3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы



3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы
3-(гетероарилокси)-2-алкил-1-азабициклоалкильные производные, как лиганды альфа-7-nachr (никотиновых ацетилхолиновых рецепторов), предназначенные для лечения заболеваний центральной нервной системы

 


Владельцы патента RU 2402551:

НОВАРТИС АГ (CH)

Изобретение относится к новым соединениям формулы I

в которой А обозначает водород, В обозначает метил и В находится в транс-положении по отношению к кислороду; X обозначает СН2; Y обозначает группу формулы

, , ,

, или ;

в которой левая связь присоединена к атому кислорода, а правая связь присоединена к группе R; R обозначает 5-индолил; в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, к применению соединений по любому из п.п.1-7, к способу предупреждения и лечения психических и нейродегенеративных нарушений у субъекта, а также к способу лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, в котором играет роль активация α7 nAChR или он участвует. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих агонистической активностью в отношении α7 nAChR. 7 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к новым 1-азабициклоалкильным производным, к способам их получения, к их применению в качестве лекарственных средств и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Точнее, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I

в которой

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С17алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С37циклоалкильную группу; и

Х обозначает СН2 или ординарную связь;

Y обозначает группу формулы

, , ,

, или ;

в которой левая связь присоединена к атому кислорода, а правая связь присоединена к группе R;

R обозначает замещенный или незамещенный С510арил; замещенный или незамещенный С510гетероарил, группу N(R1)(R5) или группу N(R2)(CHR3R4);

R1 обозначает водород, С14алкил или CF3;

R2 обозначает водород, С14алкил или CF3;

R3 обозначает водород, С14алкил или CF3;

R4 обозначает замещенный или незамещенный С510арил или замещенный или незамещенный С510гетероарил;

R5 обозначает замещенный или незамещенный С510арил или замещенный или незамещенный С510гетероарил;

в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Если не указано иное, то общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего описания предпочтительно обладают указанными ниже значениями:

Термин "незамещенный или замещенный" при использовании в настоящем изобретении означает, что соответствующий радикал может содержит один или большее количество заместителей, предпочтительно - вплоть до 3, более предпочтительно - 1 или 2 заместителя. Заместители предпочтительно выбраны из группы, включающей аминогруппу, С14алкиламиногруппу, ди(С14алкил)-аминогруппу, С35циклоалкиламиногруппу, ди(С35)циклоалкиламиногруппу, N-С14алкил-N-С35циклоалкиламиногруппу, галоген, С14алкил, C46циклоалкил, hydroxy, С14алкоксигруппу, С35циклоалкилоксигруппу, С14алкоксиС14алкоксигруппу, ди(С14алкил)-аминогруппу C14алкоксигруппу, карбамоил, N-С14алкилкарбамоил, N,N-ди(С14алкил)-карбамоил, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, С14алкоксикарбонил, С14алканоил, С14алканоилоксигруппу, бензоил, амидиновую группу, гуанидиновую группу, уреидную группу, меркаптогруппу, С14алкилтиогруппу, пиридил, фенил, феноксигруппу, С14алкоксифенил, фенилтиогруппу, фенил-С14алкилтиогруппу, С14алкилсульфонил, фенилсульфонил, С14алкилфенилсульфонил, С14алкенил, С14алканоил, С14алкилендиоксигруппу, связанную с соседними атомами С кольца, и С14алкил, который замещен галогеном, гидроксигруппой, С14алкоксигруппой, нитрогруппой, цианогруппой, карбоксигруппой, С14алкоксикарбонилом, С14алканоилом или С14алканоилоксигруппой.

Термины "С510арил", "С510гетероарил" следует понимать как ароматические остатки, которые в каждом случае являются незамещенными или замещенными указанными выше заместителями, предпочтительно в каждом случае являются незамещенными или содержат один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, CN и алкил, который может быть незамещенным или замещенным галогеном, например, трифторметил; или С14алкоксигруппой или сконденсирован, например, в бензо[1,3]диоксол или 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин и/или в другое гетероциклическое кольцо. С510Гетероарил означает ароматическую гетероциклическую систему, в которой один или большее количество атомов углерода заменены на гетероатомы. Предпочтительными являются 5-9-членные кольцевые системы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома. Примеры С510арильных и С510гетероарильных остатков, указанных выше, включают фенил, нафтил, изобензофуранил, тиенил, индолил.

Термин "алкил" означает обладающую линейной или разветвленной цепью алкильную группу, предпочтительно означает обладающий линейной или разветвленной цепью С1-C7алкил, особенно предпочтительно означает обладающий линейной или разветвленной цепью С14алкил; например, метил, этил, н- или изопропил, н-, изо-, втор- или трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, а особенно предпочтительными являются метил, этил, н-пропил и изопропил.

Каждый алкильный фрагмент "алкоксигруппы", "алкоксиалкила", "алкоксикарбонила", "алкоксикарбонилалкила" и "галогеналкила" обладает такими же значениями, которые указаны в приведенном выше определении "алкила". Алкоксигруппа предпочтительно означает С14алкоксигруппу, более предпочтительно - метоксигруппу, этоксигруппу или н-пропоксигруппу.

"Гетероатомами" являются атомы, не представляющие собой углерод и водород, предпочтительно - азот (N), кислород (О) или сера (S).

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно означает фтор, хлор или бром и особенно предпочтительно означает хлор.

Вследствие наличия асимметрического атома (атомов) углерода в соединениях формулы I и их солях эти соединения могут существовать в оптически активной форме или в виде смесей оптических изомеров, например, в виде рацемических смесей. Все оптические изомеры и их смеси, включая рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

Вследствие большого сходства новых соединений в форме свободного основания с соединениями в виде их солей, включая соли, которые можно использовать в качестве промежуточных продуктов, например, при очистке и идентификации новых соединений, любое указание на соединения в форме свободного основания, приведенные выше и ниже в настоящем изобретении, следует понимать как указание также и на соответствующие соли, если они являются подходящими или приемлемыми.

Если соединения, соли и т.п.указаны во множественном чисте, это также означает одно соединение, соль и т.п.

Предпочтительные заместители, предпочтительные диапазоны числовых значений или предпочтительные группы значений радикалов, содержащихся в формуле (I) и соответствующих промежуточных соединениях, определены ниже. Эти заместители, предпочтительные диапазоны числовых значений или предпочтительные группы значений являются предпочтительными по отдельности, совместно и в любой комбинации или подкомбинации:

X предпочтительно обозначает СН2.

А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, предпочтительно образуют С37циклоалкильную группу.

А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, особенно предпочтительно образуют циклопропильную группу.

А и В предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, водород или С14алкил при условии, что оба А и В не могут одновременно обозначать водород.

А и В особенно предпочтительно обозначают, независимо друг от друга, водород или С12алкил при условии, что оба А и В не могут одновременно обозначать водород.

А наиболее предпочтительно обозначает водород и В обозначает метил.

Y предпочтительно обозначает одну из следующих групп:

, , .

Y особенно предпочтительно обозначает следующую группу:

.

R предпочтительно обозначает С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген; NO2; CN; С14алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном; С14алкил, который является незамещенным или замещен галогеном, С14алкилС(O)NH, С14алкилсульфонил.

R предпочтительно обозначает гетеро-С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген; С12алкоксигруппу; CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

R предпочтительно обозначает N(R1)(R5) или N(R2)(CHR3R4).

R особенно предпочтительно обозначает фенил или замещенный фенил, заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, ацетамидную группу, метилсульфонил.

R особенно предпочтительно обозначает незамещенный или замещенный гетеро-С510арил, гетероC510арил, выбранный из группы, включающей имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиофенил, бензо[b]тиофенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1-изобензофуранил, бензо[1,3]-диоксолил, 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксинил, бензо[1,2,5]оксадиазолил, бензо[1,2,5]тиадиазолил, хинолинил, изохинолинил; заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, метил, этил, метоксигруппу, трифторметил, трифторметокси, цианогруппу, нитрогруппу, ацетамидную группу.

R особенно предпочтительно обозначает 5-индолил.

R особенно предпочтительно обозначает 3-метил-2-тиофенил.

R1, R2 и R3 предпочтительно независимо обозначают Н, С14алкил или CF3.

R4 предпочтительно обозначает С510арил или гетеро-С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген, C14алкоксигруппу, CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

R5 предпочтительно обозначает С510арил или гетеро-С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, заместители выбраны из группы, включающей галоген, С14алкоксигруппу, CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой А обозначает водород, В обозначает метил и В находится в транс-положении по отношению к кислороду.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой исходным соединением формулы (III) является (-)спирт и соединением формулы (II) является производное пиридазина или пиримидина.

