Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола



Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола
Композиции на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола

 


Владельцы патента RU 2402324:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии. В нем предлагаются фармацевтические композиции на основе органического концентрата для парентерального или орального введения, включающие соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль или FTY720-фосфат в органическом или в полуводном растворителе. Также предлагаются фармацевтические растворы и фармацевтические наборы, включающие вышеуказанные фармацевтические композиции, способы получения фармацевтической композиции для парентерального или орального введения, способы предотвращения образования кристаллов соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли, а также способы введения соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли для подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний у нуждающегося в таком лечении пациента. Реализация вышеуказанных объектов с использованием в концентрате органического растворителя пропиленгликоля или смеси пропиленгликоля с этанолом позволяет избежать образования кристаллов соединения при хранении. 14 н. и 24 з.п. ф-лы.

 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе соединений 2-амино-1,3-пропандиола, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или аналогов этих соединений. Прежде всего, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые вводят парентерально, например внутривенно (в/в).

Предпосылки создания настоящего изобретения

Как известно соединения 2-амино-1,3-пропандиола, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол (так называемый FTY720), изображенный ниже:

(2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол)

и его фармацевтически приемлемая соль применяются в качестве депрессантов при отторжении трансплантатов органов и костного мозга или в качестве терапевтических агентов при различных аутоиммунных заболеваниях, как описано, например, в патенте ЕР 0627406 В1.

Не смотря на то, что 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, прежде всего в форме соли, растворим в воде, наблюдается образование кристаллического осадка этого соединения непосредственно после приготовления раствора или при его хранении. Установлено, что добавление циклодекстринов в водные растворы соединения, как описано в патенте US 6476004, эффективно снижает образование кристаллического осадка соединения, однако, использование циклодекстринов ограничено высокой стоимостью и нормативами. Образование кристаллического осадка соединения наблюдается также в водных растворах, содержащих лаурилсульфат натрия или поливинилпирролидон К12 PF, как описано в указанном выше патенте US 6476004.

Полуводная композиция соединения, которая содержит этанол и полиэтиленгликоль, описана в указанном выше ЕР 0627406 В1. Не смотря на то, что кристаллический осадок не образуется в полуводных растворах, при внутривенном введении композиции возникают проблемы, например, случаи местного раздражения и гемолиза в связи с высокой концентрацией этанола и полиэтиленгликоля, содержащихся в композиции.

Следовательно, в настоящее время существует необходимость в получении фармацевтических композиций на основе этого и других соединений 2-амино-1,3-пропандиола и его фармацевтически приемлемых солей, которые не образуют кристаллов при хранении, и такие композиции являются объектом настоящего изобретения.

Краткое описание сущности изобретения

В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические концентрированные композиции, включающие соединения 2-амино-1,3-пропандиола, его аналоги и его фармацевтически приемлемые соли, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль, которые обладают повышенной стабильностью, то есть в композиции не образуются кристаллы при хранении. В изобретении предлагаются также фармацевтические растворы этих соединений, которые образуются при добавлении разбавителя в концентрированную композицию перед введением.

Описание вариантов осуществления настоящего изобретения

Все заявки и патенты, цитированные в данном контексте, включены в данное описание в полном объеме в качестве ссылок.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим органическим концентрированным композициям, включающим соединения 2-амино-1,3-пропандиола и его соли, прежде всего 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль и аналоги этих соединений в органическом разбавителе, включающем этанол и/или пропиленликоль, и фармацевтическую полуводную концентрированную композицию, включающую вышеуказанные соединения в полуводном разбавителе, включающем этанол и пропиленгликоль. В концентрированных композициях не образуются кристаллы при хранении при комнатной температуре и в холодильнике в течение продолжительного периода, например более 6 месяцев. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим растворам, которые образуются при добавлении разбавителя в концентрированные композиции перед введением. При введении фармацевтических растворов парентеральным способом не наблюдается гемолиза, образования пены и раздражения.

Примеры вышеуказанных соединений, используемых в фармацевтических концентрированных композициях и фармацевтических растворах по настоящему изобретению, включают соединения, описанные в патенте ЕР627406 В1, например соединение формулы I

где R1 означает прямую или разветвленную C12-C22цепь,

- которая содержит связь или гетероатом, которые выбирают из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, NR6, где R6 означает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил, карбонил и/или

- который включает в качестве заместителя алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидроксиимино, гидрокси или карбокси, или

R1 означает фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную C6-C20 углеводородную цепь, или фенилалкил, где алкил означает прямую или разветвленную С130углеродную цепь, где указанный фенилалкил замещен следующими группами:

- прямой или разветвленный С620углеводороднный радикал, который необязательно замещен галогеном,

- прямой или разветвленный С620алкокси, необязательно замещенный галогеном,

- прямой или разветвленный С620алкенилокси,

- фенилалкокси, галофенилалкокси, фенилалкоксиалкил, феноксиалкокси или феноксиалкил,

- циклоалкилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероарилалкил, замещенный С620алкилом,

- гетероциклический С620алкил или гетероциклический алкил, замещенный С220алкилом, и

- где алкильный остаток может включать в углеводородной цепи связь или гетероатом, которые выбирают из группы, включающей двойную связь, тройную связь, О, S, сульфинил, сульфонил или NR6, где R6 определен выше, и в качестве заместителя включает алкокси, алкенилокси, алкинилокси, аралкилокси, ацил, алкиламино, алкилтио, ациламино, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино, ацилокси, алкилкарбамоил, нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси и

каждый из R2, R3, R4 или R5 независимо означает Н, С14алкил или ацил или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в патенте ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II

где m равен от 1 до 9 и каждый R'2, R'3, R'4 или R'5 независимо означает Н, алкил или ацил или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в патенте ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III

где W означает Н, C1-C6алкил, С26алкенил или С26алкинил, незамещенный или замещенный группой ОН фенил; R”4O(СН2)n или C1-C6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С38циклоалкил, фенил и фенил, замещенный группой ОН,

