Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью



Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью
Гидрогалогениды n-[2-(1-алкил-1н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида, обладающие местноанестезирующей и антиаритмической активностью

 


Владельцы патента RU 2408579:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию", (КГМИ) (RU)
Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Южный федеральный университет" (ЮФУ) (RU)

Изобретение относится к новым производным индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I:

где R1 и R2 = алкил C16, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующей и антиаритмической активностью. Технический результат: получены новые производные индола, обладающие полезными биологическими свойствами. 11 табл. 1 ил.

 

Изобретение относится к новым производным в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, а именно к гидрогалогенидам N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I:

где R1 и R2 = алкил C16, Х=Cl, Br, обладающим местноанестезирующим действием при поверхностной (терминальной), инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии и антиаритмической активностью.

Большинство лекарственных веществ индольного ряда обладают психотропным действием (Р.С. Вартанян. Синтез основных лекарственных средств. - Москва: МИА, 2005 г.).

В ряду 3-(2-карбонилвинил)индола не известны соединения, обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Наиболее близким по структуре к соединению I является N-{2-(1-метил-1H-индол-3-ил)-1-[(4-метил-1-пиперазинил)карбонил]винил}бензамид II (А.Н.Mandour, A.M.Shalaby, E.M.Kassem, Egypt. J. Chem., 1999, vol.42, No 3, pp.251-266). Биологическая активность или какое-либо иное применение у соединения II не описано.

Техническим результатом изобретения являются новые соединения в ряду 3-(2-карбонилвинил)индола, проявляющие новое для данного ряда местноанестезирующее действие, более эффективное, чем у известных, широко применяемых местнообезболивающих препаратов - новокаина, лидокаина и маркаина, а также антиаритмическую активность.

Технический результат изобретения достигается соединением I. Первая стадия синтеза веществ I заключается во взаимодействии N-алкилиндол-3-альдегидов III с (2-фторбензоил)аминоуксусной кислотой при нагревании в уксусном ангидриде с образованием продуктов IV. Дальнейшее раскрытие оксазолонового цикла индольных производных IV под действием N-алкилпиперазинов - вторая стадия. Перевод полученного соединения V в гидрогалонениды обычным методом приводит к веществам I:

В схеме реакции R1, R2 и Х имеют вышеприведенные значения.

Ниже приведены методики синтеза предлагаемых соединений.

Пример. Гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида Ia (R12Н5, R2=СН3).

Стадия 1. 4-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)метилен)-2-(2-фторфенил)-4H-оксазол-5-он IVa (R12Н5). Смесь 9.86 г (0.05 моль) (2-фторобензоил) аминоуксусной кислоты и 8.65 г (0.05 моль) N-этил-3-формилиндола IIIa (R12Н5) нагревают в 20 мл уксусного ангидрида на водяной бане 3 ч. Осадок отфильтровывают, промывают уксусной кислотой и перекристаллизовывают из толуола. Выделяют красные кристаллы. Выход 6.02 г (36%). Т.пл. 143-145°С.

Найдено, %: С 71,8; Н 4,6; F 5,6; N 8,3.

C20H15FN2O2.

Вычислено, %: С 71,9; Н 4,5; F 5,7; N 8,4.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 1767 (С=O); 1626 (С=С).

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.56 (3Н, т, СН3); 4.30 (2Н, кв, CH2); 7.20-8.10 (9Н, м, аром. Н); 8.56 (1Н, с, СН=).

Стадия 2. N-[2-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамид Va (R12Н5, R2=СН3). Смесь 0.5 г (0.0015 моль) 4-(1-этил-1H-индол-3-ил)метилен)-2-(2-фторфенил)-4H-оксазол-5-она IVa (R1=C2H5) и 0,28 мл (0.0025 моль) N-метилпиперазина кипятят в MeCN (7 мл) 1 ч до исчезновения окраски раствора. Отфильтровывают бесцветные кристаллы (0.404 г, 62%). Т.пл. 182-184°С.

