Комбинации, включающие эпотилоны, и их фармацевтическое применение

Изобретение включает описание новой фармацевтической комбинации, фармацевтической композиции, которая включает такую комбинацию, применения такой комбинации для получения лекарственного средства и коммерческой упаковки. Комбинация предназначена для лечения пролиферативного заболевания, а именно заболевания, связанного с солидной опухолью и устойчивого к другим лекарственным средствам. Комбинация включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II, и (б) производное эпотилона В формулы (I), и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения. 5 н. и 7 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармацевтической комбинации, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы и в) производное эпотилона и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения, прежде всего для лечения пролиферативного заболевания, предпочтительно заболевания, связанного с солидной опухолью, к фармацевтической композиции, включающей такую комбинацию, к применению такой комбинации для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания, к коммерческой упаковке или продукту, включающему такую комбинацию в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения и к способу лечения теплокровного животного, прежде всего человека.

Несмотря на широкое применение препаратов Taxol® и Taxotere® при лечении многих различных типов опухолей наблюдается незначительное влияние таксанов на продолжительность жизни пациента и подавляющее большинство метастазирующих солидных опухолей остается неизлечимыми. Лечение таксаном сопровождается рядом побочных действий, а эффективность таксанов крайне ограничена из-за быстрого развития механизмов устойчивости к лекарственному средству. В связи с указанными ограничениями, а также побочными действиями, наблюдаемыми обычно при лечении стандартной комбинацией, существует необходимость в разработке новых цитотоксических противоопухолевых агентов, обладающих широким профилем действия, включая спектр противоопухолевой активности, эффективность в отношении полирезистентных опухолей, безопасность и переносимость.

Стабилизирующее действие эпотилонов в отношении микротрубочек впервые описано Bollag и др.. Cancer Research, 55, 2325-2333 (1995). Пригодная схема лечения различных типов опухолей, прежде всего опухолей, резистентных к лечению другими лекарственными средствами, прежде всего препаратом Taxol™, с использованием эпотилона, прежде всего эпотилона А или В, описана в WO 99/43320.

Было установлено, что противоопухолевое действие комбинации, указанной в описании заявки, является более эффективным по сравнению с действием любого из двух компонентов комбинации, т.е. более эффективным по сравнению с монотерапией одним из двух компонентов (а) и (в) комбинаций, указанных в описании заявки.

Было установлено, что противоопухолевое действие указанной в описании комбинации предпочтительно при лечении пролиферативного заболевания, прежде всего заболевания, связанного с солидной опухолью и устойчивого к другим лекарственным средствам, известным как противоопухолевые агенты, является более эффективным по сравнению с действием любого из двух компонентов комбинации, т.е. более эффективным по сравнению с монотерапией одним из двух компонентов (а) и (в) комбинации, указанных в описании заявки.

Следовательно, настоящее изобретение относится к комбинации, такой как комбинированное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) производное эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R` означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, a Z означает О или химическую связь, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного с пролиферативным заболеванием, причем способ включает введение животному комбинации, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) производное эпотилона формулы I, где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, a Z означает О или химическую связь, причем композицию вводят в количестве, которое в сумме является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, а соединения могут присутствовать в составе композиции также в форме фармацевтически приемлемых солей.

Если не указано иное, в описании заявки органические радикалы и соединения с приставкой (низш.) содержат не более 7, предпочтительно не более 4, атомов углерода.

Соединение формулы I, где А означает О, R означает водород, а Z означает О, известно как эпотилон А, соединение формулы I, где А означает О, R означает метил, а Z означает О, известно как эпотилон В, соединение формулы I, где А означает О, R означает водород, а Z означает химическую связь, известно как эпотилон С; соединение формулы I, где А означает О, R означает метил, а Z означает химическую связь, известно как эпотилон D.

Если не указано иное, соединения, используемые в заявленной комбинации компонентов (а), (б) и (в), можно получать и вводить, как описано в цитируемых документах, соответственно.

Производные эпотилона формулы I, где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, а Z означает О или химическую связь, и способы получения таких производных эпотилона предпочтительно в общем виде и конкретно заявлены в патентах и патентных заявках WO 93/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 и WO 00/31247, в каждом случае прежде всего в пунктах, относящихся к соединению, а конечные продукты, описанные в примерах, объект изобретения в виде конечных продуктов, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения включены в описание заявки в качестве ссылок на вышеуказанные публикации. Аналогичным образом настоящее изобретение включает соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфные образования.

