Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения



Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения
Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения
Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения
Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино- -циклодекстрин и способ его получения

 


Владельцы патента RU 2396077:

Коротеев Александр Михайлович (RU)
Шутов Владимир Михайлович (RU)
Казиев Гарри Захарович (RU)
Нифантьев Эдуард Евгеньевич (RU)
Коротеев Михаил Петрович (RU)

Использование: относится к области медицины. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрин характеризуется молярным соотношением указанных компонентов 1:1. Проводят взаимодействие природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в водной деионизированной среде при кипячении, фильтрование полученного продукта, его кристаллизацию посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживание до полной кристаллизации, декантирование маточного раствора, промывку образованных кристаллов водой, их фильтрование и вакуумную сушку. Изобретения позволяют реализовать - указанное назначение. 2 н.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области медицины, в частности к созданию новых форм применения лекарственных препаратов, в частности, касается водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином, обладающего P-витаминозной, капиляропротекторной, антирадикальной, гепатопротекторной и другими видами активности и способа его получения.

Известно, что дигидрокверцетин (ДГК) не токсичен и в отличие от ближайшего структурного аналога кверцетина полностью лишен канцерогенного (мутагенного) действия (Huang M.T., Wood A.W., Newmark H.L. et al. // Carcinogenesis. 1983. V.4. N12. P.1631-1637).

В настоящее время дигидрокверцетин применяется в медицинской практике согласно «Реестру лекарственных средств» только при бронхолегочных заболеваниях и при ишемической болезни сердца как вспомогательное антиоксидантное, регенерирующее и противоотечное средство.

Ограниченное медицинское применение ДГК связано с незначительной растворимостью данного флавоноида в воде, что является препятствием для его широкого применения.

Таким образом, создание водорастворимой формы дигидрокверцетина является в настоящее время актуальной задачей.

Впервые авторами установлено, что дигидрокверцетин может легко взаимодействовать с β-циклодекстрином с образованием нового вещества - водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина.

В данном изобретении предлагается новое водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.

Известно, что β-циклодекстрины (β-СД) являются нетоксичными природными соединениями применяемыми в фармокологии, пищевой и парфюмерной промышленности (Uekama К., Hirayama F., Irie Т. // Chem. Rev. 1998. V.98. N5. P.2045-2076; Davis M.E., Brewster V.E. // Nature Rev. 2004. V.3. P.1023-1035).

Известны способы получения дигидрокверцетина из природного сырья, например RU 2233858, 2004, RU 2288582, 2006, RU 2318528, 2008, 2003, RU 2330677, 2008.

Однако получаемый при этом дигидрокверцетин обладает незначительной растворимостью в воде. Отсутствие хорошей растворимости свободного ДГК в воде и физиологическом растворе препятствует его усвоению организмом при пероральном приеме.

Задачей изобретения является также создание способа получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрина.

Поставленная задача достигается описываемым способом получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином - дигидрокверцетино-β-циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.

Получаемый технический результат заключается в получении водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина высокой чистоты, с повышенной биологической активностью.

Известно использование β-циклодекстрина при выделении индивидуальных энантиомеров дигидрокверцетина (RU 2308267, 2007, RU 2317093, 2008). При этом вопрос о создании дигидрокверцетина водорастворимой формы в данных патентах не затрагивается.

Описываемый изобретением процесс получения соединения включения ДГК с β-циклодекстрином протекает по следующей схеме:

Синтезированное новое вещество - водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином (дигидрокверцетино-β-циклодекстрин), которое представляет собой соединение включения дигидрокверцетина в β-циклодекстрин, обладает общей формулой C57H82O42·9H2O и соответствующей структурной единицей (без указания молекул воды), полученной методом рентгеноструктурного анализа:

Строение нового соединения подтверждено методами РСА, термогравиметрии (температура разложения 241-245°C), ЯМР13 С спектроскопии (ДМСО-d6), δ, м.д.: «хозяин»: 59,9 (C6), 72,0 (C3), 72,4 (C5), 7,0 (C2), 81,5 (C4), 101,9 (C1); «гость»: 71,6 (C3), 83,1 (C2), 95,0 (С8), 96,1 (C6), 100,5 (C10), 115,2 (C5'), 115,7 (С2'), 119,5 (С6'), 128,2 (С1'), 145,0 (С4'), 145,8(С3'), 162,7 (С9), 163,4 (С5), 166,8 (С7), 197,9 (С4), и элементного анализа синтезированного соединения: найдено, %: С 42,89; Н 6,21 для C57H82O42·9H2O. Вычислено, %: С 42,75; Н 6,25.

