2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием



2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием
2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием

Владельцы патента RU 2379306:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральский государственный технический университет-УПИ" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,2,3-тиадиазинам гидробромидам, обладающим антиагрегантным действием

где R=Н; СН3; Br, = морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; 2,6-диметилморфолино-; гексаметиленимино-. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в медицине для лечения и профилактики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, отторжение пересаженных органов и тканей, а также могут предотвращать образование тромбозов и эмболии. 5 табл.

 

Изобретение относится к области биологически активных соединений, касается разработки новых производных класса 1,3,4-тиадиазинов, обладающих антиагрегантным действием и предназначенных для лечения и профилактики таких заболеваний, как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, отторжение пересаженных органов и тканей, а также способных предотвращать образование тромбозов и эмболий.

Агрегация тромбоцитов играет важную роль в физиологии и патологии человека, так как агрегация тромбоцитов является важным этиологическим моментом в патогенезе нарушений кровообращения (в частности, капиллярного). Это играет ведущую роль в возникновении сердечно-сосудистых заболеваний (нарушения коронарного и мозгового кровообращения, патологии сосудов конечностей, брюшной полости и др.), а также в развитии тромбозов после хирургических операций, при нарушении кровообращения на фоне раневых травм при ранении человека или животного. Агрегированные тромбоциты (склеенные между собой) и тромбоциты, адгезированные к сосудистой стенке, служат основой для формирования тромба. Разработка эффективных антиагрегантов, тормозящих агрегацию тромбоцитов, является важной проблемой современной медицины, решение которой позволит значительно улучшить лечение инфаркта миокарда, тромботического инсульта (данные заболевания являются ведущей причиной смертности в развитых странах). Поэтому модуляция агрегационной способности тромбоцитов - одно из главных направлений в коррекции нарушений системы гемостаза. В настоящее время в мире активно разрабатываются способы целенаправленного химического синтеза антиагрегантов нового поколения, обладающих высокой эффективностью и избирательностью действия.

Наиболее распространенными ингибиторами агрегации являются ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, дериваты арахидоновой кислоты (простациклин и его производные, простагландин E1), блокаторы АДФ- и фибриногеновых рецепторов (различные моноклональные антитела, циклические пептиды, соединения непептидной природы), полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК).

Между тем, возможности врача в регуляции тромбоцитарного гемостаза в настоящее время еще недостаточны для оптимального воздействия на данную функцию, т.к. известные лекарственные средства, обладающие антиагрегационным действием, имеют существенные недостатки. Так, ацетилсалициловая кислота оказывает побочное ульцерогенное и гепатотоксическое действие. Широкому клиническому использованию простациклина и простагландина E1 препятствует их крайняя нестабильность и быстрая скорость метаболизма в организме человека. Разработанные химически стабильные синтетические аналоги этих простагландинов (например, илопрост и др.) обладают слишком широким спектром биологического действия, что ограничивает возможности их применения в практической медицине. Дипиридамол, пентоксифиллин обладают сравнительно небольшим антиагрегационным и сильным сосудораширяющим действием. В последние годы разработаны эффективные ингибиторы агрегации тромбоцитов из группы производных тиенопиридина (тиклопидин, клопидогрель). По данным многих авторов они являются оптимальными из имеющихся препаратов. Однако их терапевтический эффект развивается лишь на второй день и достигает максимума лишь на 4-7-й день лечения. Кроме того, у тиклопидина часто встречаются осложнения в виде диареи, сыпи и лейкопении. Кроме того, тиклопидин и клопидогрель не предназначены для внутривенного введения, т.е. не могут быть средствами скорой помощи.

Настоящий проект патентной заявки предполагает разработку синтеза средства, способного эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, в том числе при внутривенном введении.

Предшествующий уровень техники

Известны различные представители класса тиадиазина, отличающиеся положенем гетероатомов в тиадиазиновом кольце, которые обладают выраженным влиянием на свертывающую систему крови. Так, N. Campillo с соавторами [1] констатировал уменьшение агрегации тромбоцитов, индуцированной аденазиндифосфатом (АДФ), арахидоновой кислотой (АК) и коллагеном, как in vitro, так и ex vivo при воздействии фенил- и гетероарилпиразино[2,3-с][1,2,6]тиадиазин- 2,2-диоксидов. Однако антиагрегацинные свойства данных соединений в несколько раз ниже, чем у заявляемых соединений как при агрегации тромбоцитов АК, так и АДФ. В работе [Rehse К.] показано, что 2-нитрозоимино-3,6-дигидро-2Н-1,3,4-тиадиазины также снижают агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном [2].

