Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с

Описываются новые макроциклическое соединение общей формулы 1-c:

и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания или его стереоизомеры (значения радикалов приведены в формуле изобретения). Данные соединения являются ингибиторами вируса гепатита С и могут найти применение в медицине. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к макроциклическим соединениям, обладающим ингибирующей активностью по отношению к репликации вируса гепатита C (HCV). Кроме того, изобретение относится к композициям, содержащим указанные соединения в качестве активных ингредиентов, а также к способам получения указанных соединений и композиций.

Вирус гепатита C является главной причиной хронических заболеваний печени во всем мире и стал центральным вопросом масштабного медицинского исследования. HCV является представителем семейства вирусов Flaviviridae рода гепацивирусов и является близкородственным роду флавивирусов, который включает ряд вирусов, вовлеченных в заболевания человека, таких как вирус денге и вирус желтой лихорадки, и семейству пестивирусов животных, которое включает вирус бычьей вирусной диареи (BVDV). HCV является однонитевым РНК-вирусом, содержащим позитивную смысловую нить, с размером генома около 9600 оснований. Геном содержит как 5'-, так и 3'-нетранслируемые области, которые образуют вторичные структуры РНК, и центральную открытую рамку считывания, которая кодирует один полипептид размером около 3010-3030 аминокислот. Полипептид кодирует десять генных продуктов, которые образуются из полипептида-предшественника в результате серии скоординированных котрансляционных и посттрансляционных эндопротеолитических расщеплений, опосредованными протеазами и хозяина и вируса. Структурные белки вируса включают кодовый белок нуклеокапсида и два гликопротеида оболочки E1 и E2. Неструктурные (NS) белки кодируют некоторые важные ферментативные функции вируса (геликазу, полимеразу, протеазу), а также белки неизвестной функции. Репликация вирусного генома опосредована РНК-зависимой РНК-полимеразой, кодируемой неструктурным белком 5b (NS5B). Показано, что кроме полимеразы важными для репликации РНК HCV являются функции геликазы и протеазы вируса, обе из которых кодируются бифункциональным белком NS3. Кроме сериновой протеазы NS3 HCV также кодирует металлопротеиназу в области NS2.

После начальной острой инфекции у большинства инфицируемых индивидуумов развивается хронический гепатит, поскольку HCV реплицируется предпочтительно в гепатоцитах, но не оказывает прямого цитопатического действия. Кроме того, отсутствие мощного ответа T-лимфоцитов и высокая склонность вируса к мутациям, по-видимому, стимулируют высокую частоту хронической инфекции. Хронический гепатит может прогрессировать до фиброза печени, приводящего к циррозу, конечной стадии заболевания печени, и HCC (гепатоклеточной карциноме), что делает хронический гепатит основной причиной трансплантаций печени.

Существует 6 основных генотипов HCV и более чем 50 подтипов, которые распределены в разных географических регионах. HCV типа 1 является преобладающим генотипом в Европе и США. Большая генетическая гетерогенность HCV имеет важные диагностические и клинические последствия, возможно объясняя трудности в разработке вакцины и отсутствие ответа на терапию.

Передача HCV может происходить в результате контакта с зараженной кровью или продуктами крови, например после переливания крови или внутривенного применения лекарственных средств. Введение диагностических тестов, используемых при скрининге крови, привело к тенденции снижения частоты посттрансфузионного заражения HCV. Однако, учитывая медленное прогрессирование до конечной стадии заболевания печени, существующие инфекции будут и далее представлять серьезное бремя для медицины и экономики в течение десятилетий.

Современные способы терапии основаны на (пэгилированном) интерфероне-альфа (IFN-α) в сочетании с рибавирином. Указанная комбинированная терапия дает стойкий вирусологический ответ более чем у 40% пациентов, инфицированных вирусами генотипа 1, и примерно у 80% пациентов, инфицированных вирусами с генотипами 2 и 3. Помимо ограниченной эффективности действия на HCV типа 1 указанная комбинированная терапия имеет существенные побочные эффекты и плохо переносится многими пациентами. К основным побочным эффектам относятся гриппоподобные симптомы, нарушения крови и психоневрологические симптомы. Следовательно, существует необходимость в более эффективных, удобных и лучше переносимых средствах лечения.

