Способ получения розмариновой кислоты


 


Владельцы патента RU 2402525:

Бубенчикова Валентина Николаевна (RU)
Кондратова Юлия Александровна (RU)

Изобретение относится к фармации и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья, и касается получения розмариновой кислоты из травы шалфея мутовчатого. С целью увеличения выхода целевого продукта, а также расширения сырьевой базы источников розмариновой кислоты, в качестве сырья используется трава шалфея мутовчатого (Salvia verticillata L.). Способ получения розмариновой кислоты путем предварительного экстрагирования сырья 70% этиловым спиртом включает объединение полученных экстрактов, упаривание до сиропообразного остатка, высушивание сгущенного экстракта на силикагеле, нанесение на колонку с силикагелем, элюирование, объединение и упаривание до сухого остатка, очистку технической розмариновой кислоты на колонке, заполненной сефадексом LH-20 в воде, где в качестве сырья используют траву шалфея мутовчатого (Salvia verticillata L.), предварительно экстрагирование которой проводят дважды 70% спиртом этиловым на водяной бане при 60°С при соотношении сырье: экстрагент 1:10 в течение 1,5 часов, каждый раз отфильтровывают, спиртовые извлечения объединяют, упаривают под вакуумом на водяной бане до водного остатка, оставляют на 12-15 часов до выпадения хлорофилла, осадок хлорофилла отфильтровывают, водный остаток обрабатывают равными объемами этилацетата 6-8 раз, этилацетатную фракцию упаривают до смолообразного остатка, который растворяют при нагревании в спирте этиловом, быстро охлаждают и выливают при перемешивании в избыток диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, эфирно-этанольную фракцию упаривают под вакуумом для удаления эфира до сиропообразного остатка, высушивают на силикагеле, сухой порошок вносят в хроматографическую колонку на слой силикагеля, элюируют, полученные фракции объединяют, упаривают до сухого остатка под вакуумом, получают сухой порошок технической розмариновой кислоты, который затем очищают на колонке. Выход целевого продукта составляет 4% в пересчете на количество лекарственного сырья, 80% в пересчете на сумму фенольных кислот.

 

Изобретение относится к фармации и химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья, и касается получения розмариновой кислоты из травы шалфея мутовчатого.

Известен способ получения общего количества фенольной кислоты из шалфея многокорневого Salvia miltiorrhiza [Пат. 2317973; опубл. 2008.02.27, Бюл. №6. - 11 с.]. Растительное сырье, изрезанное или измельченное в порошок, экстрагируют горячей водой. Отвар фильтруют и подкисляют, помещают в полиамидную колонну (найлон-6) и промывают колонну водой до достижения нейтрального состояния. Элюируют колонну слабым щелочным водным раствором и собирают элюант. После окисления (10% HCl) полученного на стадии щелочного элюанта до рН 2,0, загружают на макропористую адсорбирующую смолу (приведены 3 вида смолы). Сначала промывают водой до нейтрального состояния, а затем элюируют низшим водным или безводным (этанолом) спиртом, собирают этот элюат. Концентрируют элюат под вакуумом до удаления этанола, пропускают через микропористую мембрану и высушивают сублимационной сушкой.

Выход целевого продукта (по 3-м примерам) 4,4-4,5% в пересчете на количество лекарственного растительного сырья. Содержание общего количества фенольной кислоты (суммы кислот) в целевом продукте составило 83,15-84,02%, а содержание сальвианоловой кислоты В 53,73-54,17%.

Наиболее близким к заявленному является способ получения розмариновой кислоты из травы мелиссы лекарственной Melissa officinalis L. [Авдеева Е.В. Лекарственные растения, содержащие фенилпропаноиды, как источник получения гепатопротекторных и иммуномодулирующих препаратов: дис. … д-ра фарм. наук: 15.00.02: защищена 06.11.07 / Е.В.Авдеева. - Самара, 2007. - 288 с.].