Х означает Н или незамещенный или замещенный алкилом с прямой цепью, содержащей р атомов углерода, или незамещенный или замещенный алкокси с прямой цепью, содержащей (р-1) атомов углерода, например замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, ОН, C1-C6алкокси, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, оксо, галоген(С16)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей C16алкил, ОН, C1-C6алкокси, ацил, ацилокси, амино, C16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил и галоген,

Y означает Н, С16алкил, ОН, C1-C6алкокси, ацилокси, амино, С16алкиламино, ациламино, галоген(С16)алкил или галоген,

Z2 означает простую связь или алкилен с прямой цепью, содержащий q атомов углерода, а каждый р и q независимо равен целому числу от 1 до 20 при условии, что 6≤p+q≤23, m' равен 1, 2 или 3, n равен 2 или 3,

каждый из R”1, R”2, R”3 и R”4 независимо означает Н, C1-C4алкил или ацил или их фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в заявке WO 02/18395, например соединение формулы IVa или IVb

где Ха означает О, S, NR1s или группу -(CH2)na”, каждая из которых является незамещенной или замещенной 1-4 атомами галогена, na равен 1 или 2, R1s означает Н, ОН или С14алкил, незамещенный или замещенный галогеном, R1a означает Н, ОН, С14алкил или O(С14)алкил, где алкил незамещен или замещен 1-3 атомами галогена, R1b означает Н, ОН или С14алкила, где алкил незамещен или замещен галогеном, каждый R2a независимо выбран из Н или С14алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном, R3a означает Н, ОН, галоген или O(С14)алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном, и R3b означает Н, ОН, галоген, С14алкил, где алкил незамещен или замещен группами гидрокси или O(С14)алкил, где алкил незамещен или замещен галогеном; Ya означает -СН2-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S и R4a означает С14алкил или С414алкенил или его фармацевтически приемлемую соль;

- соединения, описанные в заявке WO 02/076995, например соединение формулы V

где mc равен 1, 2 или 3,

Хс означает О или прямую связь,

R1c oзначает Н, C110алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, С310циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; С26алкенил, С26алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН,

R2c означает

где R5c означает Н или С14алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R6c означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном,

каждый из R3c и R4c независимо означает Н, С14алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, и

Rc означает С1320алкил, который необязательно содержит в цепи атом кислорода и который необязательно замещен группами нитро, галоген, амино, гидроки или карбокси, или остаток формулы (а)

где R7c означает Н, С14алкил или C1-C4алкокси, a R8c замещен группой С120алканоил, фенил(С114)алкил, где С114алкил необязательно замещен галогеном или группой ОН, циклоалкил(С114)алкокси или фенил(С114)алкокси, где циклоалкильное или фенильное кольца необязательно замещены группами галоген, С114алкил и/или С114алкокси, фенил(С114)алкоксиС114алкил, фенокси(С114)алкокси или фенокси(С114)алкил, а

Rc также означает остаток формулы (а), где R8c означает С14алкокси, если R1c означает С14алкил, С26алкенил или С26алкинил, или соединение формулы VI

где nх равен 1, 2, 3 или 4,

R1x означает Н, C16алкил, необязательно замещенный группами ОН, ацил, галоген, циклоалкил, фенил или гидроксифенилен; С26алкенил, C26алкинил или фенил, необязательно замещенный группой ОН,

R2x означает Н, С14алкил или ацил,

каждый R3x и R4x независимо означает Н, С14алкил, необязательно замещенный галогеном или группой ацил,

R5x означает Н, С14алкил или С14алкокси и

R6x означает С120алканоил, замещенный циклоалкилом, циклоалкил(С114)алкокси, где циклоалкильное кольцо необязательно замещено группами галоген, С14алкил и/или С14алкокси; фенилС114алкокси, где фенильное кольцо необязательно замещено группами галоген, С14алкил и/или С14алкокси,

R6x также означает С414алкокси, если R1x означает С24алкил, замещенный группой ОН, или пентилокси или гексилокси, если R1x означает С14алкил, при условии, что R6x не означает фенилбутиленокси, если R5x означает Н или R1x означает метил, или их фармацевтически приемлемую соль;

соединения, описанные в заявке WO 02/06268 AI, например соединение формулы VII

где каждый из R1d и R2d независимо означает Н или аминозащитную группу,

R3d означает водород, гидроксизащитную группу или остаток формулы

R4d означает (низш.)алкил,

nd равно целому числу от 1 до 6,

Xd означает этилен, винилен, этинилен, группу формулы -D-CH2- (где D означает карбонил, -СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы, как определено в данном контексте,

Yd означает простую связь, C110алкилен, C110алкилен, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из а и b, С110алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом участке углеводородной цепи, или С110алкилен, содержащий О или S в середине или в концевом участке углеводородной цепи, который содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а и b,

R5d означает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, арил, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b, или гетероцикл, содержащий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и b,

каждый R6d и R7d независимо означает Н или заместитель, выбранный из группы а,

каждый из R8d и R9d независимо означает Н или С114алкил, необязательно замещенный галогеном,

«группа а» означает галоген, (низш.) алкил, (низш.) галогеналкил, (низш.) алкокси, (низш.) алкилтио, карбоксил, (низш.) алкоксикарбонил, гидрокси, (низш.) алифатический ацил, амино, моно(низш.) алкиламино, ди(низш.) алкиламино, (низш.) алифатический ациламино, циано или нитро и

«группа b» означает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно содержит вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, при условии что если R5d означает галоген, то Yd означает простую связь или линейный С110алкилен или их фармацевтически приемлемую соль или эфиры;

- соединения, описанные в патенте JP-14316985 (JP2002316985), например соединения формулы VIII

где R1e, R2e, R3e, R R5e, R, R7d, nе, Хе, и Ye имеют значения, указанные в патенте JP-14316985, или их фармацевтически приемлемая соль или эфир;

- соединения, описанные в патенте WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX

где Xf означает О или S, значения R1f, R2f, R3f и nf описаны в WO 03/29184 и WO 03/29205, а каждый R4f и R5f независимо означает Н или остаток формулы

где каждый из R8f и R9f независимо означает Н или С14алкил, необязательно замещенный галогеном, например 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или их фармацевтически приемлемая соль;

- соединения, описанные в заявке WO 03/062252 A1, например соединения формулы Х

где Аr означает фенил или нафтил, каждый из mg и ng независимо равен 0 или 1, А выбран из группы, включающей СООН, РО3Н2, РО2Н, SO3Н, РО(С13алкил) и 1H-тетразол-5-ил, каждый R1g и R2g независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или С14алкил, необязательно замещенный галогеном; R3g означает Н или С14алкил, необязательно замещенный группами галоген или ОН, каждый R4g независимо означает галоген или галоген, необязательно замещенный группами С14алкил или C13алкокси, и каждый Rg и М имеет значение, указанное для В и С соответственно в WO 03/062252 A1;

- соединения, описанные в патенте WO 03/062248 A2, например соединение формулы XI

где Аr означает фенил или нафтил, n равен 2, 3 или 4, А означает СООН, 1H-тетразол-5-ил, РО3Н2, РO2Н2, -SO3Н или PO(R5h)OH, где R5h выбран из группы, включающей С14алкил, гидрокси(С14)алкил, фенил, -СО-С13алкокси и -СН(ОН)фенил, где указанные фенил и фенильный остаток необязательно замещены, а каждый из R1h и R2h независимо означает Н, галоген, ОН, СООН или галоген, необязательно замещенный группами С16алкил или фенил, R3h означает Н или С14алкил, необязательно замещенный группами галоген и/или ОН, каждый R4h независимо означает галоген, ОН, СООН, С14алкил, S(O)0,1/2С13алкил, C13алкокси, С36циклоалкокси, арил или аралкокси, где алкил необязательно замещен 1-3 атомами галогена, а каждый Rg и М имеют значение, указанное в WO 03/062248 A2 для В и С соответственно.

Если соединения формул I-XI содержат один или более асимметрических центров, подразумевается, что в объем настоящего изобретения включены различные оптические изомеры, рацематы, диастереоизомеры и их смеси. Соединения формулы III или IVв, в которых атом углерода, к которому присоединена аминогруппа, является асимметричным, и предпочтительно находятся в R-конфигурации.

Соединения формул I-XI присутствуют в свободной форме или в форме солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул I-XI включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли органических кислот, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат или соответствующие соли металлов, таких как натрий, калий, кальций и алюминий, соли аминов, таких как триэтиламин, и соли двухосновных аминокислот, таких как лизин. Соединения и соли композиций по настоящему изобретению включают формы гидратов и сольватов.

Как указано выше, ацил означает остаток Ry-CO-, где Ry означает С16алкил, С36циклоалкил, фенил или фенил(С14)алкил. Если не указано иное, алкил, алкокси, алкенил или алкинил включают прямую или разветвленную цепи.

Если в соединениях формулы I углеводородная цепь R1 замещена, то заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, нитро, амино, гидроксил или карбокси. Если углеводородная цепь прервана необязательно замещенным фениленом, то углеводородная цепь предпочтительно незамещена. Если остаток фенилена замещен, то заместители предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, нитро, амино, метокси, гидроксил или карбокси.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R1 означает С1320алкил, необязательно замещенный группами нитро, галоген, амино, гидрокси или карбокси, и более предпочтительно соединения, где R1 означает фенилалкил, замещенный С614алкильной группой, необязательно замещенной галогеном, а алкильный остаток означает C16алкил, необязательно замещенный группой гидрокси. Более предпочтительно R1 означает фенилС16алкил, где фенил замещен прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С614алкильной группой. С614Алкильная группа находится в орто-, мета- или пара-, предпочтительно в пара-положении.

Каждый R1-R5 предпочтительно означает Н.

Предпочтительным соединением формулы I является 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Прежде всего предпочтительным соединением формулы I является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида, как указано ниже:

Предпочтительным соединением формулы II является одно из соединений, где каждый R'2-R'5 означает Н, m равен 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (сокращенное название соединение А), например гидрохлорид.

Предпочтительным соединением формулы III является соединение, где W означает СН3, каждый R''1-R''3 означает Н, Z2 означает этилен, Х означает гептилокси и Y означает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли (сокращенное название соединение В), например гидрохлорид. Прежде всего предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительным соединением формулы IVa является FТУ720-фосфат (R2a означает Н, R3a означает ОН, Хa означает О, R1a и R1b означают ОН). Предпочтительным соединением формулы IVb является фосфат соединения В (R2a означает Н, R3b означает ОН, Ха означает О, R1a и R1b означают ОН, Ya означает О, R4a означает гептил). Предпочтительным соединением формулы V является фосфат соединения А.

Предпочтительным соединением формулы V является моно[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутиловый эфир] фосфорной кислоты.

Предпочтительным соединением формулы VIII является (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]ттиен-6-ил]-2-метилбутан-1-ол.

В одном объекте предлагается фармацевтическая органическая концентрированная композиция (сокращенное название органический концентрат), которая включает одно из указанных выше соединений, предпочтительно 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль в органическом растворителе, включающем 0-78,9% (мас./об.) этанола (плотность этанола 0,789 г/см3) в пропиленгликоле. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения органический растворитель включает 0-30% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле. В одном варианте органический растворитель включает 20% (мас./об.) этанола в пропиленгликоле. В другом варианте органический растворитель включает 100 об. ч. пропиленгликоля.

Предпочтительное соединение 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемую соль можно получить, как описано, например, в ЕР 0627406 В1 и US 6605744. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является гидрохлорид. Примеры других фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения перечисленным, гидробромид, сульфат, ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат, бензолсульфонат и т.п.

Указанные выше соединения, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол или его фармацевтически приемлемая соль обычно присутствуют в органическом растворителе при концентрации 0,01-10 мг/мл, предпочтительно 0,1-5 мг/мл.