Превращение эпотилона В в соответствующий лактам показано на схеме 21 (стр.31, 32) и описано в примере 3 заявки WO 99/02514 (стр. 48-50). Превращение соединения формулы I, которое отличается от эпотилона В, в соответствующий лактам проводят аналогичным способом. Соответствующее производное эпотилона формулы I, где R_N означает (низш.)алкил, можно получить известными методами, такими как восстановительное алкилирование производного эпотилона, где R_N означает водород.

Производные эпотилона формулы I, где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R` означает метокси, этокси, амино, диметиламино, аминометил или метилтио, a Z означает О или химическую связь, и способы получения и введения таких производных эпотилона предпочтительно в общем виде и конкретно заявлены в патентной заявке WO 99/67252, которая таким образом включена в описание в качестве ссылки. Аналогичным образом настоящее изобретение включает соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфные образования.

Соединение формулы I, где А означает О, R означает метил, R' означает аминометил, а Z означает О, можно получить, как описано в примерах 13-16 заявки WO 01/72721, из соединения формулы I, где А означает О, R и R' оба означают метил, а Z означает О.

Термин “комбинированное лекарственное средство”, используемый в описании заявки, означает прежде всего “набор из составных частей” в том смысле, что комбинацию компонентов (а), (б) и (в), указанную выше, можно вводить независимо или в виде различных фиксированных комбинаций, содержащих известные количества каждого из компонентов (а), (б) и (в), т.е. одновременно или в разное время. В таком случае компоненты набора (а), (б) и (в) можно вводить, например, одновременно или в хронологическом порядке, т.е. в разное время и с одинаковыми или различными интервалами для любой составной части набора. Наиболее предпочтительные интервалы выбирают таким образом, чтобы действие комбинации составных частей на излечиваемое заболевание было более эффективным по сравнению с действием любого из компонентов комбинации (а), (б) и (в) в отдельности, или таким образом, чтобы действие компонента (в) усиливалось благодаря присутствию компонента (а). Отношение общих количеств компонента (а) или (б) и компонента (в), которые вводят в виде комбинации компонентов, может изменяться, например, в зависимости от типа субпопуляции излечиваемых пациентов или от состояния конкретного пациента с учетом возраста, пола, массы тела и т.п. Предпочтительно наблюдается по меньшей мере одно преимущество указанной комбинации, например взаимное усиление действия компонентов комбинации (а) и (б), прежде всего синергизм, например более эффективное действие по сравнению с простым аддитивным действием, а также дополнительные преимущества в виде снижения побочного действия и потенцирования, т.е. наблюдается комбинированное терапевтическое действие при введении неэффективных доз одного или обоих компонентов комбинации (а), (б) и (в), наиболее предпочтительно чрезвычайно высокий синергизм компонентов комбинации (а), (б) и (в).

Термин “заболевание, связанное с солидной опухолью”, использованный в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, глиому, рак щитовидной железы, рак молочной железы, прежде всего рак молочной железы, положительный на сверхэкспрессию HER2/neu, рак яичника, рак толстой кишки и в общем случае рак желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, прежде всего мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, гепатому или саркому Капоши. В зависимости от типа опухоли и конкретной используемой комбинации может достигаться уменьшение размера опухоли. Заявленные комбинации также пригодны для предотвращения метастазирования опухолей и роста или развития микрометастаз.

Термин “пролиферативное заболевание” включает заболевание, связанное с солидной опухолью, жидкую опухоль, например лейкоз, и псориаз.

Термин “заболевание, связанное с солидной опухолью”, прежде всего означает рак молочной железы, рак толстой кишки и в общем случае рак желудочно-кишечного тракта, включая рак желудка, гепатому, рак легких, прежде всего мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак почки, мезотелиому, глиому, плоскоклеточный рак кожи, рак головы и шеи, рак мочеполовых путей, например рак шейки матки, матки, яичника, яичка, предстательной железы или мочевого пузыря; болезнь Ходжкина, карциноидный синдром или саркому Капоши. В предпочтительном варианте изобретения заболевание, связанное с солидной опухолью, подлежащее лечению, выбирают из ряда: рак молочной железы, колоректальный рак, рак яичника, рак почки, рак легкого, прежде всего немелкоклеточный рак легкого, и глиома. В зависимости от типа опухоли и используемой конкретной комбинации может наблюдаться уменьшение размера опухоли. Заявленные комбинации пригодны также для профилактики метастазирования опухолей и роста или развития микрометастаз.