В соответствии с этим способом измельченную воздушно-сухую траву мелиссы лекарственной экстрагируют 70% спиртом этиловым в соотношении 1:10 в три этапа: первое и второе настаивание в соотношении 1:4 проводят при комнатной температуре, в течение 24 часов, третью экстракцию в соотношении 1:2 - 45 минут при 60°С с обратным холодильником на водяной бане. Спиртовые экстракты объединяют, сгущают под вакуумом до сиропообразного остатка, высушивают на полиамиде в соотношении исходная навеска сырья - сорбент (5:1). Полиамид с нанесенным экстрактом вносят в хроматографическую колонку №1 на слой полиамида, сформированный в воде и в 1,5 раза превышающий по массе полиамид с нанесенным экстрактом. В качестве элюанта используют воду, затем 5% спирт этиловый. Контроль за содержанием в фракциях целевого продукта осуществлялся с помощью ТСХ (система растворителей хлороформ - спирт метиловый - вода 26:14:3, пластинки «Sorbfil - ПТСХ-П-А-УФ», «Силуфол - УФ 254»), розмариновую кислоту обнаруживали при просмотре хроматограммы в УФ-свете при 365 нм в виде доминирующего ярко-голубого пятна с величиной Rf≈0,5. Полученные фракции объединяли, упаривали под вакуумом до сиропообразного остатка, который высушивали на силикагеле, взятом в соотношении 1:7 по отношению к исходной навеске сырья. Сухой порошок вносят в хроматографическую колонку №2 на слой силикагеля, вдвое превышающий по массе силикагель с нанесенными фракциями и сформированный в виде взвеси в хлороформе с высотой слоя 2 см. Элюируют смесью хлороформ - спирт метиловый в соотношении 95:5 с целью удаления основного количества гидрофобных соединений. Целевое вещество десорбируют смесью хлороформ - спирт метиловый в соотношении 88:12. Полученные фракции объединяют и упаривают до сухого остатка под вакуумом, получают сухой порошок технической розмариновой кислоты.

Очистку технической розмариновой кислоты от минорных примесей кофейной и хлорогеновой кислот проводят на колонке №3, заполненной сефадексом LH-20 в воде. Для этого целевой продукт растворяют в теплой воде в соотношении 1:10-1:12 и полученный мутноватый раствор вносят в колонку и элюируют 3 раза равным количеством воды. Объединенный водный элюат, содержащий розмариновую кислоту, упаривают под вакуумом при 60°С с добавлением этанола для ускорения процесса до сухого остатка, получают целевой продукт розмариновую кислоту - стандарт с выходом 70%, от суммы фенольных кислот или 3% от массы лекарственного сырья.

Недостатками известного способа являются длительность и сложность выделения целевого продукта, невысокий выход целевого продукта.

Задачей изобретения является упрощение способа выделения целевого продукта, увеличение выхода целевого продукта, а также расширение сырьевой базы источников розмариновой кислоты.

Поставленная задача достигается тем, что в качестве сырья используется трава шалфея мутовчатого (Salvia verticillata L.).

Измельченное воздушно-сухое сырье экстрагируют дважды 70% спиртом этиловым на водяной бане при 60°С при соотношении сырье: экстрагент 1:10 в течение 1,5 часов, каждый раз отфильтровывают. Полученные спиртовые извлечения объединяют, упаривают под вакуумом на водяной бане до водного остатка и оставляют на 12-15 часов до выпадения хлорофилла. Выпавший осадок хлорофилла отфильтровывают. Водный остаток обрабатывают равными объемами этилацетата 6-8 раз. Этилацетатную фракцию упаривают до смолообразного остатка, который растворяют при нагревании в спирте этиловом, быстро охлаждают и выливают при перемешивании в избыток диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают. Эфирно-этанольную фракцию упаривают под вакуумом при комнатной температуре для удаления эфира до сиропообразного остатка, который высушивают на силикагеле, взятом в соотношении 1:7 по отношению к исходной массе сырья. Сухой порошок вносят в хроматографическую колонку №1 (колонка d=5 см, h=56 см) на слой силикагеля, вдвое превышающий по массе силикагель с нанесенными фракциями и сформированный в виде взвеси в хлороформе с высотой слоя 2 см. Элюируют смесью хлороформ - спирт этиловый в соотношении 90:10 с целью удаления основного количества гидрофобных соединений. Целевое вещество десорбируют смесью хлороформ - спирт этиловый в соотношении 80:20. Контроль за содержанием целевого продукта осуществлялся с помощью ТСХ: розмариновая кислота обнаруживается при просмотре хроматограммы в УФ-свете при 254 нм в виде доминирующего ярко-голубого пятна с величиной Rf≈0,5-0,6 (система растворителей хлороформ - спирт метиловый - вода 26:14:3, пластинки «Sorbfil - ПТСХ-АФ-А-УФ»). Полученные фракции объединяют и упаривают до сухого остатка под вакуумом, получают сухой порошок технической розмариновой кислоты.