Органический концентрат получают, например, растворением одного из указанных выше соединений или его фармацевтически приемлемой соли в этаноле или пропиленгликоле в отдельности, а затем эти растворы используют в комбинации, растворяя сначала соединение или его фармацевтически приемлемую соль в этаноле с последующим добавлением пропиленгликоля. В другом варианте при использовании этанола и пропиленгликоля в комбинации соединение или его фармацевтически приемлемую соль растворяют сначала в пропиленгликоле с последующим добавлением этанола. В еще одном варианте при использовании этанола и пропиленгликоля в комбинации эти два растворителя смешивают с последующим добавлением соединения или его фармацевтически приемлемой соли. Органический концентрат включает также незначительное количество антиоксидантов, ПАВ, буферных веществ, консервантов, солюбилизирующих агентов, комплексобразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов и т.п.

Органические концентраты являются стабильными, т.е. в них не образуются кристаллы в течение длительного периода времени, например по крайней мере в течение 6 месяцев, при температуре 5°С или 25°С, как определено стандартными методами анализа, используемыми для исследования кристаллов в растворах (см. экспериментальный пример).

Органические концентраты можно использовать для введения различными способами, т.е. местным или пероральным способами или другими способами, или их можно разбавлять перед введением. В связи с этим в другом объекте фармацевтический раствор включает органический концентрат, описанный выше, и разбавитель.

Тип разбавителя, выбранный для смешивания с органическим концентратом, зависит от способа введения и прежде всего от формы, в которой соединение, например, 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, в присутствует в составе органического концентрата, т.е. в форме основания или соли. Если соединение присутствуете в форме соли, то разбавитель обычно включает воду или изотонический раствор, такой как раствор декстрозы или раствор маннита. Если соединение присутствует в форме свободного основания, то разбавитель обычно включает кислотный агент, например неорганическую или органическую кислоту. При добавлении кислотного агента в органический концентрат, содержащий соединение в форме основания, образование осадка в органическом концентрате можно исключить при разбавлении водным разбавителем для превращения основания в фармацевтически приемлемую соль. Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту и т.п. Примеры органических кислот включают уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, яблочную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту и т.д. Разбавитель, используемый для смешивания с органическим концентратом, содержащим соединение в форме основания, включает воду, изотонический раствор, один или более солюбилизирующих агентов, например ПАВ, циклодекстрины и их производные, ингибиторы кристаллизации или их комбинации.

Органические концентраты и разбавитель получают и хранят отдельно, например, в виде фармацевтического набора. Перед введением органический концентрат и разбавитель смешивают и получают фармацевтический раствор. Полученный таким образом фармацевтический раствор предпочтительно используют немедленно или в течение короткого периода времени после получения, например в течение 24 ч. В другом варианте органический концентрат и предварительно определенное количество разбавителя помещают каждый в отдельный флакон двухкамерной системы и смешивают непосредственно перед введением пациенту, например, внутривенным способом.

Количество разбавителя, используемого для смешивания с органическим концентратом для образования фармацевтического раствора, можно изменять таким образом, чтобы получить требуемую концентрацию одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом растворе. Количество используемого разбавителя можно изменять таким образом, чтобы обеспечить стабильность раствора в достаточно продолжительный период времени перед введением. Например, концентрация фармацевтического раствора, полученного из органического концентрата, обычно составляет от 0,006 до 0,06 мг/мл. Установлено, что такие фармацевтические растворы проявляют стабильность вплоть до 24 ч.

Фармацевтический раствор, включающий фармацевтически приемлемую соль соединения, получают, например, при смешивании органического концентрата с разбавителем, таким как вода или изотонический раствор, например раствор декстрозы или раствор маннита в соответствующем флаконе. Фармацевтический раствор, включающий соединение в форме основания, получают, например, подкислением органического концентрата кислотой, например соляной, для превращения основания в соль, с последующим добавлением солюбилизирующего агента, воды, изотонического раствора, ингибиторов кристаллизации или их комбинации. Фармацевтический раствор также включает незначительное количество антиоксидантов, ПАВ, солюбилизирующих агентов, комплексообразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов, буферных веществ, консервантов, увлажнителей, агентов для регуляции pH, регуляторов осмотического давления или их комбинации.

Предпочтительный фармацевтический раствор 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в форме соли включает 1 мл органического концентрата (1 мг/мл), разбавленного 99 мл 5% раствора декстрозы, при этом получают раствор, содержащий 0,01 мг/мл.

Во другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая полуводная концентированная композиция (сокращенное название полуводный концентрат), включающая фармацевтически приемлемую соль одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в полуводном разбавителе, включающем 40-83% (мас./об.) органического компонента (плотность смеси пропиленгликоля и этанола, в соотношении 1:9, составляет 0,8301 г/см) в воде, в котором органический компонент включает 10-90 мас. част. этанола и 10-90 мас. част. пропиленгликоля (общее содержание указанных компонентов составляет 100 частей). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полуводный разбавитель содержит 50-70% (мас./об.) органического компонента в воде, в котором органический компонент включает 10-30 мас. част. этанола и 70-90 мас. част. пропиленгликоля. Например, полуводный разбавитель включает 50% (мас./об.) органического компонента в воде, в котором органический компонент включает 20 мас. част. этанола и 80 мас. част. пропиленгликоля.

Фармацевтически приемлемую соль одного из указанных выше соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, растворяют в полуводном разбавителе при концентрации 0,01-5 мг/мл, предпочтительно при концентрации 0,1-0,5 мг/мл.

Полуводный концентрат получают, например, при смешивании этанола с пропиленгликолем, растворяя фармацевтически приемлемую соль 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в смеси этанол/пропиленгликоль с последующим добавлением деионизированной воды.

Полуводный концентрат можно вводить различными способами, например, пероральным или местным способом, или другим способом, или его разбавляют перед введением. В другом объекте предлагается фармацевтический раствор, который включает вышеуказанный полуводный концентрат и разбавитель. Разбавитель обычно включает воду, изотонический раствор, например раствор декстрозы или раствор маннита, один или более солюбилизирующих агентов, например ПАВ, циклодекстрины или их производные, ингибиторы кристаллизации или их комбинации.

