Таблетка с пленочным покрытием, содержащая экстракт листьев красного винограда
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к таблетке с пленочным покрытием, обладающей повышенной стабильностью. Таблетка с пленочным покрытием, обладающая повышенной стабильностью, включающая высушенный экстракт листьев красного винограда, эксципиент и пленочное покрытие таблетки, взятые в определенном количестве, где высушенный водный экстракт листьев красного винограда получен в процессе высушивания, включающем стадию добавления кремнезема во время этого процесса. Вышеописанная таблетка с пленочным покрытием обладает повышенной стабильностью. 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл.
Область техники
Изобретение относится к таблетке с пленочным покрытием (филм-таблетке), включающей сухой экстракт листьев красного винограда, эксципиент и пленочное покрытие таблетки, и ее применению для улучшения кровообращения и/или доставки кислорода к нижним конечностям.
Уровень техники
Хроническая венозная недостаточность (ХВН) является прогредиентным заболеванием и у многих пациентов приводит, особенно при отсутствии лечения, к отекам, венечной флебэктазии (стадия I no Widmer), гиперпигментации, индурации, липодерматосклерозу, белой атрофии кожи (стадия II по Widmer) или варикозным язвам ног (стадия III no Widmer). Хронически нарушаемая гемодинамика глубоких и поверхностных вен из-за обструкции венозных сегментов или недостаточности клапанов обычно приводит к кожным заболеваниям на внутренней стороне щиколоток. Расстройство микроциркуляции в коже, как предполагается, является основной причиной изменений в коже, связанных с хронической венозной гиперволемией и повышенным кровяным давлением (Int Angiol 14, 1995, сс.18-22; Int J Microcirc 16, 1996, сс.259-265).
Очевидно, что кожная микроангиопатия клинической значимости, например, расширенные, извилистые капилляры, окруженные микро-отеками, способствует поражениям кожи в нижних конечностях и определяет развитие ХВН (Int Angiol 14, 1995, сс.18-22; Int J Microcirc 16, 1996, сс.259-265).
Применение лазерного доплеровского метода при венозных расстройствах хорошо проиллюстрировано (Microvasc Res 58, 1999, сс.83-88; World J Surg 12, 1988, сс.724-731).
Были разработаны разные способы исследования микроциркуляции в двух функционально различных слоях кожи: более глубоком, преимущественно терморегулирующем слое, и поверхностном питающем слое. Нарушения микроциркуляции в поверхностном питающем слое крайне важны для трофических изменений в коже (World J Surg 12, 1988, сс.724-731; Eur J Clin Invest 29, 1999, сс.708-716).
В патенте GB 934554 описано, что капиллярная резистентность у морских свинок, испытывающих нехватку витаминов, может быть повышена путем внутрибрюшинного введения спиртового экстракта виноградных листьев.
В заявке на патент WO 01/28363 описан способ предупреждения или смягчения дискомфорта, связанного со слабой или средней хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, с помощью водных экстрактов листьев красного винограда. Кроме того, предусматривается разделение суточной дозы, составляющей от 80 до 1000 мг, на 1-3 капсулы.
Задача, лежащая в основе настоящего изобретения, заключалась в разработке дозовой формы, позволяющей применять такие высокие количества водного экстракта листьев винограда в назначаемом режиме. С точки зрения пациента существует потребность, заключающаяся в том, чтобы такие дозовые формы не были слишком крупными, затрудняющими их проглатывание. С другой стороны, дозовая форма должна обладать высокой стабильностью, гарантирующей сохранность при хранении. Более того, высокая биодоступность является необходимым условием для терапевтического и/или профилактического действия такой дозовой формы.
Краткое описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что филм-таблетка, включающая:
(а) не менее 50 мас.% сухого экстракта листьев красного винограда, полученного путем водной экстракции листьев красного винограда и последующего высушивания;
(б) до 50 мас.% эксципиентов, включающих
- не менее одного связующего,
- не менее одного разрыхлителя,
- не менее одного наполнителя и
- смазывающий агент; и
(в) покрытие таблетки, содержащее шаблон покрытия, пластификатор, агент для покрытия и необязательно пигмент;
удовлетворяет этим требованиям и может применяться для существенного повышения микроциркуляции и доставки кислорода к особенно пораженной зоне в области щиколоток у пациентов с ХВН.
Таким образом, изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, включающим следующие компоненты:
(а) не менее 50 мас.% сухого экстракта листьев красного винограда, полученного путем водной экстракции листьев красного винограда и последующего высушивания;
(б) до 50 мас.% эксципиентов, включающих по существу
- не менее одного связующего,
- не менее одного разрыхлителя,
- не менее одного наполнителя и
- смазывающий агент; и
(в) покрытие таблетки, содержащее по существу шаблон покрытия, пластификатор, агент для покрытия и необязательно пигмент.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения таких филм-таблеток, включающий следующие стадии:
(А) перемешивание высушенного водного экстракта листьев красного винограда (а) с эксципиентами (б), необязательно в присутствии летучего растворителя;
(Б) необязательно просеивание полученной смеси;
(В) прессование смеси на подходящем прессе для таблеток и
(Г) покрытие получаемых таблеток пленочным покрытием для таблеток (в).