Термин “агенты, активные в отношении микротрубочек”, относится к агентам, стабилизирующим или дестабилизирующим микротрубочки, выбранным из группы, включающей алкалоиды барвинка розового, например винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, винорелбин и дискодермолид. Сульфат винбластина можно вводить, например, в форме коммерческого препарата, Vinblastin R.P.™. Сульфат винкристина можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Farmistin™. Дискодермолид можно получить, например, как описано в US 4939168 и 5618487 (Harbor Branch Oceanographic Institute) или химическим синтезом, как описано, например, в GB 2280677, WO 98/24429 и US 5789605 и 6031133, которые включены в описание заявки в качестве ссылки.

Термин “ингибиторы протеинкиназы С” означает прежде всего производные стауроспорина, предпочтительно заявленные в US 5093330. Такие соединения можно вводить, например, как описано в WO 99/48896.

Тремин "антиангиогенные соединения", используемый в описании заявки, означает талидомид (Thalomid™) и SU 5416.

Термин “антиэстрогены”, используемый в описании заявки, означает соединения, которые блокируют действие эстрогенов на уровне эстрогенового рецептора. Термин включает, без ограничения перечисленным, тамоксифен, фульвестрант, ралоксифен и гидрохлорид ралоксифена. Тамоксифен можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Nolvadex™. Гидрохлорид ралоксифена можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Evista™. Фульвестрант можно получить, как описано в US 4659516, или можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Faslodex™.

Термин “антитело HER-1 или HER-2”, используемый в описании заявки, означает моноклональные антитела, которые связываются с рецептором HER-1 или HER-2, прежде всего с рецептором HER-2. Предпочтительные антитела заявлены в общем виде и конкретно в US 5677171, прежде всего в примерах, включенных в описание заявки в качестве ссылки на указанную публикацию. Аналогичным образом настоящее изобретение включает заявленные соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфные образования. Более предпочтителен трастузумаб, который производится под торговым названием Herceptin™.

Термин "ингибиторы топоизомеразы I", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, топотекан, иринотекан, 9-нитрокамптотецин и высокомолекулярный коньюгат камптотецина PNU-166148 (соединение А1 в WO 99/17804). Иринотекан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Camptosar™. Топотекан можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Hycamtin™.

Термин "ингибиторы топоизомеразы II", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, антрациклины доксорубицин (включая липосомальную форму, например, Caelyx™), эпирубицин, идарубицин и неморубицин, антрахиноны митоксантрон и лозоксантрон, и подофиллотоксины этопозид и тенипозид. Этопозид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата Etopophos™. Тенипозид можно вводить, например, в форме коммерческого препарата VM 26-Bristol™. Доксорубицин можно вводить в форме коммерческого препарата Adriblastin™. Эпирубицин можно вводить в форме коммерческого препарата Farmorubicin™. Идарубицин можно вводить в форме коммерческого препарата Zavedos™. Митоксантрон можно вводить в форме коммерческого препарата Novantron™.

Термин “ингибиторы ароматазы”, используемый в описании заявки, относится к соединениям, которые ингибируют образование эстрогена, т.е. превращение субстратов андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол, соответственно. Термин включает, без ограничения перечисленным, стероиды, прежде всего экземестан и форместан, и предпочтительно нестероиды, прежде всего аминоглутетимид, ворозол, фадрозол, анастрозол и наиболее предпочтительно летрозол. Экземестан можно вводить в форме коммерческого препарата Aromasin™. Форместан можно вводить в форме коммерческого препарата Lentaron™. Фадрозол можно вводить в форме коммерческого препарата Afema™. Анастрозол можно вводить в форме коммерческого препарата Arimidex™. Летрозол можно вводить в форме коммерческого препарата Femara™ или Femar™. Аминоглутетимид можно вводить в форме коммерческого препарата Orimeten™.

Термин "агонист гонадорелина", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, абареликс, госерелин и ацетат госелерина. Госелерин заявлен в US 4100274 и его можно вводить в форме коммерческого препарата Zoladex™. Абареликс можно получить, как описано в US 5843901.

Термин "антиандрогены", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, бикалутамид (Casodex™), который можно получить, как описано в US 4636505.

Термин "ингибиторы гистон-деацетилазы", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, препараты MS-275, Saha, FK228 (ранее FR901228), трихостатин А и соединения, заявленные в WO 02/22577, прежде всего соединение NVP-LAQ824 или его лактат.

Термин "ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы", используемый в описании заявки, включает, без ограничения перечисленным, соединения, заявленные в US 5461076.