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которой исходным соединением формулы (III) является (+) спирт и соединением формулы (II) является производное пиридина.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы I, в которой

Х обозначает СН2 или ординарную связь,

Y обозначает группу формулы

, , ,

,или

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С17алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С37циклоалкильную группу,

R обозначает С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, NO2, CN, С14алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном, или С14алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; гетеро-С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С14алкоксигруппу, CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; N(R1)(R4) или N(R2)(CHR3R4); каждый R1, R2 и R3 независимо обозначает Н, С14алкил или CF3; и R4 обозначает С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С14алкоксигруппу, CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном; или гетеро-С510арил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С14алкоксигруппу, CN и С12алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Кроме того, предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, в которой

Х обозначает СН2 или ординарную связь,

Y обозначает группу формулы

А и В независимо друг от друга обозначают водород или С14алкил при условии, что оба А и В одновременно не могут обозначать водород, или А и В совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С34циклоалкильную группу,

и R обозначает фенил, который является незамещенным или содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, NO2, С14алкоксигруппу, которая является незамещенной или замещена галогеном, или С14алкил, который является незамещенным или замещен галогеном.

Особенно предпочтительными соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются соединения, указанные в примерах.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I, этот способ включает стадию введения в реакцию соединения формулы II

в которой Y и R являются такими, как определено выше для соединения формулы I и Z обозначает отщепляющуюся группу, например, F, Cl, Br, I или OSO2CF3, с соединением формулы III

в которой А, В, Х и Y обладают значениями, указанными в определении соединения формулы I, и выделение полученного таким образом соединения формулы I в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Эту реакцию можно проводить по стандартным методикам, например, как показано в примерах.

Соединения формулы II являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, как описано в примерах, например, по аналогии с публикацией Coates WJ, McKillop A (1992) Synthesis 334-342. Соединения формулы III являются известными (Vorob′eva, V.Ya.; Bondarenko, V.A.; Mikhlina, E.E.; Turchin, K.P.; Linberg, L.P.; Yakhontov, L.N. Reaction of 2-methylene-3-oxoquinuclidine with nucleophitic reagents. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii (1977), (10), 1370-6).

Альтернативно соединения формулы I′

в которой

А, В, Х и R являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и

Y′ обозначает одну из следующих групп

, , или ,

можно получить способом, включающим стадию введения в реакцию соединения формулы IV

в которой

А, В и Х являются такими, как определено выше для соединения формулы I, и

Y′ является таким, как определено выше для соединения формулы I′,

Z′ обозначает уходящую группу

с соединением формулы V

в которой

R является таким, как определено выше для соединения формулы I

В обозначает атом бора,

и выделение полученного таким образом соединения формулы I′ в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

Соединения формулы IV являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений, например, путем реакции соединений формулы III с соединениями формулы II′;

;

в которой

Y′ обозначает одну из следующих групп:

, , ,

Z является таким, как определено выше.

Соединения формулы V (например, незамещенные или замещенные фенилбороновые кислоты) являются известными или могут быть получены из соответствующих известных соединений.

К описанным выше отдельным стадиям реакций относятся следующие положения:

а) Одну или большее количество функциональных групп, например, карбоксигруппу, гидроксигруппу, аминогруппу или меркаптогруппу в исходных веществах может понадобиться защитить. Использующиеся защитные группы могут уже содержаться в предшественниках и защищают соответствующие функциональные группы от нежелательных вторичных реакций, таких как ацилирование, образование простых эфиров, образование сложных эфиров, окисление, сольволиз и аналогичные реакции. Сами защитные группы отличаются тем, что они удаляются легко, т.е. без нежелательных вторичных реакций, обычно путем сольволиза, восстановления, фотолиза или при воздействии ферментов, например, при условиях, аналогичных физиологическим условиям, и что они не содержатся в конечных продуктах. Специалист знает или легко может установить, какие защитные группы являются подходящими для реакций, указанных выше и ниже в настоящем изобретении. Защита таких функциональных групп такими защитными группами, сами защитные группы и реакции их удаления описаны, например, в стандартных справочных пособиях, таких как J.F.W.McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в Т.W.Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E.Gross and J.Meicnhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D.Jakubke and H.Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, и в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

b) Соли присоединения с кислотами можно получить из свободных оснований по известным методикам, и наоборот. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества. Соли присоединения с кислотами, подходящие для применения в контексте настоящего изобретения, включают, например, гидрохлориды.

c) Смеси стереоизомеров, например, смеси диастереоизомеров, можно разделить на соответствующие изомеры по методикам, которые сами по себе известны. Например, смеси диастереоизомеров можно разделить на отдельные диастереоизомеры с помощью фракционной кристаллизации, хроматографии, распределения между растворителями и с помощью аналогичных методик. Это разделение можно выполнить для исходных соединений или для самих соединений формулы I. Энантиомеры можно разделить путем образования солей дистереоизомеров, например, путем образования соли с энантиомерно чистой хиральной кислотой или с помощью хроматографии, например, ВЭЖХ, с использованием хроматографических субстратов с хиральными лигандами. Альтернативно можно использовать оптически чистые исходные вещества.

d) Разбавителями, подходящими для проведения описанных выше процедур, предпочтительно являются инертные органические растворители. К ним, в частности, относятся алифатические, алициклические и ароматические, необязательно галогенированные углеводороды, такие как, например, бензин, бензол, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и диметиловый эфир этиленгликоля и диэтиловый эфир этиленгликоля; кетоны, такие как ацетон, бутанон и метилизопропилкетон; нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и бутиронитрил; амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилформамидин, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сложные эфиры, такие как метилацетат и этилацетат; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид, спирты, такие как метанол, этанол н- и изопропанол, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, монометиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликол. Кроме того, можно использовать смеси разбавителей. В зависимости от исходных веществ, условий проведения реакции и вспомогательных веществ могут быть подходящими вода или содержащие воду разбавители. Кроме того, в качестве разбавителя одновременно можно использовать одно из исходных веществ.

e) Температуру проведения реакции можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способ осуществляют при температурах от 0 до 150°С, предпочтительно - от 10 до 120°С. Условия проведения реакций депротонирования можно менять в относительно широком диапазоне. Обычно способ осуществляют при температурах от -150 до +50°С, предпочтительно - от -75 до 0°С.

f) Реакции обычно проводят при атмосферном давлении. Однако способы, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно осуществлять при повышенном или пониженном давлении - обычно от 0,1 до 10 бар.

g) Исходные вещества обычно используются примерно в эквимолярных количествах. Однако также можно использовать относительно большой избыток одного из компонентов. Реакцию обычно проводят в подходящем разбавителе в присутствии вспомогательного вещества для проведения реакции и реакционную смесь обычно перемешивают при повышенной температуре в течение нескольких часов.

h) Обработку реакционных смесей, соответствующих указанным выше способам, и очистку полученных таким образом соединений можно проводить по обычным методикам (см. примеры получения).

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, далее в настоящем изобретении называющимися агентами, предлагаемыми в настоящем изобретении, обладают ценными фармакологическими характеристиками и поэтому применимы в качестве лекарственных средств.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и их фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами, далее в настоящем изобретении называющимися агентами, предлагаемыми в настоящем изобретении, при исследованиях на животных in vitro проявляют ценные фармакологические характеристики и поэтому применимы в качестве лекарственных средств.

Так, обнаружено, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются холинергическими лигандами nAChR. Кроме того, предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, проявляют селективную активность по отношению к α7-nAChR. В частности, может обнаружиться, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами, частичными агонистами, антагонистами или аллостерическими модуляторами этого рецептора.