В других исследованиях [Ozcelic А.В.] установлена антифибринолитическая активность и некоторое ингибирование тромбоцитарной агрегации 3-замещенных-5-(4-карбоксициклогексилметил)-тетрагидро-2Н-1,3,5-тиадиазин-2-тионом [3].

В патенте [Чупахин О.Н. и др.] приведены убедительные доказательства антиагрегантного и антикоагулянтного действия 2-циклоалкиламино-5-арил-1,3,4-тиадиазинов [4].

Таким образом, тиадиазины представляют собой класс соединений, на основе которых возможно создание эффективных антиагрегантов, действующих на различные пути активации и агрегации тромбоцитов. Целью настоящей работы была разработка синтеза и изучение антиагрегационных свойств новых производных класса 1,3,4-тиадиазина - 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинов, которые могли бы удовлетворять современным требованиям медицины к препаратам такого рода. Препараты должны быть устойчивыми, способными эффективно ингибировать агрегацию тромбоцитов, в том числе в условиях внутривенного введения, и, таким образом, могли бы быть средствами скорой помощи.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание новых химических соединений класса 1,3,4-тиадиазинов, обладающих антиагрегатным действием как «in vitro», так и «ех vivo» и пригодных для внутривенного введения.

Указанный технический результат достигается тем, что согласно изобретению предложены гидробромиды 2-циклоалкиламина-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинов, обладающие антиагрегантной активностью и имеющие общую формулу I:

где R=Н; СН3; Br

= морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; 2,6-диметилморфолино-; гексаметиленимино-.

Данные соединения могут быть использованы в кардиологии и позволят значительно улучшить лечение различных сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе инфаркта миокарда и тромботического инсульта.

Близкими по структуре (прототип), по отношению к заявляемым 2-циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазинам и обладающими антиагрегантным действием являются 2-циклоалкиламино-5-арил-1,3,4-тиадиазины [4] общей формулы II:

где R=Н; Cl; Br; C1-С4-алкокси; C1-С4 алкильные группы

= циклоалкиламины.

От прототипа заявляемые соединения отличаются тем, что в положение-5 1,3,4-тиадиазинового кольца вместо арильного остатка введен остаток тиофена (или замещенного тиофена). Такая формула сочетает в себе фрагмент (тиенил-) известных эффективных препаратов - тиклопидина, клопидогреля (производные тиенопиридина) и 1,3,4-тиадиазиновое кольцо. Это привело к новым положительным свойствам данных препаратов - хорошей растворимости в воде, возможности использовать внутривенную форму введения. В свою очередь, это сократило время начала действия препарата 1 «ех vivo» - от часа до 3-х часов, в сравнении с препаратом клопидогрелем (около двух суток). Все исследованные соединения ингибировали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АК и АДФ, (таблицы 1 и 2) в диапазоне концентраций 0,001-0,1 mM.

Примеры синтеза и физико-химические характеристики заявляемых соединений

Все соединения получены с выходом 50-80% путем конденсации соответствующих α-бром-2-ацетилтиофенов и 4,4-циклоалкиламиноосемикарбазидов при нагревании в абсолютном этаноле и последующем высаживанием продуктов реакций эфиром из охлажденных растворов. Строение соединений доказано спектральными данными 1Н ЯМР. Чистота соединений подтверждена элементным анализом, тонкослойной хроматографией.

Пример 1

2-Морфолино-5-тиенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (1).

Соединение синтезировано нагреванием 4,1 г (20 ммоль) α-бром-2-ацетилтиофена и 3,2 г (20 ммоль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 150 мл абсолютного этанола и 1 мл конц. НВr в течение 40 мин. После горячего фильтрования к охлажденному реакционному раствору добавляли 200 мл абсолютного диэтилового эфира. Выпавший осадок тиадиазина Н-29 отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола с добавлением абсолютного диэтилового эфира в соотношении этанол: эфир 1:5. Выход 4,6 г (68%). Т.пл. 225-226°С (светло-желтые кристаллы, из этанола). Rf=0,42 (элюент, бутанол:уксусная кислота: вода 4:1:5).