В последнее время в качестве кандидатов для клинического применения внимание привлекли два пептидомиметических ингибитора протеазы HCV, а именно BILN-2061, описанный в WO00/59929, и VX-950, описанный в WO03/87092. В научной и патентной литературе также раскрыт ряд сходных ингибиторов протеазы HCV. Уже стало очевидным, что длительное введение BILN-2061 или VX-950 приводит к отбору мутантов HCV, которые являются резистентными к соответствующему лекарственному средству, так называемых «ускользающих» от лекарственного средства мутантов. Такие «ускользающие» от лекарственного средства мутанты имеют характерные мутации в кодирующей протеазу области генома HCV, а именно D168V, D168Y и/или A165S. Соответственно, требуются дополнительные лекарственные средства, дающие другие картины резистентности, чтобы в случае неудачи обеспечить варианты лечения таких пациентов, и комбинированная терапия несколькими лекарственными средствами вероятно должна быть нормой в будущем, даже для лечения первой линии.

Опыт, накопленный при использовании лекарственных средств против ВИЧ, и в частности ингибиторов протеазы ВИЧ, дополнительно привел к выводу, что субоптимальная фармакокинетика и сложные схемы введения быстро приводят к непреднамеренным нарушениям пациентами режима лечения. Это, в свою очередь, означает, что минимальная концентрация на протяжении 24 часов (минимальная концентрация в плазме) соответствующих лекарственных средств в схеме лечения ВИЧ часто опускается ниже порога IC₉₀ или ED₉₀ в течение больших периодов на протяжении суток. Считается, что минимальный уровень в течение суток, по меньшей мере равный IC₅₀ и реальнее IC₉₀ или ED₉₀, необходим для того, чтобы замедлить развитие «ускользающих» от лекарственных средств мутантов. Достижение фармакокинетики и метаболизма лекарственного средства, необходимых для обеспечения таких минимальных уровней, предъявляет строгие требования к созданию лекарственных средств. Пептидомиметическая природа ингибиторов протеаз HCV предшествующего уровня техники с множеством пептидных связей создает фармакокинетические препятствия для эффективных схем дозирования.

Существует потребность в ингибиторах HCV, которые могут преодолеть недостатки современной терапии HCV, такие как побочные эффекты, ограниченная эффективность, возникновение резистентности и нарушения режима лечения.

Настоящее изобретение относится к ингибиторам репликации HCV, которые не только проявляют хорошую активность в качестве ингибиторов HCV, но также проявляют улучшенную проницаемость в клетки, что также приводит к повышенной биодоступности. Изобретение противоречит преобладающему в настоящее время мнению, которое предполагает менее активные лекарственные средства, имеющие пониженную гибкость структуры, например менее гибкие макроциклические кольца. Соединения согласно настоящему изобретению, имеющие относительно низкую молекулярную массу, легко синтезировать начиная с исходных веществ, которые коммерчески доступны или легко могут быть получены известными в данной области способами синтеза.

Первый аспект изобретения относится к соединениям формулы (I)

и его N-оксидам, солям, пролекарствам, сложным эфирам и стереоизомерам, в которых

A означает OR¹, NHS(=O)_PR², NHR³, NRaRb, C(=O)NHR³ или C(O)NRaRb, где:

R¹ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил;

R² означает C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил или NRaRb;

R³ означает C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкиленгетероциклил, -OC₁-C₆-алкил, -OC₀-C₃-алкиленкарбоциклил, -OC₀-C₃-алкиленгетероциклил;

где любой алкил, карбоциклил или гетероциклил в R¹, R² или R³ необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, цианогруппы, азидогруппы, нитрогруппы, C₁-C₆-алкила, C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, C₀-C₃-алкиленгетероциклила, -C(=O)NH₂, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-(C=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y- NHSO_pRb, Y-S(=O)_pRb и Y-S(=O)_pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;

Y независимо означает связь или C₁-C₃-алкилен;

Ra независимо означает H, C₁-C₆-алкил или C₁-C₆-алкоксигруппу;

Rb независимо означает H, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил или C₀-C₃-алкиленгетероциклил;

или Ra и Rb вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют группу гетероциклила;

p независимо равно 1 или 2;

n равно 3, 4, 5 или 6;