Благодаря своим фармакологическим профилям предполагается, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения самых различных заболеваний или патологических состояний, включая заболевания, связанные с ЦНС (центральная нервная система), заболевания, связанные с ПНС (периферическая нервная система), заболевания, связанные с воспалением, болью и симптомами отмены, вызванными токсикоманией, заболевания или нарушения, связанные с ЦНС, включают генерализованные тревожные нарушения, нарушения познавательной способности, недостаточность и нарушение способности к обучению и памяти, болезнь Альцгеймера, СДВГ (синдром дефицита внимания с гиперактивностью), болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, (БАС) боковой амиотрофический склероз, прионные нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Крейтцфельда - Якоба и болезнь куру, болезнь Туретта, психоз, депрессию и депрессивные нарушения, манию, маниакальную депрессию, шизофрению, недостаточность познавательной способности при шизофрении, обсессивно-компульсивные нарушения, панические расстройства, нарушения питания, нарколепсию, ноцицепцию, вызванное СПИД слабоумие, старческое слабоумие, слабое нарушение познавательной способности, связанное с возрастом, аутизм, дислексию, позднюю дискинезию, эпилепсию и судорожные синдромы, посттравматические стрессовые нарушения, временную аноксию, ложное слабоумие, предменструальный синдром, синдром поздней фазы лютеинизации, синдром хронической усталости и десинхроноз, развивающийся при полетах на реактивных самолетах. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения эндокринных нарушений, таких как тиреотоксикоз, феохромоцитома, гипертензий и аритмий, а также стенокардии, гиперкинезии, преждевременной эякуляции и затруднения эрекции. В дополнение к этому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения воспалительных нарушений (Wang et al., Nature 2003, 421,384), нарушений или патологических состояний, включая воспалительные кожные нарушения, болезнь Крона, воспалительной болезни кишечника, язвенного колита и диареи. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения симптомов отмены, вызванных прекращением употребления создающих зависимость веществ, таких как табак, никотин, опиоиды, бензодиазепины и алкоголь. Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения боли, например, вызванной мигренью, послеоперационной боли, фантомной боли в ампутированных конечностях или боли, связанной с раком. Боль может представлять собой воспалительную или невропатическую боль, центральную боль, хроническую головную боль, боль, обусловленную диабетической невропатией, посттерапевтической невралгией или поражением периферического нерва.

Кроме того, дегенеративные глазные заболевания, которые можно лечить, включают глазные заболевания, которые прямо или косвенно могут включать дегенерацию клеток сетчатки, включая ишемические ретинопатии в целом, внутреннюю ишемическую невропатию зрительного нерва, все формы неврита зрительного нерва, возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДП) в ее сухих формах (сухая ВДП) и мокрых формах (мокрая ВДП), диабетическую ретинопатию, кистевидный отек желтого пятна (КОЖ), отслоение сетчатки, пигментную дегенерацию сетчатки, дегенерацию желтого пятна Штаргардта, желточноформную дегенерацию желтого пятна, врожденный амавроз Лебера и другие типы наследственной дегенерации сетчатки, патологическую миопию, ретролетальную фиброплазию и наследственную невропатию зрительного нерва Лебера.

В другом варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применяют в качестве диагностических средств и/или лигандов для ПЭТ, например, для идентификации и локализации никотиновых рецепторов в различных тканях. Соответствующим образом меченые изотопами агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают ценными характеристиками при использовании в качестве агентов для мечения образцов для гистопатологических исследований, визуализирующих агентов и/или биомаркеров, далее называемых "маркерами" для селективного мечения nAChR. Агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, более предпочтительно применять в качестве маркеров для альфа-7 nAChR рецепторов in vitro или in vivo. В частности, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, соответствующим образом меченые изотопами, применимы в качестве маркеров для ПЭТ. Такие маркеры для ПЭТ помечены одним или большим количеством атомов, выбранных из группы, включающей 11С, 13N, 15О, 18F.

Поэтому агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы, например, для определения степени занятости рецептора лекарственным средством, действующим на nAChR, или в диагностических целях при исследовании заболеваний, обусловленных дисбалансом или нарушением функции nAChR, и для мониторинга эффективности медикаментозного лечения таких заболеваний.

В соответствии с указанным выше настоящее изобретение относится к агенту, предлагаемому в настоящем изобретении, предназначенному для применения в качеств маркера для визуализации при нейроисследованиях.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, включающей агент, предлагаемый в настоящем изобретении.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу мечения структур головного мозга и периферической нервной системы, содержащих nAChR, in vivo и in vitro, который включает взаимодействие ткани головного мозга с агентом, предлагаемым в настоящем изобретении.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, может включать дополнительную стадию, предназначенную для установления того, осуществилось ли мечение целевой структуры агентом, предлагаемым в настоящем изобретении. Эту дополнительную стадию можно провести путем изучения целевой структуры с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) или однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), или любого другого устройства, позволяющего регистрировать радиоактивное излучение.

В частности, агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, являются агонистами никотинового ацетилхолинового рецептора α7 (α7 nAChR).

При функциональных анализах агенты, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают высокое сродство по отношению к α7 nAChR, о чем свидетельствуют приведенные ниже исследования:

а) Функциональный анализ сродства к α7 nAChR проводят с использованием линии клеток гипофиза крыс, стабильно экспрессирующей α7 nAChR. Вкратце, методика состоит в следующем: Клетки GH3, рекомбинантно экспрессирующие nAChR α7, за 72 ч до эксперимента высевают в черные 96-луночные планшеты и инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере (5% CO2/95% воздуха). В день проведения эксперимента среду удаляют путем встряхивания планшетов и заменяют на 100 мкл среды для выращивания, содержащую чувствительный к кальцию флуоресцентный краситель, в присутствии 2,5 мМ пробеницида (Sigma). Клетки инкубируют при 37°С в увлажненной атмосфере (5% CO2/95% воздуха) в течение 1 ч. Планшеты встряхивают для удаления избытка Fluo-4, дважды промывают забуференным с помощью Hepes (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) солевым раствором (в мМ: NaCl - 130, KCl - 5,4, CaCl2 - 2, MgSO4 - 0,8, NaH2PO4 - 0,9, глюкоза - 25, Hepes - 20, pH - 7,4; СРХ (сбалансированный солевой раствор Хенкса)) и в них помещают 100 мкл СРХ, при необходимости содержащего антагонист. Инкубирование в присутствии антагониста проводят в течение 3-5 мин. Затем планшеты помещают в визуализирующее устройство считывания планшетов и регистрируют сигнал флуоресценции. В этом анализе соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями рЕС50, равными от примерно 5 до примерно 9. В этом исследовании предпочтительными являются частичные и активные агонисты.

b) Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к нейрональному nAChR α4β2 человека проведен аналогичный функциональный анализ с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей подтип α4β2 человека (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) При этом анализе предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обнаруживают селективность по отношению к подтипам α7 nAChR.

c) Для оценки антагонистической активности соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, по отношению к "ганглиозному подтипу" (α3β4), никотиновому рецептору мышечного типа (α1β1γδ) и рецептору 5-НТ3 проведены функциональные анализы, аналогичные описанным выше в разделе а) с использованием линии эпителиальных клеток человека, стабильно экспрессирующей ганглиозный подтип человека, линии клеток, эндогенно экспрессирующей никотиновые рецепторы мышечного типа, или линии клеток, эндогенно экспрессирующей мышиный рецептор 5-НТ3 (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg′s Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235. Соединения, которые обнаруживают небольшую активность или не обнаруживают активности по отношению к α3β4 nAChR, к никотиновому рецептору мышечного подтипа, а также к рецептору 5-НТ3, являются особенно предпочтительными.

В экспериментах на мышах, характеризующихся недостаточной способностью нервной системы модулировать свою чувствительность по отношению к поступающим сигналам (мыши DBA/2), описанных в публикации S. Leonard et al. in Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, значительно стимулируют эту способность при концентрациях, равных от примерно 10 до примерно 40 мкМ.

Можно показать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, улучшают внимание при исследовании внимания на грызунах (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), а именно в 5-позиционном исследовании времени реакции (5-CSRTT). При этом исследовании крысы должны смотреть на стенку, содержащую 5 отверстий. Если на одно из них направляется световой импульс, то крыса в течение 5 секунд должна коснуться носом этого отверстия и тогда в качестве награды она получает кусочек пищи, поступающий из кормушки, находящейся в противоположной стенке.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также могут улучшать способность к обучению/память при исследовании группового поведения мышей и крыс (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).

Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для предупреждения и лечения (включая ослабление и предупреждение) различных нарушений, предпочтительно - указанных выше. Применимость агонистов α7 nAChR в случае нейродегенерации описана в литературе, например, в публикации Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).

Разумеется, при лечении указанных выше и других нарушений подходящая доза соединения (активного ингредиента), предлагаемого в настоящем изобретении, будет меняться в зависимости, например, от субъекта, пути введения и характера и тяжести подвергающегося лечению патологического состояния, а также от относительной активности конкретного использующегося агента, предлагаемого в настоящем изобретении. Например, необходимое количество активного агента можно установить с помощью известных методик исследования in vitro и in vivo путем определения того, как долго концентрация активного агента в плазме крови сохраняется при значении, приемлемом для обеспечения лечебного эффекта. Обычно указывают, что для животных удовлетворительные результаты достигаются при суточных дозах, равных от примерно 0,01 до примерно 30,0 мг/кг при пероральном введении. Для людей назначаемая суточная доза находится в диапазоне от примерно 0,7 до примерно 1400 мг/сутки при пероральном введении, например, от примерно 50 до 200 мг (для человека массой 70 кг), которую обычно вводят однократно или в виде разделенных доз до 4 раз в сутки, или в форме замедленного высвобождения. В соответствии с этим дозированные формы для перорального введения обычно содержат от примерно 1,75 или 2,0 до примерно 700 или 1400 мг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в смеси с подходящим фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции содержат, например, от примерно 0,1 до примерно 99,9%, предпочтительно - от примерно 20 до примерно 60% активного ингредиента (ингредиентов).