Найдено, %: С 37,92; Н 3,91; N 12,04 C11H14BrN3OS2. Вычислено, %: С 37,93; Н 4,02; N 12,07 ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3,84 (м, 4Н, морфолино); 3,91 (м, 4Н, морфолино); 4,44 (с, 2Н, CH2S); 7,21 (д.д. 1H тиофена); 7,74 (д. 1Н тиофена); 7,85 (д, 1H тиофена).

Пример 2

2-Пирролидино-5-тиенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (2).

Соединение синтезировано нагреванием 0,8 г (4 ммоля) α-бром-2-ацетилтиофена с 0,58 г (4 ммолем) 4,4-тетраметилениминотиосемикарбазида в 60 мл абсолютного этанола и 0,2 мл конц. НВ2 30 мин. К охлажденному реакционному раствору добавляли 70 мл абсолютного диэтилового эфира. Выпавший осадок тиадиазина отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола с добавлением абсолютного эфира в соотношении 1:4. Выход 0,92 г (71%). Т.пл. 158-159°С (желтые кристаллы, из этанола). Найдено, %: С 39,65; Н 4,17; N 12,47 C11H14BrN3S2. Вычислено, %: 39,76; Н 4,22; N 12,65 ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д: 2,12 (м, 4Н, пирролидино); 3,78 (м, 4Н, пирролидино); 4,40 (с, 2Н, CH2S); 7,19 (д.д., 1Н тиофена); 7,71 (д, 1H тиофена); 7,87 (д, 1Н тиофена).

Пример 3

2-Тиоморфолино-5-тиенил-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (3).

Соединение синтезировано кипячением 3 г (17 ммоль) тиоморфолида тиокарбазиновой кислоты с 3,5 г (17 ммоль) α-бром-2-ацетилтиофена в 170 мл абсолютного этанола с добавлением 1 мл конц. HBr 40 мин. После горячего фильтрования к охлажденному реакционному раствору добавляли 180 мл абсолютного диэтилового эфира в соотношении 1:4. Выход 2,5 г (53%). Т. пл. 184-185°С (желтые кристаллы, из этанола). Rf=0,38 (элюент, бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5). Найдено, %: С 36,15; Н 3,81; N 11,48 C11H14BrN3S3. Вычислено, %: С 36,26; Н 3,85; N 11,54 ЯМР1 Н (ДМСО-d6), δ м.д: 2,88 (4Н,тиоморфолино); 4,10 (м, 4Н, тиоморфолино); 4,42 (с, 2Н, CH2S); 7,27 (д.д., 1Н тиофена); 7,82 (д, 1Н тиофена); 7,90 (д, 1H тиофена).

Пример 4

2-Пирролидино-5-(5-бромтиенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (4).

Соединение синтезировано кипячением 0,84 г (3 ммоль) α-бром-2-ацетил-5-бромтиофена с 0,44 г (3 ммоль) 4,4-тетраметилениминотиосемикарбазидом в 60 мл абсолютного этанола и 0,2 мл конц. HBr 40 мин. После горячего фильтрования к охлажденному раствору добавляли 100 мл абсолютного этанола, выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 0,63 г (52%). Т пл. 262-263°С. Rf=0,31 (элюент, бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5).

Найдено, %: С 32,13; Н 3,19; N 10,19 C11H13Br2N3S2. Вычислено, %: С 32,12; Н 3,16; N 10, 22 ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2, 11 (м, 4Н, пирролидино); 3,76 (м, 4Н, пирролидино); 4,39 (с, 2Н, CH2S); 7,28 (д, 1H тиофена); 7,67 (д, 1Н тиофена).