Кроме того, изобретение относится к использованию таких филм-таблеток для приготовления фармацевтической или диетической композиции для лечения или предупреждения дискомфорта, расстройства и/или заболевания, ассоциированного с хронической венозной гиперволемией и венозным повышенным кровяным давлением.
Изобретение также относится к водному экстракту листьев красного винограда, который получают способом, включающим следующие стадии:
(а) сбор листьев красного винограда во время оптимально высокого содержания флавоноидов;
(б) высушивание и измельчение листьев;
(в) разрезание листьев на кусочки;
(г) экстрагирование листьев водой при повышенной температуре в течение 6-10 ч;
(д) концентрирование и высушивание полученного экстракта и
(е) добавление до 10 мас.% кремнезема в зависимости от итогового общего количества получающегося экстракта.
Краткое описание фигур
Фиг.1 показывает схему проведенного клинического исследования, целью которого было установить эффективность таблеток с пленочном покрытием, описываемых в настоящем изобретении.
Фиг.2 показывает влияние экстракта листьев винограда на микроциркуляцию, измеряемую лазерной доплеровской флоуметрией (ЛДФ 10-37 кГц).
360 мг AS195
плацебо.
Фиг.3 показывает влияние экстракта листьев винограда на чрескожное парциальное давление кислорода (пдО2).
360 мг AS195
плацебо.
Подробное описание изобретения
Филм-таблетка согласно настоящему изобретению содержит растительные ингредиенты, полученные путем водной экстракции листьев красного винограда (folia vitis viniferae; Extractum Vitis viniferae e folium spissum et siccum) и высушивания (а), эксципиенты (б) и пленочное покрытие (в). Такой экстракт содержит флавон(ол)-гликозиды, -глюкурониды и флавоноиды, среди которых основными активными ингредиентами являются кверцетин-3-О-β-D-глюкуронид и изокверцитрин (кверцетин-3-О-β-глюкозид). Диапазон их фармакологической активности еще полностью не выяснен, но в исследованиях in vitro установлено, что они обладают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и ингибируют агрегацию тромбоцитов и гиалуронидазу, а также уменьшают отечность, возможно за счет снижения проницаемости капилляров. Предклинические эксперименты in vivo выявили противовоспалительное действие и действие, направленное на утолщение стенок капилляров.
Филм-таблетка согласно настоящему изобретению содержит от 50 до 70% высушенного водного экстракта листьев красного винограда, в котором присутствуют в большом количестве флавоноиды (2-15%).
Обычно весовое соотношение высушенного экстракта и эксципиентов, используемых для приготовления сердцевины таблетки, составляет от 1:1 до 2:1, предпочтительно от 1,1:1 до 1,8:1, особенно от 1,25:1 и 1,75:1.
Филм-таблетка, содержащая
(а) от 50 до 70 мас.% указанного высушенного экстракта листьев красного винограда;
(б) от 25 до 49 мас.% указанного эксципиента и
(в) от 1 до 5 мас.% указанного пленочного покрытия,
от общей массы филм-таблетки, является предпочтительной.
Более предпочтительной является филм-таблетка, содержащая
(а) от 51 до 59 мас.%, особенно примерно 55 мас.% указанного высушенного экстракта листьев красного винограда;
(б) от 38 до 48 мас.%, предпочтительно примерно 43 мас.% указанного эксципиента, и
(в) от 1 до 3 мас.%, особенно примерно 2,7 мас.% указанного пленочного покрытия,
от общей массы филм-таблетки.
Другим предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является филм-таблетка, в которой эксципиент (б) по существу содержит
- от 70 до 85 мас.%, по меньшей мере, одного связующего,
- от 0,5 до 12,5 мас.%, по меньшей мере, одного разрыхлителя,
- от 5 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного наполнителя и
- от 1 до 5 мас.%, по меньшей мере, одного смазывающего агента,
от общей массы всех эксципиентов.
В контексте настоящего изобретения понятие "связующее" обозначает эксципиент, способный связывать компоненты друг с другом. Предпочтительные связующие согласно настоящему изобретению выбраны из: порошковидной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, сорбита, крахмала, поливинилпирролидона (повидона), сополимеров винилпирролидона с другими виниловыми производными (коповидона), производных целлюлозы, в частности метилгидропропилцеллюлозы, например, метоцеля А 15 LV и смеси этих соединений. Предпочтительными связующими являются порошковидная целлюлоза, особенно микрокристаллическая целлюлоза и/или коповидон. Если применяются указанные выше связующие, их количество согласно настоящему изобретению составляет от общей массы таблетки предпочтительно от 15 до 45 мас.%, более предпочтительно от 25 до 40 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 33 мас.%. Благодаря наиболее предпочтительному связующему микрокристаллической целлюлозы, получаемые таблетки обладают высокой стабильностью и удобны для пациентов, которым назначен водный экстракт листьев красного винограда.
