Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью



Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью

 


Владельцы патента RU 2408592:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (КубГМИ) (RU)
Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (ЮФУ) (RU)

Изобретение относится к новым производным 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона формулы I:

где R=Н, Br, алкил C16, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей (поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной) и антиаритмической (противофибрилляторной) активностью. 12 табл.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона формулы I

где R=Н, Br, алкил C16, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии и антиаритмической активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием (Р.С.Вартанян, Синтез основных лекарственных средств. - Москва: МИА, 2005 г.).

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Наиболее близким по структуре к соединениям I является 3-{1-[2-гидрокси-3-(4-морфолинил)пропил]-1H-индол-3-ил}-1-(4-метилфенил)-2-пропен-1-он II (К.Ф.Суздалев, М.Н.Бабакова, ЖОрХ, 2005, т.41, вып.2, с.243-246). Биологическая активность или какое-либо иное применение у соединения II не описано.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда местноанестезирующее действие, более эффективное, чем у известных, широко применяемых местнообезболивающих препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина, а также антиаритмическую активность.

Технический результат изобретения достигается соединениями I.

Для получения соединений I проводят N-алкилирование халконов III эпибромгидрином с образованием продуктов IV. Взаимодействие веществ IV с пиперидином и перевод полученных продуктов V в гидрогалогениды обычными методами дает соединения I.

Ниже приведены методики синтеза предлагаемых соединений.

Пример 1. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-илпропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенилпропенона Ia (R=Н, Х=Cl).

Стадия 1. 3-(1-Оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенон IV. К 0.24 г (0.006 моль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 5 мл сухого ДМСО добавляют при перемешивании 1.24 г (0.005 моль) индолальацетофенона III. Через 30 мин, когда выделение водорода заканчивается, добавляют 2.08 г (0.015 моль) эпибромгидрина. Через 1 ч темно-красный цвет раствора меняется на темно-желтый. Смесь оставляют на ночь и добавляют по каплям 0.5 мл воды. Выделяется масло. Для его растворения добавляют 2-3 мл изопропилового спирта и инициируют кристаллизацию трением. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают метанолом и перекристаллизовывают из 10 мл изопропилового спирта. Выход 0.91 г (60%). Т.пл.=112°С.

Найдено, %: С 79,0; Н 5,6; N 4,8.

C20H17NO2.

Вычислено, %: С 79.2; Н 5,7; N 4,6.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1637 (С=O); 1573 (С=С).

Спектр 1H ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 2.50-2.54 (1Н, м, OCH2); 2.86-2.90 (1Н, м, ОСН2); 3.31-3.38 (1Н, м, СН); 4.19 (1Н, дд, NCH2); 4.54 (1Н, дд, NCH2); 7.38-7.50 (8Н, м, аром Н); 8.00-8.12 м (4Н, м, аром Н).

Стадия 2. 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V. Смесь 0.61 г (0.002 моль) 3-(1-оксиранметил-1Н-индол-3-ил)-1-фенилпропенона IV и 0.4 мл (0.004 моль) пиперидина кипятят в 5 мл толуола 8 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют петролейным эфиром в два раза. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Выход 0.55 г (71%). Т.пл. 108-110°С.

Найдено, %: С 77,2; Н 7,4; N 7,1.

C25H28N2O2.

Вычислено, %: С 77,3; Н 7,3; N 7,2.

ИК-спектр (вазелин. масло), см-1: 3413 (ОН); 1633 (С=O); 1577 (C=C).

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.40-1.60 (6Н, м, 3СН2); 2.20-2.60 (6Н, м, 2NCН2пиперид, NCH2инд); 3.89 (1Н, шс, ОН); 4.00-4.30 (3Н, м, CH-CH 2N); 7.21-8.15 (12Н, м аром. Н).