Примеры композиций, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, включают, например, твердую дисперсию, водный раствор, например, содержащий солюбилизирующий агент, микроэмульсию и суспензию, например, соли соединение формулы I или свободного основания соединения формулы I, в диапазоне от 0,1 до 1%, например 0,5%. С помощью подходящей буферной добавки значение рН композиции может быть установлено в диапазоне, например, от 3,5 до 9,5, например до 4,5.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также широко используются в качестве химикатов для исследований.

В случае применения в контексте настоящего изобретения соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде одного активного агента или в комбинации с одним или большим количеством других активных агентов формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей или, предпочтительно, других активных агентов, обычно специально применяющихся для лечения нарушений, указанных в настоящем изобретении, или дополнительных других нарушений, любым обычным образом, например, перорально, например, в виде таблеток, капсул, назальных аэрозолей, или парентерально, например, в виде растворов или суспензий для инъекций. Такие другие активные агенты, применяющиеся в таких комбинациях, предпочтительно выбраны из группы, включающей бензодиазепины, селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина (СИПС), селективные ингибиторы повторного поглощения серотонина и норэпинефрина (СИПН), обычные нейролептики, атипичные нейролептики, буспирон, карбамазепин, оксакарбазепин, габапентин и прегабалин.

СИПС, пригодный для применения в настоящем изобретении, предпочтительно выбран из группы, включающей флуоксетин, флувоксамин, сертралин, пароксетин, циталопрам и эсциталопрам. СИПН, пригодный для применения в настоящем изобретении, предпочтительно выбран из группы, включающей венлафаксин и дулоксетин. Термин "бензодиазепины" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими клоназепам, диазепам и лоразепам. Термин "обычные нейролептики" при использовании в настоящем изобретении включает, но не ограничивается только ими галоперидол, флуфеназин, тиотиксен и флупентиксол. Термин "атипичные нейролептики" при использовании в настоящем изобретении означает клозарил, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол.

Буспирон можно вводить в виде свободного основания или соли, например, в виде его гидрохлорида, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием буспар™ или беспар™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 3717634. Флуоксетин можно вводить, например, в виде его гидрохлорида, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием прозак™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в СА 2002182. Паркосетин ((3S,4R)-3-[(1,3-бензодиоксол-5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин) можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием паксил™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 3912743. Сертралин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием золофт™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в US 4536518. Клоназепам можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием антелепсин™. Диазепам можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием диазепам десинит™. Лоразепам можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием тавор™. Циталопрам можно вводить в виде свободного основания или соли, например, в виде его гидробромида, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием ципрамил™. Эсциталопрам можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием ципралекс™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в AU 623144. Венлафаксин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием тревилор™. Дулоксетин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием цимбалта™. Его можно получить и вводить, например, как это описано в СА 1302421. Карбамазепин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием тегретал™ или тегретол™. Окскарбазепин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием трилептал™. Окскарбазепин хорошо известен из литературы [см. например, Schuctz H. et al., Xenobiotica (GB), 16 (8), 769-778 (1986)]. Габапентин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием нейронтин™. Галоперидол можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием галоперидол СТАДА™. Флуфеназин можно вводить, например, в виде его дигидрохлорида, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием проликсин™. Тиотиксен можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием наван™. Его можно получить, например, как это описано в US 3310553. Флупентиксол можно вводить, например, в виде его дигидрохлорида, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием эмергил™ или в виде его деканоата, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием депиксол™. Его можно получить, например, как это описано в ВР 925538. Клозарил можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием лепонекс™. Его можно получить, например, как это описано в US 3539573. Рисперидон можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием риспердал™. Оланзапин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием зипрекса™. Кветиапин можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием сероквел™. Зипразидон можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием геодон™. Его можно получить, например, как это описано в GB 281309. Арипипразол можно вводить, например, в виде, в котором он имеется в продаже, например, под торговым названием абилифи™. Его можно получить, например, как это описано в US 5006528.

Структура активных ингредиентов, обозначаемых кодовыми номерами, родовыми или торговыми названиями, приведена в последнем издании стандартного справочника "The Merck Index" или в базах данных, например, Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее их содержание включено в настоящую заявку в качестве ссылки. Любой специалист в данной области техники вполне может идентифицировать активные агенты и на основании этих ссылок также может изготовить и исследовать фармацевтические показания и характеристики с помощью стандартных моделей, как in vitro, так и in vivo.

В случае комбинации фармацевтические композиции, предназначенные для раздельного введения компонентов комбинации и/или предназначенные для введения компонентов в фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, включающей по меньшей мере 2 компонента комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методике, которая сама по себе известна, и они пригодны для энтерального, такого как пероральное, или ректального и парентерального, введения млекопитающим, включая человека, и содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного фармакологически активного компонента комбинации по отдельности или в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, особенно подходящих для энтерального или парентерального введения. Если применяющиеся компоненты комбинации вводят в том виде, в котором они имеются в продаже, в виде отдельных лекарственных средств, то, если в настоящем изобретении не указано иное, для обеспечения описанного в настоящем изобретении благоприятного эффекта их дозировка и путь введения могут быть такими, как это указано в информации, приведенной в листке-вкладыше соответствующего имеющегося в продаже лекарственного средства.

Фармацевтическими препаратами для комбинированной терапии при энтеральном или парентеральном введении являются, например, препараты в виде разовых дозированных форм, таких как таблетки, покрытые сахаром, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, то их готовят по методикам, которые сами по себе известны, например, с помощью обычных методик смешивания, гранулирования, нанесения покрытия из сахара, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что разовое количество компонента комбинации, содержащееся в отдельной дозе каждой дозированной формы само по себе, не должно являться эффективным количеством, поскольку необходимое эффективное количество может быть обеспечено путем введения не только одной дозированной формы, но и двух или большего количества дозированных форм.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации можно ввести одновременно или последовательно в любом порядке и компоненты можно вводить по отдельности (например, последовательно через постоянные или переменные промежутки времени) или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения (включая ослабление) нарушения в контексте настоящего изобретения может включать (i) введение компонента комбинации (а) (соединения, предлагаемого в настоящем изобретении) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение компонента комбинации (b) (например, другого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или активного ингредиента, описываемого другой формулой) в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в количествах, которые совместно являются терапевтически эффективными, предпочтительно - в синергетически эффективных количествах, например, в вид суточных доз, содержащих количества, описанные в настоящем изобретении. Отдельные компоненты комбинации можно вводить по отдельности в разные моменты времени в течение курса лечения или одновременно в виде разделенных или разовых комбинированных форм. Кроме того, термин "введение" также включает применение пролекарства компонента комбинации, которое in vivo превращается в сам компонент комбинации. Поэтому следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие режимы одновременного и/или поочередного лечения и термин "введение" следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная использующаяся доза компонентов комбинации может меняться, например, в зависимости от конкретного применяющегося соединения или фармацевтической композиции, пути введения, подвергающегося лечению нарушения и/или тяжести подвергающегося лечению нарушения. Таким образом дозировочный режим выбирается в зависимости от множества факторов, включая путь введения, метаболизм соединения и работы почек и печени пациента. Врач, клиницист или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество одного из активных ингредиентов, необходимое для предупреждения, ослабления, противодействия или подавления нарушения. Оптимальная точность при установлении концентраций активных ингредиентов в диапазоне, в котором обеспечивается эффективность без проявления токсичности, требует выбора режима на основании кинетики поступления активного ингредиента в необходимые области организма.

В соответствии с указанным выше настоящее изобретение также относится к:

(1) Соединению формулы I, и/или его соли, предназначенному для применения в целях диагностического или медикаментозного лечения млекопитающего, предпочтительно - человека; предпочтительно - для применения в качестве агониста альфа-7 рецептора, например, для применения в целях лечения (включая ослабление) любого одного или большего количества нарушений, предпочтительно - любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении.

(2) Фармацевтической композиции, включающей в качестве активного ингредиента соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

(2′) Фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или предупреждения нарушения, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, предпочтительно - любого одного или большего количества нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении, включающей соединение формулы I и/или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

(3) Способу лечения нарушения, предпочтительно - любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше в настоящем изобретении, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, включающему введение фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

(3′) Способу лечения или предупреждения нарушения, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, включающему введение нуждающемуся в нем млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли.