Указанное соединение включения устойчиво при хранении, обладает повышенной водорастворимостью и, как следствие, пролонгированным действием в организме и устойчивостью при транспортировке в кровяном русле.

Установлено, что растворимость в воде выделенного супрамолекулярного соединения по сравнению со свободным ДГК (0,3 г/л) и свободным β-циклодекстрином (18,5 г/л) заметно увеличивается и составляет (53,2 г/л).

Полученное соединение включения было изучено на сравнительную со свободным дигидрокверцетином скорость диффузии (проникновения) через бислой стандартных двухслойных липосом из яичного лецитина, являющихся хорошей моделью клеточных мембран. Установлено, что «невключенный» (индивидуальный) ДГК сильно связывается с мембранами и внутрь клеток практически не поступает. В то же время дигидрокверцетино-β-циклодекстрин в течение нескольких часов дозированно поступает в клетки, то есть является препаратом пролонгированного действия.

Наиболее показательным способом исследования проницаемости ДГК через биомембраны является определение его содержания в крови после перорального введения в желудок в виде пищевой добавки. Через 2,5-3 часа после введения непосредственно ДГК и его комплекса с β-циклодекстрином в плазме крови крыс был обнаружен ДГК только в случае использования препарата дигидрокверцетино-β-циклодекстрина. Таким образом, введение указанного комплекса обеспечивает эффективное проведение ДГК в кровяное русло.

При введении индивидуального флавоноида - дигидрокверцетина в желудок крыс последний накапливается в их печени и при большой концентрации может вызывать аллергию и другие виды токсикации. В то же время препарат дигидрокверцетино-β-циклодекстрин в печени не накапливается и не вызывает побочного токсического действия.

Таким образом, использование водорастворимого комплексного соединения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина более перспективно в медикаментозном аспекте, чем использование индивидуального ДГК.

Процесс получения описываемого соединения проводят в среде деионизированной воды с использованием стехиометрических количеств очищенного природного дигидрокверцетина (1 моль) и β-циклодекстрина (1 моль). После кипячения горячую реакционную смесь фильтруют через стеклянный фильтр и медленно, постепенно, в монотонном режиме охлаждают со скоростью охлаждения 0,5-2,0 град/мин, в стерильной посуде в присутствии водоотнимающего средства, в результате чего начинается процесс кристаллизации. После чего осуществляют выдержку до завершения процесса кристаллизации (до полной кристаллизации). При этом процесс кристаллизации проводят в условиях полного покоя. Использование указанного режима диктуется необходимостью поддерживания большей скорости роста кристаллов по отношению к скорости образования зародышей кристаллов. В этих условиях образуется крупнокристаллическое комплексное соединение включения ДГК в β-СД, а именно препарат дигидрокверцетино-β-циклодекстрин. Затем растворитель удаляют декантацией, кристаллы промывают минимальным количеством охлажденной воды, отфильтровывают и проводят двухстадийную вакуумную сушку, а именно сушат последовательно в вакууме водоструйного и масляного насосов. При этом получают комплекс типа «гость-хозяин» с выходом 82% и более.

Изобретение иллюстрируется примером, не ограничивающим его.

Пример. К раствору 1,24 г (1 ммоль) гексагидрата β-циклодекстрина в 15 мл горячей деионизированной воды прибавляют при перемешивании и нагревании раствор 0,35 г (1 ммоль) тригидрата дегидрокверцетина в 15 мл деионизированной воды. Раствор кипятят 5-7 минут, фильтруют через предварительно прогретый или обогреваемый стеклянный фильтр (фильтр Шотта) в горячую колбу и помещают в эксикатор, предварительно продезинфецированный ультрафиолетом, на кристаллизацию. Кристаллизацию проводят посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства (пятиокись фосфора). Выдерживают двое суток, затем маточный раствор декантируют, полученные кристаллы комплекса включения промывают охлажденной очищенной водой (2 раза по 10 мл). Затем проводят вакуумную сушку водоструйным насосом (10-12 мм рт. ст.) в течение 8 часов при температуре 25°C и в вакууме масляного насоса (1-2 мм рт. ст.) в течение 5 часов при 45-50°C (баня). Выход составляет 1,39 г (82%).

Строение полученного нового соединения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетино-β-циклодекстрина подтверждено методами РСА, термогравиметрии, ЯМР13С спектроскопии.

Растворимость в воде выделенного соединения составляет 53,2 г/л.