Найдено, %: С 69,0; Н 6,4; F 4,5; N 12,8.

C25H27FN4O2.

Вычислено, %: С 69.1; Н 6,3; F 4,4; N 12,9.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3440 (NH); 1653 (C=O); 1600 (C=C).

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д: 1.50 (3Н, т, СН2СН 3); 2.37 (3Н, с, N-СН3); 2.55 (4Н, м, (СН2)2); 3.83 (4Н, м, (СН2)2); 4.25 (2Н, кв, CH 2CH3); 6.55 (1Н, с, аром. Н); 7.10-8.45 (10Н, м, аром. Н).

Стадия 3. Гидрохлорид N-[2-(1-этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида Ia (R12Н5, R2=СН3, Х=Cl). N-[2-(1-Этил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамид Va (R12Н5, R2=СН3) 0.434 г (0.001 моль) растворяют в 5 мл ацетона на холоду и добавляют насыщенный раствор HCl в изопропиловом спирте до кислой реакции. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром. Выпавшее белое вещество фильтруют, промывают диэтиловым эфиром. Выход 0.467 г (99%). Т.пл.=173-175°С.

Найдено, %: С 63,8; Н 5,7; Сl 7,6; F 3,9; N 12,0.

C25H27FN4O2·HCl.

Вычислено, %: С 63,7; Н 5,9; Сl 7,5; F 4,0; N 11,9.

ИК-спектр (вазелин, масло), см-1: 3387, 2587-2447 (широкие полосы N+H); 1647 (C=O); 1607 (C=C).

Спектр 1Н ЯМР (CDCl3), δ, м.д.: 1.50 (3Н, т, СН2СН 3); 3.82 (3Н, с, N-СН3); 3.36-3.80 (6Н, м, Нпипераз); 4.28 (2Н, кв, CH 2CH3); 4.48 (2Н, м, Нпипераз); 6.70 (1Н, с, СН=); 7.05-7.95 (9Н, м, аром Н); 9.91 (1Н, с, NH); 12.15 (1Н, уширен, с N+ HCH3).

Исследование местноанестезирующей активности

В основу скрининговых исследований положены Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н., Галенко-Ярошевский А.П., Жуков В.Н. Методические указания по изучению местноанестезирующей активности фармакологических веществ // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ /Под общей редакцией чл.-корр. РАМН, проф. Р.У.Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - М.: ОАО "Издательство "Медицина", 2005. - С.364-392).

Эксперименты проведены в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), "Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных" (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Поверхностную (терминальную) анестезию веществ изучали в опытах на роговице глаз кроликов по методу Ренье-Валета (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364 - 392), при этом параллельно исследовали их раздражающие действие на ткани переднего сегмента глаза (роговицу и конъюнктиву) (Setnicar I. Tolerance indices of some phenoxyethylamino derivatives with local anaesthitic properties // Arzneim. - Forsch. - 1966. - Bd. 16, №5. - S. 623).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на морских свинках (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Bülbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica // J. pharmacol. and exp. therap. - 1945. - Vol.85, №1. - P.78-84) и кроликах (Игнатов Ю.Д., Червякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2005. С.364-392; Прянишникова Н.Т., Шаров Н.А., 1967).

Проводниковую анестезию веществ изучали в экспериментах на большеберцовом нерве мышей и седалищном нерве кроликов (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Эпидуральную анестезию исследовали в опытах на кроликах (Игнатов Ю.Д., Чернякова И.В., Васильев Ю.Н. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С.176-192).

Острую токсичность исследовали в опытах на мышах при подкожном введении; определяли средние летальные дозы (ЛД50) (Арзамасцев Е.В., Гуськова Т.А., Березовская И.В. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2005. С.41-54; Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963).

В качестве препаратов сравнения с сопоставляемым соединением Ia были взяты лидокаин, новокаин и маркаин.