Пример 5

2-Морфолино-5-(5-метилтиенил)-6Н-1,3,4-тиадиазин, гидробромид (5)

Соединение получено нагреванием 4,2 г (19 ммоль) α-бром-2-ацетил-5-метилтиофена с 3 г (19 ммоль) морфолида тиокарбазиновой кислоты в 110 мл абсолютного этанола 1 мл конц. HBr. После горячего фильтрования к охлажденному реакционному раствору добавляли 180 мл абсолютного этанола, выпавший осадок отфильтровывали, сушили и перекристаллизовывали из абсолютного этанола. Выход 4,8 г (69%). Т. пл. 191-192°С (слегка желтые кристаллы, из абсолютного этанола). Rf=0,32 (бутанол: уксусная кислота: вода 4:1:5).

Найдено, %: С 39,75; Н 4,30; N 11,55 C12H16BrN3OS2. Вычислено, %: С 39,80; Н 4,42; N 11,60. ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2, 50 (м, 3Н, СН3); 3,71 (м, 4Н, морфолино); 3,85 (м, 4Н, морфолино); 4,33 (с, 2Н, CH2S); 6,90 (д.д., 1Н тиофена); 7,62 (д, 1Н тиофена).

Примеры исследования антиагрегантной активности заявляемых соединений.

Оценка антиагрегантной активности новых соединений была проведенна в лаборатории патологии и фармакологии гемостаза Гематологического научного центра РАМН г.Москва. Выявлена высокая способность ингибировать агрегацию тромбоцитов человека у пяти растворимых в воде препаратов.

Эксперименты по исследованию антиагрегационной способности соединений были выполнены с использованием венозной крови здоровых доноров (n=50), которую получали путем пункции кубитальной вены и стабилизировали 3,8%-ным раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Для приготовления богатой тромбоцитами плазмы кровь центрифугировали в течение 10 минут при 1000 об/мин, после чего верхний слой плазмы переносили в другую пробирку, а остаток повторно центрифугировали в течение 20 минут при 3000 об/мин для получения плазмы, бедной тромбоцитами.

Агрегацию тромбоцитов исследовали на агрегометре фирмы "Chrono-Log Corporation" (США) по методу G.Born [5]. С этой целью в кювету прибора помещали 250 мкл богатой тромбоцитами плазмы. Оптическим контролем служил такой же объем плазмы, не содержащей тромбоцитов. О степени агрегации судили по максимальной величине падения оптической плотности после окончания реакции (Amax) по сравнению с исходной величиной. Эксперименты проводили следующим образом: в кювету, содержащую 250 мкл богатой тромбоцитами плазмы, добавляли 28 мкл изучаемого препарата и инкубировали полученную смесь в течение 5 мин при температуре 37°С и индуцировали процесс тромбоцитарной агрегации. В контрольных опытах к богатой тромбоцитами плазме добавляли либо только проагрегант, либо предварительно инкубировали тромбоциты с 28 мкл смеси спирт: вода (5 мин при 37°С) и после этого вносили индуктор тромбоцитарной агрегации.

В качестве проагрегантов в работе использовали аденозиндифосфорную кислоту (АДФ) (Boehringer Mannheim, Австрия) в конечной концентрации 1×10-5 М и арахидоновую кислоту (АК) в конечной концентрации 1×10-3 М. Арахидоновая кислота (АК), свободная от продуктов окисления, была предоставлена сотрудниками лаборатории оксилипидов Института биоорганической химии им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН. Статистический анализ полученных данных проводили в соответствии с общепринятыми методами вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента [6]. Полученные данные приведены в таблицах 1 и 2.

Все исследованные соединения ингибировали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АК (таблица 1), в диапазоне концентраций 0,001-0,1 mM. При этом в максимальных исследованных концентрациях (0,025-0,1 mM) изученные 1,3,4-тиадиазины практически полностью подавляли тромбоцитарное взаимодействие. В концентрации 0,01 mM соединения 1, 3 и 4 снижали АК-индуцированную агрегацию тромбоцитов в среднем 1,5 раза. Соединение 2 было более эффективно и снижало тромбоцитарную активность в 3,3 раза по сравнению с исходным уровнем. В более низкой концентрации (0,001 mM) изученные соединения (1-5) уменьшали АК-индуцированную агрегацию тромбоцитов в 1,3-1,4 раза по сравнению с контрольным экспериментом.