----- означает необязательную двойную связь;

Rq означает H, или когда L означает CRz, Rq также может представлять собой C₁-C₆-алкил;

Ry и Ry' независимо означают C₁-C₆-алкил;

L означает N или CRz;

Rz означает H или образует двойную связь с отмеченным звездочкой атомом углерода;

W означает -CH₂-, -O-, -OC(=O)NH-, -OC(=O)-, -S-, -NH-, -NRa, -NHS(=O)₂-, -NHC(=O)NH- или -NHC(=O)-, -NHC(=S)NH- или связь;

R⁸ означает циклическую систему, содержащую 1 или 2 насыщенных, частично насыщенных или ненасыщенных циклов, каждый из которых имеет 4-7 атомов в цикле и каждый из которых имеет от 0 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из S, O и N, при этом циклическая система необязательно отделена от W группой C₁-C₃-алкилена; или R⁸ означает C₁-C₆-алкил; при этом любая из групп R⁸ необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями R⁹, где

R⁹ независимо выбран из группы, состоящей из галогена, оксогруппы, цианогруппы, азидогруппы, нитрогруппы, C₁-C₆-алкила, C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, C₀-C₃-алкиленгетероциклила, -C(=O)NH₂, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHS(=O)_pRb, Y-S(=O)_pRb, Y-S(=O)_pNRaRb, Y-C(=O)ORb, Y-NRaC(=O)ORb;

где указанный карбоциклил или гетероциклил необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из R¹⁰;

где R¹⁰ означает C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, аминогруппу, амидогруппу, сульфонилгруппу, (C₁-C₃-алкил)cульфонил, нитрогруппу, гидроксигруппу, меркаптогруппу, галоген, галогеналкил, карбоксил.

Изобретение, кроме того, предусматривает соединения формулы I, представленные формулой (It):

его пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы, где

пунктирная линия означает необязательную двойную связь между атомами C7 и C8;

Rt¹ означает арил или насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, где указанная кольцевая система содержит один атом азота и, необязательно, один-три дополнительных гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота, и где остальные члены цикла являются атомами углерода; при этом указанная кольцевая система необязательно может быть замещена у любого атома углерода или азота в цикле одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из

C_3-7-циклоалкила, арила, Het, -C(=O)NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, -C(=O)OR^6a и C_1-6-алкила, необязательно замещенного C_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)NRt^5aR^5b, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, -NRt^5aC(=O)Rt⁷, -NRt^5aSO_pRt⁸, -SO_pRt⁸, -SO_pNRt^5aRt^5b, -C(=O)ORt⁶ или -NRt^5aC(=O)OR^6a; и где заместители на любом из атомов углерода гетероциклического кольца также могут быть выбраны из C_1-6-алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена, полигалоген-C_1-6-алкила, C_1-6-алкилтиогруппы, оксогруппы, цианогруппы, нитрогруппы, азидогруппы, -NRt^5aRt^5b, -NRt^5aC(=O)Rt⁷, -NRt^5aSO_pRt⁸, -SO_pRt⁸, -SO_pNRt^5aRt^5b, -C(=O)OH и -NRt^5aC(=O)ORt^6a;

Lt означает прямую связь, -O-, -O-C_1-4-алкандиил-, -O-CO-, -O-C(=O)-NRt^5a- или -O-C(O)-NRt^5a-C_1-4-алкандиил-;

X означает N, CH или C, несущий двойную связь с указанным звездочкой атомом углерода;

Rq означает H, или когда X означает C, Rq может представлять собой C₁-C₆-алкил;

Ry и Ry' независимо означают C₁-C₆-алкил; или

Ry и Ry' вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют насыщенное гетероциклическое кольцо, выбранное из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C₁-C₆-алкилпиперазинила, 4-C₁-C₆-алкилкарбонилпиперазинила или морфолинила;

Rt² означает водород, -ORt⁶, -C(=O)ORt⁶, -C(=O)Rt⁷, -C(=O)NRt^5aRt^5b, -C(=O)NHRt^5c, -NRt^5aRt^5b, -NHRt^5c, -NHSO_pNRt^5aRt^5b, -NRt^5aSO_pRt⁸ или -B(ORt⁶)₂;

n равно 3, 4, 5 или 5;

p равно 1 или 2;