Очистку технической розмариновой кислоты от минорных примесей кофейной и хлорогеновой кислот проводят на колонке №2, заполненной сефадексом LH-20 в воде. Для этого целевой продукт растворяют в теплой воде в соотношении 1:10-1:15 и полученный мутноватый раствор вносят в колонку и элюируют 3 раза равным количеством воды. Объединенный водный элюат, содержащий розмариновую кислоту, упаривают под вакуумом при 60°С до сухого остатка, получают целевой продукт розмариновую кислоту, представляющую собой светло-желтое аморфное вещество. Выход целевого продукта составляет 4% в пересчете на количество лекарственного сырья, 80% в пересчете на сумму фенольных кислот, находящихся в лекарственном сырье.

Осуществление заявленного способа поясняется следующим примером технологического процесса.

50 г измельченного воздушно-сухого сырья травы шалфея мутовчатого помещают в колбу, заливают 70% спиртом этиловым в соотношении сырье-экстрагент (1:10) и экстрагируют дважды на водяной бане при 60°С в течение 1,5 часов. Каждый раз экстракт отфильтровывают. Полученные спиртовые экстракты объединяют. Объединенный экстракт (в количестве 300 мл) упаривают под вакуумом на водяной бане (при 80-95°С и остаточном давлении 0,2-0,3 кгс/см2). Упаривание ведут до получения водного остатка (60-70 мл) и оставляют на 12-15 часов до выпадения хлорофилла. Выпавший осадок хлорофилла отфильтровывают. Фильтрат 60 мл обрабатывают равными объемами этилацетата 6-8 раз. Этилацетатную фракцию 300-400 мл упаривают до смолообразного остатка, который растворяют при нагревании в 30-40 мл спирта этилового, быстро охлаждают и выливают при перемешивании в избыток 50-60 мл диэтилового эфира. Выпавший осадок отфильтровывают. Эфирно-этанольную фракцию 70 мл упаривают под вакуумом при комнатной температуре для удаления эфира до сиропообразного остатка, который высушивают на силикагеле 350 г, взятом в соотношении 1:7 по отношению к исходной массе сырья. Сухой порошок вносят в хроматографическую колонку №1 (колонка d=5 см, h=56 см) на слой силикагеля 700 г, вдвое превышающий по массе силикагель с нанесенными фракциями и сформированный в виде взвеси в хлороформе с высотой слоя 2 см. Элюируют смесью хлороформ - спирт этиловый в соотношении 90:10 с целью удаления основного количества гидрофобных соединений. Целевое вещество десорбируют смесью хлороформ - спирт этиловый в соотношении 80:20. Контроль за содержанием целевого продукта осуществлялся с помощью ТСХ: розмариновая кислота обнаруживается при просмотре хроматограммы в УФ-свете при 254 нм в виде доминирующего ярко-голубого пятна с величиной Rf≈0,5-0,6 (система растворителей хлороформ - спирт метиловый - вода 26:14:3, пластинки «Sorbfil - ПТСХ-АФ-А-УФ»). Полученные фракции объединяют и упаривают до сухого остатка под вакуумом, получают сухой порошок технической розмариновой кислоты (до 3,5 г).

Очистку технической розмариновой кислоты от минорных примесей кофейной и хлорогеновой кислот проводят на колонке №2, заполненной сефадексом LH-20 в воде. Для этого целевой продукт (3,5 г) растворяют в теплой воде в соотношении 1:10-1:15 (35-55 мл) и полученный мутноватый раствор вносят в колонку и элюируют 3 раза равным по 50 мл количеством воды. Объединенный водный элюат (170 мл), содержащий розмариновую кислоту, упаривают под вакуумом при 60°С до сухого остатка, получают целевой продукт розмариновую кислоту, представляющую собой светло-желтое аморфное вещество. Выход целевого продукта составляет 4% (около 2 г), в пересчете на количество лекарственного сырья (50 г), 80% в пересчете на сумму фенольных кислот.