В случае АДФ-индуцированной агрегации соединения (2-4) обладали одинаковым антиагрегационным влиянием. Полученные результаты представлены в таблице 2. В максимальной исследованной концентрации данные вещества ингибировали тромбоцитарную активность в среднем 1,8 раза по сравнению с контрольным экспериментом. Антиагрегационный эффект (2-4) сохранялся и при их использовании в дозе 0,001 mM: агрегация оставалась сниженной до 40,2-44,4%. Соединение 1 было наименее эффективным и достоверно снижало агрегацию тромбоцитов только в концентрациях 0,1-1 mM (при этом агрегация уменьшалась в 1,3-1,5 раза по сравнению с контролем).

Влияние 2-морфолино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазина, гидробромида (1) на агрегацию тромбоцитов и некоторые параметры плазменного гемостаза ex vivo

Несмотря на менее убедительный результат для вещества 1 «in vitro» чем у соединений (2-5) в случае АДФ-индуцированной агрегации внутривенное введение вещества 1 кроликам в дозе 20 мг/кг привело к достоверному и выраженному снижению «ех vivo» АДФ-индуцированной агрегации. Уже через 60 мин после инъекции 1 отмечалось уменьшение агрегационной способности тромбоцитов на 17% по сравнению с исходным уровнем. Максимальный антиагрегационный эффект проявлялся через 3 часа после введения 1. При этом тромбоцитарная агрегация снижалась более чем в 1,5 раза по сравнению контролем. Следует отметить, что антиагрегационное действие 1 сохранялось и через сутки после его инъекции (таблица 3). Таким образом, соединение 1 оказывало выраженный антиагреационный эффект «ех vivo» при внутривенном введении в случае АДФ-индуцированной агрегации, которая хуже всего ингибируется.

При использовании в качестве проагреганта АК снижение тромбоцитарного взаимодействия наблюдалось только через 3 часа после введения 1 (агрегация снижалась с 59,90±7,02% в контрольном эксперименте до 37,10±11,98%). Через 24 часа антиагрегационный эффект 1 полностью исчезал, и тромбоцитарная агрегация восстанавливалась (таблица 4).

Внутривенное введение 1 также приводило к удлинению активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) через 2 часа после инъекции.

Источники научно-технической информации

1. Campillo N., Garcia С, Goya P., et al. Novel arylpyrazino[2,3-c][1,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides as inhibitors of platelet aggregation. 1. Synthesis and pharmacological evaluation. J. Med. Chem., 42(10), 1698-1704 (1999).

2. Rehse K., Brümmer U., Unsöld E. 2-Nitrosoimino-3,6-dihydro-2H-1,3,4-thiadiazines with antiplatelet and antithrombotic properties. Pharmazie., 53(12), 820-824 (1998).

3. Ozcelik A.B., Ersan S., Ural A.U., et al. Synthesis of 3-substituted-5-(4-carboxycyclohexylmethyl) - tetrahydro-2H-1,3,5-thiadiazine-2-thione derivatives as antifibrinolytic and antimicrobial agents. Arzneimittelforschung., 57 (8), 554-559 (2007).

4. Патент РФ №2259371 (2005). Чупахин O.H., Сидорова Л.П., Перова Н.М., Чарушин В.Н., Русинов В.Л. и др. «Замещенные 5R1, 6R2 - 1,3,4-тиадиазин-2-амины и содержащие их фармацевтические композиции в качестве фармакологически активных средств, обладающих антикоагулянтным и антиагрегантным действием».

5. Born G. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal Nature (London)., 194, 927-929 (1962).

6. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов - 4-е изд., перераб. и доп. - М.: Высш. шк., 1990. - 352 с.

2-Циклоалкиламино-5-тиенил-1,3,4-тиадиазины гидробромиды, обладающие антиагрегантным действием

где R = Н; СН3; Вr;
= морфолино-; тиоморфолино-; пирролидино-; 2,6-диметилморфолино-; гексаметиленимино-.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы I или формулы II, к их фармацевтически приемлемым солям, энантиомерам и диастереомерам в качестве ингибиторов металлопротеаз, а также к фармацевтической композиции на их основе и вариантам его применения.