Количество разбавителя, используемого для смешивания с полуводным концентратом для получения фармацевтического раствора, можно изменять таким образом, чтобы получить требуемую концентрацию его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическом растворе. Количество используемого разбавителя можно изменять таким образом, чтобы обеспечить стабильность раствора в достаточно продолжительный период перед введением. Например, концентрация фармацевтического раствора, полученного из органического концентрата, обычно составляет от 0,006 до 0,06 мг/мл. Установлено, что такие фармацевтические растворы проявляют стабильность вплоть до 24 ч.

Фармацевтический раствор получают из полуводного концентрата, содержащего фармацевтически приемлемую соль одного из вышеуказанных соединений, например гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, при смешивании полуводного концентрата с разбавителем, таким как вода или изотонический раствор, в соответствующем флаконе. Полуводные фармацевтические композиции включают незначительные количества антиоксидантов, ПАВ, солюбилизирующих агентов, комплексообразующих агентов, стабилизаторов, хелатных агентов, буферных веществ, консервантов, увлажнителей, агентов для регуляции pH и агентов для регуляции осмотического давления.

Предпочтительный фармацевтический раствор соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола включает 3 мл полуводного концентрата (0,3 мг/мл), разбавленного 97 мл 5% раствора декстрозы, при этом получают раствор, содержащий 0,01 мг/мл.

Полуводный концентрат и разбавитель получают и хранят отдельно, например, в виде фармацевтического набора. Перед введением полуводный концентрат и разбавитель смешивают с образованием фармацевтического раствора. Полученный таким образом фармацевтический раствор используют немедленно или в течение короткого периода времени после получения, например вплоть до 24 ч. В другом варианте полуводный концентрат и предварительно определенное количество разбавителя каждый помещают в отдельный флакон двухкамерной системы и смешивают непосредственно перед введением пациенту, например, внутривенным способом.

Органический и полуводный концентраты и их фармацевтические растворы, описанные выше, вводят пригодными способами, такими как пероральный, местный и парентеральный, например, вливанием или инъекцией. В предпочтительном варианте фармацевтические растворы, полученные из органического или полуводного концентрата, вводят парентеральным способом в виде раствора для вливания.

Таким образом, в первом варианте предлагается способ введения одного из вышеуказанных соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболеваний, чувствительных к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ включает введение пациенту органического концентрата или полуводного концентрата.

Во втором варианте предлагается способ введения одного из вышеуказанных соединений, например 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения заболеваний, чувствительных к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ, включает:

а) разбавление органического концентрата и полуводного концентрата разбавителем с образованием фармацевтического раствора и

б) введение фармацевтического раствора пациенту.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для подавления отторжения трансплантатов органов или костного мозга, для иммунодепрессантной поддерживающей терапии, лечения глазных заболеваний, таких как болезнь Бехчета и увеит, дерматита, включая псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и аллергический дерматит.Прежде всего, концентраты и фармацевтические растворы используют для профилактики и лечения различных указанных заболеваний (например, в качестве иммунодепрессантов при трансплантации органов или костного мозга, различных аутоиммунных заболеваниях, различных аллергических заболеваниях и т.п.).

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для лечения и профилактики резистентности или отторжения трансплантатов органа или ткани (например, сердца, почек, печени, легких, костного мозга, роговицы, поджелудочной железы, тонкого кишечника, конечности, мышечной ткани, нервной ткани, жировой ткани, 12-перстной кишки, кожи и островковых клеток поджелудочной железы и ксенотрансплантатов), заболеваний при отторжении трансплантатов костного мозга или трансплантатов тонкого кишечника, аутоиммунных заболеванияй, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, синдром волчаночного нефрита, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастения, сахарный диабет тип I, сахарный диабет взрослых тип II, увеит, нефротический синдром, стероид-зависимый и стероид-резистентный нефроз, пустулезный акродерматит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит и т.п., а также инфекционных заболеваний, вызванных патогенными микроорганизмами.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно также использовать для лечения воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний кожи и кожных проявлений, опосредованных иммунологическими заболеваниями, такими как псориаз, псориазный артрит, атопический дерматит, контактный дерматит и прочие экземные дерматиты, себоррейный дерматит, плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиоэдема, васкулит, эритема, кожная эозинофилия, акне, гнездная алопеция, эозинофильный фасцит и атеросклероз. Прежде всего концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для стимуляции роста волос и для лечения алопеции по мужскому и женскому типу облысения, старческой алопеции, что обеспечивает профилактику выпадения волос, восстановление волос и/или стимуляцию роста волос.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно также использовать для лечения респираторных заболеваний, таких как саркоидоз, фиброз легких, идиопатическая интерстициальная пневмония и обратимые обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, в том числе бронхиальную астму, детскую астму, аллергическую астму, наследственную астму, приобретенную астму и пневмокониоз, прежде всего хроническую или застарелую астму (например, трудноизлечимую астму и повышенную чувствительность дыхательных путей), бронхиты и т.п. Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для лечения печеночной недостаточности, связанной с ишемией. Концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению также можно использовать для лечения некоторых глазных заболеваний, таких как конъюктивит, кератоконъюктивит, кератит, весенний конъюктивит, увеит, связанный с заболеванием Бехчета, герпетический кератит, коническая роговица, дистрофия эпителия роговицы, кератолейкома, пузырчатка глаза, разъедающая язва роговицы, воспаление склеры, офтальмопатия Грейвса, тяжелое внутриглазное воспаление и т.п.

Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать также для профилактики или лечения воспалений слизистой оболочки или кровеносных сосудов (например, заболевания, опосредованные лейкотриеном В4, язвой желудка, повреждением сосудов, вызванным ишемическими заболеваниями и тромбозами, ишемическим заболеванием кишечника, воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит), некротическим энтероколитом или повреждением ткани кишечника, связанным с термическим ожогом. Органический и полуводный концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретени можно также использовать для профилактики или лечения заболеваний почек, включая интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитический уремический синдром и диабетическую нефропатию, нервных заболеваний, таких как дерматомиозит, синдром Гийена-Барре, синдром Меньера и радикулопатия, эндокринные заболевания, включая гипертиреидизм и базедову болезнь, заболевания крови, включая истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз и анэритроплазию, заболевания костной ткани, включая остеопороз, респираторные заболевания, включая саркоидоз, фиброз легких и идиопатическую интерстициальную пневмонию, кожные заболевания, включая дерматомиозит, витилого обыкновенный, ихтиоз обыкновенный, фотоаллергическую чувствительность и кожную лимфому Т-клеток, циркуляторные заболевания, включая артериосклероз, аортит, нодозный полиартериит и слабость сердечной мышцы, коллагеновые заболевания, включая склеродерму, гранулему Вегенера и синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасцит, стоматологические заболевания, нефротический синдром, гемолитический уремический синдром и мышечную дистрофию.

Кроме того, концентраты и фармацевтические растворы по настоящему изобретению можно использовать для профилактики лечения заболеваний, таких как воспаление кишечника или аллергии, таких как чревные заболевания, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона или язвенный колит, и пищевые аллергические заболевания, которые характеризуются симптоматическими проявлениями, удаленными от желудочно-кишечного тракта, например мигрень, ринит и экзема.

В основном органический концентрат, полуводный концентрат и полученные из них фармацевтические растворы вводят в терапевтически эффективном количестве, которое проявляет эффективность в отношении заболевания или состояния, которые излечиваются при введении 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или одного из других указанных соединений. Конкретное количество 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола или его фармацевтически приемлемой соли или другого указанного соединения изменяется в широких пределах. Однако доза, вводимая животному, прежде всего человеку, зависит от терапевтической ответной реакции. Прежде всего, доза зависит от конкретного соединения, способа его введения, скорости введения, эффективности конкретных используемых концентрата или фармацевтического раствора, природы заболевания или состояния, которые необходимо вылечить, от пола, возраста и массы тела пациента. Величина дозы зависит также от наличия, природы и степени любого отрицательного побочного действия, которое наблюдается при введении концентрата или фармацевтической композиции.

Органический и полуводный концентраты и их соответствующие фармацевтические растворы используют в комбинации с другими иммунодепрессантами, стероидами (такими как преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон и т.п.) или нестероидным противовоспалительным агентом. Введение комбинации активных агентов осуществляется одновременно или последовательно, причем сначала вводят один из активных агентов. Доза активных агентов при комбинированном лечении зависит от эффективности и участка действия каждого активного агента, а также от синергетического действия агентов, используемых в комбинационной терапии.

Настоящее изобретение более подробно описано в разделе «Примеры» и «Примеры для сравнения». В примерах в качестве соединения по настоящему изобретению описан гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

Пример 1

1,0 мг/мл соединения по настоящему изобретению в этаноле/пропиленгликоле 20:80 (мас./об.)

100 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 20 г этанола с последующим добавлением пропиленгликоля до конечного объема 100 мл.

Пример 2

1,0 мг/мл соединения по настоящему изобретению в 100% пропиленгликоле

100 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 100 мл пропиленгликоля.

Пример 3

0,3 мг/мл соединения по настоящему изобретению в этаноле/пропиленгликоле в воде 10:40 (мас./мас.)

10 г этанола смешивали с 40 г пропиленгликоля с последующим растворением 0,3 мг соединения по настоящему изобретению в смеси этанол/пропиленгликоль. Затем добавляли деионизированную воду или воду для инъекций (WFI) до конечного объема 100 мл.

Пример 1 для сравнения

0,1-10 мг/мл соединения по настоящему изобретению в воде

0,1-10 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 100 мл деионизированной воды.

Пример 2 для сравнения

0,2 мг/мл соединения по настоящему изобретению в 5% этаноле в воде

0,2 мг соединения по настоящему изобретению растворяли в 5 г этанола с последующим добавлением деионизированной воды до объема 100 мл.

Экспериментальные исследования

Физическая стабильность

Прозрачность образцов, полученных в примерах 1-3 и примерах для сравнения 1 и 2, определяли визуально и под микроскопом. Композиции хранили в термостатированных камерах при 25 и 5°С. Образцы отбирали через две недели, один, три и шесть месяцев. В определенные периоды времени образцы отбирали и определяли прозрачность и отсутствие кристаллов, как описано ниже.

Прозрачность растворов предварительно определяли в устройстве для визуального исследования частиц (M.W.Technologies Inc.). Каждый образец (в прозрачном флаконе) исследовали на черном фоне в рассеянном свете. Флакон мягко вращали для перемешивания. Невидимые глазом кристаллы становились видимыми при движении и отражении света.

Микроскопический метод использовали для определения размера и формы кристаллов. После отбора образцов их по капле наносили на прозрачное стекло, и наличие или отсутствие кристаллов наблюдали в микроскопе.

По данным визуального и микроскопического исследования во всех образцах, полученных в примерах 1-3, наблюдается прозрачность и отсутствие видимых кристаллов. В образцах, полученных в примерах для сравнения, наблюдается помутнение и наличие кристаллов.

1. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата для парентерального или орального введения, включающая соединение 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемую соль в органическом растворителе, содержащем 0-78,9% мас./об. этанола в пропиленгликоле, где соединением 2-амино-1,3-пропандиола является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, его фармацевтически приемлемая соль или FTY720-фосфат.

2. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1, где фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.

3. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой органический растворитель содержит 0-30% мас./об. этанола в пропиленгликоле.

4. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой органический растворитель содержит 20% мас./об. этанола в пропиленгликоле.

5. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой органический растворитель содержит 100 об.ч. пропиленгликоля.

6. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой концентрация соединения 2-амино-1,3-пропандиола составляет 0,01-10 мг/мл.