Статистическую обработку данных, учитываемых в градированной форме, проводили по M.Л.Беленькому (Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л., 1963. - 152 с.). Учет результатов исследований, выражаемых в альтернативной форме [определение ЛД50, средних эффективных концентраций (ЕС50), границ доверительного интервала и терапевтического индекса, или широты терапевтического действия (ЛД50/ЕС50)], осуществляли по методам, описанным В.Б.Прозоровским (1962) и М.Л.Беленьким (1963).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Вещество Ia (1% раствор) вызывает слабое обезболивающее действие при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов: индекс Ренье (для полной анестезии составляет 1300,0) равен 108,2±5,3 (p<0,001); не индуцирует раздражения роговицы и конъюнктивы.

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia проявляет обезболивающий эффект, начиная с концентрации, равной 0,0312%, маркаин - с 0,0156%, новокаин и лидокаин - с 0,0625%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для всех веществ составляют 9,3, 6,8, 4,6 и 8,4 соответственно. Полную анестезию (индекс Бюльбринг и Уэйд равен 36,0) Ia вызывает в 0,25% растворе, маркаин - в 0,125%, новокаин и лидокаин - в 0,5%.

Сравнение местноанестезирующей активности (по ЕС50 в мМ/л) веществ выявило, что по этому показателю Ia в 4,7 и 2,8 раза превосходит новокаин и лидокаин, однако в 1,2 раза уступает маркаину. Что же касается ШТД, то по этому показателю Ia в 3,9, 5,5, 7,2 раза превосходит новокаин, лидокаин и маркаин соответственно (табл.1).

При инфильтрационной анестезии в экспериментах на кроликах установлено, что в 0,25% растворе Ia по времени наступления (НА) и окончания анестезии (ОА) в 1,6 и 3,6 раза соответственно превосходит лидокаин. Вещество Ia индуцирует наступление (НПА) и окончание полной анестезии (ОПА) через 8,2 и 210,0 мин соответственно; лидокаин полного обезболивания не вызывает (табл.2).

В случаях повышения концентрации веществ до 0,5% Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 1,6, 1,5, 3,5 и 3,2 раза соответственно более значимо, чем лидокаин (табл.3).

При сопоставлении обезболивающих эффектов Ia и маркаина (оба в 0,5% растворах) выявлено, что первое вещество по времени НА и ОПА сопоставимо со вторым, а по времени НПА и ОА в 1,3 и 1,1 раза уступает ему (табл.4).

В условиях проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей установлено, что по минимальной эффективной концентрации (ЕСм в %) Ia практически сопоставимо с новокаином и лидокаином, однако в 5,8 раза уступает маркаину. При выражении ЕСм в мМ/л оказалось, что Ia в 1,5 и 1,2 раза превосходит новокаин и лидокаин соответственно, однако в 4,1 менее значимо, чем маркаин. По коэффициенту элиминации (Кэл) Ia в 2,3, 1,5, 3,0 раза соответственно уступает новокаину, лидокаину и маркаину. При этом время полувыведения (T1/2) для Ia, новокаина, лидокаина и маркаина соответственно равно 24,1, 10,0, 14,9 и 7,5 мин.

Сопоставление концентраций исследованного вещества и препаратов сравнения, вызывающих моторный паралич (МП) конечности у мышей, развивающийся вследствие анестезии большеберцового нерва, в течение 15 и 30 мин, показало, что такими концентрациями для Ia являются 0,306 и 0,457, тогда как для новокаина, лидокаина и маркаина 0,512 и 1,467, 0,338 и 0,679, 0,141 и 0,528% соответственно (табл.5).

В опытах на седалищном нерве кроликов в качестве препаратов сравнения были использованы только лидокаин и маркаин. В 0,5% растворе Ia по времени НА и ОА соответственно в 1,3 и 2,8 раза превосходит лидокаин. Время НПА и ОПА для Ia составляет 15,0 и 235,0 мин соответственно; лидокаин не вызывает полной анестезии (табл.6). В случаях увеличения концентрации исследованного вещества и лидокаина до 0,75% установлено, что Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА в 2,6, 2,2, 6,2 и 2,8 раза соответственно более значимо, чем референтный препарат (табл.7). По сравнению с маркаином вещество Ia (оба в 0,5% растворах) по времени НА, НПА, ОНА и ОА практически сопоставимо с ним (табл.8).