(4) Применению соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, при лечении которого играет роль активация альфа-7 рецептора или он участвует и/или в котором проявляется активность альфа-7 рецептора, предпочтительно - одного или большего количества нарушений, указанных выше.

(5) Способ, описанный выше, включающий совместное введение, например, одновременное или последовательное, терапевтически эффективного количества альфа-7 агониста формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли, указанное второе фармацевтически активное соединение и/или его соль является особенно подходящим для применения при лечении любого одного или большего количества нарушений, указанных выше и ниже в настоящем изобретении.

(6) Комбинации, включающей терапевтически эффективное количество альфа-7 агониста формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли и второго фармацевтически активного соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли, указанное второе фармацевтически активное соединение является особенно подходящим для применения при лечении любого одного или большего количества конкретных нарушений, указанных выше в настоящем изобретении.

(7) Продукт, полученный описанным выше способом, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используется (+)-транс-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол и Y представляет собой пиримидинил или пиридазинил.

(7′) Продукт, полученный описанным выше способом, характеризующийся тем, что в качестве исходного вещества используется (-)-транс-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ол и Y представляет собой пиридинил.

Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без наложения ограничений его объема.

Используются следующие аббревиатуры:

AcOEt этилацетат
ДЭАД диэтилазодикарбоксилат
ДМФ диметилформамид
EtOH этанол
ФХ флэш-хроматография
ВВ высокий вакуум
МеОН МеОН
ОФ-ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой
КТ комнатная температура
рац рацемат

Температуру измеряют в градусах Цельсия. Если не указано иное, то реакции проводят при комнатной температуре. Структуру конечных продуктов, промежуточных продуктов и исходных веществ подтверждают с помощью стандартных аналитических методик, например, микроанализа, и спектроскопических характеристик (например, масс-спектроскопии (МС), ИК-спектроскопии, ЯМР).

Пример 1: Получение рац-транс-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана

Раствор рац-транс-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ола (1,3 ммоль) в ДМФ (5 мл) обрабатывают гидридом натрия (60% в минеральном масле; 1,3 ммоль). Через 1 ч при КТ прибавляют раствор 3-хлор-6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазина (1,5 ммоль) в ДМФ (30 мл) и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до КТ реакцию в растворе в ДМФ останавливают с помощью 10% раствора NaCl, экстрагируют метилендихлоридом (2×15 мл), а затем раствором хлорида натрия (20 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха и оставшееся масло очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: CH2Cl2:СН3ОН:NH3; 95:5:0,1) и получают рац-транс-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан в виде бесцветного масла. МС (ЭР+ - ионизация электрораспылением): m/е=328,4 (МН+).

Пример 2

Аналогичным образом с использованием соответствующих исходных веществ получают указанное ниже соединение:

рац-транс-2-метил-3-(6-фенилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=296,4 (МН+)

Пример 3

С использованием соответствующих исходных веществ по методике, описанной в примере 1, можно получить указанные ниже соединения:

3а) (2S,3R)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328,4 (МН+)

3b) (2R,3S)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328,4 (МН+)

3с) (2RS,3RS)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328,4 (МН+)

3d) (2SR,3RS)-2-метил-3-(6-фенилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=296,4 (МН+)

3е) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(5-метилтиофен-2-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=316 (МН+); т.пл. 148-150°С

3f) (2S,3R)-2-метил-3-[6-(5-метилтиофен-2-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан

3g) (2R,3S)-2-метил-3-[6-(5-метилтиофен-2-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан

3h) (28R,3RS)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=334,4 (МН+)

3i) (+)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=334,4 (МН+), [α]D(25)=+210 (с=1, МеОН)

3j) (-)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=334,4 (МН+), [α]D(25)=-150 (с=1, МеОН)

3k) (2SR,3RS)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=335 (МН+), т.пл. 210-213°С, хиральная хроматография: [колонка: Chiralpak AD, 250-4,6 мм, 10 мкм; элюент: гексан/EtOH 60:40+0,1% ТФК (трифторуксусная кислота); скорость потока: 1,0 мл/мин; детектор: УФ 254 нм], пик 1: 5,533 мин, пик 2: 9,258 мин

3l) (2S,3R)-3-[6-(1H-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3m) (2R,3S)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3n) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=335 (МН+), т.пл.: 219-222°С

3о) (2S,3R)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=335 (МН+)

3р) (2R,3S)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3q) (2SR,3RS)-3-[6-(2,3-диметил-1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=363 (МН+)

3r) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=335,4 (МН+)

3s) (2SR,3RS)-3-[6-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-azabicyclo[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=346 (МН+)

3t) (2SR,3RS)-2-метил-3-(6-п-толилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=310 (МН+)

3u) (2SR,3RS)-2-метил-3-(6-м-толилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=310 (МН+)

3v) (2SR,3RS)-2-метил-3-(6-п-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=309 (МН+)

3w) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(3-нитрофенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=341 (МН+)

3х) (2SR,3RS)-N-{3-[6-(2-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-фенил}ацетамид, МС (ЭР+): m/е=353 (МН+)

3y) (2SR,3RS)-3-[6-(5-этил-2-фторфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=342 (МН+)

3z) (2SR,3RS)-3-(6-бензо[1,3]диоксол-5-илпиридазин-3-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=340 (МН+)

3аа) (2SR,3RS)-3-[6-(3-метоксифенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=326 (МН+)

3ab) (2SR,3RS)-3-[6-(2-хлор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=344 (МН+)

3ас) (2SR,3RS)-N-{4-[6-(2-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-пиридазин-3-ил]-фенил}-ацетамид, МС (ЭР+): m/е=353 (МН+)

3ad) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=349 (МН+)

3ае) (2SR,3RS)-3-[6-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=358 (МН+)

3af) (2SR,3RS)-3-[5-(3,5-диметилфенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=323,2 (МН+)

3ag) (2SR,3RS)-3-[5-(3,4-дифторфенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=331,1 (МН+)

3ah) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-диметилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=324 (МН+)

3ai) (2SR,3RS)-3-[6-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328,4 (МН+)

3aj) (2SR,3RS)-3-[6-(4-фторфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=314 (МН+)

3ak) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(3-трифторметоксифенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=380 (МН+)

2al) (2SR,3RS)-3-[6-(4-этилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=324 (МН+)

3am) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-диметоксифенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=356 (МН+)

3an) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-фенилпиридин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=295,5 (МН+)

3ао) (2SR,3RS)-3-[6-(3-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328 (МН+)

3ар) (2SR,3RS)-(2RS,3RS)-2-метил-3-(6-п-толилпиридин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=309 (МН+)

3aq) (2SR,3RS)-3-[6-(2,5-диметоксифенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=356 (МН+)

3ar) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=302 (МН+)

3as) (2SR,3RS)-3-[6-(3-хлорфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=330 (МН+)

3at) (2SR,3RS)-3-[5-(2-фтор-4-метилфенил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328 (МН+)

3au) (2RS,3RS)-3-[6-(4-этилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=324 (МН+)

3av) (2RS,3RS)-3-[6-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=346 (МН+)

3aw) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(3-трифторметил-фенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=364 (МН+)

3ах) (2RS,3RS)-2-метил-3-(6-п-толилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=310 (МН+)

3ay) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-м-толилпиридин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=309,1 (МН+)

3az) (2SR,3RS)-3-(5-фуран-3-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=285,1 (МН+)

3ba) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[1,3]диоксол-5-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/e=339,1 (МН+)

3bb) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-п-толилпиридин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=309,2 (МН+)

3bc) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-6-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=334,2 (МН+)

3bd) (2SR,3RS)-3-[6-(6-метоксипиридин-3-ил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=327 (МН+)

3be) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(2-метилбензотиазол-5-ил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=367,4 (МН+)

3bg) (2SR,3RS)-3-[6-(3,4-дихлорфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=364 (МН+)

3bh) (2SR,3RS)-3-[5-(2-фторфенил)-пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=314 (MH+)

3bi) (2RS,3RS)-2-метил-3-(5-фенил-[1,3,4]тиадиазол-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=302 (МН+)

3bj) (2SR,3RS)-2-метил-3-[5-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=348,2 (МН+)

3bk) (2SR,3RS)-3-[5-(2-фторфенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=313,1 (МН+)

3bl) (2SR,3RS)-3-[6-(3-хлорфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=330 (МН+)

3bm) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-фенилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=296 (МН+)

3bn) (2SR,3RS)-2-метил-3-(5-п-толилпиримидин-2-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=310 (МН+)