Структуру активных ингредиентов, обозначенных кодовыми номерами, международными патентуемыми названиями или торговыми названиями, можно найти в последнем издании стандартного каталога "The Merck Index" или в банке данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Их соответствующее содержание включено в описание заявки в качестве ссылки. Специалист в данной области техники в состоянии идентифицировать активные ингредиенты и с использованием приведенных ссылок получить и испытать фармацевтические показания и свойства на стандартных моделях in vitro и in vivo.

Предполагается, что ссылки на комбинацию компонентов (а), (б) и (в) включают также фармацевтически приемлемые соли. Если эти компоненты комбинации (а) и (б) содержат, например, по меньшей мере одну основную группу, то они могут образовывать кислотно-аддитивные соли. При необходимости соответствующие кислотно-аддитивные соли можно также получить, если соединения содержат дополнительную основную группу. Компоненты комбинации (а) и (б), содержащие кислотную группу (например, СООН), могут также образовывать соли с основаниями. Компоненты комбинации (а) и (б) или их фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в форме гидрата или или в форме сольватов с другими растворителями, которые использовались при кристаллизации.

Соединения, которые используются в качестве компонентов (а) и (б) в заявленной комбинации, можно получить и вводить способами, описанными в цитированных документах, соответственно. Производные эпотилона формулы I, прежде всего эпотилона В, можно вводить в качестве компонента фармацевтических композиций, заявленных в WO 99/39694.

Комбинация по изобретению, включающая противоопухолевый агент, который является ингибитором ароматазы, прежде всего используется при лечении опухолей молочной железы с положительной реакцией на гормональный рецептор.

Предпочтительны прежде всего комбинации, включающие антитело HER-1 или HER-2 и производное эпотилона.

Другими предпочтительными комбинациями являются прежде всего такие комбинации, в которых противопухолевыми агентами являются ингибиторы ароматазы или антиэстрогены.

Другими предпочтительными комбинациями являются прежде всего такие комбинации, в которых противопухолевыми агентами являются ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы.

Предпочтительными комбинациями являются прежде всего такие комбинации, в которых противоопухолевым агентом является ингибитор топоизомеразы I, например иринотекан, ингибитор топоизомеразы II, например этопозид, или агент, активный в отношении микротрубочек, например дискодермолид, ингибитор ароматазы, например летрозол.

Еще более предпочтительными комбинациями являются комбинации, в которых антитело HER-1 или HER-2 означает трастузумаб.

Другими самыми предпочтительными комбинациями являются комбинации, в которых противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы I.

Кроме того, еще более предпочтительными комбинациями являются комбинации, в которых противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы II.

Другими самыми предпочтительными комбинациями являются комбинации, в которых противоопухолевый агент означает ингибитор ароматазы.

Другими еще более предпочтительными комбинациями являются комбинации, в которых противоопухолевый агент означает агент, активный в отношении микротрубочек.

Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является комбинация, которая включает

(а) антитело HER-1 или HER-2 и

(б) производное эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R` означает метил, a Z означает О или химическую связь, причем активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Другим предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и б) производное эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, a Z означает О или химическую связь, причем активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Другим предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы и антиэстрогены, и (б) производное эпотилона формулы I

где А означает О или NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, а Z означает О или химическую связь, причем активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Еще одним предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) производное эпотилона формулы I, где А означает NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил, или более предпочтительно О, R означает водород или (низш.)алкил, наиболее предпочтительно метил, R' означает метил или метилтио, a Z означает химическую связь или предпочтительно О, причем активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Еще более предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) производное эпотилона формулы I, где А означает NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил или более предпочтительно О, R означает водород или (низш.)алкил, наиболее предпочтительно метил, R' означает метил, а Z означает химическую связь или предпочтительно О, причем активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Другим еще более предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) производное эпотилона формулы I, где А означает NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил или более предпочтительно О, R означает водород или (низш.)алкил, наиболее предпочтительно метил, R' означает метилтио, a Z означает химическую связь или предпочтительно О, причем активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Еще более предпочтительным вариантом изобретения является комбинация, которая включает (а) антитело HER-1 или HER-2 или (б) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, и в) эпотилон В, причем активные ингредиенты присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Природа пролиферативных заболеваний, таких как заболевания, связанные с солидной опухолью, зависит от множества факторов. В некоторых ситуациях можно комбинировать лекарственные средства, действующие по различным механизмам. Однако при использовании любых комбинаций лекарственных средств с различными механизмами действия не всегда достигается требуемая эффективность действия.