Стадия 3. Гидрохлорид 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона Ia (R=Н, Х=Cl). 3-[1-(2-Гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенон V, 0.777 г (0.002 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и подкисляют насыщенным раствором HCl в изопропиловом спирте. Добавляют диэтиловый эфир. Кристаллизацию вызывают трением. Выпавшее желтое вещество отфильтровывают, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.714 г (84%). Т.пл.=176°С.

Найдено, %: С 70,5; Н 6,9; N 6,5.

C25H28N2O2·HCl.

Вычислено, %: С 70,6; Н 6,8; N 6,6.

ИК-спектр (вазелин. масло), см-1: 3217 (ОН); 2667-2473 (широкие полосы NH); 1627 (C=O); 1573 (С=С).

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.33-2.09 (6Н, м, 3СН2пиперид); 2.84-3.58 (6Н, м, 3NCH2пиперид); 4.19-4.60 (3Н, м, Nинд-СН2); 5.98 (1Н, шс, ОН); 7.18-8.10 (12Н, м, аром Н); 10.70 (1Н, уширен, с N+Hпиперид).

Исследование местноанестезирующей активности

В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-кор. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп.- М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364 - 392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392), при этом параллельно исследовали их раздражающие действие на ткани переднего сегмента глаза (роговицу и конъюнктиву) (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, №5. - S.623).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84) и кроликах (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).

Проводниковую анестезию веществ изучали в экспериментах на большеберцовом нерве мышей и седалищном нерве кроликов (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Острую токсичность исследовали в опытах на мышах при подкожном введении; определяли средние летальные дозы (ЛД50) (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С.41-54; Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963).

В качестве препаратов сравнения с сопоставляемым соединением Ia были взяты лидокаин, новокаин и маркаин.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по М.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.). Учет результатов исследований, выражаемых в альтернативной форме [определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЕС50), границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД50/ЕС50)], осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вещество Ia (1% раствор) вызывает обезболивающее действие при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов: индекс Ренье (для полной анестезии составляет 1300,0) равен 908,0±27,1 (р<0,001). Исходя из того, что Ia проявляет выраженную поверхностную анестезию, оно было подробно исследовано в широком диапазоне концентраций в сравнении с лидокаином.

Выявлено, что минимальной обезболивающей концентрацией для Ia является 0,25%, тогда как для лидокаина 0,5%. Обращает на себя внимание тот факт, что индексы Ренье для Ia, взятого в 0,25 и 0,5% растворах, составляют 324,3 и 627,0, тогда как для лидокаина, использованного в 0,5, 1, 2 и 5% концентрациях, 265,0, 421,0, 510,5 и 684,0 соответственно.

Вещество Ia, как и лидокаин, в исследованных растворах не оказывает раздражающего действия на ткани переднего сегмента глаза.

В результате определения ЕС50 и ЛД50 исследованных веществ установлено, что по активности (при сопоставлении ЕС50 в мМ/л) Ia превосходит лидокаин в 11,2 раза, а по ШТД - в 20,7 раза (табл.1).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia, как и маркаин, проявляет обезболивающий эффект, начиная с концентрации 0,0156%, новокаин и лидокаин - с 0,0625%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для всех веществ равны 5,7, 6,8, 4,6 и 8,4 соответственно. Полную анестезию (индекс Бюльбринг и Уэйд равен 36,0) Ia вызывало в 0,0625% растворе, маркаин - в 0,125%, новокаин и лидокаин - в 0,5%.

Сравнение местноанестезирующей активности (по ЕС50 в мМ/л) веществ показало, что Ia в 9,9, 6,0 и 1,8 раза более значимо, чем новокаин, лидокаин и маркаин. Что же касается ШТД, то по этому показателю Ia в 8,0, 11,2, 14,7 раза превосходит новокаин, лидокаин и маркаин соответственно (табл.2).