При эпидуральной анестезии в опытах на кроликах Ia (0,5% раствор, 1 мг/кг) по времени НА, НПД, ОПА и ОА практически не отличается от маркаина, взятых в аналогичных концентрации и дозе (табл.9).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов вещество Ia оказывает слабое обезболивающее действие, не вызывает раздражения роговицы и конъюнктивы.

В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках Ia по обезболивающей активности превосходит новокаин и лидокаин, практически сопоставимо с маркаином; по ШТД более значимо, чем все взятые для сравнения препараты. В опытах на кроликах Ia (0,5% раствор) по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин и практически не отличается от маркаина.

При проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей вещество Ia по активности (ЕСм) превосходит новокаин и лидокаин, менее значимо, чем маркаин. В экспериментах на седалищном нерве кроликов Ia (0,75% раствор) по времени НА, НПА, ОПА и ОА превосходит лидокаин, сопоставимо с маркаином (оба в 0,5% растворе).

В условиях эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах Ia по времени НА, НПА, ОПА и ОА практически не отличается от маркаина.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных местнообезболивающих лекарственных средств, предназначенных для инфильтрационной, проводниковой и эпидуральной анестезии.

Таблица 2
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,25% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 6,5±0,2* 10,4±1,1
НПА, мин 8,2±0,3 -
ОПА, мин 210,0±3,2 -
ОА, мин 342,0±4,3** 95,0±2,8
Примечание. *p<0,01, **p<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 3
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 5,3±0,2* 8,5±0,3
НПА, мин 6,2±0,3* 9,6±0,6
ОПА, мин 228,2±4,3* 65,2±3,2
ОА, мин 379,2±4,7* 118,5±2,4
Примечание. *p<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 4
Показатели инфильтрационной анестезии при введении 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 5,3±0,2 5,2±0,3
НПА, мин 6,2±0,3* 8,4±0,4
ОПА, мин 228,2±4,3 226,0±2,1
ОА, мин 379,2±4,7** 438,0±1,4
Примечание. *p<0,01, **p<0,001 по сравнению с маркаином.
Таблица 5
Сравнительная активность Ia, новокаина, лидокаина и маркаина при проводниковой анестезии в опытах на большеберцовом нерве мышей (n=24)
Вещество Местноанестезирующая активность Кэл·мин-1 T1/2, мин Концентрация (%), вызывающая МП
ЕСм Относительно маркаина/лидокаина
% мМ/л 15 мин 30 мин
Ia 0,204 4,33 0,24/1,24 0,030±0,0008*+ 24,1 0,306 0,457
(0,185÷0,223) (20,9÷27,3)
Новокаин 0,182 6,67 0,16/0,80 0,070±0,0048*+ 10,0 0,512 1,467
(0,145÷0,219) (8,2÷11,8)
Лидокаин 0,176 5,35 0,18/1 0,044±0,0024* 14,9 0,338 0,679
(0,144÷0,208) (12,8÷17,0)
Маркаин 0,035 1,06 1/5,05 0,091±0,0090+ 7,5 0,141 0,528
(0,026÷0,044) (6,3÷8,7)
Примечание. *p<0,05 относительно маркаина, +p<0,05 относительно лидокаина. В скобках - доверительные интервалы при p = 0,05.
Таблица 6
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 11,0±0,4* 14,3±0,9
НПА, мин 15,0±1,1 -
ОПА, мин 235,0±4,9 -
ОА, мин 406,0±5,8** 145,0±3,2
Примечание. *p<0,05, **p<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 7
Показатели проводниковой анестезии 0,75% растворов Ia и лидокаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Лидокаин
НА, мин 4,4±0,4* 11,5±0,6
НПА, мин 5,8±0,4* 12,8±0,8
ОПА, мин 339,8±5,8* 54,8±1,4
ОА, мин 434,6±8,9* 155,2±4,3
Примечание. *p<0,001 по сравнению с лидокаином.
Таблица 8
Показатели проводниковой анестезии 0,5% растворов Ia и маркаина в опытах на седалищном нерве кроликов (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 11,0±0,4 11,5±1,4
НПА, мин 15,0±1,5 13,0±0,9
ОПА, мин 235,0±4,9 310,0±22,4
ОА, мин 406,0±5,8 398,0±8,9
Таблица 9
Показатели эпидуральной анестезии 0,5% растворов (1 мг/кг) Ia и маркаина в опытах на кроликах (М±m, n=5)
Показатель Ia Маркаин
НА, мин 1,5±0,2 1,5±0,2
НПА, мин 4,5±0,3 4,2±0,4
ОПА, мин 82,6±3,2 84,2±2,8
ОА, мин 128,0±2,6 132,0±3,1