Таблетка согласно настоящему изобретению наряду с указанными выше ингредиентами также содержит разрыхлители. В рамках настоящего изобретения эти разрыхлители необязательно также могут быть жидкостями разрыва. Они предпочтительно выбраны согласно настоящему изобретению из натриевой соли гликолята крахмала, поливинилпирролидона с поперечными сшивками (кросповидона), натриевой соли кроскармеллозы (натриевой соли эфира карбоксиметилцеллюлозы с поперечными сшивками), натрий-карбоксиметилцеллюлозы, сухого кукурузного крахмала, безводного коллоидного кремнезема и их смесей. В рамках настоящего изобретения, в частности, предпочтительным является применение натриевой соли гликолята крахмала, кросповидона и, предпочтительно, натриевая соль кросповидона или кроскармеллозы и коллоидный безводный кремнезем. Наиболее предпочтительна смесь натриевой соли кроскармеллозы, коллоидного безводного кремнезема и необязательно кросповидона. Если применяются указанные выше разрыхлители, их количество от общей массы таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 0,5-10 мас.%, более предпочтительно примерно 1,5-7,5 мас.%. Благодаря наиболее предпочтительной комбинации дезинтегрантов получаемые таблетки обладают высокой стабильностью и обеспечивают высокую биодоступность водному экстракту листьев красного винограда.
В настоящем изобретении таблетка также содержит наполнитель. Обычно наполнители являются инертными соединениями, например, оксидами металлов и фосфатами или не полностью замещенным фосфатами. Предпочтительно наполнителем является кальций фосфорнокислый двузамещенный. Если применяются указанные выше наполнители, их количество от общей массы таблетки согласно настоящему изобретению предпочтительно составляет примерно 1-10 мас.%, более предпочтительно примерно 2-8 мас.%.
Таблетка согласно настоящему изобретению также содержит в качестве дополнительных ингредиентов агенты, повышающие текучесть, или регуляторы текучести, а также смазывающие агенты. К ним относятся в рамках настоящего изобретения, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, стеарилфумират натрия, стеарат магния и трибегенат глицерина. Согласно настоящему изобретению предпочтительно использовать стеарат магния. Если применяются указанные выше предпочтительные смазывающие агенты, их количество согласно настоящему изобретению от общей массы таблетки предпочтительно составляет примерно 0,1-10 мас.%, предпочтительно примерно 0,5-5 мас.%, более предпочтительно от 0,6 до 1,5 мас.%.
Предпочтительной также является филм-таблетка, в которой пленочное покрытие (в) по существу содержит
- от 50 до 85 мас.%, по меньшей мере, одного покровного шаблона,
- от 5 до 10 мас.%, по меньшей мере, одного пластификатора,
- от 10 до 20 мас.%, по меньшей мере, одного покрывающего агента, например, тальк, и
- от 0 до 15 мас.%, по меньшей мере, одного пигмента
от общей массы таблетки.
Пленочное покрытие таблетки согласно настоящему изобретению также может содержать один или несколько синтетических или природных фармацевтически приемлемых пигментов, предпочтительно один или несколько оксидов металлов, например, диоксид титана (Е 171) и/или красный оксид железа (Е 172). Если применяются указанные выше предпочтительные пигменты, их количество согласно настоящему изобретению составляет от общей массы таблетки от 0,01 до 0,5 мас.%.
Другой задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях, содержащую растительные ингредиенты, которую получают в соответствии с контролируемым процессом, который сохраняет целебные свойства растительных ингредиентов.
Еще одной задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку, эффективную для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях.
Также задачей настоящего изобретения было разработать филм-таблетку для предупреждения и/или облегчения дискомфорта, связанного с умеренной или средней хронической венозной недостаточностью в нижних конечностях, включающую растительные ингредиенты и имеющую минимум побочных эффектов или не имеющую их, таким образом, безопасную для применения внутрь, высокостабильную и удобную для пациентов.
Водный экстракт, приготовленный из высушенных листьев красного винограда, характеризуется высоким содержанием биологически активных флавоноидов - от 2 до 20%, предпочтительно от 2 до 10%.
Понятие "субъект, нуждающийся в этом" или "пациент", применяемое в настоящем изобретении, относится к мужчине или женщине с ранними клинически незначимыми стадиями хронической венозной недостаточности (ХВН), начиная с выявленных стадий I или II по Widmer. Обычно такими пациентами являются люди более старшей возрастной группы, в возрасте от 30 до 80, предпочтительно от 32 до 76 лет, средний возраст которых составляет 55±7,7 лет. В большинстве случаев ХВН более выражена у женщин, чем у мужчин.