При изучении инфильтрационной анестезии, вызываемой Ia, в экспериментах на кроликах, установлено, что в 0,25% растворе Ia по времени наступления (НА) и окончания анестезии (ОА) в 1,8 и 4,2 раза соответственно превосходит лидокаин. Время наступления (НПА) и окончания полной анестезии (ОПА) при использовании Ia составляет 6,2 и 248,0 мин соответственно; применение лидокаина полного обезболивания не вызывает (табл.3).

При повышении концентрации исследованного вещества до 0,5% la no времени ПА, ОПА и ОА в 1,8, 4,2 и 3,8 раза соответственно более значимо, чем лидокаин, взятый в аналогичном растворе, а по времени НПА практически сопоставимо с ним (табл.4).

При сравнении местноанестезирующего действия Iа и маркаина, использованных в 0,5% растворах, оказалось, что по времени НА и НПА они существенно не отличаются, а по времени ОПА и ОА Ia в 1,2 и 1,2 раза превосходит маркаин (табл.5).

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей установлено, что вещество Ia по минимальной эффективной концентрации (ЕСм), выраженной в %, в 2,4 и 2,3 раза превосходит новокаин и лидокаин, однако в 2,2 раза уступает маркаину. При сопоставлении ЕСм, отраженной в мМ/л, направленность действия Ia относительно препаратов сравнения сохраняется, хотя в количественном отношении разная: в 3,7 и 3,0 раза превосходит новокаин и лидокаин, в 1,7 раза менее значимо, чем маркаин. По коэффициенту элиминации (Кэл) Ia в 2,7, 1,7 и 3,5 раза соответственно уступают новокаину, лидокаину и маркаину. При этом время полувыведения (T1/2) для Ia, новокаина, лидокаина и маркаина равно 26,8, 10,0, 14,9 и 7,5 мин соответственно.

Сопоставление концентраций исследованного вещества и препаратов сравнения, вызывающих моторный паралич (МП) конечности у мышей, развивающийся вследствие анестезии большеберцового нерва, в течение 15 и 30 мин, показало, что такими концентрациями для Ia являются 0,114 и 0,165%, тогда как для новокаина, лидокаина и маркаина 0,512 и 1,467, 0,338 и 0,679, 0,141 и 0,528% соответственно (табл.6).

В опытах на седалищном нерве кроликов в качестве препаратов сравнения были использованы только лидокаин и маркаин. В 0,5% растворе Ia по времени НА сопоставимо с лидокаином, а по времени ОА в 3,0 раза превосходит его. Время НПА и ОПА для Ia составляет 14,0 и 328,0 мин соответственно; лидокаин не вызывает полной анестезии (табл.7). В случаях увеличения концентрации исследованного вещества и лидокаина до 0,75% установлено, что Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 1,8, 1,8, 6,7 и 3,0 раза соответственно более значимо, чем препарат сравнения (табл.8). По сравнению с маркаином вещество Ia (оба в 0,5% растворах) по времени НА, НПА и ОПА существенно не отличается от препарата сравнения, а по времени ОА в 1,1 раза превосходит его (табл.9).

При эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia (0,5% раствор, 1 мг/кг) по времени НА и НПА практически не отличается от маркаина, взятого в аналогичных концентрации и дозе, а по времени ОПА и ОА - в 1,3 и 1,2 раза соответственно превосходит его (табл.10).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов вещество Ia по обезболивающей активности (ЕС50) и ШТД значительно превосходит лидокаин, не оказывает раздражающего действия на роговицу и конъюнктиву.

В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia по обезболивающей активности (ЕС50) и ШТД более значимо, чем новокаин, лидокаин и маркаин. В опытах на кроликах Ia (0,5% раствор) по времени НА, ОПА и ОА превосходит лидокаин; по первому показателю сопоставимо с маркаином, а по последним двум - более значимо.