Объекты в виде конечных продуктов, фармацевтических препаратов и пункты формулы изобретений, цитированных выше, включены в описание заявки в качестве ссылок. Аналогичным образом настоящее изобретение включает соответствующие стереоизомеры, а также соответствующие кристаллические модификации, например сольваты и полиморфные образования. Если не указано иное, соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в заявленных комбинациях, можно получать и вводить, как описано в цитированных документах, соответственно.

Получены также неожиданные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что введение комбинации по изобретению in vivo оказывает не только благоприятное действие, например ослабление интенсивности, подавление или регрессию развития опухоли или продолжительную ответную реакцию опухоли, но кроме того, еще более неожиданные благоприятные действия, например сниженное побочное действие, улучшенное качество жизни и сниженную смертность и заболеваемость по сравнению с аналогичной монотерапией одним из фармацевтически активных ингредиентов, используемых в комбинации по изобретению, прежде всего при лечении опухоли, резистентной к другим химиотерапевтическим препаратам, известным в качестве противоопухолевых агентов.

Другим преимуществом является тот факт, что в комбинации по изобретению можно использовать более низкие дозы активных ингредиентов, например в большинстве случаев используют не только более низкую дозу по меньшей мере одного компонента комбинации, но и вводят эту дозу реже с целью уменьшить развитие побочных действий, что соответствует пожеланиям и требованиям излечиваемого пациента.

При испытании на моделях и прежде всего на моделях, описанных в тексте заявки, было установлено, что комбинация по изобретению приводит к более эффективному торможению прогрессии или к лечению пролиферативного заболевания по сравнению с результатами, наблюдаемыми при использовании одного из компонентов комбинации. Специалист в данной области техники в состоянии выбрать соответствующую модель с целью подтвердить выше- и нижеуказанные терапевтические показания и благоприятные действия. Фармакологическую активность комбинации по изобретению можно, например, продемонстрировать при клиническом испытании или анализе, как описано ниже.

Пригодные клинические испытания включают прежде всего нерандомизированное испытание с открытой этикеткой, испытания с увеличением дозы или испытания с ипользованием плацебо и двойного слепого метода на пациентах с развитыми солидными опухолями. Такие испытания прежде всего подтверждают синергизм активных компонентов комбинации по изобретению. Благоприятное действие на пролиферативное заболевания можно определить непосредственно по результатам этих испытаний или при изменении схемы испытаний, которая известна специалисту в данной области. Такие испытания прежде всего пригодны для сравнения действия монотерапии с использованием активных ингредиентов и комбинации по изобретению.

Предпочтительно компонент комбинации (а) вводят в постоянной дозе, а дозы компонента (б) повышают до достижения максимально переносимой дозы (MTD). При таких испытаниях эффективность лечения можно определить, например, через 18 или 24 недели при рентгеновском исследовании опухолей каждые 6 недель.

В другом варианте для доказательства преимуществ указанной выше комбинации по изобретению можно использовать двойной слепой метод при контроле с использованием плацебо.

При испытаниях с увеличением дозы антитело HER-1 или HER-2 например трастузумаб, предпочтительно вводят в постоянной дозе, предпочтительно 2 мг/кг трастузумаба вводят вливанием в течение 30 мин, например, по схеме один раз в неделю, а дозы производного эпотилона формулы I, например эпотилона В, увеличивают. В предпочтительном варианте испытаний производное эпотилона формулы I вводят внутривенно один раз в неделю в течение трех недель, а затем через одну неделю после начала испытаний, например, 0,5 мг/м² эпотилона В и возрастающие дозы 1,0 мг/м², 1,5 мг/м², 2,0 мг/м² и 2,5 мг/м² до достижения максимально переносимой дозы. За один цикл принимается промежуток, равный четырем неделям. При таких испытаниях эффективность лечения можно определить, например, через 18 или 24 недели при рентгеновском исследовании опухолей каждые 6 недель. В одном из вариантов таких клинических испытаний с увеличением дозы проводят предварительное лечение при введении антитела HER-1 или HER-2. Предварительное лечение означает, что перед началом лечения комбинацией по изобретению пациентам вводят антитело HER-1 или HER-2 предпочтительно вливанием в течение 90 мин при недельной дозе приблизительно 4 мг/кг, в течение приблизительно одной или двух недель.