каждый Rt^5a и Rt^5b независимо означают водород, C_3-7-циклоалкил, арил, Het, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкоксигруппой, цианогруппой, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппой, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

Rt^5c означает C_3-7-циклоалкил, арил, Het, -O-C_3-7-циклоалкил, -O-арил, -O-Het, C_1-6-алкил или C_1-6-алкоксигруппу, где указанный C_1-6-алкил или C_1-6-алкоксигруппа могут быть необязательно замещены -C(=O)ORt⁶, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

Rt⁶ означает водород; C_2-6-алкенил; Het; C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом; или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом или Het;

Rt^6a означает C_2-6-алкенил, C_3-7-циклоалкил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом или Het;

Rt⁷ означает водород, C_1-6-алкил, C_3-7-циклоалкил или арил;

Rt⁸ означает водород, полигалоген-C_1-6-алкил, арил, Het, C_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6-алкилом, или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

арил в качестве группы или части группы представляет собой фенил, нафтил, инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидроксигруппы, C_1-6-алкоксигруппы, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппы, азидогруппы, меркаптогруппы, C₃-C₇-циклоалкила, (циклопропила), пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила; и

Het в качестве группы или части группы представляет собой 5- или 6-членное насыщенное, частично ненасыщенное или полностью ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, необязательно конденсированное с бензольным кольцом, и при этом группа Het как целое необязательно может быть замещена одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила, гидроксигруппы, C_1-6-алкоксигрупы, полигалоген-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкила, карбоксила, C_1-6-алкилкарбонила, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппы, C₃-C₇-циклоалкила, (циклопропила), пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, 4-C_1-6-алкилпиперазинила, 4-C_1-6-алкилкарбонилпиперазинила и морфолинила.

Будет понятно, что в альтернативном варианте изобретения, описанного непосредственно в абзаце выше, Rt¹ в общем соответствует R⁸, Rt² в общем соответствует A, Lt в общем соответствует W, арил в общем подпадает под определение C₀-C₃-алкиленкарбоциклила, где C₀-C₃-алкилен равен нулю (т.е. означает связь), и Het в общем подпадает под определение C₀-C₃-алкилгетероциклила, где C₀-C₃-алкилен равен нулю (т.е. означает связь). Предпочтения, указанные ниже для формулы (I), применимы в равной мере к соответствующим значениям в формуле (It), и ссылки на формулу (I) следует рассматривать как включающие соответствующие соединения формулы (It).

Изобретение, кроме того, относится к способам получения соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, аддитивных солей, четвертичных аминов, комплексов с металлами и стереохимически изомерных форм, к промежуточным продуктам и к применению промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I).

Изобретение относится к соединениям формулы (I) как таковым, их пролекарствам, N-оксидам, аддитивным солям, четвертичным аминам, комплексам с металлами и стереохимически изомерным формам для применения в качестве лекарственного средства. Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные выше соединения для введения субъекту, страдающему от HCV-инфекции. Фармацевтические композиции могут содержать комбинации указанных выше соединений с другими средствами против HCV.

Изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или стереохимически изомерных форм для производства лекарственного средства для ингибирования репликации HCV. Или изобретение относится к способу ингибирования репликации HCV у теплокровного животного, при этом указанный способ включает введение эффективного количества соединения формулы (I) или его пролекарства, N-оксида, аддитивной соли, четвертичного амина, комплекса с металлами или стереохимически изомерных форм.

Выше и ниже в описании используют следующие определения, если не оговорено особо.

Термин «галоген» является родовым термином, включающим фтор, хлор, бром и йод.

Термин «галоген-C_1-6-алкил» в качестве группы или части группы, например в галоген-C_1-6-алкоксигруппе, определяют как монозамещенный или полизамещенный галогеном C_1-6-алкил, в частности C_1-6-алкил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя, пятью, шестью или более атомами галогена, такой как метил или этил с одним или более атомами фтора, например дифторметил, трифторметил, трифторэтил. Предпочтительным является трифторметил. Также термин включает перфтор-C_1-6-алкильные группы, которые представляют собой C_1-6-алкильные группы, в которых все атомы водорода замещены атомами фтора, например пентафторэтил. В том случае, когда более одного атома галогена связано с алкильной группой, в определении полигалоген-C_1-6-алкила атомы галогена могут быть одинаковыми или разными.

