом азота,
радикал

представляет собой
, или
R^1', R^2' и R⁶ являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-6-алкильную группу,
незамещенную C_2-6-алкенильную группу,
где C_1-6-алкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы А, или

в которой m равен 0 или целому числу от 1 до 4, кольцо Су представляет собой С_3-12-карбоциклическую группу, выбранную из циклоалкила или фенила, или 5-6-членную гетероциклическую группу, имеющую кроме атомов углерода 1-3 гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома азота или атома серы, и необязательно конденсированную с бензольным кольцом,
С_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы В,
R⁵ представляет собой атом водорода или C₁-С₆-алкил,
R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода,
гидроксильную группу,
C_1-6-алкильную группу,
С_2-6-алкенильную группу,
где C_1-6-алкильная группа и С_2-6-алкенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы А,
С_3-12-карбоциклическую группу, выбранную из циклоалкила или
R^2' и R³ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой группы, или
R⁴ и R⁵ необязательно связаны с образованием C_1-4-алкиленовой
группы,
где группа А представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена,
4) C_1-4-алкильной группы,
5) -OR^A1, где R^A1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
6) -SR^A2, где R^A2 представляет собой C_1-4-алкильную группу,
7) -NR^A3R^A4, где R^A3 и R^A4 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
8) -COOR^A5, где R^A5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
9) -NR^A6COR^A7, где R^A6 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, R^A7 представляет собой C_1-4-алкильную группу,
10) -NR^A8COOR^A9, где R^A8 и R^A9 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
11) С_3-6-карбоциклической группы, выбранной из фенила или циклоалкила и
12) насыщенной гетероциклической группы, где гетероциклическая группа представляет собой насыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота, каждая из упомянутых выше в пункте 4) C_1-4-алкильных групп, R^A1, R^A2, R^A3, R^A4, R^A5, R^A6, R^A7, R^A8 и R^A9 необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы С, и
каждая из упомянутых выше в пункте 11) С_3-6-карбоциклических групп и R^A7, и необязательно замещена одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из следующей группы С,
группа В представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена, 2) нитрогруппы,
3) цианогруппы, 4) C_1-8-алкильной группы,
5) С_2-4-алкенильной группы,
6) С_2-4-алкинильной группы,
7) -OR^B1, где R^B1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
8) -SR^B2, где R^B2 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
9) -NR^B3R^B4, где R^B3 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу, или гетероциклическую группу, и R^B4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
10) -NR^B5COR^B6, где R^B5 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B6 представляет собой атом водорода, C_1-4-алкильную группу или гетероциклическую группу,
11) -NR^B7COOR^B8, где R^B7 и R^B8 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
12) -NR^B9CONR^B10R^B11, где R^B9, R^B10 и R^B11 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
13) -NR^B12CONR^B13OR^B14, где R^B12, R^B13 и R^B14 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
14) -NR^B15SO₂R^B16, где R^B15 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и R^B16 представляет собой C_1-4-алкильную группу, С_3-12-карбоциклическую группу или 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероатомы выбраны из азота и кислорода,
15) -SO₂-R^B17, где R^B17 представляет собой С_1-4-алкильную группу или гетероциклическую группу,
16) -SO₂NR^B18R¹⁹, где R^B18 и R^B19 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
17) -P(=O)(R^B20)(R^B21), где R^B20 и R^B21 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой C_1-4-алкильную группу,
18) -COOR^B22, где R^B22 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
19) -CONR^B23R^B24, где R^B23 и R^B24 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
20) -NR^B25SO₂NR^B26R^B27, где R^B25, R^B26 и R^B27 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
21) -NR^B28SO₂NR^B29CONR^B30R^B31, где R^B28, R^B29, R^B30 и R^B31 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
22) С_3-12-карбоциклическую группу и
23) 5-6-членную гетероциклическую группу, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода и серы,
где каждая из C_1-8-алкильных групп по упомянутому выше пункту 4) и C_1-4-алкильные группы для заместителей R^B1-R^B31 необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы А,
каждая из С_2-4-алкенильных групп по пункту 5) и С_2-4-алкинильная группа по пункту 6)
необязательно замещены одинаковыми или разными 1-3 заместителями, выбранными из упомянутой выше группы А,
гетероциклическая группа представляет собой насыщенную или ненасыщенную кольцевую группу, содержащую помимо атома углерода от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота и атома серы, и
каждая из С_3-12-карбоциклических групп по упомянутому выше пункту 22) и R^B16 и гетероциклическая группа по упомянутому выше пункту 23), необязательно замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы С, и
группа С представляет собой группу, состоящую из
1) атома галогена,
3) C_1-4-алкильной группы,
4) -OR^C1, где R^C1 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
5) -NR^C2R^C3, где R^C2 и R^C3 являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу,
6) -COOR^C4, где R^C4 представляет собой атом водорода или C_1-4-алкильную группу, и
7) оксогруппы,
при условии, что когда радикал