Критерии ответной реакции при оценке патологических изменений в ходе клинических испытаний, например при испытании на пациентах с раком молочной железы, как описано выше, включают следующие показатели: полная ответная реакция (CR): исчезновение всех патологических очагов, частичная ответная реакция (PR): снижение суммы максимальных диаметров (LD) патологических очагов-мишеней по меньшей мере на 30% по сравнению с начальной суммой LD, стабильное состояние (SD): отсутствие заметного снижения (суммы LD), характерного для PR, и заметного увеличения (суммы LD), характерного для PD, по сравнению с минимальной суммой LD патологических очагов, зарегистрированной перед началом лечения, прогрессирующее заболевание (PD): увеличение суммы LD патологических очагов-мишеней по меньшей мере на 20% по сравнению с минимальной суммой LD, зарегистрированной перед началом лечения, или появление одного или более новых очагов поражения.

Первым объектом настоящего изобретения является способ лечения пролиферативного заболевания комбинацией по изобретению, обладающей более высоким показателем CR, PR или SD по сравнению с монотерапией одним из компонентов комбинации.

Комбинацию по изобретению можно также использовать в сочетании с хирургическим вмешательством, умеренной, пролонгированной гипертермией всего организма и/или лучевой терапией.

Другой вариант изобретения относится к применению комбинации по изобретению для лечения или для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания, связанного с солидной опухолью.

Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая количество, которое в сумме является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, включая комбинацию по изобретению. В этой композиции компоненты (а) или (б) и (в) можно вводить вместе, последовательно или раздельно в виде одной комбинированной стандартной дозы или в виде двух раздельных стандартных доз. Стандартная доза может также представлять собой фиксированную комбинацию.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать известным способом; такие композиции пригодны для энтерального введения, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, причем указанные композиции включают терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически активными носителями, прежде всего носителями, пригодными для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100%, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Фармацевтическими лекарственными формами для комбинационной терапии при энтеральном или парентеральном введении являются, например, стандартные формы, такие как таблетки с сахарозным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, указанные формы получают известным способом, например обычным смешиванием, гранулированием, нанесением сахарозного покрытия, растворением или лиофилизацией. Предполагается, что стандартное количество компонента комбинации, присутствующее в отдельное дозе каждой лекарственной формы, не обязательно является эффективным количеством, поскольку необходимое эфективное количество достигается при введении множества стандартных доз.

При получении композиций для пероральной лекарственной формы можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие, например, как вода, гликоли, масла, спирты, ароматизаторы, консерванты, красители; а в случае твердых пероральных форм, таких, например, как порошки, капсулы и таблетки, можно использовать также носители, такие как крахмалы, сахара, мирокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, замасливатели, связующие и дезинтегрирующие агенты и т.п., причем твердые пероральные формы предпочтительны по сравнению с жидкими формами.

Терапевтически активное количество каждого компонента комбинации по изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, а компоненты можно вводить раздельно или в виде постоянной комбинации. Например, способ лечения пролиферативного заболевания по изобретению может включать (I) введение первого компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) введение второго компонента комбинации в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно, в любом порядке или совместно в терапевтически эффективных количествах, предпочтительно в синергически эффективных количествах, например в виде суточных или недельных доз, соответствующих указанным в описании количествам. Индивидуальные компоненты комбинации по изобретению можно вводить раздельно в разное время во время курса терапии или одновременно в раздельных или разовых формах комбинации. Кроме того, термин "введение" включает также применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo превращается в компонент комбинации. Следовательно, предполагается, что настоящее изобретение включает все такие схемы с одновременным или чередующимся введением, а термин “введение” следует интерпретировать в соответствии с вышеизложенным.

Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, применяемая в комбинации по изобретению, может изменяться в зависимости от применяемого конкретного соединения или композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, схему приема комбинации по изобретению выбирают в зависимости от множества факторов, включающих способ введения и состояния почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество одного из активных ингредиентов, необходимых для профилактики, противодействия или блокирования прогрессии патологического состояния. При оптимизации достигаемой концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который обеспечивает эффективность действия при отсутствии токсичности, используют схемы, основанные на кинетических исследованиях доставки активных ингредиентов в ткани-мишени. Кинетические исследования включают распределение, равновесие и элиминацию активных ингредиентов.

Если комбинация компонентов по изобретению применяется в форме, выпускаемой в качестве индивидуальных лекарственных средств, то, если не указано иное, доза и способ введения соответствует информации, приведенной на листовке-вкладыше соответствующего лекарственного средства для достижения описанного лечебного действия.