Предлагаемая совокупность отличительных признаков (использование в качестве сырья траву шалфея мутовчатого, экстракция на кипящей водяной бане при 60°С в соотношении сырье-экстрагент (1:10) в течение 1,5 часов, кратность экстракции - 2 раза, упаривание, отстаивание водного остатка 12-15 часов, обработка фильтрата этилацетатом, растворение этилацетатной фракции в этаноле, с последующим осаждением эфиром, упаривание эфирно-этанольной фракции до сиропообразного остатка, использование двух хроматографических колонок (№1 - для получения целевого вещества, №2 - для очистки технического целевого продукта) позволяет:

- упростить способ получения целевого продукта - розмариновой кислоты;

- увеличить выход целевого продукта (выход розмариновой кислоты из травы шалфея мутовчатого составляет 4% в пересчете на количество лекарственного сырья, 80% в пересчете на сумму кислот (что в 1,1 раз больше по сравнению с ближайшим аналогом) за счет повышения интенсивности процесса экстракции, извлечения розмариновой кислоты этилацетатом из водного остатка и с последующим извлечением эфиром из этанольный фракции;

- расширить сырьевую базу источников розмариновой кислоты (до настоящего времени шалфей мутовчатый не рассматривался в качестве сырья для получения розмариновой кислоты, т.е. мы предлагаем новый вид лекарственного растительного сырья для получения розмариновой кислоты)

Способ получения розмариновой кислоты путем предварительного экстрагирования сырья 70%-ным этиловым спиртом, включающий объединение полученных экстрактов, упаривание до сиропообразного остатка, высушивание сгущенного экстракта на силикагеле, нанесение на колонку с силикагелем, элюирование, объединение и упаривание до сухого остатка, очистку технической розмариновой кислоты на колонке заполненной сефадексом LH-20 в воде, отличающийся тем, что в качестве сырья используют траву шалфея мутовчатого (Salvia verticillata L.), предварительно экстрагирование которой проводят дважды 70%-ным спиртом этиловым на водяной бане при 60°С при соотношении сырье: экстрагент 1:10 в течение 1,5 ч, каждый раз отфильтровывают, спиртовые извлечения объединяют, упаривают под вакуумом на водяной бане до водного остатка, оставляют на 12-15 ч до выпадения хлорофилла, осадок хлорофилла отфильтровывают, водный остаток обрабатывают равными объемами этилацетата 6-8 раз, этилацетатную фракцию упаривают до смолообразного остатка, который растворяют при нагревании в спирте этиловом, быстро охлаждают и выливают при перемешивании в избыток диэтилового эфира, выпавший осадок отфильтровывают, эфирно-этанольную фракцию упаривают под вакуумом для удаления эфира до сиропообразного остатка, высушивают на силикагеле, сухой порошок вносят в хроматографическую колонку на слой силикагеля, элюируют, полученные фракции объединяют, упаривают до сухого остатка под вакуумом, получают сухой порошок технической розмариновой кислоты, который затем очищают на колонке.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эфира (мет)акриловой кислоты, включающему очистку (мет)акриловой кислоты путем контактирования сырой (мет)акриловой кислоты, содержащей в качестве примесей марганец, с катионообменной смолой для удаления из нее марганца, причем к сырой (мет)акриловой кислоте предварительно добавляют воду до контактирования сырой (мет)акриловой кислоты с катионообменной смолой, и взаимодействие очищенной (мет)акриловой кислоты со спиртом в присутствии кислотного катализатора.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения (мет)акрилового эфира, включающему стадию реакции этерификации (мет)акриловой кислоты С1-С4спиртом в присутствии катализатора из сильнокислотной катионообменной смолы в виде неподвижного слоя для получения (мет)акрилового эфира; добавление ингибитора полимеризации в реактор или в дистилляционную колонну для извлечения; стадию извлечения, на которой отделяют непрореагировавшую (мет)акриловую кислоту от реакционного раствора, полученного на стадии реакции, где температура в кубе дистилляционной колонны находится в интервале от 60 до 100°С, и давление вверху дистилляционной колонны находится в интервале от 1,33 до 26,7 кПа; и стадию рециркуляции для возвращения извлеченной таким образом непрореагировавшей (мет)акриловой кислоты на стадию реакции, где твердые вещества, содержащиеся в извлеченной непрореагировавшей (мет)акриловой кислоте, возвращаемой на стадию реакции, отделяют от нее.

Изобретение относится к сырьевой композиции, к способу олефинового метатезиса, к способу получения сложного полиэфирполиэпоксида и к способу получения , -оксикислоты, сложного , -оксиэфира и/или , -диола с укороченной цепью.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения общего количества фенольной кислоты, включащему стадии, на которых: а) экстрагируют шалфей многокорневой при помощи воды и фильтруют, b) помещают фильтрат в полиамидную колонну, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду, элюируют полиамидную колонну слабым водным щелочным раствором и собирают полученные фракции, с) помещают полученные на стадии (b) щелочные фракции после их подкисления в абсорбционную колонну с макропористой смолой, промывают колонну водой до нейтрального состояния, удаляют промывную воду и затем элюируют колонну низшим водным или безводным спиртом; элюент собирают, выпаривают при пониженном давлении до момента удаления спирта и высушивают.

