Способ получения бромида 1-( -фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия

Изобретение относится к технологии производства гетероциклических соединений. Описывается одностадийный способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия с высоким выходом без выделения промежуточных продуктов, с использованием одного растворителя. В соответствии с описываемым способом 4-амино-1,2,4-триазол растворяют в бутаноле, затем добавляют раствор β-бромэтилбензола также в бутаноле, кипятят смесь в течение 6-8 часов, охлаждают до 50-60°С, вносят в нее раствор в п-диметиламинобензальдегида в бутаноле и каталитическое количество концентрированной бромистоводородной кислоты, смесь выдерживают при 50-60°С в течение 3-5 часов с последующим охлаждением до комнатной температуры; осадок отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром или бутанолом и сушат на воздухе. 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области медицины и фармации, в частности к технологии производства гетероциклических соединений.

Известен способ получения гетероциклического соединения, раскрытый в описании к патенту Украины №23260, кл. 6 C07D 249/08 на биологически активное соединение «Бромид 1-пентил-4-(n-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия». Приведенный в описании способ включает на первой стадии смешивание эквивалентных количеств 4-амино-1,2,4-триазола и бромистого пентана и кипячение в этаноле в течение 7 часов, упаривание реакционной смеси на кипящей водяной бане с последующим выделением бромида 1-пентил-4-амино-1,2,4-триазолия (промежуточный продукт), который перекристаллизовывают из этанола.

На второй стадии полученный промежуточный продукт растворяют в этаноле, добавляют в раствор n-метоксибензальдегид и концентрированную кислоту бромистоводородную, перемешивают, выдерживают при комнатной температуре одни сутки, осадок отфильтровывают, промывают эфиром и целевой продукт перекристаллизовывают из водного этанола.

Недостатками известного способа являются: получение целевого продукта в две стадии; необходимость операции упаривания и выделения промежуточного продукта на первой стадии, а также необходимость выдержки раствора реакционной смеси в течение суток на второй стадии. Все это увеличивает затраты производства и уменьшает процент выхода целевого продукта - бромида 1-пентил-4-(n-метоксибензилиденамино)-1,2,4-триазолия.

Известен способ получения гетероциклического соединения, раскрытый в описании к патенту Украины №28494, 6 C07D 249/08, А61К 31/41 на биологически активное соединение «Бромид 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия».

Приведенный в описании способ, как и в указанном выше аналоге, включает на первой стадии смешивание и кипячение в растворителе двух исходных компонентов - 4-амино-1,2,4-триазола и β-бромэтилбензола, но в качестве растворителя используют нитрометан и кипятят в нем реакционную смесь 8 часов. Затем растворитель отгоняют и выделяют промежуточный продукт - бромид 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия, который перекристаллизовывют из бутанола.

На второй стадии полученный промежуточный продукт растворяют в этаноле, к полученному раствору добавляют спиртовой раствор n-диметиламинобензальдегида и выдерживают при температуре 20-25°С 20-24 часа, в качестве катализатора используют концентрированную хлористоводородную кислоту. Реакционную смесь оставляют на сутки, выделившийся осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из водного этанола, получая целевой продукт - бромид 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия. Последний представляет интерес как лекарственный препарат кардиотонического действия.

По идентичности получаемого целевого продукта этот способ принимаем за прототип.

Недостатками прототипа являются присущие и аналогу использование в реакционном процессе двух растворителей вместо одного при значительном их расходовании, кроме того, время проведения химического процесса составляет более 30 часов.

В основу изобретения поставлена задача разработать одностадийный способ получения целевого продукта, обеспечивающий уменьшенное количество технологических операций с использованием в основном химическом процессе одного растворителя и уменьшение его расходования, повышение процента выхода целевого продукта.