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей Ia по активности (ЕСм) превосходит новокаин и лидокаин, менее значимо, чем маркаин. В экспериментах на седалищном нерве кроликов Iа в 0,75% растворе по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин, взятый в аналогичной концентрации; по первым трем показателям Ia сопоставимо с маркаином (оба в 0,5% растворах), а по последнему - превосходит его.

В условиях эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia по времени НА и НПА сопоставимо с маркаином, а по времени ОПА и ОА превосходит его.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств, предназначенных для поверхностной, инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 1
Сравнительная местноанестезирующая активность Ia и лидокаина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов
Вещество Местноанестезирующая активность ЛД501, мг/кг Терапевтический индекс
ЕС50 относительная
% мМ/л
Ia 0,54 12,7 11,2 693,9 1285,0
(0,46÷0,62) (571,6÷842,3)
Лидокаин 4,10 141,9 1 254,1 62,0
(2,52÷5,68) (247,7÷260,6)
1Для 2% растворов Ia и лидокаина.
Примечание. В скобках - доверительные интервалы при р=0,05.

Таблица 3
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,25% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 5,8±0,2* 10,4±1,1
НПА, мин 6,2±0,3 -
ОПА, мин 248,0±2,1 -
ОА, мин 398,0±4,3* 95,0±2,8
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 4
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Лидокаин
НА, мин 5,6±0,4* 10,1±0,6
НПА, мин 8,6±0,4 11,2±1,1
ОПА, мин 282,0±6,2* 67,1±3,2
ОА, мин 514,0±2,3* 135,2±3,2
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 5
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 5,6±0,4 5,2±0,3
НПА, мин 8,6±0,4 8,4±0,4
ОПА, мин 282,0±6,2* 226,0±2,1
ОА, мин 514,0±2,3* 438,0±1,4
Примечание. *р<0,001 по сравнению с маркаином.

Таблица 7
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 12,0±1,0 14,3±0,9
НПА, мин 14,0±0,9 -
ОПА, мин 328,0±17,2 -
ОА, мин 442,0±7,6* 145,0±3,2
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 8
Показатели проводниковой анестезии 0,75% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 6,4±0,4* 11,5±0,6
НПА, мин 7,1±0,6* 12,8±0,8
ОПА, мин 367,2±4,3* 54,8±1,4
ОА, мин 465,6±5,4* 155,2±4,3
Примечание. *р<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 9
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 12,0±1,0 11,5±1,4
НПА, мин 14,0±0,9 13,0±0,9
ОПА, мин 328,0±17,2 310,0±22,4
ОА, мин 442,0±7,6* 398,0±8,9
Примечание. *р<0,05 по сравнению с маркаином.
Таблица 10
Показатели эпидуральной анестезии 0,5% растворов (1 мг/кг) Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 1,7±0,2 1,5±0,2
НПА, мин 4,5±0,2 4,2±0,4
ОПА, мин 108,0±2,6* 84,2±2,8
ОА, мин 158,4±2,6* 132,0±3,1
Примечание. *р<0,001 по сравнению с маркаином.

Исследование антиаритмической активности

Исследование проводилось на модели нейрогенной фибрилляции предсердий (НФП), рекомендуемой Фармкомитетом РФ (Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости Фармакологического Комитета. - 1998. - №2. - С.11-18) для изучения патофизиологических аспектов тахиаритмий сердца, а также механизмов действия антиаритмиков и поиска новых соединений с антиаритмическими свойствами.

Эксперименты проводились в соответствии со 11 статьей Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Опыты выполнялись на взрослых беспородных кошках обоего пола массой 3,0-4,5 кг.

Всех животных наркотизировали внутрибрюшинно 1% смесью α-хлоралозы и нембутала (соответственно 75 и 15 мг/кг).

Для исключения гипоксии всем экспериментальным животным производили искусственную вентиляцию легких с использованием специального клапанного устройства, исключающего развитие мертвопространственного эффекта (Шейх-Заде Ю.Р. Клапанное устройство для искусственной вентиляции легких у лабораторных животных // Физиол. журн. СССР. - 1987. - Т.73, №4. - С.550.).