В используемом в данном описании смысле «C_1-4-алкил» в качестве группы или части группы определяет насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1 -пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропил; «C_1-6-алкил» охватывает C_1-4-алкильные радикалы и их более высокие гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1-пентил, 2-этил-1-бутил, 3-метил-2-пентил, и тому подобные. Среди C_1-6-алкилов интерес представляет C_1-4-алкил.

Термин «C_2-6-алкенил» в качестве группы или части группы определяет углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил (или винил), 1-пропенил, 2-пропенил (или аллил), 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 2-метил-2-бутенил, 2-метил-2-пентенил и тому подобные. Среди C_2-6-алкенилов интерес представляет C_2-4-алкенил.

Термин «C_2-6-алкинил» в качестве группы или части группы определяет углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие насыщенные углерод-углеродные связи и по меньшей мере одну тройную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил и тому подобные. Среди C_2-6-алкинилов интерес представляет C_2-4-алкинил.

«C_3-7-циклоалкил» является родовым термином, включающим циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

C_0-3-алкилен определяет связь (C₀) или двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилен, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, и тому подобные, особенно метилен.

C_1-6-алкоксигруппа означает C_1-6-алкилоксигруппу, в которой C_1-6-алкил имеет значение, которое определено выше.

В используемом в данном описании выше смысле термин «(=O)» или «оксо» означает группу, которая образует остаток карбонила при связывании с атомом углерода, остаток сульфоксида при связывании с атомом серы и остаток сульфонила, когда два указанных остатка связаны с атомом серы. Всякий раз, когда цикл или циклическая система замещены оксогруппой, атом углерода, с которым связана оксогруппа, является насыщенным атомом углерода.

«Аминогруппа», если в контексте не указано иное, включает NH₂, NHC₁-C₆-алкил или N(C₁-C₆-алкил)₂, где в определениях аминогруппы каждая из C₁-C₆-алкильных групп главным образом представляет собой C₁-C₃-алкил или насыщенный циклический амин, такой как пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C₁-C₆-алкилпиперазинил, такой как 4-метилпиперазинил, 4-C₁-C₆-алкилкарбонилпиперазинил и морфолинил.

«Амидогруппа» включает C(=O)NH₂ и алкиламидогруппу, такую как C(=O)NHC₁-C₆-алкил, C(=O)N(C₁-C₆-алкил)₂, особенно C(=O)NHC₁-C₃-алкил, C(=O)N(C₁-C₃-алкил)₂ или -NH(C=O)C₁-C₆-алкил, например -NHC(=O)CHC(CH₃)₃, включая -NH(C=O)C₁-C₃-алкил.

Подразумевают, что «C₀-C₃-алкиленарил» в используемом в данном описании смысле включает остаток арила, такой как фенил, нафтил или фенил, конденсированный с C₃-C₇-циклоалкилом (например, инданил), при этом указанный арил связан непосредственно (т.е. C₀) или через промежуточную метильную, этильную или пропильную группу, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Если не указано иное, то арил и/или конденсированный циклоалкильный остаток необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом. «Арил» имеет соответствующее значение, например, когда C₀-C₃-алкильная связь отсутствует.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкилен-C₃-C₇-циклоалкил» в используемом в данном описании смысле включает C₃-C₇-циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, при этом циклоалкил связан непосредственно (т.е. C₀-алкил) или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Циклоалкильная группа может содержать ненасыщенную связь. Если не указано иное, то циклоалкильный остаток необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкилкарбоциклил» в используемом в данном описании смысле включает C₀-C₃-алкиларил и C₀-C₃-алкил-C₃-C₇-циклоалкил. Если не указано иное, то арильная или циклоалкильная группа необязательно замещена 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила и/или C₀-C₃-алкилгетероциклила, при этом понятно, что гетероциклические и карбоциклические остатки в C₀-C₃-алкилкарбоциклильном или C₀-C₃-алкилгетероциклильном заместителе сами могут быть замещены, как указано в данном описании, но обычно не дополнительным C₀-C₃-алкилкарбоциклилом или C₀-C₃-алкилгетероциклилом. «Карбоциклил» имеет соответствующее значение, когда C₀-C₃-алкильная связь отсутствует.