Исследование антиаритмической активности

Исследование проводилось на модели нейрогенной фибрилляции предсердий (НФП), рекомендуемой Фармкомитетом РФ (Каверина Н.В., Бердяев С.Ю., Кищук Е.П., Пасхина О.Е. Экспериментальное изучение новых антиаритмических средств // Ведомости Фармакологического Комитета. - 1998. - №2. - С.11-18.) для изучения патофизиологических аспектов тахиаритмий сердца, а также механизмов действия антиаритмиков и поиска новых соединений с антиаритмическими свойствами.

Эксперименты проводились в соответствии со 11 статьей Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964), «Международными рекомендациями по проведению медико-биологических исследований с использованием животных» (1985) и Правилами лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ №267 от 19.06.2003 г.).

Опыты выполнялись на взрослых беспородных кошках обоего пола массой 3,0-4,5 кг.

Всех животных наркотизировали внутрибрюшинно 1% смесью α-хлоралозы и нембутала (соответственно 75 и 15 мг/кг).

Для исключения гипоксии всем экспериментальным животным производили искусственную вентиляцию легких с использованием специального клапанного устройства, исключающего развитие мертвопространственного эффекта (Шейх-Заде Ю.Р. Клапанное устройство для искусственной вентиляции легких у лабораторных животных // Физиол. журн. СССР. - 1987. - Т.73, №4. - С.550).

Для поддержания постоянной температуры тела на уровне 37° с кошек обогревали рефлектором мощностью 100 Вт, автоматически включаемым через контактный термометр, вводимый в прямую кишку животного.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Через 5 мин после внутривенного введения соединения Ia (n=10) длительность НФП резко уменьшалась, достигая 9% от исходного уровня (p<0,05). В 3 экспериментах длительность НФП достигала даже нулевого уровня.

Через полчаса продолжительность НФП составляла 53% от исходного значения (p<0,05). Спустя 60 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП почти полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.10).

Таблица 10
Влияние соединения Ia (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (М±m)
Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс 337±6 367±8 360±6 355±6 346±5
(109)* (107)* (105) (103)
Порог раздражения миокарда, мВ 360±30 450±50 460±10 430±20 410±30
(115) (118)* (ПО) (Ю5)
ЭРП миокарда, мс 159±5 170±7 157±6 162±6 155±7
(107)* (99) (102) (97)
Время САПВ, мс 24±1 27±1 27±1 24±1 24±1
(117)* (112) (100) (100)
Интервал P-Q ЭКГ, мс 70±2 74±3 69±4 70±2 70±2
(106)* (99) (100) (100)
Порог раздражения БН, мВ 360±30 400±30 380±30 370±30 390±30
(111)* (105) (103) (108)
СК ХЭ БН, мс 289±26 102±28 172±31 248±18 268±19
(35)* (59)* (86)* (93)
ТК ХЭ БН, мс 98±12 37±9 71±8 93±11 94±10
(38)* (72)* (95) (96)
Длительность НФП, с 242±35 21±8 129±24 214±36 233±34
(9)* (53)* (88) (96)
Примечания: в скобках - значения в процентах относительно исходного уровня; * - p<0,05 по сравнению с исходными данными; ЭРП, САПВ, БН, СК, ТК, ХЭ и НФП - соответственно эффективный рефракторный период, синоатриальное проведение возбуждения, блуждающий нерв, синхронизирующий компонент, тонический компонент, хронотропный эффект и нейрогенная фибрилляция предсердий.