Для поддержания постоянной температуры тела на уровне 37°С кошек обогревали рефлектором мощностью 100 Вт, автоматически включаемым через контактный термометр, вводимый в прямую кишку животного.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Через 5 мин после внутривенного введения соединения Ia (n=8) длительность НФП уменьшалась, достигая 14% от исходного уровня (р<0,05) (табл.11). Через полчаса антиаритмическое действие сохранялось на высоком уровне, когда продолжительность НФП составляла только 24% от исходного значения (р<0,05). Спустя 60 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции до 88% от исходного уровня оказалось уже недостоверным. Через 2 часа длительность НФП восстановилась почти до исходного уровня.

Таблица 11
Влияние соединения Ia (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=8), (M±m)
Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс 364±8 411±13 (113)* 407±9 (112)* 390±13 (107)* 371±10 (102)
Порог раздражения миокарда, мВ 320±40 460±60 (144)* 410±50 (128)* 360±20 (115) 350±30 (109)
ЭРП миокарда, мс 131±3 167±9 (127)* 144±3 (110)* 134±3 (102) 134±2 (102)
Время САПВ, мс 22±1 29±2 (132)* 24±1 (109)* 23±1 (105) 23±1 (105)
Интервал P-Q ЭКГ, мс 76±2 85±3 (112)* 80±2 (105) 77±2 (101) 78±2 (103)
Порог раздражения БН, мВ 310±30 370±30 (119)* 410±20 (132)* 340±30 (110) 330±30 (106)
СК ХЭ БН, мс 260±14 106±15 (41)* 128±31 (49)* 230±21 (88) 251±16 (96)
ТК ХЭ БН, мс 84±6 48±7 (57)* 49±9 (58)* 78±8 (93) 81±8 (96)
Длительность НФП, с 204±25 28±7 (14)* 49±11 (24)* 179±17 (88) 191±19 (94)
Примечания: в скобках - значения в процентах относительно исходного уровня; * - р<0,05 по сравнению с исходными данными; ЭРП, САПВ, БН, СК, ТК, ХЭ и НФП - соответственно эффективный рефракторный период, синоатриальное проведение возбуждения, блуждающий нерв, синхронизирующий компонент, тонический компонент, хронотропный эффект и нейрогенная фибрилляция предсердий.

Антифибрилляторное действие вещества Ia развивалось на фоне выраженного повышения порога раздражения БН и снижения СК и ТК вагусного ХЭ. Ваголитическое влияние соединения Ia отчетливо проявлялось в течение 30 мин после инфузии вещества.

Соединение Ia оказывало отрицательное кардиотропное действие в виде снижения автоматии, возбудимости и проводимости миокарда предсердий. Через час после инфузии почти все показатели восстанавливались, за исключением превышающей исходный уровень продолжительности интервала Р-Р ЭКГ.

Через 5 мин после введения лидокаина (n=10) длительность НФП уменьшалась, достигая 23% от исходного уровня (р<0,05). Через 30 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.12).

Таблица 12
Влияние лидокаина (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (M±m)
Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс 383±12 429±18 (112)* 401±18 (105)* 391±14 (102) 390±26 (102)
Порог раздражения миокарда, мВ 410±60 720±190 (176)* 470±60 (115)* 450±40 (110) 430±40 (105)
ЭРП миокарда, мс 116±8 134±8 (116)* 124±6 (107)* 123±7 (106)* 119±8 (103)
Время САПВ, мс 23±2 27±1 (117)* 25±1 (112)* 26±2 (113)* 25±2 (109)
Интервал P-Q ЭКГ, мс 70±±2 78±3 (111)* 73±3 (109)* 72±2 (102) 71±2 (101)
Порог раздражения БН, мВ 290±20 340±10 (117)* 320±10 (110) 330±10 (114) 310±20 (107)
СК ХЭ БН, мс 209±37 123±23 (59)* 160±30 (76)* 173±34 (83) 167±38 (80)
ТК ХЭ БН, мс 65±15 40±6 (61)* 53±9 (82) 54±11 (83) 58±14 (90)
Длительность НФП, с 127±31 29±5 (23)* 79±19 (62) 94±17 (74) 118±40 (93)
Примечания: такие же, как к таблице 11.