Для лучшего понимания настоящего изобретения, далее приводятся примеры. Эти примеры приводятся с целью иллюстрации настоящего изобретения, а не для какого-либо ограничения области его применения.
Приводимые ниже примеры являются иллюстративными, и специалист в данной области может модифицировать частные условия в случае необходимости применительно к отдельным композициям. Материалы, используемые в приводимых ниже тестах, либо коммерчески доступны, либо могут быть легко приготовлены из коммерчески доступных материалов специалистом в данной области.
Основу композиции составляет водный экстракт листьев красного винограда (foliae Vitis viniferae L.). Листья красного винограда, являющиеся исходным материалом для приготовления экстракта, собирают во время оптимального содержания флавоноидов. Обычно это время совпадает со сбором винограда. Листья тщательно высушивают и измельчают. Для экстракции листья режут на кусочки, размер которых предпочтительно составляет от 5 до 10 мм. Для достижения высокого содержания флавоноидов экстракцию проводят при повышенной температуре, предпочтительно при температуре от 60 до 80°С, в течение, по меньшей мере, от 6 до 10 ч. Предпочтительным является способ, позволяющий производить полное извлечение.
Получаемый в ходе экстракции так называемый жидкий экстракт концентрируют путем использования приемлемого испарителя. Густой экстракт, получаемый на этой стадии, высушивают, например, с помощью камеры для вакуумной сушки или конвейера для вакуумной сушки.
Все или некоторые эксципиенты могут добавляться во время сушки для облегчения дальнейшей обработки экстракта. Обычно в ходе высушивания могут вносить до 10% одного или нескольких эксципиентов.
Предпочтительно часть регулятора текучести, например, коллоидного безводного кремнезема, вносят в экстракт во время высушивания или перед перемешиванием с другими компонентами. Предпочтительно получаемая композиция с экстрактом содержит от 0,5 до 10 мас.%, особенно от 2,5 до 7,5 мас.%, и наиболее предпочтительно примерно 4 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
Неожиданно было обнаружено, что таблетки, полученные из экстракта, к которому в ходе сушки добавляли часть эксципиентов, проявили повышенную стабильность.
Наиболее предпочтительной является филм-таблетка, содержащая от 300 до 500 мг, предпочтительно от 320 до 400 мг, более предпочтительно примерно от 355 до 380 мг высушенного водного экстракта листьев красного винограда (4-6:1) (extractum vitis viniferae foliae aquosum siccum), в котором может быть до 10 мас.% регулятора текучести, например, коллоидного безводного кремнезема;
следующие эксципиенты сердцевины таблетки:
микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, кальций фосфорнокислый двузамещенный (безводный), коллоидный кремний (безводный), стеарат магния и, необязательно, кросповидон, и
пленочное покрытие таблетки, включающее:
гипромеллозу, тристеарат глицерина, диоксид титана (Е 171), тальк, красный оксид железа (Е 172).
Филм-таблетки приготавливают из ингредиентов, перечисленных в приводимых ниже таблицах А и Б:
| Таблица А | ||
| Ингредиент | Содержание в филм-таблетке (мг/658,000 мг) | Функция |
| Сердцевина таблетки | ||
| Высушенный водный экстракт Vitis viniferae (4-6:1) | 360,000 | Действующий ингредиент |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 219,000 | Связующее, разрыхлитель |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 18,000 | Разрыхлитель |
| Кальций фосфорнокислый двузамещенный безводный | 30,000 | Наполнитель |
| Коллоидный безводный кремнезем | 4,000 | Регулятор скорости выпрессовки, усилитель разрыхлителя |
| Стеарат магния | 9,000 | Смазывающий агент |
| Пленочное покрытие таблетки | ||
| Гипромеллоза | 11,383 | Шаблон таблетки |
| Тристеарат глицерина | 1,138 | Пластификатор |
| Диоксид титана (Е 171) | 0,783 | Пигмент |
| Тальк | 3,131 | Покровный агент |
| Красный оксид железа (Е 172) | 1,565 | Пигмент |
Экстракт смешивают с эксципиентами сердцевины таблетки и прессуют на приемлемом прессе для таблеток.