Антифибрилляторное действие Ia развивалось на фоне повышения порога раздражения БН и резкого снижения СК и ТК вагусного ХЭ, максимально выраженного сразу после инфузии вещества. Спустя 30 мин ваголитическая активность стала носить менее отчетливый характер. Через 1 час снижение СК ХЭ БН оказалось незначительным, а ТК - недостоверным.

Производное индола оказывало влияние на свойства сердечной мышцы. Кардиотропное действие соединения Ia проявлялось в удлинении интервалов Р-Р и P-Q ЭКГ, увеличении порога возбуждения и ЭРП предсердий, увеличении САПВ. Кардиотропное влияние оказалось непродолжительным, так как уже через 30 мин почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень продолжительности интервалов Р-Р и увеличения порога возбуждения миокарда предсердий.

Через 5 мин после введения лидокаина (n=10) длительность НФП уменьшалась, достигая 23% от исходного уровня (p<0,05). Однако антиаритмический эффект оказался непродолжительным, поскольку уже спустя 30 мин снижение продолжительности пароксизма фибрилляции становилось недостоверным, а через 2 часа после введения вещества длительность НФП полностью восстанавливалась до исходного уровня (табл.11).

Таблица 11
Влияние лидокаина (3,5 мг/кг) на физиологические свойства предсердий, ХЭ БН и длительность НФП у кошек (n=10), (М±m)
Изучаемые показатели Исходные значения (100%) Динамика показателей во времени (мин) после введения вещества
5 30 60 120
Интервал Р-Р ЭКГ, мс 383±12 429±18 401±18 391±14 390±26
(112)* (105)* (102) (102)
Порог раздражения миокарда, мВ 410±60 720±190 470±60 450±40 430±40
(176)* (115)* (ПО) (105)
ЭРП миокарда, мс 116±8 134±8 124±6 123±7 П9±8
(116)* (107)* (106)* (ЮЗ)
Время САПВ, мс 23±2 27±1 25±1 26±2 25±2
(117)* (112)* (113)* (109)
Интервал P-Q ЭКГ, мс 70±2 78±3 73±3 72±2 71±2
(111)* (109)* (102) (101)
Порог раздражения БН, мВ 290±20 340±10 320±10 330±10 310±20
(117)* (110) (114) (107)
СК ХЭ БН, мс 209±37 123±23 160±30 173±34 167±38
(59)* (76)* (83) (80)
ТК ХЭ БН, мс 65±15 40±6 53±9 54±11 58±14
(61)* (82) (83) (90)
Длительность НФП, с 127±31 29±5 79±19 94±17 118±40
(23)* (62) (74) (93)
Примечания: такие же, как к таблице 10.

Таким образом, производное индола Ia в условиях НФП проявляло антиаритмическую активность, максимально выраженную через 5 мин после введения соединения в кровь, когда длительность НФП составляла 9±3% от исходного уровня. Противофибрилляторный эффект Ia четко коррелировал с нейротропным влиянием, устраняющим холинергическое ускорение реполяризации кардиомиоцитов. На этом этапе контроля антиаритмическое влияние Ia превышало аналогичное действие лидокаина (см. чертеж), снижавшего продолжительность НФП до 23±4% от исходного уровня (p<0,05).

Антифибрилляторное действие лидокаина развивалось на фоне снижения ХЭ БН и подавления деятельности сердца - снижения автоматизма, возбудимости и проводимости миокарда. Кардиотропное влияние было максимально выраженным сразу после введения вещества в кровь, но уже через 30 мин начинало заметно снижаться. Спустя 1 час почти все показатели восстанавливались, за исключением превышавших исходный уровень времени САПВ и предсердного ЭРП.