Антифибрилляторное действие лидокаина развивалось на фоне снижения ХЭ БН и подавления деятельности сердца - снижения автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда. Кардиотропное влияние было максимально выраженным сразу после введения вещества в кровь, но уже через 30 мин начинало заметно снижаться. Спустя 1 час почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень времени САПВ и предсердного ЭРП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Производное индола Ia в условиях НФП оказывает антиаритмическое действие, сохраняющееся на достаточно высоком уровне в течение получаса после введения вещества в кровь.

Вещество Ia по продолжительности противофибрилляторного эффекта превосходит лидокаин, что связано с его более пролонгированным холиноблокирующим действием.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных антиаритмических (противофибрилляторных) лекарственных средств, предназначенных для устранения предсердных форм нарушений сердечного ритма.

Гидрогалогениды 3-[1-(2-гидрокси-3-пиперидин-1-ил-пропил)-1Н-индол-3-ил]-1-фенил-пропенона формулы I

где R=Н, Br, алкил C16, Х=Cl, Br.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, где заместители R 1-R4 имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения. .

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Изобретение относится к новым соединениям, которые обладают ингибирующими свойствами в отношении активности, по меньшей мере, одной киназы, выбранной из VEGFR2, EphB4 , PDGFR и c-Kit, общей формулы 1 ,где R представляет 0-1 заместителя, выбранных, независимо, из галогена, (C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкокси; R7 и R 8, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированный 5-членный гетероарильный цикл, замещенный группой -(Z1)mR1, где гетероарильный цикл содержит, по меньшей мере, один атом азота, и включает необязательно дополнительно один атом азота; R1 представляет собой пиридинил, который может быть замещен, где заместители выбирают, независимо, из гидрокси, циано, галогена, (С1-С 6)-алкила, (C1-С6)-алкокси, морфолинила, имидазолила, тетразолила, аминокарбонила и -NHR10, где R10 выбирают из водорода; (C1-С 6)-алкила; аллила, фенила или пиримидинила, которые могут быть замещены CN; тиазолила, пиридинила, сульфонила, замещенного (С1-С6)-алкилом, и ацила, который может быть замещен (С1-С6)-алкокси, имидазолилом, циклопропилом, (C1-C6)-алкилом, возможно замещенным NH2, NH(С1-С4)-алкилом, N((C1-C4)-алкил (С1-С4 -алкилом)), гидрокси, (С1-С6)-алкокси, морфолинилом, пирролидинилом; Z1 представляет собой -CR5R6-, где каждый из R5 и R6 выбирают из водорода; и m выбирают из 1; R 2 представляет собой бензо[1,3]диоксол-5-ил или фенил, который может быть замещен (С1-С6)-алкилом, галоген(С1-С6)-алкилом, галогеном, фенилом, (С1-С6)-алкилсульфонилом или (C1 -С6)-алкокси, алкильная часть которого может быть замещена гидроксилом, галогеном, диоксанилом; и каждый из R 3 и R4 выбирают из водорода; при условии, что соединение формулы 1 не является 5-(фенилкарбамоиламино)-3-(2-(4-пиридил)этил)индолом, 1-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-3-(1-(пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной и 1-(2-метокси-5-(трифторметил)фенил)-3-(1-пиридин-4-ил)-1Н-индол-5-ил)мочевиной, а также их фармацевтически приемлемыми солями.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где Z означает где R означает водород, С4-С 6циклоалкильную группу, присоединенную либо через один из атомов углерода кольца, либо через присоединенную к кольцу низшую алкиленовую группу, или линейно-цепочечную или разветвленную низшую алкильную группу или низшую гидроксиалкильную группу, или низшую аминоалкильную группу, или фенил (низшую алкильную) группу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, галогена и гидрокси, или гетероарил (низшую алкильную) группу, где гетероарил выбран из группы, состоящей из тиенила, замещенного низшей алкильной группой, имидазолила, и тиазолила, замещенного низшей алкильной группой; n означает 0 или 1; илиZ означает группу где R означает низшую алкильную группу; X1 означает метилен или NH группу; и Х2 означает метилен; или Х1 означает метилен и Х 2 означает метилен или связь; или X1 означает метилен и Х2 означает О, S или связь; Y1 означает метилен и Y2 означает метилен, винилен, этилен, или связь; Ar1 означает незамещенный или замещенный фенил; Ar2 означает незамещенный или замещенный фенил, незамещенный или замещенный тиенил, незамещенный или замещенный фурил, незамещенный или замещенный пиридил; причем когда Ar 1 и Ar2 замещены, то каждый Ar1 и