представляет собой

то R^2' не является метильной группой, и
если R^2' представляет собой фенильную группу, то R^1' не является фенильной группой.

3. Применение по п.1, где соединение представлено следующей формулой [I-1]:

где значения каждого символа в формуле определено по п.1.

4. Применение по п.1, где соединение представлено следующей формулой [I-3]:

где значения каждого символа в формуле определено по п.1.

5. Применение по п.1, где R¹ представляет собой C_1-6алкильную группу.

6. Применение по п.1, где R¹ представляет собой

где m равен 0, и кольцо Сy представляет собой С_3-12карбоциклическую группу, где С_3-12-карбоциклическая группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы В по п.1.

7. Применение по п.1, где R¹ представляет собой циклопропильную группу.

8. Применение по п.1, где R² представляет собой

где m равен 0, и кольцо Сy представляет собой С_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
где С_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы В по п.1.

9. Применение по п.1, где R³ представляет собой C_1-6-алкильную группу.

10. Применение по п.1, где R⁴ представляет собой атом водорода.

11. Применение по п.1, где R⁶ представляет собой

где m равен 0, и кольцо Сy представляет собой С_3-12-карбоциклическую группу или гетероциклическую группу,
где С_3-12-карбоциклическая группа и гетероциклическая группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы В по п.1.

12. Применение соединения [1] по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственных средств для лечения заболевания, обусловленного нежелательной пролиферацией клеток.

13. Применение соединения [1] по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента для получения лекарственного средства, способного ингибировать нежелательную пролиферацию клеток.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью, которая содержит соединение формулы [I'] по п.2 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

15. Фармацевтическая композиция обладающая противоопухолевой активностью, которая содержит соединение формулы [1] по п.1 в эффективном количестве или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

16. Соединение по п.2, которое представляет собой N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

17. Соединение по п.16, которое представляет собой его натриевую соль.

18. Соединение по п.16, которое представляет собой его гидрат.

19. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват уксусной кислоты.

20. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват диметилсульфоксида.

21. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват этанола.

22. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват нитрометана.

23. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват хлорбензола.

24. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват 1-пентанола.

25. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват изопропилового спирта.

26. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват этиленгликоля.

27. Соединение по п.16, которое представляет собой его сольват 3-метил-1-бутанола.

28. Соединение по п.2, которое представляет собой N-{3-[3-циклопропил-5-(4-этинил-2-фторфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

29. Соединение по п.28, которое представляет собой его сольват уксусной кислоты.

30. Соединение по п.2, которое представляет собой N-{3-[5-(2-фтор-4-йодфениламино)-3,6,8-триметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамид или его фармацевтически приемлемая соль.

31. Соединение по п.30, которое представляет собой его натриевую соль.

32. Соединение по п.2, которое представляет собой N-{3-[3-циклопропил-5-(2-фтор-4-йодфениламино)-6,8-диметил-2,4,7-триоксо-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-1-ил]фенил}метансульфонамида или его фармацевтически приемлемая соль.