3bo) (2RS,3RS)-3-[6-(5-этил-2-фторфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=342 (МН+)

3bp) (2RS,3RS)-3-[6-(2-фтор-5-метокси-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=358 (МН+)

3bq) (2SR,3RS)-3-[5-(2,3-диметил-1Н-индол-6-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1 азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=362,1 (МН+)

3br) (2RS,3RS)-3-[6-(3-фтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=328 (МН+)

3bs) (2SR,3RS)-3-[6-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=346 (МН+)

3bt) (2SR,3RS)-3-[5-(4-метоксифенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=325,2 (МН+)

3bu) (2SR,3RS)-3-[5-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=375,4 (МН+)

3bv) (2RS,3RS)-3-[6-(3,4-дихлорфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=364 (МН+)

3bw) (2SR,3RS)-3-(5-Biphenyl-4-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=371,1 (МН+)

3bx) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(3-трифторметил-фенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=364 (МН+)

3by) (2SR,3RS)-3-[5-(2,5-дифтор-4-метилфенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=345,2 (МН+)

3bz) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[1,3]диоксол-5-илэтинил-пиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=363,9 (МН+)

3са) (2SR,3RS)-5-[6-(2-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-пиридин-3-ил]-хинолин, МС (ЭР+): m/е=346,4 (МН+)

3cb) (2RS,3RS)-3-[6-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=346 (МН+)

3сс) (2SR,3RS)-3-[5-(2-фтор-4-метилфенил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=327,3 (МН+)

3cd) (2RS,3RS)-2-метил-3-(6-фенилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=296,4 (МН+)

3се) (2RS,3RS)-3-[6-(3,4-диметилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=324 (MH+)

3cf) (2RS,3RS)-2-метил-3-(6-м-толилпиридазин-3-илокси)-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=310 (МН+)

3cg) (2SR,3RS)-3-[6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=374 (МН+)

3ch) (2SR,3RS)-3-[6-(2-метил-1-азабицикло[2.2.2]окт-3-илокси)-пиридин-3-илэтинил]-хинолин, МС (ЭР+): m/е=370,0 (МН+)

3ci) (2SR,3RS)-(2RS,3RS)-2-метил-3-[6-(3-трифторметоксифенил)-пиридазин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=380 (МН+)

3cj) (2SR,3RS)-3-[5-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан, МС (ЭР+): m/е=337,1 (МН+)

3ck) (2SR,3RS)-3-(5-йодпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан МС (ЭР+): m/е=345,1 (МН+)

3cl) (2SR,3RS)-3-(5-йодпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cm) (2SR,3RS)-3-(5-йодпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cn) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-2-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3со) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-3-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3ср) (2SR,3RS)-3-(5-дибензотиофен-4-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cq) (2SR,3RS)-3-(5-дибензофуран-4-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cr) (2SR,3RS)-2-метил-3-[5-(1-фенил-1Н-индол-5-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cs) (2SR,3RS)-3-{5-[1-(4-метоксифенил)-1Н-индол-5-ил]-пиридин-2-илокси}-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3ct) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-7-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cu) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-4-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cv) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cw) (2SR,3RS)-3-[5-(1-бензолсульфонил-1Н-индол-3-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3сх) (2SR,3RS)-3-[5-(1-бензолсульфоннл-1Н-индол-2-ил)-пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cy) (2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-2-ил)-пирндин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3cz) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-4-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3da) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-7-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3db) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-6-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dc) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[b]тиофен-5-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dd) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-5-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3de) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-6-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3df) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-7-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-аза6ицикло[2.2.2]октан

3dg) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-4-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dh) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-2-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3di) (2SR,3RS)-3-(5-бензофуран-2-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dj) (2SR,3RS)-3-(5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илпиридин-2-илокси)-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dk) (2SR,3RS)-2-метил-3-[5-(5-метилтиофен-2-ил)-пиридин-2-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан

3di) (2SR,3RS)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dm) (2SR,3RS)-2-метил-3-[6-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-1-азабицикло[2.2.2]октан

3dn) (2SR,3RS)-3-[6-(1-бензил-1Н-индол-5-ил)-пиридин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан

3do) (2SR,3RS)-2-метил-3-[5-(5-метилтиофен-2-ил)-пиримидин-2-илокси]-1-аза-бицикло[2.2.2]октан

Пример 4: Мягкие капсулы

5000 Капсул из мягкого желатина, каждая из которых содержит в качестве активного ингредиента 0,05 г одного из соединений формулы I, указанных в предыдущих примерах, готовят следующим образом:

Состав

Активный ингредиент 250 г
Лаурогликоль 2 л

Методика приготовления: Измельченный в порошок активный ингредиент суспендируют в лаурогликоле® (лаурат пропиленгликоля, Gattefossé S.A., Saint Priest, France) и размалывают в устройстве для влажного измельчения с получением частиц размером примерно от 1 до 3 мкм. Затем порции смеси по 0,419 г помещают в капсулы из мягкого желатина с помощью машины для наполнения капсул.

1. Соединение формулы I

в которой А обозначает водород, В обозначает метил и В находится в трансположении по отношению к кислороду;
X обозначает СН2;
Y обозначает группу формулы
, , ,
, или ;
в которой левая связь присоединена к атому кислорода, а правая связь присоединена к группе R;
R обозначает 5-индолил;
в форме свободного основания или соли присоединения с кислотой.

2. Соединение формулы I по п.1, где Y обозначает группу формулы
, , .

3. Соединение формулы I по п.1, где Y обозначает
.

4. Соединение формулы I по п.1, выбранное из
(2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(+)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(-)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиридин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2SR,3RS)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2S,3R)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2R,3S)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2SR,3RS)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2S,3R)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана;
(2S,3R)-3-[5-(1Н-индол-5-ил)пиримидин-2-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана; и
(2SR,3RS)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октана.

5. Соединение формулы I по п.1, где указанное соединение представляет собой (2SR,3RS)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан.

6. Соединение формулы I по п.1, где указанное соединение представляет собой (2S,3R)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан.

7. Соединение формулы I по п.1, где указанное соединение представляет собой (2R,3S)-3-[6-(1Н-индол-5-ил)пиридазин-3-илокси]-2-метил-1-азабицикло[2.2.2]октан.

8. Соединение по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего агонистической активностью в отношении α7 nAChR.

9. Соединение по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для применения с целью предупреждения и лечения психических и нейродегенеративных нарушений.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении α7 nAChR, включающая соединение по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой совместно с фармацевтическим носителем или разбавителем.

11. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения психических и нейродегенеративных нарушений.

12. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения и лечения психических и нейродегенеративных нарушений.

13. Способ предупреждения и лечения психических и нейродегенеративных нарушений у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.

14. Соединение по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой, предназначенное для использования при лечении или предупреждении заболевания или патологического состояния, в котором играет роль активация α7 nAChR или он участвует.

15. Применение соединения по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, в котором играет роль активация α7 nAChR или он участвует.

16. Способ лечения или предупреждения заболевания или патологического состояния, в котором играет роль активация α7 nAChR или он участвует, у субъекта нуждающегося в таком лечении, который включает введение такому субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-7 в форме свободного основания или фармацевтически приемлемой соли присоединения с кислотой.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области химии и медицины и касается новых соединений, являющихся производными N-замещенного 1,4-диазабицикло[2.2.2.]октана. .

Изобретение относится к новым соединениям, представленным формулой (I): где R1 представляет собой SO2NR102R103, -NR101 SO2R104 или -COOR105, где R 101 представляет собой атом водорода, R102 и R103 каждый независимо представляет собой атом водорода или С1-4 алкил, R104 представляет собой С1-4 алкил и R105 представляет собой атом водорода или С1-4 алкил; Х представляет собой связь, -CH2- или -O-; Y представляет собой -СН2-; кольцо А и кольцо В, которые являются одинаковыми или различными, каждое независимо представляет собой бензол, пиридин, пиразол или пиперидин, который может иметь в качестве заместителя С1-4 алкил или галоген; кольцо D представляет собой пиперидин; R2 представляет собой где стрелка показывает положение связи с кольцом D; R51 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) циано, (d) карбокси, (е) галоген, (f) метилсульфониламино, (g) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя метил, галоген, гидрокси или метокси, (h) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, тиазолил, изоксазолил, имидазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, который может иметь в качестве заместителя метил, трифторметил или гидрокси, (3) С2-10алкенил, (4) С2-10алкинил, (5) фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил или галоген, или (6) пиридин или тетрагидропиран; R52 представляет собой (1) атом водорода, (2) C1-6алкил, который может иметь в качестве заместителя (а) гидрокси, (b) метокси, (с) карбокси, (d) С3-8циклоалкил, (е) фенил или (f) оксо, (3) С3-8циклоалкил или фенил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, циано, оксо, карбамоил, N-метиламинокарбонил, карбокси, галоген, метокси, трифторметокси, метилтио, метилсульфонил, ацетиламино, диметиламино, ацетил, тетразолил, трифторметил или метилсульфониламино, (4) С3-10циклоалкенил, (5) адамантил, (6) тиенил, пиразолил, тетрагидропиранил, изоксазолил, изотиазолил, тиадиазолил, пиперидинил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, хинолил, индолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотриазолил, диоксаинданил, бензодиоксаинданил, который может иметь в качестве заместителя С1-4алкил, гидрокси, оксо, галоген, азидо или трифторметил, или (7) бензилоксигруппу; и R53 представляет собой атом водорода или C1-6алкил, к его солям или к его сольватам.