Полученный продукт может быть использован для получения растворов для вливаний, инъекций, порошков для инъекций, жидкостей для орального введения, сиропов, таблеток, гранул, диспергируемых таблеток и других форм.

1. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином-дигидрокверцетино-β-циклодекстрин, характеризующееся молярным соотношением указанных компонентов 1:1.

2. Способ получения водорастворимого комплексного соединения включения дигидрокверцетина с β-циклодекстрином дигидрокверцетино- β-циклодекстрина путем взаимодействия природного дигидрокверцетина с β-циклодекстрином в деионизированной воде при кипячении, фильтрования полученного продукта, его кристаллизации посредством постепенного охлаждения в присутствии водоотнимающего средства и выдерживания до полной кристаллизации, декантирования маточного раствора, промывки образованных кристаллов водой, их фильтрования и вакуумной сушки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано в производстве биопрепаратаов медицинского, пищевого, косметологического и технического назначения.

Изобретение относится к технологии и очистке растительных биофлавоноидов. .

Изобретение относится к области переработки лигнинуглеводного сырья, а именно древесины лиственницы. .

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается средства, обладающего противоопухолевым действием, содержащего в качестве активного вещества 7-(диэтиламидо)-этилтионфосфат 2,3-дигидрокверцетина, и способа его получения путем взаимодействия дигидрокверцетина с тетраэтилдиамидоэтилфосфитом в среде диоксана с последующей обработкой порошковой серой.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу выделения дигидрокверцетина из древесины лиственницы, и может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, в медицине, в пищевой промышленности.
Изобретение относится к способу получения дигидрокверцетина, который включает измельчение древесного сырья, обработку его водой, при этом растительное сырье подвергают дополнительно механохимической обработке в присутствии гидролизующего реагента при следующем соотношении компонентов, мас.%: гидролизующий агент - 0,5-10, древесина - остальное.
Изобретение относится к способу комплексной переработки древесины лиственницы, обеспечивающему получение биофлавоноидного комплекса, содержащего 90,0-98,0 мас.% дигидрокверцетина и сопутствующих флавоноидов, и полисахаридов, которые находят применение в химико-фармацевтической, пищевой и парфюмерной промышленности.

Изобретение относится к усовершенствованному способу переработки древесины лиственницы и выделению из нее биофлавоноидов, таких как дигидрокверцетин, и устройству для его осуществления.

Изобретение относится к усовершенствованному способу переработки древесины лиственницы и выделению из нее биофлаваноидов, таких как дигидрокварцетин, и устройству для его осуществления.

Изобретение относится к способу переработки древесины для получения ценных химических продуктов, в частности кверцетина, который используется в медицине при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а также в пищевой промышленности в качестве ингибитора окисления жиров и масел и в аналитической химии в качестве комплексообразующего агента при определении ионов металлов.

Изобретение относится к новым производным бензола следующей общей формулы (I) или к их солям:[Хим. .
Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии и диабетологии, а именно к профилактике и лечению ангиопатий и нейропатий при сахарном диабете. .
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к составу для профилактики и/или облегчения легкой/среднетяжелой хронической венозной недостаточности (ХВН) ног, предназначенному для наружного применения.
Изобретение относится к медицине, в частности к сосудистой хирургии, и может быть использовано для профилактики осложнений после операции флебэктомии. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания средства для профилактики геморроя. .

Изобретение относится к косметологии и дерматологии, а именно к созданию средства для ухода за ногами при хронической венозной недостаточности (ХВН) нижних конечностей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где R1 и R 2, каждый, независимо обозначает атом водорода, С1-8 алкил или атом галогена; R3 обозначает С1-8 алкил, который может быть замещен 1-3 атомом(ами) галогена или фенилом; R4 обозначает атом водорода или С1-8 алкил; R5 и R6, каждый, независимо обозначает атом водорода; Х обозначает атом серы или атом кислорода; кольцо А представляет собой 4-(трифторметил)пиперидин-1-ил, 2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил или 3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил; к его солям или к его сольватам.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для нормализации выработки уровня оксида азота в сосудах больных артериальной гипертонией (АГ) с метаболическим синдромом (МС).

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к таблетке с пленочным покрытием, обладающей повышенной стабильностью. .

Изобретение относится к медицине, а именно к созданию нейротропного средства, обладающего антиоксидантной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и противоукачивающей активностью и способностью улучшать когнитивные функции, предназначенного, в частности, для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, в том числе ишемического и геморрагического инсульта и других состояний и заболеваний, сопровождающихся снижением когнитивных функций и нейродегенерацией, в том числе при старении.
Наверх