Изобретение относится к способу получения новых 3, 4-дитиенилзамещенных малеиновых ангидридов или малеимидов общей формулы I: где Х=O или NR1; R1 и R2=алкилC1-C4; R3 =алкилC1-C4, либо азот- и/или серусодержащий гетроциклический заместитель, который заключается в том, что соответствующую 2,5-дизамещенную 3-тиенилуксусную кислоту подвергают взаимодействию с соответствующими 2,5-дизамещенными 3-галогенацетилтиофенами при нагревании в присутствии основания в среде инертного органического растворителя в атмосфере кислорода воздуха с последующим выделением целевого продукта общей формулы I, где Х=O, либо, в случае необходимости, последний переводят в соединение общей формулы I, где X=NR 1, где R1 имеет вышеуказанные значения, путем обработки его соответствующим амином.

Изобретение относится к соединениям с общими формулами I, III, IV и V: значения радикалов такие, как представлено в формуле изобретения. .

Изобретение относится к производным 1,3-дииминоизоиндолина, а конкретно к N1,N3-бис(3-амино-3-пентил-1,3,4-тиадиазол-2-илиден)-2Н-изоиндол-1,3-диамину. .

Изобретение относится к ингибиторам лейкотриен А4-гидролазы (LTA4H) формулы (II) их энантиомерам, рацематам и фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтической композиции на их основе и способу лечения, предупреждения или подавления воспаления и других состояний, опосредованных активностью лейкотриен А4-гидролазы.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где: А отсутствует или представляет собой (CH2)2; L представляет собой CH или N; М представляет собой NR1, О, S, S(O) или S(O) 2; R1 представляет собой C1-6алкил, замещенный фенилом {который сам возможно замещен галогено, С 1-4алкилом, C1-4алкокси, CF3}; фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С 1-4алкокси, CF3, С1-4алкилтио}, S(O) 2R5, S(O)2NR6R7 , C(O)R8; R2 представляет собой фенил (который возможно замещен галогено, CN или С1-4галогеноалкилом), тиенил или галогенотиенил; R3 представляет собой водород или метил; Rb представляет собой водород или C 1-3алкил; R4 представляет собой пяти- или шестичленный гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом углерода, от одного до четырех атомов азота и, возможно, один атом кислорода или серы, причем кольцевой атом углерода указанного гетероцикла R4 возможно замещен оксо, С1-6алкилом [который возможно замещен галогеном, ОН, C1-4алкокси, группой S(С1-4алкил) или пиперидинилом {который сам возможно замещен бензилом [который возможно замещен группой S(O)2 (С1-4алкил)], группой C(O)(C1-4алкокси), C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкил), С(O)N(С 1-4алкил)2 или S(O)2(С1-4 алкил) [где алкил возможно замещен фторо]}], С3-6циклоалкилом, CN, C(O)NH2, группой С(O)NH(фенилС1-2алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)2(C 1-4алкил)] или бензилом [который возможно замещен группой S(O)2(С1-4алкил)]; - если это возможно, кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 возможно замещен C1-6алкилом [который возможно замещен С 1-6алкокси, группой S(O)(С1-4алкил), S(O) 2(C1-4алкил), С(O)(С1-4алкокси), CONH2, СОNH(С1-4алкил), СОN(С1-4 алкил)2, фенилом {который возможно замещен С1-4 алкилом, С1-4алкокси, группой S(O)(С1-4 алкил) или S(O)2(С1-4алкил)}, пиперидинилом {который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]}], С3-6 циклоалкилом, группой СО(С1-4алкил) [которая возможно замещена галогеном], группой S(O)2(С1-4 алкил) [которая возможно замещена фтором], группой СОО(С 1-6алкил), фенилом [который возможно замещен группой S(O)(С 1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)]; - при условии, что когда кольцевой атом азота указанного гетероцикла R4 замещен алкильной группой, указанный алкил не имеет заместителя C1-4алкокси, S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил) на атоме углерода, связанном с кольцевым атомом азота указанного гетероцикла R 4; - пяти- или шестичленный гетероцикл R4 возможно конденсирован с циклогексановым, пиперидиновым, бензольным, пиридиновым, пиридазиновым, пиримидиновым или пиразиновым кольцом; кольцевые атомы углерода указанного конденсированного циклогексанового, пиперидинового, бензольного, пиридинового, пиридазинового, пиримидинового или пиразинового кольца возможно замещены галогеном, С1-4 алкилом, С1-4алкокси, CF3, группой S(С 1-4алкил), S(O)(С1-4алкил) или S(O)2 (С1-4алкил); и атом азота указанного конденсированного пиперидинового кольца возможно замещен С1-4алкилом [который возможно замещен оксо, галогеном, ОН, С1-4 алкокси, группой С(O)(С1-4алкокси), C(O)NH2 , группой С(O)NH(С1-4алкил), группой С(O)N(С1-4 алкил)2, группой С(O)(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен С1-4алкокси или галогеном], бензилом [который возможно замещен группой S(O)(С1-4алкил) или