Изобретение относится к производным 1,4-диазабицикло[3.2.1]октанкарбоксамида общей формулы (1), в которой Х обозначает атом азота, Р и W обозначают каждый независимо друг от друга атом азота или группу общей формулы C-R3 , Q и R обозначают каждый независимо друг от друга группу общей формулы C-R3, R1 обозначает атом водорода, R3 обозначает атом водорода или галогена или C 1-C6-алкил, C1-C6-алкокси, O-Ms.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли, где R1 и R 2 каждый независимо означает фенил, причем один или оба R1 и R2 являются замещенными в одном, двух или трех положениях группами: галоген, C1-С8 алкил или С1-С8алкокси, а R3 означает гидрокси, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R означает водород, С1 -С8алкил, C1-C8алокси или С 1-С8алкилтио, или R1 означает С 3-С8циклоалкил и R2 означает фенил или 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей кислород и серу, а R 3 означает гидрокси, или -CR1R2R 3 означает 9-гидрокси-9Н-флуорен-9-ил или 9-гидрокси-9Н-ксантен-9-ил, и R4 означает С1-С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5 )R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, необязательно замещенный фенилом, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R 3 означает гидрокси, и R4 означает С1 -С8алкил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -СО- N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-метил-3-изоксазолил, или R1 и R2 каждый означает незамещенный фенил, а R3 означает гидрокси, и R4 означает 1-этил, замещенный в одном, двух или трех положениях группой -CO-N(R5)R6, где R5 означает водород, а R6 означает 5-членный гетероцикл, содержащий по крайней мере один гетероатом в цикле, выбранный из группы, включающей азот и кислород, при условии, что соединение формулы I не означает (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиразин-2-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан, (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(изоксазол-3-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид или (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-(пиримидин-4-илкарбамоилметил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октанбромид.

Изобретение относится к соединениям формул I, II и III, обладающих свойством лигандов никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), фармацевтическим композициям на их основе и их применению.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): где В означает атом водорода или группу, выбранную из -R1, -OR1, гидрокси, -O(CO)R 1, циано и неароматического гетероциклила, который представляет собой насыщенное или ненасыщенное С3-С10 карбоциклическое кольцо, в котором один или более атомов углерода, предпочтительно 1 или 2 атома углерода, заменены на атомы кислорода в качестве гетероатомов, где R1 выбирают из группы, включающей атомы водорода, C1-С8алкил, С2-С8алкенил и С3-С8 циклоалкил, где алкильная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителем, выбранным из атомов галогена и C1-С4алкила, и где алкенильная группа является незамещенной или замещенной одним или более заместителем, выбранным из С1-С4алкила, n равно целому числу от 0 до 4, А выбирают из группы, включающей -СН2-, -CH=CR 3-, -CR3=CH-, -CR3R4-, -O-, -СО-, -O-(СН2)2-O-, где R3 и R4 каждый независимо означает атом водорода или С1-С8алкил, m равно целому числу от 0 до 8, p равно 2, и бициклическое кольцо азония содержит заместитель в положении 3, включая все возможные конфигурации асимметрических центров, D выбирают из группы, включающей: или где R5 выбирают из группы, включающей фенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, R 6 выбирают из группы, включающей 2-тиенил, 3-тиенил, 2-фуранил, 3-фуранил, С3-С8циклоалкил, С1 -С8алкил, С2-С8алкенил и фенилэтил, R7 означает атом водорода или группу, выбранную из гидроксила, гидроксиметила и метила, Q означает простую связь или группу, выбранную из -CH2-, -CH2CH 2-, -O-, -O-СН2-, у равно целому числу от 0 до 3, X- означает фармацевтически приемлемый анион моно- или полиосновной кислоты, при условии, что группа B-(CH 2)n-A-(CH2)m- не означает прямой С1-4алкил, а также что исключены следующие соединения: 1-аллилоксикарбонилметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан и 1-карбоксиметил-3-(2-гидрокси-2,2-дитиофен-2-илацетокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I): в которой Ra и Ra' , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R1 обозначает атом водорода или алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил или арил, R2 обозначает группу формулы -(CH2)x-(CO)y-Y или -(CO) y-(CH2)x-Y, в которой х=0, 1, 2, 3 или 4,.y=0 или 1,.Y обозначает атом водорода или следующую группу: гидроксил, алкил, циклоалкил, алкилоксил, арил, гетероарил или -NR11R12, причем Y не является атомом водорода, когда х=у=0, R11 и R12, одинаковые или разные, обозначают атом водорода или следующую группу: алкил, циклоалкил, алкилоксил или -NR13R14, или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическую структуру, содержащую 4-10 звеньев и необязательно содержат дополнительно 1-3 гетероатома и/или 1-3 этиленовые ненасыщенные связи, причем этот цикл необязательно замещен в каком-либо из положений 1-3 группами, выбираемыми из атомов галогена и гидроксильных, алкильных, циклоалкильных и алкилоксигрупп; R13 и R14 , одинаковые или разные, обозначают атом водорода или алкил, R3 обозначает 1-3 группы, одинаковые или разные, находящиеся в любом положении циклической структуры, к которой они присоединены, и выбранные из атомов галогена; R5 обозначает атом водорода, R4 выбирают из групп формул (а), (b), (с), необязательно замещенных арильной группой, описанных ниже: в которых р=0, 1, 2 или 3; m=0, 1 или 2, и либо а) Х обозначает звено -N(R10)-, в котором R10 выбирают из -CO-алкила, -CO-циклоалкила, -CO-гетероциклоалкила, -CO-арила, -CO-гетероарила, - или R10 с атомом азота, с которым он соединен, и с атомом углерода, находящимся в любом положении циклической структуры формулы (а), но не с соседним к указанному атому азота, образует мостик, содержащий 3-5 звеньев, либо b) X обозначает звено -С(R6)(R7)-, где R6 выбирают из атома водорода, атома галогена, группы -(CH2)x-OR8, -(CH 2)x-NR8R9, -(CH2 )x-CO-NR8R9 или -(CH2 )x-NR8-COR9, в которых х=0, 1, 2, 3 или 4, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероциклоалкила, сконденсированного с арилом, причем алкильные, циклоалкильные или арильные группы необязательно замещенные 1 или несколькими группами, выбирают из групп: R, R', -OR, -NRR', -COR; R7 выбирают из атомов водорода и галогена и следующих групп: алкилы, -OR, -NRR', -NR-CO-R', -NR-COOR', - R8 и R9 выбирают, независимо друг от друга, из атома водорода и следующих групп: алкилы, циклоалкилы, арилы, -CO-алкилы, причем алкилы и арилы необязательно замещены одной или несколькими группами, выбираемыми из групп: R, R', -OR, или R8 и R9 вместе образуют гетероциклоалкил, -R и R' обозначают, независимо друг от друга, атом водорода или алкил, циклоалкил, причем указанные гетероарильные группы представляют собой ароматические группы, включающие от 5 до 10 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода и/или серы; причем указанные гетероциклоалкильные группы представляют собой циклоалкильные группы, включающие от 5 до 6 звеньев и включающие от 1 до 4 гетероатомов, таких как атом азота, кислорода или серы; в виде основания или кислотно-аддитивной соли, а также в виде гидрата или сольвата.