| Таблица Б | ||
| Ингредиент | Содержание в филм-таблетке (мг/658,000 мг) | Функция |
| Сердцевина таблетки | ||
| Высушенный водный экстракт Vitis viniferae (4-6:1) | 360,000 | Действующий ингредиент |
| Коллоидный безводный кремнезем | 15,000 | Связующее |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 214,000 | Связующее, разрыхлитель |
| Натриевая соль кроскармеллозы | 18,000 | Разрыхлитель |
| Кальций фосфорнокислый двузамещенный безводный | 30,000 | Наполнитель |
| Коллоидный безводный кремнезем | 6,000 | Регулятор текучести, усилитель разрыхлителя |
| Стеарат магния | 9,000 | Смазывающий агент |
| Кросповидон | 18,000 | Разрыхлитель |
| Пленочное покрытие таблетки | ||
| Гипромеллоза | 11,383 | Покровный агент |
| Тристеарат глицерина | 1,138 | Пластификатор |
| Диоксид титана (Е 171) | 0,783 | Пигмент |
| Тальк | 3,131 | Coating agent |
| Красный оксид железа (Е 172) | 1,565 | Пигмент |
Экстракт смешивают с 15,000 мг кремнезема в ходе процесса высушивания, в результате получают экстракт, содержащий 96 мас.% ингредиентов экстракта и 4 мас.% кремнезема. Получаемую смесь перемешивают с оставшимися эксципиентами сердцевины таблетки и прессуют на подходящем прессе для таблеток.
Компрессионные силы, требуемые для получения таблеток с приемлемой прочностью на разрыв и, следовательно, с требуемым индукционным периодом, зависят от формы и размера применяемых штамповых инструментов. Предпочтительными являются компрессионные силы в диапазоне 2-20 кН. Более высокие компрессионные силы могут привести к получению таблеток с замедленным высвобождением действующего вещества. Более слабые компрессионные силы могут привести к получению механически нестабильных таблеток. Сердцевины таблеток могут иметь разные формы; предпочтительными являются сферические бипланарные или двояковыпуклые, а также овальные или вытянутые формы.
Раствор для покрытия приготавливают путем смешивания в воде агента для пленочного покрытия с красителями и пластификатором. Раствор для пленочного покрытия наносят на сердцевины таблеток, используя подходящую изложницу для покрытия.
Предпочтительной формой таблеток является вытянутая форма, облегчающая проглатывание. В случае филм-таблетки, содержащей 360 мг экстракта при указанном выше соотношении экстракта и эксципиента, длина таблетки может быть примерно 17-18 мм при ширине примерно от 8 до 9 мм. Такие филм-таблетки ниже в табл. А называются "AS 195".
Для усиления кровообращения и/или поставки кислорода к нижним конечностям композицию следует применять в дозах, соответствующих от 150 до 1000 мг экстракта, предпочтительно 300-800 мг, наиболее предпочтительно 350-750 мг в сутки. Общее суточное количество экстракта может быть представлено в составе от 1 до 3 филм-таблеток. Суточную дозу следует применять однократно, предпочтительно утром.
Выраженное улучшение симптомов можно ожидать не позднее чем через 6 недель постоянного применения. Оптимальный результат достигается или усиливается при более длительном применении.
Методы
Пациенты
Привлекались мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше с установленным диагнозом ХВН I или ХВН по Widmer, подтвержденным не менее года назад. Сопутствующих существенных заболеваний не было. Не привлекались пациенты, применяющие лекарственные средства для облегчения симптомов ХВН в течение 4 недель или лечившиеся теофиллином, диуретиками, сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ) или антагонистами кальция в течение 8 суток до первого исследования. Компрессионный бандаж или сопутствующая терапия при болезнях вен были запрещены во время участия в исследовании.
Схема и методы
Было проведено двойным слепым методом рандомизированное с плацебо-контролем перекрестное исследование на основе принципов Хельсинской декларации и Международной конференции по гармонизации добросовестной клинической практики.
Каждый пациент участвует в исследовании в течение 17 недель: одну неделю лекарственные средства не принимают (принимают плацебо), затем 6 недель занимает период лечения (в 1 группе начинают принимать AS 195, во 2 группе начинают принимать плацебо), в течение следующих 4 недель лекарственные средства не принимают (принимают плацебо) и затем в течение 6 недель продолжается второй период лечения (в 1 группе принимают плацебо, во 2 группе принимают AS 195).
AS 195 (филм-таблетки, содержащие по 360 мг сухого экстракта листьев красного винограда) или таблетки плацебо берут по рандомизированной схеме в виде однократной дозы, принимаемой утром. Таблетки обоих типов идентичны по размеру, форме, весу, виду внутреннего содержимого и вкусу.
Для лазерной доплеровской флоуриметрии оборудование было поставлено фирмой LMTB, Берлин, Германия (Lasermedizin 12, 1996, сс.163-171). Оборудование представляет собой оснащенный компьютером мобильный блок с частотой генерации лазера 785 нм. Лазерный зонд фиксируют на внутренней поверхности щиколотки наиболее пораженной ноги на расстоянии 3,5 см. Для адаптации к комнатной температуре пациенты сидят в течение 30 мин, затем стоят в течение 10 мин, после чего начинают проводить замеры (256 точек измерений, длительность измерения: примерно 0,4 с). Отраженный свет поглощается двумя диодами в диапазоне частот между 0,2 и 37,2 кГц. Данные обрабатываются с помощью быстрого преобразования Фурье. В итоге обеспечивается пропускная способность частот в диапазоне от 0,2 до 10,0 кГц для сосудов ретикулярного венозного сплетения (более крупные, преимущественно терморегулирующие, сосуды с диаметром более 30 мкм) и в диапазоне от 10,1 до 37,2 кГц для капилляров в подсосочковом венозном сплетении (поверхностные малые питающие сосуды диаметром от 6 до 30 мкм).