Решение поставленной задачи обеспечивает способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(n-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, включающий реакцию при нагреве в органическом растворителе активных компонентов 4-амино-1,2,4-триазола, β-бромэтилбензола и n-диметиламинобензальдегида, за счет того, что 4-амино-1,2,4-триазол растворяют в н-бутиловом спирте (бутанол), затем в раствор вносят β-бромэтилбензол, растворенный в н-бутиловом спирте, и реакционную смесь кипятят в течение 6-8 часов, после охлаждения смеси до 50-60°С в нее вносят раствор n-диметиламинобензальдегида в н-бутиловом спирте и прибавляют как катализатор концентрированную кислоту бромистоводородную в каталитическом количестве, затем полученную смесь греют при 50-60°С в течение 3-5 часов, охлаждают до комнатной температуры (15-20°С), осадок отфильтровывают и промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром и сушат.

В реакции используют 4-амино-1,2,4-триазол, β-бромэтилбензол и n-диметиламинобензальдегид в эквимолярных соотношениях 1:1:1.

Технико-экономический эффект при использовании предлагаемого способа:

- уменьшение времени проведения процесса и прямых затрат на получение целевого продукта за счет его получения в одну стадию и исключения промежуточных операций - отгонка растворителя, выделение, очистка и сушка промежуточного продукта бромида 1-(β-фенилэтил)-4-амино-1,2,4-триазолия;

- уменьшение затрат на растворители за счет использования одного растворителя вместо двух по аналогу и уменьшение расхода его за счет того, что растворитель, введенный в реакционный процесс, только один;

- увеличение процента выхода целевого продукта за счет исключения потерь при выделении промежуточного продукта по прототипу.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием предлагаемого способа и его химико-технологической схемой.

Весь процесс осуществляется в одном непрерывном цикле по нижеприведенной схеме:

Способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(n диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия можно проиллюстрировать следующим примером.

Пример

В реактор емкостью 2,5 л, снабженный механической мешалкой и обратным холодильником, помещают 168 г (2 моль) 4-амино-1,2,4-триазола, прибавляют 1,2 л н-бутилового спирта и нагревают до растворения. К полученному раствору прибавляют 380 г (2,05 моль) β-бромэтилбензола в 200 мл н-бутилового спирта. Реакционную массу кипятят в течение 8 часов. После этого смесь охлаждают до 50-60°С и добавляют к ней раствор 372,6 г (2,2 моль) n-диметиламинобензалдегида в 500 мл н-бутилового спирта и 2 мл концентрированной кислоты бромистоводородной в качестве катализатора. Реакционную смесь нагревают при 50-55°С в течение 3-5 часов. После чего охлаждают до 15-20°С, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром по 200 мл и сушат на воздухе.

Получают 702 г ± 8 (87,8%) целевого продукта, представляющего собой желтые кристаллы с температурой плавления 174-180°С (из 60% водного этанола или пропанола).

Найдено, %: С 56,9; Н 5,5; Вr 20,0; N 17,5.

C₁₉H₂₂BrN₅.

Вычислено, %: С 57,0; Н 5,5; Br 20,0; N 17,4.

ИК-спектр: 1610 см^-1 (√C=N); 3000 см (γ СР ар).

При увеличенном промышленном производстве целевого продукта количество используемых компонентов будет меняться с учетом технологических возможностей предприятия, но их соотношения, последовательность и режимы выполнения должны соответствовать приведенному выше конкретному примеру.

1. Способ получения бромида 1-(β-фенилэтил)-4-(п-диметиламинобензилиденамино)-1,2,4-триазолия, включающий реакцию 4-амино-1,2,4-триазола с β-бромэтилбензолом, использование органического растворителя, кипячение реакционной массы, добавление п-диметиламинобензальдегида и использование катализатора, отличающийся тем, что 4-амино-1,2,4-триазол нагревают в н-бутиловом спирте до растворения, добавляют раствор β-бромэтилбензола в н-бутиловом спирте, затем реакционную массу кипятят в течение 6-8 ч, охлаждают до 50-60°С, вносят раствор п-диметиламинобензальдегида в н-бутиловом спирте, добавляют каталитическое количество концентрированной бромистоводородной кислоты, затем полученную смесь нагревают при 50-60°С на протяжении 3-5 ч, охлаждают до 15-20°С, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре бутанолом, затем диэтиловым эфиром.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в реакции используют 4-амино-1,2,4-триазол, β-бромэтилбензол и п-диметиламинобензальдегид в эквимолярных соотношениях 1:1:1.