Изобретение относится к новым производным общей формулы (I) в которой А, если он присутствует, означает (С1-С6)-алкил; R1 означает группу NR6R7, (С4-С7)-азациклоалкил, (С5-С 9)-азабициклоалкил, причем эти группы необязательно замещены одним или более заместителями, выбираемыми из (С1-С 5)-алкила или галогена; A-R1 является таким, что азот радикала R1 и азот в положении 1 пиразола обязательно разделены, по меньшей мере, двумя атомами углерода; R3 означает радикал Н, ОН, NH 2, ORc, NHC(O)Ra или NHSO2Ra; R4 означает фенил или гетероарил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбираемыми из галогена, CN, NH2, ОН, ORc, C(O)NH 2, фенила, полифторалкила, линейного или разветвленного (С1-С6)-алкила, причем эти заместители необязательно замещены галогеном, и причем гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, содержащими один или более гетероатомов, выбранных из серы и азота; R5 означает радикал Н, линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Ra означает линейный или разветвленный (С1-С6)-алкил; Rc означает линейный или разветвленный (С1-С6 )-алкил, (поли)фторалкил или фенил; R6 и R7 независимо друг от друга означают водород, (С1-С6)-алкил; R6 и R7 могут образовывать 5-, 6- или 7-членный насыщенный или ненасыщенный цикл, включающий один гетероатом, такой как N, и который необязательно замещен одним или более атомами галогена; к его рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, к их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям за исключением 3-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина, 4-(3-пиридинил)-1Н-пиразол-1-бутанамина и N-(диэтил)-4-фенил-1Н-пиразол-1-этиламина.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I: ,где D представляет собой O; E представляет собой CH2 или O; n равно 1 или 2, и R1 выбран из водорода, галогена или замещенного или незамещенного 5- или 6-членного ароматического или гетероароматического кольца с 0, 1 или 2 атомами азота, 0 или 1 атомом кислорода, или выбран из замещенной или незамещенной 8-, 9- или 10-членной конденсированной гетероароматической кольцевой системы с 0 или 1 атомом азота, 0 или 1 атомом кислорода, причем указанные ароматические или гетероароматические кольца или кольцевые системы, когда они замещены, имеют заместители, выбранные из групп -C1-6алкил, -C3-C6циклоалкил, -С1-С 6алкокси, галогена, -CF3, -S(O)mR 2, где m равно 0, 1 или 2, -NR2R3 , -NR2C(O)R3 или -C(O)NR2R 3; R2 и R3 независимо выбраны в каждом случае из водорода, групп -C1-C4алкил, -C3-C6циклоалкил, арил; или к его стереоизомерам, энантиомерам или к фармацевтически приемлемым солям; при условии, что данное соединение не представляет собой 2-(1-аза-бицикло[2.2.2]окт-3-ил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I в форме соли или цвиттер-иона, где R 1 и R3 независимо друг от друга обозначают фенильную, C3-C8циклоалкильную или тиенильную группу, R2 обозначает галоид или гидроксигруппу; R4 обозначает C1-C8алкил, замещенный -NR 5-CO-R6 или -CO-NR9R10 ; R5 обозначает водород; R6 обозначает C1-C8алкил или C1-C8 алкокси, каждый из которых необязательно замещен 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или R6 обозначает 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы; R9 обозначает водород или C 1-C8алкил; R10 обозначает C1 -C8алкил, необязательно замещенный цианогруппой, C 1-C8алкоксигруппой или 5- или 6-членной гетероциклической группой, содержащей по крайней мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, или R10 обозначает 5-9-членную гетероциклическую группу, содержащую по крайней мере один кольцевой гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа получения композиции солифенацина или его соли для использования в твердом препарате, который включает по меньшей мере одну стадию, выбранную из группы, состоящей из (i) стадии влажной грануляции с использованием растворителя для солифенацина или его соли, причем количество солифенацина или его соли, которое должно растворяться в 1 мл растворителя, составляет менее 0,1 мг, (ii) стадии снижения количества или скорости добавления растворителя, если растворитель переводит солифенацин или его соль в аморфное состояние, причем количество солифенацина или его соли, которое должно растворяться в 1 мл растворителя, составляет 10 мг или более, и (iii) стадии активизации процесса кристаллизации композиции, полученной с помощью обычного способа влажной грануляции.

Изобретение относится к производным 1-азабициклоалкила общей формулы I, в которых Х представляет собой СН 2 или простую связь; Y представляет собой группу формулы или и где R имеет значения, указанные в описании, которые являются агонистами альфа 7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nAChR); к способам их получения, их применению в качестве фармацевтических средств и к включающим их фармацевтическим композициям.

Изобретение относится к новым производным циклического амина или к его солям следующей формулы (I): (где символы имеют следующие значения: А: 5-8-членный циклический амин, необязательно содержащий двойную связь, необязательно имеющий мостиковую структуру и необязательно содержащий заместители R7R11 в кольце, или -NH2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил) 2 или морфолин-1-ил; Кольцо В: бензол, тиофен, фуран, пиррол, 5-7-членный циклоалкан или 5-7-членный циклоалкен; Х 1: связь или низший алкилен; X2: -(CR12R13)n, -N(R 14)-, -N(R14)CO-, -CON(R 14)-, -CO-, -CH(OH)-, -N(R14)-(CR 12R13)n, -(CR12 R13)n-N(R14)-, -CON(R 14)-(CR12R13 )n-, -N(R14)CO-(CR12 R13)n, -(CR12R 13)n-N(R14)CO-, -(CR 12R13)n-CON(R14 )-, -CO-(CR12R13)n- или -(CR12R13)n-CO-; Y1: -ОН, -O-низший алкил, -NH 2 или -N3; R1 и R2: одинаковые или различные и представляют собой атом галогена, низший алкил или низший алкилен-ОН; R 3-R6: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода, атом галогена, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, -O-низший алкил, -ОН, -NH 2, -NH(низший алкил), -N(низший алкил)2 , -NH-CO-низший алкил, -N(низший алкил)-СО-низший алкил, -CN-, -NO2, -CF3, -O-низший алкилен-ОН, -низший алкилен-ОН, -низший алкилен-галоген, -низший алкилен-O-низший алкил, -CO-5-8-членный циклический амин, -СООН, -СОО-низший алкил, -СОО-низший алкилен-арил, пиридин, тиофен, -низший алкилен-морфолин, арил, необязательно содержащий заместитель: -O-низший алкил или -CF3; R 7: атом водорода, низший алкил, -низший алкилен-арил или -низший алкилен-пиридин: R7 представляет собой заместитель на атоме азота циклического амина; R 8-R14: одинаковые или различные и представляют собой атом водорода или низший алкил; n: целое число, равное 1, 2 или 3; где R5 и R 6, R4 и R5 или R3 и R4 могут вместе образовывать низший алкилен, -O-низший алкилен-O-, -O-низший алкилен-, -низший алкилен-O-, -C(R15)=C(R 16)-O-, -O-C(R15)=C(R 16)-, -C(R15)=C(R 16)-C(R17)=C(R18 )-; R3 и Y1 могут вместе образовывать -O-низший алкилен-O- или -низший алкилен-O-; R1 и Y1 могут вместе образовывать -низший алкилен-O-; и Y1 и ответвление на -X1-A могут вместе образовывать -О- или -O-низший алкилен; R15-R 18 представляют собой атом водорода; при условии, что 6-хлор-2,2-диметил-1-(1-метил-4-пиперидинил)индан-1-ол исключен из группы соединений).

Изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям, представленным формулой (1) [где кольцо Q, представленное представляет собой (где представляет собой -NH-CH2-, -N=CH-, -CH2-NH- или -CH=N-; и углерод-углеродная связь между 3-положением и 4-положением гетероциклического скелета, содержащего Z и Y, представляет собой одинарную или двойную связь);кольцо Q может иметь по крайней мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из низшей алкильной группы, низшей алкенильной группы, низшей алкинильной группы, гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы, галогенированной низшей алкильной группы, арильной группы, арил низшей алкильной группы, арил низшей алкоксигруппы, арилкарбонильной группы, низшей алкенилоксигруппы, низшей алканоильной группы, низшей алканоилоксигруппы, циклоалкильной группы, циклоалкил низшей алкильной группы, атома галогена, карбамоильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, карбоксигруппы, низшей алкоксикарбонильной группы, аминогруппы, которая может иметь низшую алканоильную группу, нитрогруппы, гидрокси низшей алкильной группы, амино низшей алкильной группы, которая может иметь низшую алкильную группу, тиенильной группы, низшей алкильной группы, замещенной насыщенной 3-8-членной моногетероциклической группой, содержащей 1-2 атома азота, и оксогруппы; R2 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; иА представляет собой -O-A1- (где A1 представляет собой алкиленовую группу, которая может быть замещена гидроксигруппой (где алкиленовая группа может содержать один атом кислорода), или низшую алкениленовую группу) или низшую алкиленовую группу;при условии, что если А представляет собой низшую алкиленовую группу, то кольцо Q представляет собой бициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из: (где углерод-углеродная связь представляет собой одинарную или двойную связь)] или к их солям.
Наверх