7. Фармацевтическая композиция на основе органического концентрата по п.1 или 2, в которой концентрация соединения 2-амино-1,3-пропандиола составляет 0,1-5 мг/мл.

8. Фармацевтический раствор, включающий фармацевтическую композицию на основе органического концентрата по п.1 или 2 и разбавитель.

9. Фармацевтический раствор по п.8, в котором разбавитель содержит кислотный агент.

10. Фармацевтический раствор по п.8 или 9, в котором разбавитель, кроме того, включает воду, изотонический раствор, солюбилизирующий агент, ингибитор кристаллизации или их комбинации.

11. Фармацевтический раствор по п.8 или 9, в котором композиция на основе концентрата включает 0,1-5 мг/мл соединения 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в 0-30% мас./об. растворе этанола в пропиленгликоле, и в котором разбавитель включает кислотный агент, воду, солюбилизирующий агент, ингибиторы кристаллизации или их комбинации.

12. Фармацевтический раствор по п.8 или 9, в котором композиция на основе концентрата включает 0,1-5 мг/мл фармацевтически приемлемой соли соединения 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в растворе, включающем 0-30 мас.ч. этанола и 70-100 мас.ч. пропиленгликоля, и в котором разбавитель включает изотонический раствор.

13. Фармацевтический набор, включающий композицию на основе концентрата по п.1 или 2 и разбавитель.

14. Фармацевтический набор по п.13, в котором композиция на основе концентрата и разбавитель находятся в отдельных контейнерах.

15. Способ получения фармацевтической композиции для парентерального или орального введения, включающий:
(а) получение раствора соединения 2-амино-1,3-пропандиола, обозначенного в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе, содержащем 0-78,9% мас./об. этанола в пропиленгликоле, и
(б) разбавление раствора, полученного на стадии (а) разбавителем.

16. Способ предотвращения образования кристаллов соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли, включающий растворение соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли в органическом растворителе, включающем 0-78,9% мас./об. этанола в пропиленгликоле, в композициях, предназначенных для профилактики или подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний, где соединением 2-амино-1,3-пропандиола является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, его фармацевтически приемлемая соль или FTY720-фосфат.

17. Способ введения соединения 2-амино-1,3-пропандиол или его фармацевтически приемлемой соли для подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает:
(а) разбавление композиции на основе концентрата по п.1 разбавителем, при этом получают фармацевтический раствор, и
(б) введение фармацевтического раствора пациенту,
где соединением 2-амино-1,3-пропандиола является 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол, его фармацевтически приемлемая соль или FTY720-фосфат.

18. Способ по п.17, в котором на стадии (б) фармацевтический раствор вводят парентеральным способом.

19. Способ введения соединения 2-амино-1,3-пропандиола или его фармацевтически приемлемой соли, предназначенного для подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний у пациента, нуждающегося в таком лечении, причем способ включает введение композиции на основе концентрата по п.1 или 2 пациенту.

20. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата, включающая фармацевтически приемлемую соль 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в полуводном разбавителе, содержащем 40-83% мас./об. органического компонента в воде, причем органический компонент содержит 10-90 мас.ч. этанола и 10-90 мас.ч. пропиленгликоля, суммарное содержание которых составляет 100 частей.

21. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата по п.20, содержащая гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

22. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата по п.20 или 21, в которой полуводный растворитель включает 50-70% мас./об. органического компонента в воде, и в которой органический компонент содержит 10-30 мас.ч. этанола и 70-90 мас.ч. пропиленгликоля.

23. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата по п.22, в которой органический компонент содержит 20 мас.ч. этанола и 80 мас.ч. пропиленгликоля.

24. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата по п.20 или 21, в которой концентрация соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил] пропан-1,3-диола составляет 0,01-5 мг/мл.

25. Фармацевтическая композиция на основе полуводного концентрата по п.20 или 21, в которой концентрация соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола составляет 0,1-0,5 мг/мл.

26. Фармацевтический раствор, включающий композицию на основе полуводного концентрата по п.20 или 21 и разбавитель.

27. Фармацевтический раствор по п.26, в котором композиция на основе полуводного концентрата включает 0,1-0,5 мг/мл фармацевтически приемлемой соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в полуводном растворе, включающем 50-70% мас./об. органического компонента, причем органический компонент включает 10-30 мас.ч. этанола и 70-100 мас.ч. пропиленгликоля.

28. Фармацевтический набор, включающий композицию на основе концентрата по п.20 или 21 и разбавитель.

29. Фармацевтический набор по п.28, в котором композиция на основе концентрата и разбавитель находятся в отдельных контейнерах.

30. Способ получения фармацевтической композиции для введения, включающий:
(а) получение раствора фармацевтически приемлемой соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола в полуводном растворителе, содержащем 40-83% мас./об. органического компонента в воде, причем органический компонент содержит 10-90 мас.ч. этанола и 10-90 мас.ч. пропиленгликоля, суммарное содержание которых составляет 100 частей,
(б) разбавление раствора, полученного на стадии (а) разбавителем.

31. Способ по п.30, в котором фармацевтически приемлемой солью 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является гидрохлорид.

32. Способ предотвращения образования кристаллов фармацевтически приемлемой соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола, включающий растворение соли указанного соединения в полуводном растворителе, содержащем 40-83% мас./об. органического компонента в воде, причем органический компонент содержит 10-90 мас.ч. этанола и 10-90 мас.ч. пропиленгликоля, суммарное содержание которых составляет 100 частей, в композициях, предназначенных для профилактики или подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний.

33. Способ по п.32, в котором фармацевтически приемлемой солью 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола является гидрохлорид.

34. Способ введения фармацевтически приемлемой соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола для подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ включает:
(а) разбавление композиции на основе полуводного концентрата по п.20 или 21 разбавителем, при этом получают фармацевтический раствор, и
(б) введение фармацевтического раствора пациенту.

35. Способ по п.34, в котором фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

36. Способ по п.34 или 35, в котором на стадии (б) фармацевтический раствор вводят парентеральным способом.