Чрескожное давление кислорода (пдО2) измеряют, используя модифицированные полярографические электроды Кларка, содержащие катоды из благородного металла и аноды из серебра/хлорида серебра (ТСМ 3, фирма Radiometer Copenhagen, 
Дания). Нагревательный элемент, соседствующий с анодом, поддерживает температуру тела 43°С. При этой температуре артериоллы максимально расширены, пдО2 приближается к пдО2 артериальной крови (World J Surg 12, 1988, сс.724-731).
Электрод присоединяют к поверхности кожи с помощью связующего кольцевого устройства, заполненного физиологическим раствором, на расстоянии 3,5 см от лазерного доплеровского зонда. Для адаптации к комнатной температуре пациенты сидят в течение 30 мин, затем стоят в течение 10 мин, после чего начинают проводить измерения. Измерения занимают примерно 15 мин. Значения пдО2 выражают в мм ртутного столба (мм рт.ст.). Нормальные значения для верхней поверхности стоп пациентов, не имеющих ХВН, варьируют в диапазоне от 40 до 80 мм рт.ст.
Локальную температуру тела измеряют с помощью терморезистора, закрепляемого рядом с электродом кислорода в области лодыжки. Для минимизации эффектов кожной перфузии измерения лазерной доплеровской флоуметрии (ЛДФ) и пдО2 проводят при локальной температуре кожи в диапазоне от 28 до 32°С.
Окружности икр и щиколоток измеряли с помощью сантиметра. Замеры щиколотки проводят в латеральном и медиальном направлениях, икру замеряют по середине.
Субъективные симптомы ХВН (уставшие тяжелые ноги, чувство напряженности, чувство покалывания и боль) измеряют, используя условную шкалу в 10 см, по которой 0 см обозначает "совсем нет", а 10 см обозначают "очень сильно".
В целом эффективность лечения оценивается пациентами и исследователями по 4-балльной условной шкале (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная и плохая) в конце каждого периода лечения.
Общая переносимость оценивается пациентами и исследователями по 4-балльной условной шкале (хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная и плохая). При каждом визите пациентов опрашивают о самочувствии в общих терминах.
Результаты
Семьдесят один пациент, женщины и мужчины, в возрасте от 32 до 76 лет, у которых была выявлена ХВН I и II стадии по Widmer, включены в исследование. Средний возраст (± среднеквадратичное отклонение) составляет 55,2±7,7 лет; 55 женщин и 16 мужчин. Флебологический статус показывает умеренный или тяжелый варикоз у 47 (67,1%), пигментацию у 27 (38,6%), отек щиколоток у 26 (37,1%) и отек ног у 25 (35,7%) пациентов. Слабые признаки атрофии наблюдали у 13 пациентов (18,6%), случаев экземы не было (Табл.1).
| Таблица 1 Демографические показатели и исходный уровень ХВН | ||
| AS 195/плацебо (n=36) | Плацебо/AS 195 (n=35) | |
| Непрерывные случайные величины (среднее значение (область замеряемых значений)) | ||
| Возраст (в годах) | 66 (32-76) | 66 (37-76) |
| Рост (см) | 168 (150-186) | 165 (150-191) |
| Вес (кг) | 76,5 (48-97) | 73 (55-120) |
| Индекс массы тела (кг/м2) | 27,6 (20,6-32,0) | 26,7 (20,1-42,5) |
| Систолическое давление (мм рт.ст.) | 130 (100-150) | 135 (120-140) |
| Диастолическое давление (мм рт.ст.) | 80 (60-90) | 80 (65-90) |
| Категорийные переменные (n(%)) | ||
| Женщины | 24 (66,7) | 31 (88,6) |
| Курящие | 4 (11,1) | 1 (2,9) |
| Стадия ХВН | ||
| I стадия | 26 (72,2) | 23 (65,7) |
| II стадия | 10 (27,8) | 12 (34,3) |
| Флебологический статус (умеренный или тяжелый) | ||
| Варикоз | 26 (72,2) | 22 (62,9) |
| Пигментация | 11 (30,6) | 17 (48,6) |
| Атрофия | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Экзема | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Отек щиколоток | 13 (36,1) | 14 (40,0) |
| Отек нижних конечностей | 12 (33,3) | 14 (40,0) |
У пациентов, продолживших принимать участие в исследовании, не было зафиксировано нарушений протокола. Таким образом, все оставшиеся пациенты продолжили исследование (фиг.1). Исходя из характеристик пациентов, они были равномерно распределены на две группы (1 группа и 2 группа), за исключением полового признака (12 мужчин в группе 1, 4 мужчин в группе 2) (табл.1). Исходные показатели для лазерных доплеровских параметров, чрескожной оксиметрии и субъективные симптомы сопоставляют для группы 1 и группы 2 (табл.2). Соответствие составляло примерно 100% в обеих сериях лечения.