Ar2 независимо замещены одним или более заместителями, выбранными из низшего алкила, низшего алкокси, гидрокси, низшего гидроксиалкила, галогена, ди- и тригалоалкила, ди- и тригалоалкокси, моно- и диалкиламино, алкилтио, сложного алкилового эфира и нитро; при условии, что Ar1 и Ar2 не означают одновременно незамещенный фенил; W означает кислород или серу; или к их фармацевтически приемлемым солям; при условии, такие, как указано в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где: А представляет собой арил или 5-членный гетероарил, включающий гетероатом S, возможно замещенные одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, C 1-6-алкила или C1-6-алкокси; n имеет значение 1 или 2; р имеет значение 1,2,3 или 4; q имеет значение 1; r имеет значение 0 или 1; R1 представляет собой С 2-6-алкинил, замещенный арилом, или представляет собой C1-6-алкил, возможно замещенный одним-пятью заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, C 1-6-алкила, C1-6-галогеноалкила, -ОС(O)-С 1-6-алкила, С3-10-циклоалкила, C1-6 -алкокси, возможно замещенного одним, двумя или тремя галогено или замещенного арилом, арила, возможно замещенного галогено или C1-6-алкокси, 5-9-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом, и феноксила, или представляет собой C1-6-алкокси, или представляет собой С3-10-циклоалкил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-6-членный гетероциклоалкил, включающий один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой арил, возможно замещенный одним или более чем одним Ra, или представляет собой 5-10-членный гетероарил, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенный одним или более чем одним R a, или представляет собой -NRbRc, где Rb представляет собой Н или C1-6-алкил и где Rc представляет собой Н, C1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R a, где Ra выбран из: галогено, циано, оксо, гидрокси, галогенобензолсульфонила, C1-6-алкила, возможно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из 5-10-членного гетероциклоалкила и арила, который возможно замещен галогено или C1-6-алкокси, C1-6-галогеноалкила, C1-6-галогеноалкокси, C1-6-алкокси, возможно замещенного арилом или 5-10-членным гетероарилом, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, который возможно замещен C1-6 -алкилом, арилокси, -NH(СО)-С1-6-алкила, -O(CO)-C 1-6-алкила, C1-6-алкилсульфонила, арила, 4-6-членного гетероциклоалкила, включающего один, два или три гетероатома, выбранные из атома азота, кислорода или серы, возможно замещенного гидрокси, C1-6-алкилом или оксо, 5-10-членного гетероарила, один, два или три кольцевых атома которого представляют собой гетероатомы, выбранные из N и О, а остальные кольцевые атомы представляют собой С, возможно замещенного C1-6-алкилом или оксо, и ди(С1-6)алкиламино; R2 представляет собой Н, ОН, C1-6-алкил или галогено; а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где R1 выбирают из группы, включающей: фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, галогеном или низшим галогеналкилом; нафтил; тетрагидронафтил; С3-7 циклоалкил; -(CHR3)m-фенил, где m обозначает 1, 2 или 3; и фенил при этом является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным низшей алкоксигруппой, и где R3 независимо выбирают из водорода и низшего алкила; -(СН2 )n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3; причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу или к бициклическим 9-членным ароматическим группам, которые могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы; -(СН2)n-гетероарил, где n обозначает 1, 2 или 3, причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5- или 6-членному кольцу или к бициклическим 9-членным ароматическим группам, которые могут включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы, и гетероарил является моно-, ди- или тризамещенным независимо низшей алкоксигруппой; и R2 выбирают из группы, включающей: н-бутил; фенил, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшим алкилом, галогеном или низшей алкоксигруппой; гетероарил, причем термин «гетероарил» относится к ароматическому 5-членному кольцу, которое может включать 1, 2 или 3 атома, выбранные из азота и/или серы, незамещенный или моно-, ди- или тризамещенный независимо низшей алкоксигруппой; -C(O)-NR4R5 , где R4 и R5 обозначают низший алкил или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероцикл, который может кроме того содержать гетероатом, выбранный из N или S, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в которой R1-R 7 имеют значения, приведенные в описании и формуле изобретения. .