Если теплокровным животным является человек, доза соединения формулы I для взрослого пациента предпочтительно составляет от приблизительно 0,25 до 75, предпочтительно от 0,5 до 50, например 2,5 мг/м², один раз в неделю в течение от двух до четырех, например в течение трех недель, а затем следует перерыв в течение 6-8 суток. В одном варианте изобретения эпотилон В вводят в соответствии со схемой лечения, описанной в US 6302838, который включен в описание в качестве ссылки.

Предпочтительно эпотилон В вводят в дозе, которую рассчитывают по формуле (III):

разовая доза (мг/м²) = (от 0,1 до у) × N

где N означает количество недель между курсами лечения, а у равно 6, причем эпотилон В вводят в течение более одного цикла лечения с интервалом между курсами лечения от одной до шести недель.

В другом предпочтительном варианте изобретения эпотилон В вводят еженедельно в дозе от приблизительно 0,1 до 6 мг/м², предпочтительно от 0,1 до 3 мг/м², например 2,5 или 3,0 мг/м², в течение трех недель после перерыва от одной до шести недель, прежде всего с интервалом одна неделя, после предшествующего курса лечения. В другом варианте изобретения указанный эпотилон В предпочтительно вводят в организм человека каждые от 18 до 24 сут в дозе от 0,3 до 12 мг/м².

Винбластин можно вводить человеку в дозе от приблизительно 1,5 до 10 мг/м²/сут.

Сульфат винкристина можно вводить человеку в дозе от приблизительно 0,025 до 0,05 мг/кг массы тела/неделя.

Винорельбин можно вводить человеку в дозе от приблизительно 10 до 50 мг/м²/сут.

Фосфат этопозида можно вводить человеку в дозе от приблизительно 25 до 115 мг/м²/сут, например 56,8 или 113,6 мг/м²/сут.

Тенипозид можно вводить человеку в дозе от приблизительно 75 до 150 мг приблизительно каждые две недели.

Доксорубицин можно вводить человеку в дозе от приблизительно 10 до 100 мг/м²/сут, например 25 или 50 мг/м²/сут.

Эпирубицин можно вводить человеку в дозе от приблизительно 10 до 200 мг/м²/сут.

Идарубицин можно вводить человеку в дозе от приблизительно 0,5 до 50 мг/м²/сут.

Митоксантрон можно вводить человеку в дозе от приблизительно 2,5 до 25 мг/м²/сут.

Топотекан можно вводить человеку в дозе от приблизительно 1 до 5 мг/м²/сут.

Иринотекан можно вводить человеку в дозе от приблизительно 50 до 350 мг/м²/сут.

Бикалутамид можно вводить человеку в дозе от приблизительно 25 до 50 мг/м²/сут.

Фадрозол можно вводить человеку в дозе от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг/сут.

Экземестан можно вводить человеку перорально в дозе от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг/сут, или парентерально от приблизительно 50 до 500 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 100 до приблизительно 250 мг/сут. Если лекарственное средство предполагается вводить в виде раздельной фармацевтической композиции, то его можно вводить в форме, заявленной в GB 2177700.

Форместан можно вводить человеку парентерально в дозе от приблизительно 100 до 500 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг/сут.

Анастрозол можно вводить человеку перорально в дозе от приблизительно 0,25 до 20 мг/сут, предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 2,5 мг/сут.

Летрозол можно вводить человеку перорально в дозе от приблизительно 1,0 до 2,5 мг/сут, например приблизительно 2,5 мг/сут.

Аминоглутемид можно вводить человеку в дозе от приблизительно 200 до 500 мг/сут.

Цитрат тамоксифена можно вводить человеку в дозе от приблизительно 10 до 40 мг/сут.

Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства для лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, предпочтительны комбинации, которые включают (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы ароматазы и антиэстрогены, и (б) производное эпотилона формулы I, где А означает NR_N, где R_N означает водород или (низш.)алкил или более предпочтительно О, R означает водород или (низш.)алкил, более предпочтительно метил, R` означает метил или метилтио, а Z означает химическую связь или предпочтительно О.

В соединении формулы I А предпочтительно означает О, R означает (низш.)алкил, например этил, или более предпочтительно метил, R` означает метил или метилтио, а Z предпочтительно означает О.