| Таблица 2 Средние базовые показатели (± среднеквадратичные отклонения) каждого периода лечения | ||||
| Период 1 | Период 2 | |||
| AS 195 (n=36) | Плацебо (n=34) | AS 195 (n=34) | Плацебо (n=36) | |
| Лазерная доплеровская флоуметрия (AU) | ||||
| 10-37 кГц | 303,5 (135,2) | 333,5 (153,0) | 275,4 (126,4) | 293,3 (119,9) |
| <10 кГц | 352,7 (87,7) | 370,8 (120,0) | 174,7 (77,0) | 189,4 (67,6) |
| Чрескожная оксиметрия (пдО2, мм рт.ст.) | ||||
| 32,1 (7,0) | 32,3 (6,4) | 30,1 (6,2) | 30,8 (6,4) | |
| Окружность (см) | ||||
| Щиколотка | 20,3 (2,2) | 20,4 (2,4) | 20,2 (2,6) | 20,3 (2,2) |
| Икра | 34,7 (3,1) | 34,2 (3,0) | 34,0 (3,1) | 34,6 (3,2) |
| Субъективные симптомы (см) | ||||
| Уставшие/тяжелые ноги | 4,3 (2,8) | 3,7 (2,9) | 4,6 (2,9) | 5,2 (2,6) |
| Боль в ногах | 4,0 (3,2) | 3,2 (3,1) | 4,5 (2,7) | 4,9 (3,1) |
| Чувство напряженности | 4,5 (2,9) | 4,1 (2,8) | 4,5 (2,6) | 5,1 (2,5) |
| Чувство покалывания | 3,3 (3,1) | 2,7 (2,9) | 3,7 (2,6) | 4,2 (2,8) |
Результаты измерений методом лазерной доплеровской флоуметрии при частоте 10-37 кГц были выбраны в качестве основной конечной точки. Эти частоты рассматривают как определяющиеся числом эритроцитов и их движением (скоростью потока) в капиллярах верхнего слоя кожи ног. Через 6 недель лазерные доплеровские частоты (10-37 кГц) возросли в группе, в которой принимали AS 195 (плюс 241,8±18,7 AU), но снизились в группе, в которой принимали плацебо (минус 41,0±18,7 AU, р<0,0001) (табл.4). Этот эффект наблюдают через три недели после начала лечения (р<0,0001) (табл.3, фиг.2).
Измерения лазерного доплеровского потока в диапазоне частот ниже 10 кГц проводят для определения числа эритроцитов и их передвижения (скорость течения) в капиллярах в более глубоком, преимущественно терморегулирующем, слое кожи ног. Через 6 недель лазерные доплеровские частоты, лежащие ниже 10 кГц, возрастают в группе, в которой принимают AS 195 (плюс 57,0±12,4 AU), и снижаются в группе, в которой принимают плацебо (минус 107,7±12,4 AU, р<0,0001) (табл.4). Вероятно, этот эффект зависит от климатических условий во время периода лечения. При умеренной температуре во время исследования (апрель/май) лазерные доплеровские измерения (<10 кГц) остаются неизменными в группе, в которой принимают AS 195, после падения напряжения при включении до номинального рабочего напряжения, в то время как измерения в группе, в которой принимают плацебо, становятся ниже (р<0,0001). При повышенной температуре (июль/август) лазерные доплеровские измерения (<10 кГц) возрастают в группе, в которой принимают AS 195, и остаются постоянными в группе, в которой принимают плацебо (р<0,0001).
Чрескожное давление кислорода возрастает в группе AS 195 (плюс 1,35±0,97 мм рт.ст.), но снижается в группе плацебо (минус 7,27±0,97 мм рт.ст., р<0,0001). Это наблюдение подтверждалось в оба периода лечения и, следовательно, могло точно следовать лазерному доплеровскому потоку в питающем поверхностном слое кожи (т.е. 10-37 кГц) (табл.3, 4, фиг.3).
Статистически достоверное и клинически значимое снижение окружности щиколотки (через 3 недели: AS 195: минус 0,19±0,09 см, плацебо: плюс 0,21±0,09 см, р=0,0025) и окружности икры (через 3 недели: AS 195: минус 0,24±0,04 см, плацебо: плюс 0,04±0,04 см, р=0,0001) свидетельствуют о начале действия по прошествии 3 недель после начала лечения (табл.3). Этот эффект становится более выраженным по прошествии 6 недель (AS 195, щиколотка: минус 0,39±0,09 см, икра: минус 0,54±0,05; плацебо, щиколотка: плюс 0,29±0,09 см, икра: плюс 0,14±0,05 см, р<0.0001) (табл.4).