Изобретение относится к соединениям, представленным формулой (I): где R1 означает С1-С8алкил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, выбранными из группы заместителей А; R2 означает C1-С6алкил или С1-С6алкоксиС1-С6алкил; R3 означает C1-С6алкил или C1-С6алкокси; или R2 и R3, взятые вместе с соседними атомами углерода, могут образовывать необязательно замещенное неароматическое 5-10-членное углеродное кольцо; R 4 означает водород; G означает группу, представленную формулой: или далее так, как указано в формуле изобретения, а также фармацевтической композиции, к применению этих соединений, а кроме того, к способу профилактики или лечения атопического дерматита.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.

Изобретение относится к медицине, конкретно к новому соединению - сукцинату ди-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-2-гидрокси-1-(N-изопропиламино)пропана (1), обладающему антиаритмической и антигипертензивной активностью.

Изобретение относится к новым производным в ряду фенотиазина, а именно к 2-(1-(2-(2-хлор-10H-фенотиазин-10-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенолу формула I: обладающим гипотензивным и антиаритмическим действиями при внутрибрюшинном введении вещества.
Изобретение относится к медицине, а именно к амбулаторной анестезиологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при амбулаторных стоматологических вмешательствах.
Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано при терапевтическом лечении брадиаритмии, вызванной атриовентрикулярными блокадами.
Изобретение относится к области медицины, а именно к кардиохирургии, и касается профилактики нарушений ритма сердца при коронарном шунтировании. .

Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к композиции тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли с замедленным высвобождением для использования в профилактике и лечении фибрилляции предсердий, трепетания предсердий и ишемии миокарда, содержащей от 5 до 40 мас.% тедисамила или его фармацевтически приемлемой соли, от 30 до 85 мас.% набухающей в воде полимерной матрицы, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) высокой или средней вязкости и гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС) высокой или средней вязкости в соотношении НРМС/НЕС=1/0,85-1/1,2, от 2,5 до 5 мас.% соли, способной выделять газообразный углекислый газ в желудочной среде, и от 0,5 до 10 мас.% альгиновой кислоты.
Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения больных бронхиальной астмой среднетяжелого или тяжелого течения в фазе обострения с высоким риском развития синусовой тахикардии.

Изобретение относится к области органической химии, а именно 2-метиланилиду морфолиноэтановой кислоты салицилату формулы: Технический результат - получение нового соединения, которое проявляет выраженную антиаритмическую активность и может найти применение в медицине.

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I: где R1 и R2 = алкил C1-С6, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью.
Наверх