S(O)2(С1-4алкил)], группой С(O)(С 1-4алкокси), C(O)NH2, С(O)NH(С1-4 алкил), C(O)N(C1-4алкил)2 или S(O) 2(С1-4алкил) [где алкил возможно замещен фторо]; R5 представляет собой C1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), С1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4 алкилом, С1-4алкокси}], С3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4 алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С 1-4алкил)}; R8 представляет собой водород, C 1-6алкил [который возможно замещен галогено (например фторо), C1-4алкокси, фенилом {который сам возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-6алкокси}], С 3-7циклоалкил (который возможно замещен галогено или C 1-6алкилом), пиранил, фенил {который возможно замещен галогено, С1-4алкилом, С1-4алкокси}, или 5- или 6-членное насыщенное азотсодержащее гетероциклическое кольцо {которое возможно замещено группой S(O)2(С1-4алкил) или С(O)(С 1-4алкил)}; R6 и R7 соединены с образованием 5- или 6-членного кольца, которое возможно замещено С1-4 алкилом; R9 и R10 независимо представляют собой водород или C1-6алкил; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым производным пирролидин-3,4-дикарбоксамида формулы (I): где X означает N или C-R6; R1 означает С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гидрокси-С1-7алкил, CN-C 1-7алкил, R10C(O), R10OC(O)-, N(R 11,R12)C(O)-, R10OC(O)C1-7 алкил, N(R11,R12)C(O)-C1-7алкил, R10SO2, R10-SO2-C 1-7aлкил, N(R11,R12)-SO2 , N(R11,R12)-SO2-С1-7 алкил, арил-С1-7алкил, 5-членный моноциклический гетероарил, включающий атом азота, где кольцевой атом углерода может быть замещен карбонильной группой, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает ароматическое 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, или 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 атом N, С1-7алкокси-С1-7алкил, С1-7алкоксикарбонил-С3-10циклоалкил-С 1-7алкил или замещенный галогеном 4-членный гетероциклил-С 1-7алкил, с одним атомом О; R2 означает Н, C 1-7алкил; R3 означает арил, арил-С1-7 алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 1 атомом S, 6-членное моноциклическое кольцо, с 1 или 2 атомами N, 9-, 10-членную бициклическую систему, с 1 или 2 атомами N в одном кольце; R4 означает Н, С1-7алкил, ОН; R5, R6, R7, R8 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, галогена, С1-7алкила, С1-7алкокси, фтор-С 1-7алкила, фтор-С1-7алкилокси; R9 означает арил, гетероциклил, гетероарил, гетероциклил-С(О)-; R10 означает Н, С1-7алкил, С3-10 циклоалкил, С3-10циклоалкил-С1-7алкил, фтор-С1-7алкил, гетероарил, гетероарил-С1-7 алкил, где термин «гетероарил» означает 5-членное моноциклическое кольцо, с 4 атомами N, 5-членный гетероциклил, с 1 атомом N; R11, R12 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н, С1-7алкила, С3-10 циклоалкила, С3-10циклоалкил-С1-7алкила; и их фармацевтически приемлемые соли; где термин "арил" означает фенильную группу, которая может быть необязательно замещена заместителями в количестве от 1 до 5, которые независимо выбирают из группы, состоящей из следующих заместителей: галоген, CF 3, NH2, С1-7алкилсульфонил, С 1-7алкокси, фтор-С1-7алкил, фтор-С1-7 алкокси; термин "гетероциклил" означает неароматическую моноциклическую 5-6-членную гетероциклическую группу с 1, 2 атомами N, или с 1 атомом N и 1 атомом О, причем гетероциклильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероциклильной группы может быть замещен карбонильной группой; термин "гетероарил" означает ароматическую 5- или 6-членную моноциклическую кольцевую систему, которая может включать 1, 2, 3 атома N, или 1 атом N и 1 атом S, причем гетероарильная группа может быть замещенной таким образом, как указано в отношении термина "арил", а один атом углерода кольцевой системы гетероарильной группы может быть замещен карбонильной группой.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа изготовления твердого, орально применимого фармацевтического состава, содержащего гидрофилизованную форму 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), отличающегося тем, что сначала путем увлажнительного гранулирования изготавливают гранулят, содержащий гидрофилизованную форму действующего вещества (I), затем гранулят при необходимости при добавлении фармацевтически пригодных добавок преобразуют в фармацевтический состав.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственного средства, обладающего антитромботической активностью, содержащего антагонист пуриновых Р2У1-рецепторов, а именно дигидрохлорид 2-(4-метоксифенил)-(9-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]бензимидазола формулы I.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для создания эффективного средства для профилактики и лечения тромбозов. .