Не было достоверных изменений проявления субъективных симптомов, касающихся ХВН, через 6 недель лечения. Этот результат согласуется с результатом предыдущего исследования, в котором проявление субъективных симптомов, измерявшихся по визуальной шкале, понизилось только после более длительного лечения (12 недель).
Побочные эффекты в данном исследовании наблюдали редко. Тринадцать из 71 пациента испытывали побочные эффекты, по меньшей мере, один раз; из них 12 пациентов отмечали начало проявления побочных эффектов, хотя их лечили плацебо, и один на фоне лечения AS 195 (умеренного проявления бронхит, по оценке экспериментатора не связан с лекарственным средством). Пациента, умершего от сердечного приступа, лечили плацебо (в этом исследовании он никогда не получал AS 195). По оценке всех пациентов общая переносимость была хорошей или удовлетворительной. Лабораторные параметры в ходе исследования не изменялись.
Обсуждение
В предшествующем исследовании было показано (WO 01/28363), что экстракт AS 195, полученный из листьев красного винограда, снижает отечность ног, уменьшает окружность икр, а также улучшает субъективные симптомы, связанные с хронической венозной недостаточностью, у пациентов, принимавших этот экстракт раз в сутки на протяжении 12 недель. Настоящее исследование было предпринято для получения дополнительной информации о механизме, лежащем в основе действия, в связи с чем была исследована микроциркуляция, являющаяся клинически значимым суррогатным параметром, связанным с проблемами ХВН ног. Настоящее исследование является первым, выполненным на пациентах с ХВН и нацеленным на изучение помимо снижения отечности ног также на клинически значимые проявления, связанные с лечением экстрактом листьев красного винограда. Пониженный венозный дренаж возникает в результате ослабленной кожной микроциркуляции с трофическими поражениями кожи. Если не лечить ХВН, такое состояние может привести даже к венозным язвам ног. Лазерная доплеровская флоуметрия, использовавшаяся в настоящем изобретении, является информативным и чувствительным методом для точного определения результатов лечения, которые могут быть связаны с субъективно оцениваемым снижением симптомов заболевания через три месяца лечения.
Полученные результаты соответствуют известным клиническим свойствам AS 195 и привносят новые данные, касающиеся начала действия. Объем ноги, являющийся объективным параметром, снижается, что клинически значимо и статистически достоверно после 6 недель лечения. Такой же результат был опубликован ранее при использовании экстракта семян конского каштана (Lancet 347, 1996, сс.292-294) и ракитника (Ruscus aculeatus L.) (Drug Res 52, 2002, сс.243-250).
В настоящем исследовании было показано, что параметры лазерной доплеровской флоуметрии, окружности щиколотки и икры, а также чрескожное давление кислорода изменялись после 3 недель лечения. И, напротив, субъективные симптомы ХВН, оцениваемые визуально, существенно не отличались от плацебо после 6 недель лечения, в отличие от предыдущего исследования. Требуется продолжительность лечения в 12 недель для ощутимого снижения проявления субъективных симптомов ХВН.
Представленные результаты свидетельствуют о большой роли экстракта листьев красного винограда в предупреждении прогрессирования ХВН и появления трофических кожных поражений, а также его способности даже предупреждать или приостанавливать переход от клинически незначимых ранних стадий ХВН к стадии I ХВН.
1. Таблетка с пленочным покрытием, обладающая повышенной стабильностью, включающая следующие компоненты:
(а) не менее 50 мас.% высушенного экстракта листьев красного винограда,
(б) от 38 до 48 мас.% эксципиента, и
(в) от 1 до 3 мас.% пленочного покрытия таблетки, где высушенный водный экстракт листьев красного винограда получен в процессе высушивания, включающим стадию добавления кремнезема во время этого процесса.
2. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой высушенный водный экстракт листьев красного винограда включает до 10% кремнезема от общего содержания компонента (а).
3. Таблетка с пленочным покрытием по п.2, в которой кремнезем представляет собой коллоидный безводный кремнезем.
4. Таблетка с пленочным покрытием по п.3, которая включает от 2,5 до 7,5 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
5. Таблетка с пленочным покрытием по п.4, которая включает примерно 4,0 мас.% коллоидного безводного кремнезема.
6. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой эксципиент включает связующее, и это связующее представляет собой порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, поливинилпирролидон, сополимеры винилпирролидона с другими производными винила, производные целлюлозы или их смеси.
7. Таблетка с пленочным покрытием по п.1, в которой пленочное покрытие (в), по существу, состоит из от 50 до 85 мас.% по меньшей мере одного шаблона покрытия, от 5 до 10 мас.% по меньшей мере одного пластификатора, от 10 до 20 мас.% по меньшей мере одного покрывающего агента и от 0 до 15 мас.% по меньшей мере одного пигмента от общей массы пленочного покрытия таблетки (в).