Изобретение относится к способу выделения карбоновых кислот или их метиловых эфиров высокой степени чистоты и может быть использовано в различных процессах очистки, разделения и выделения карбоновых кислот из различных окрашенных углеводородных сред: нефтей, нефтепродуктов, рассеянного органического вещества пород и т.п.

Изобретение относится к фармацевтическому производству и касается способа получения розмариновой кислоты. .

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диалкилового эфира нафталиндикарбоновой кислоты, использующегося для получения различных полимерных материалов, таких как полиэфиры или полиамиды, из жидкофазной реакционной смеси, содержащей низкомолекулярный спирт, нафталиндикарбоновую кислоту, и материал, содержащий полиэтиленнафталат, при массовом соотношении спирта и кислоты от 1:1 до 10:1, при температуре в интервале от 260°С до 370°С и давлении в интервале от 5 до 250 атм абс.

Изобретение относится к усовершенствованному способу приготовления твердых частиц, использующихся в качестве фенольных антиоксидантов и включающих в по существу кристаллической форме соединение формулы: в которой один из R1 и R2 независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; a Y обозначает С8-С 22алкокси или группы неполных формул или в которых один из R1' и R2' независимо друг от друга обозначает водородный атом или С1-С4алкил, а другой обозначает С3-С4алкил; х обозначает ноль (прямая связь) или число от одного до трех; у обозначает число от двух до десяти; a z обозначает число от двух до шести, в котором готовят гомогенную водную дисперсию, которая включает соединение (I) или смесь таких соединений, где R1, R2, R1', R2', Y, х, у и z имеют указанные выше значения, добавлением неполного эфира жирной кислоты полиоксиэтиленсорбитана и затравочных кристаллов получают кристаллы и получаемые кристаллы выделяют из дисперсии и ведут процесс до получения твердых частиц.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения метилметакрилата, включающему стадии (i) взаимодействия пропионовой кислоты или ее эфира с формальдегидом или его предшественником в реакции конденсации с образованием потока газообразных продуктов, содержащего метилметакрилат, остаточные реагенты, метанол и побочные продукты, (ii) обработки, по меньшей мере, одной порции потока газообразных продуктов с образованием потока жидких продуктов, содержащего практически весь метилметакрилат и, по меньшей мере, одну примесь, которая плавится при температуре выше температуры плавления чистого метилметакрилата, выполнения над потоком жидких продуктов, по меньшей мере, одной операции дробной кристаллизации, которая содержит стадии (iii) охлаждения указанного потока жидких продуктов до температуры между примерно -45oС и примерно -95oС так, что указанный поток жидких продуктов образует кристаллы твердого метилметакрилата и маточную жидкость, причем указанные кристаллы имеют более высокую долю содержания метилметакрилата, чем указанный поток жидких продуктов или маточная жидкость, (iv) отделение указанных кристаллов твердого метилметакрилата от указанной маточной жидкости, (v) плавление указанных кристаллов с образованием жидкого метилметакрилата, который содержит указанные примеси в более низкой концентрации, чем указанный поток жидких продуктов.

Изобретение относится к области синтеза 1,3-дикарбонильных соединений, к новому способу получения 4-замещенных алкил 3-оксобутаноатов: где R=С6H5СН2, 2-F-6-ClC 6Н3СН2, 2,6-Cl2С 6Н3СН2, 1-C10H7 CH2, Ph2СН; Alk=Me;R=1-AdCH2 , Alk=i-Pr, которые находят применение в качестве предшественников противовирусных средств пиримидинового ряда.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкил(мет)акрилатов, применяющихся в получении полимеров и сополимеров с другими способными полимеризоваться соединениями, включающему стадию переэтерификации сложного алкилового эфира -гидроксикарбоновой кислоты (мет)акриловой кислотой, сопровождаемую образованием алкил(мет)акрилатов и -гидроксикарбоновой кислоты, и стадию дегидратации -гидроксикарбоновой кислоты, сопровождаемую образованием (мет)акриловой кислоты
Наверх