Соединение Ia имело преимущество по сравнению с лидокаином не только в выраженности, но и в продолжительности антиаритмического эффекта.

Преимущество Ia по сравнению с эталонным местноанестезирующим средством лидокаином обусловлено более выраженным и продолжительным холиноблокирующим действием, направленным на разобщение во времени входящих и выходящих ионных токов в сократительном миокарде. Ваголитический эффект лидокаина оказался менее продолжительным, что и приводило к быстрому восстановлению длительности пароксизма фибрилляции предсердий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Вещество Ia по продолжительности антиаритмического (противофибрилляторного) эффекта превосходит лидокаин, что связано с его более длительным ваголитическим действием, направленным на разобщение во времени входящих и выходящих ионных токов в сократительном миокарде.

В условиях НФП Ia оказывает более пролонгированное антиаритмическое действие, чем лидокаин, и значительно превосходит его по активности в течение 5 минут после введения. На этом этапе исследования Ia по сравнению с лидокаином проявляет и более сильное ваголитическое влияние, тогда как отрицательное кардиотропное действие как Ia, так и лидокаина, не имеет межгрупповых различий.

Полученные факты не только доказывают высокую антиаритмическую активность Ia, но и подтверждают значимость нейротропного компонента, позволяя считать его основным звеном антиаритмического действия Ia.

На основе вещества Ia возможно создание высокоактивных антиаритмических (противофибрилляторных) лекарственных средств, предназначенных для устранения предсердных форм нарушений сердечного ритма.

Гидрогалогениды N-[2-(1-алкил-1Н-индол-3-ил)-1-(4-алкилпиперазин-1-карбонил)винил]-2-фторбензамида формулы I

где R1 и R2 = алкил C16, Х=Cl, Br.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим фармакологическую активность в отношении сигма-рецептора, и, более конкретно, к производным пиразола формулы (I), в которой радикалы и символы имеют значения, определенные в п.1 формулы изобретения; к способу получения этих соединений; к включающей их фармацевтической композиции и к их применению для производства лекарственного средства для лечения и профилактики заболевания или состояния, опосредованного сигма-рецептором, в частности для лечения психотического заболевания, такого как депрессия, тревожность или шизофрения, и невропатической или воспалительной боли, включая аллодинию и/или гипералгезию.

Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности, к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов. .

Изобретение относится к новым солевым формам основания, где основание представляет собой (2-пирролидин-1-ил-этил)-амид 5-[5-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-индол-(3Z)-илиденметил]-2,4-диметил-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и где солевая форма выбрана из группы, состоящей из цитратной и фосфатной солей, и к их сольватам и полиморфам.

Изобретение относится к средству, обладающему противовирусным действием в отношении вируса гриппа А, представляющему собой производное 6-бром-5-метокси-индол-3-карбоновой кислоты общей формулы (I) где В означает группу -N(R)2 , где обе группы R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбранных из азота, такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, при этом каждое из указанных гетероциклических колец может быть замещено С1-4алкилом, фенилом, бензилом, фенетилом, карбониламино, -СООС1-4алкильной группой или -СООС1-4алкильной группой и фенилом, который также может быть замещенным и иметь заместители, выбранные из галогена, С1-4алкила, С1-4алкокси, и алкил в указанных группах может быть линейным или разветвленным; R1 означает С1-4алкил, фенил, возможно замещенный С1-4алкилом или С1-4алкокси, атомами галогена;R2 означает -S-фенил, -S-бензил, -O-фенил, причем в каждой из указанных групп фенильное кольцо возможно замещено С1-4алкилом, С1-4 алкокси, атомами галогена, либоR2 означает группу -N(R)2 или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым производным 4-фенилпиримидин-2-карбонитрила формулы I значения R, R1, R2 приведены в формуле изобретения) или к их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора катепсина К и катепсина S.

Изобретение относится к новому соединению, представляющего собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид, или к его фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к области синтеза новых аналитических реагентов комплексообразующего типа, пригодных для допирования наночастиц и использования в области люминесцентно-спектрального анализа, технологии биочипов, а также в качестве экстрагентов ионов тяжелых и редкоземельных металлов.