Изобретение относится к соединениям карбоновой кислоты, представленным формулой (I), где R1 представляет (1) атом водорода, (2) С1-4 алкил; Е представляет -СО-; R2 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил, (3) тригалогенметил; R3 представляет (1) атом галогена, (2) С1-6 алкил; R4 представляет (1) атом водорода; R5 представляет (1) С1-6 алкил; представляет фенил; G представляет (1) С1-6 алкилен; представляет 9-12-членный бициклический гетероцикл, содержащий гетероатомы, выбранные из 1-4 атомов азота, одного или двух атомов кислорода; m представляет 0 или целое число от 1 до 4, n представляет 0 или целое число от 1 до 4, и i представляет 0 или целое число от 1 до 11, где R2 могут быть одинаковыми или разными, когда m равно 2 или более, R3 могут быть одинаковыми или разными, когда n равно 2 или более, и R5 могут быть одинаковыми или разными, когда i равно 2 или более; и R 12 и R13, каждый независимо, представляют (1) С1-4 алкил, (2) атом галогена, (3) гидроксил или (4) атом водорода, или R12 и R13, взятые вместе, представляют (1) оксо или (2) С2-5 алкилен, и где, когда R12 и R13, каждый, одновременно представляют атом водорода, соединение карбоновой кислоты, представленное формулой (I), представляет соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений (1)-(32), перечисленных в п.1 формулы изобретения.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано в качестве профилактики ранних послеоперационных тромбоэмболических осложнений при операциях на органах малого таза.

Изобретение относится к циклическим биоизостерам производных пуриновой системы, имеющих общую структурную формулу, приведенную ниже, где R1=-Н, -NH2, -Br, -Cl, -ОН, -СООН; А=-N- при В=-N=, Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=Z=-СН-; А=-СН= при В=-N=, Z=-N=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=; А=-СН= при В=-СН=, Z=-N=, за исключением соединений, в которых А=-СН= при В=-СН=, Z=-СН=, R=Li, Na или К и R'=-NH2 в 5-ом положении бензо[d]-3Н-пиридазин-1,4-дионового ядра, и его фармакологически приемлемым солям, обладающим нормализующим действием на внутриклеточные процессы.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается применения дигидрохлорида гидразида 2-[1-(тиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты в качестве корректора системы гемостаза-ингибитора адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов для профилактики патологического тромбообразования.

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к кристаллическим формам 1,2-пирролидиндикарбоксамида, N1-(4-хлорфенил)-N2-[2-фтор-4-(2-оксо-1(2Н)-пиридинил)фенил]-4-метокси-, (2R,4R)-(9Cl), а также способам их получения к их фармацевтическим композициям, обладающим активностью ингибитора фактора Ха.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической таблетки, предназначенной для профилактики или лечения заболеваний, при которых применение антагонистов ангиотензина II позволяет достичь терапевтического эффекта, характеризующейся тем, что содержит терапевтически эффективную дозу натриевой соли телмисартана в кристаллической форме с температурой плавления 245±5°С и диуретик гидрохлортиазид, а также одно или несколько используемых для приготовления лекарственных средств вспомогательных веществ.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2010-01-20 2013-03-21T01:29:48
Наверх