Кроме того, еще одним объектом изобретения является применение (а) антитела HER-1 или HER-2, или (б) по меньшей мере одного противоопухолевого агента, выбранного из группы, включающей ингибиторы ароматазы, антиэстрогены, ингибиторы топоизомеразы I, ингибиторы топоизомеразы II, агенты, активные в отношении микротрубочек, ингибиторы протеинкиназы С, антиангиогенные соединения, агонисты гонадорелина, антиандрогены, ингибиторы гистон-деацетилазы и ингибиторы S-аденозилметионин-декарбоксилазы, в комбинации с (в) производным эпотилона формулы I

где А означает О или nrn, где rn означает водород или (низш.)алкил, R означает водород или (низш.)алкил, R` означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, а Z означает О или химическую связь, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.

В одном предпочтительном варианте изобретения комбинация по изобретению включает препарат Herceptin™ и эпотилон В.

Комбинация по изобретению может представлять собой комбинированный препарат или фармацевтическую композицию.

Кроме того, настоящее избретение относится к способу лечения теплокровного животного, страдающего от пролиферативного заболевания, включающему введение животному комбинации по изобретению в количестве, которое в сумме является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, а компоненты комбинации могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение отоносится к применению комбинации по изобретению для лечения пролиферативного заболевания и для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.

Кроме того, в настоящем изобретении предлагается коммерческая упаковка, включающая в качестве активных ингредиентов комбинацию по изобретению, вместе с рекомендациями по одновременному, раздельному или последовательному применению при лечении пролиферативного заболевания.

В другом варианте изобретения антидиаррейный агент вводят вместе с комбинацией по изобретению с целью профилактики, лечения или подавления диарреи, которая иногда ассоциируется с введением эпотилонов, прежде всего эпотилона В. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу профилактики или лечения диарреи, ассоциированной с введением производных эпотилона формулы I, причем способ включает введение эффективного количества антидиаррейного агента пациенту, прошедшему курс лечения комбинацией по изобретению. Антидиаррейные агенты и рекомендации по их введению известны специалисту в данной области. Антидиаррейные агенты, пригодные для применения в способах по изобретению, и композиции включают, без ограничения перечисленным, природные опиоиды, такие как настойка опия, настойка с антиперистальтическим действием и кодеин, синтетические опиоиды, такие как дифеноксилат, дифеноксин и лоперамид, субсалицилат висмута, остреотид, например, выпускаемый под торговым названием Sandostatin™, антагонисты мотилина и традиционные антидиаррейные лекарственные средства, такие как каолин, пектин, берберин и мускариновые агенты. В соответствии с информацией на вкладыше могут использоваться прежде всего лоперамид или Sandostatin™.

1. Комбинация, предназначенная для лечения пролиферативного заболевания, включающая (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II, и (б) производное эпотилона В формулы I

где А означает О, R означает метил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, а Z означает О, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

2. Комбинация по п.1, включающая (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II, и (б) производное эпотилона В формулы I, где А означает О, R' означает метил или метилтио, R означает метил, а Z означает О, в которой активные ингредиенты (а) и (б) присутствуют в каждом случае в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного, раздельного или последовательного применения.

3. Комбинация по любому из пп.1-2, где противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы I.

4. Комбинация по любому из пп.1-2, где противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы II.

5. Комбинация по любому из пп.1-3, где противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы I, выбранный из топотекана и PNU-166148.

6. Комбинация по любому из пп.1-2 или 4, где противоопухолевый агент означает ингибитор топоизомеразы II, выбранный из Caelyx™, эпирубицина и митоксантрона.

7. Комбинация по любому из пп.1-6, которая означает комбинированное лекарственное средство.

8. Фармацевтическая композиция, включающая количество комбинации по любому из пп.1-6, которое в сумме является терапевтически эффективным в отношении пролиферативного заболевания, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

9. Применение комбинации по любому из пп.1-6 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.

10. Применение по п.9, где пролиферативное заболевание представляет собой заболевание, связанное с солидной опухолью.

11. Применение (а) по меньшей мере одного противоопухолевого агента, выбранного из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II, в комбинации с (б) производным эпотилона В формулы I,

где А означает О, R означает метил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, а Z означает О, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения пролиферативного заболевания.

12. Коммерческая упаковка, включающая (а) по меньшей мере один противоопухолевый агент, выбранный из группы, включающей ингибиторы топоизомеразы I и ингибиторы топоизомеразы II, и (б) производное эпотилона В формулы I

где А означает О, R означает метил, R' означает метил, метокси, этокси, амино, метиламино, диметиламино, аминометил или метилтио, а Z означает О, совместно с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении пролиферативного заболевания.