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где L означает радикал в котором R1 означает Н, С 1-4алкил;n означает 0 или 1или L означает радикал в котором R1 означает Н, С 1-4алкил;m является 1;R означает Н, галоген, С1-С4алкил или С 1-С4-алкокси;Z означает связь, -C(O)NH-, О или S;р означает целое число от 1 до 5; Q означает связь при условии, что Z не является связью, когда р равно 1;или означает О, S или -C(O)NR 6-, где R6 означает Н, С 1-4алкил или С3-6циклоалкил; или W и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют или Q означает -NR6-, или при условии, что р не является 1;W означает , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , и Соединения I обладают агонистической активностью в отношении рецепторов PPAR, что позволяет использовать их в фармацевтических композициях и способах лечений состояний, опосредованных этими рецепторами.

Изобретение относится к новым производным индола общей формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 означает(a) -Х-арил-Y-Z и(b) -Х-гетероарил-Y-Z, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из А;арил означает фенил или нафтил;гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую один гетероатом, независимо выбираемый из N или О, где моноциклическое кольцо или каждое кольцо бициклической кольцевой структуры означает 5-6-членное кольцо;Х означает связь, СН2, СН(СН3) и С(СН 3)2;Y означает -СН=СН-, -СН(ОН)СН(ОН)-, -OCR7R8-, -SCR 7R8- и -CH2 CR5R6-;Z означает -СО2Н, тетразол;А означает С 1-4алкил, -ОС1-4алкил и галоген, где алкил, и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами; R5, R6, R 7 и R8, каждый независимо означает Н, С1-C5алкил, -ОС 1-С5алкил, С3-6 циклоалкил и фенил, где С1-С 5алкил, -ОС1-С5 алкил, С3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и С3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C1-С3 алкила и -OC1-С3алкила, при этом указанные C1-С 3алкил и -OC1-С3 алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;либо альтернативно, R7 и R8 вместе могут образовывать С3-С6 циклоалкильную группу;либо альтернативно, когда R 1 означает -Х-фенил-Y-Z, Y означает -OCR 7R8 и R7 выбирают из группы, включающей Н, C1-С 5алкил, -ОС1-С5 алкил, то R8 может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по орто-положению относительно Y, тем самым образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;R 2 означает С1-С4 алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;R 3 означает(а) бензизоксазолил, (d) арил, (е) -С(=O)арил, (f) -С(=O)гетероарил, (g) -Оарил,(i) -S(O) nарил игде R3 необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, С1-3алкила, -ОС1-3 алкила и -SC1-3алкила, где C 1-3алкил, -ОС1-3алкил и -SC 1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;каждый R4 означает Н, галоген, С 1-С5алкил и -ОС1 -С5алкил, где C1-С 5алкил и -ОС1-С5 алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;n равно целому числу 0-2 иp равно целому числу 1-3.

Изобретение относится к новым соединениям индолина формулы (I) где R1 и R 3 являются одинаковыми или различными и каждый означает Н, низшую алкильную группу или низшую алкоксигруппу; R 2 означает -NO2, -NHSO 2R6[R6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R7 означает Н, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)], -NHCONH2 или низшую алкильную группу, замещенную -NHSO2R6 [R 6 является С1-20алкильной группой, арильной группой или -NHR7 (R 7 означает Н, -COR13 (R 13 означает Н, низшую алкильную группу) или низшую алкоксикарбонильную группу)];R4 означает Н, С 1-20алкильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппой, -COR13 (R13 означает Н, низшую алкильную группу), низшую алкенильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу, низший алкилтио-низшую алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С 3-8циклоалкил С1-3алкильную группу; R5 означает С1-20 алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или арильную группу;R12 означает Н, низшую алкильную группу, низший алкокси-низшую алкильную группу или низший алкилтио-низшую алкильную группу, причем арил представляет собой фенил или нафтил, или его фармацевтически приемлемая соль.
Наверх