37. Способ введения фармацевтически приемлемой соли 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола для подавления отторжения трансплантатов, аутоиммунных или аллергических заболеваний пациенту, нуждающемуся в таком лечении, причем способ включает введение композиции на основе полуводного концентрата по п.20 или 21 пациенту.

38. Способ по п.37, в котором фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, продуцирующим эндотелиальный антагонистический эффект и пригодным для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и др.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга обозначают водород, F, Cl, Br, I; R5 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами С, или циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами С; R6 обозначает водород; R7 и R8 независимо друг от друга обозначают водород, W обозначает CrH 2r или CsH2s-2; причем одна или несколько СН2-групп в CrH2r и Cs H2s-2 могут быть замещены NR17, кислородом или S; R17 обозначает водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами С; r обозначает 1, 2, 3, 4, 5 или 6; s обозначает 2, 3 или 4; X обозначает -С(O)- или -S(O)2-; Z обозначает -С(O)- или связь; а также к их фармацевтически приемлемым солям и трифторацетатам.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается лекарственного средства для предотвращения реакции отторжения органа или клетки при трансплантации, содержащего 2-амино-2-[4-(3-бензилоксифенилтио)-2-хлорфенил]этил-1,3-пропандиол в количестве от 0,01 мг до 100 мг в сутки или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат в сочетании с ингибитором кальциневрина или микофенольной кислотой.

Изобретение относится к биотехнологии. .

Изобретение относится к соединению формулы (I), обладающему способностью к связыванию с рецептором S1P (в частности, EDG-6, предпочтительно EDG-1 и EDG-6), его нетоксичным водорастворимым солям или его метиловому или этиловому сложному эфиру, которые могут использоваться для профилактики и/или лечения отторжения трансплантата, болезни трансплантата-против-хозяина, аутоиммунных заболеваний и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения смеси трифторацетил-глатирамера ацетата, где полученная смесь полипептидов содержит не более чем 0,1% бромированного тирозина и менее чем 1000 ч/млн загрязняющих примесей ионов металлов.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердой дозированной лекарственной формы с энтеросолюбильным покрытием, содержащей фармакологически эффективное количество микофенольной кислоты или микофенолята и фармацевтически приемлемые добавки, где микофенольная кислота или микофенолят присутствуют практически в безводной форме в количестве от приблизительно 20 до приблизительно 95% в пересчете на общую массу твердой дозированной лекарственной формы, включая энтеросолюбильное покрытие.

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении FAK, формулы (I), где R0 означает водород; R1 означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота, замещенных (С1-С7)алкилом, гидроксигруппой, диалкиламиногруппой или 6-членным гетероциклом, включающим один атом азота; R2 означает водород; R 3 означает карбамоил, замещенный один или два раза (С 1-С7)алкилом; 5-членный гетероцикл, включающий 4 атома азота; SO2N(R12)R13, где R12 означает водород или (низш.)алкил, и R 13 означает водород, (С1-С7)алкил, (С1-С7)алкокси(С1-С7 )алкил, ди(С1-С7)алкиламино(С1 -С7)алкил, гидрокси(С1-С7)алкил, или R12 и R13 образуют вместе с атомом азота, с которым они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий два атома азота, который является незамещенным или замещенным (С1-С7)алкилом; R4 означает водород; R5 означает галоид; R6 означает водород; R7 означает водород; (С1-С 7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный ди(С1-С 7)алкиламино, (С1-С7)алкилом, гидрокси, 6-членным гетероциклом, включающим 1 или 2 кольцевых атомов азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; гетероцикл(С1-С7)алкилокси, где гетероцикл означает 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 кольцевых атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный (С1-С7)алкилом; R8 означает водород; галоид; (C1-С7)алкокси; карбамоил, незамещенный или замещенный (С1-С7 )алкилом; гетероцикл(С1-С7)алкилокси, где гетероцикл означает 5-членный гетероцикл, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный (С1-С 7)алкилом; 5- или 6-членный гетероцикл, включающий 1 или 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза заместителем, независимо выбранным из гидрокси, (С1-С7)алкила, аминокарбонила и (С 1-С7)алкиламино; 6-членный гетероциклокси, включающий 1 кольцевой атом азота, незамещенный или замещенный 1-5 раз (С 1-С7)алкилом или ди(С1-С7 )алкиламино; или R7 и R8 образуют вместе с атомами, с которыми они соединены, 6-членный гетероцикл, включающий 2 атома азота или кислорода, незамещенный или замещенный один или два раза (С1-С7)алкилом или оксогруппой; R9 означает водород; R10 означает (С 1-С7)алкокси, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к медицине и биотехнологии и может быть использовано в качестве ранозаживляющего средства при лечении инфицированных, травматических и ожоговых повреждений кожного покрова.

Изобретение относится к новым кристаллическим модификациям [6-метокси-5-(2-метоксифенокси)-2-пиридин-4-илпиримидин-4-ил]амида 5-метилпиридин-2-сульфоновой кислоты, продуцирующим эндотелиальный антагонистический эффект и пригодным для лечения заболеваний связанных с аномальным сосудистым тонусом и эндотелиальной дисфункцией, таких как сердечная недостаточность, легочная гипертензия и др.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ингибирующей активностью в отношении киназы фокальной адгезии (FАК), протеинтирозинкиназы ZAP-70, рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R), тирозинкиназной активности анапластической лимфомы (ALK) и слитого белка NPM-ALK.
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии, и может быть использовано у пациентов с хирургическим сепсисом. .
Изобретение относится к области ветеринарии и животноводства. .

Изобретение относится к улучшенному способу увеличения числа и активации опухоле-реактивных лимфоцитов, в частности CD4+ хелперов и/или CD8+ Т-лимфоцитов. .

Изобретение относится к области биотехнологии и касается использования лектина или лектинподобных молекул для активации олигомеризации гликопротеидов и антигенных молекул.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственного средства, предназначенного для лечения и профилактики заболеваний глаз.
Наверх