Подразумевается, что «C₀-C₃-алкиленгетероциклил» в используемом в данном описании смысле включает моноциклический, насыщенный или ненасыщенный, содержащий гетероатомы цикл, такой как пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил или любую такую группу, конденсированную с фенильным циклом, например хинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензопиримидил, бензопиридазинил, бензопиразолил и т.д., при этом цикл связан непосредственно, т.е. C₀, или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группы, которые определены для C₁-C₃-алкилена выше. Любые такие ненасыщенные циклы, имеющие ароматический характер, могут быть названы в данном описании гетероарилом. Если не указано иное, гетероцикл и/или конденсированный фенильный остаток необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, карбоксигруппы, C₁-C₆-алкила, C₁-C₆-алкоксигруппы, C₁-C₆-алкокси-C₁-С₆-алкила, C₁-C₆-алканоила, аминогруппы, азидогруппы, оксогруппы, меркаптогруппы, нитрогруппы, C₀-C₃-алкилкарбоциклила, C₀-C₃-алкилгетероциклила. «Гетероциклил» и «гетероарил» имеют соответствующее значение, когда C₀-C₃- - алкильная связь.

Обычно гетероциклильный и карбоциклильный остатки в объеме приведенных выше определений представляют собой моноциклическое кольцо из 5 или предпочтительно 6 атомов в цикле, или бициклическую кольцевую структуру, содержащую 6-членный цикл, сконденсированный с 4-, 5- или 6-членным циклом.

Обычно такие группы включают C₃-C₈-циклоалкил, фенил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, гетероциклил, такой как азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил и хиноксалинил, любой из которых необязательно может быть замещен, как определено выше.

Таким образом, насыщенный остаток гетероцикла включает такие радикалы, как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиниламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион, где ненасыщенный гетероцикл включает радикалы с ароматическим характером, такие как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил. В каждом случае гетероцикл может быть конденсирован с фенильным циклом с образованием бициклической кольцевой системы.

Радикал Het представляет собой гетероцикл, который определен в данном описании и формуле изобретения. Примеры Het включают, например, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил (включая 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, триазинил или любой из таких гетероциклов, конденсированный с бензольным кольцом, такие как индолил, индазолил (в частности 1H-индазолил), индолинил, хинолинил, тетрагидрохинолинил (в частности 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил), изохинолинил, тетрагидроизохинолинил (в частности 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил), хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, фталазинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиразолил и тому подобные. Среди радикалов Het интерес представляют такие радикалы, которые являются ненасыщенными, в частности радикалы, обладающие ароматическим характером. Особый интерес представляют радикалы Het, которые являются моноциклическими.

Каждый из радикалов Het или R⁸, упоминаемых в данном и следующих абзацах, необязательно может быть замещен разным количеством и разными видами заместителей, указанных в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Некоторые из радикалов Het или R⁸, упоминаемых в данном и следующих абзацах, могут быть замещены одним, двумя или тремя гидроксизаместителями. Такие замещенные гидроксигруппой циклы могут встречаться в виде таутомерных форм, несущих кетогруппы. Например, остаток 3-гидроксипиридазина может встречаться в своей таутомерной форме 2H-пиридазин-3-она. Некоторыми примерами кетозамещенных радикалов Het или R¹ являются 1,3-дигидробензимидазол-2-он, 1,3-дигидроиндол-2-он, 1H-индол-2,3-дион, 1H-бензо[d]изоксазол, 1H-бензо[d]изотиазол, 1H-хинолин-2-он, 1H-хинолин-4-он, 1H-хиназолин-4-он, 9H-карбазол и 1H-хиназолин-2-он.

R⁸ может представлять собой насыщенную, частично ненасыщенную или полностью ненасыщенную 5- или 6-членную моноциклическую или 9-12-членную бициклическую гетероциклическую кольцевую систему, которая определена в данном описании и формуле изобретения. Примеры указанной моноциклической или бициклической кольцевой системы включают, например, любой из циклов, указанных в предыдущем абзаце в качестве примеров радикала Het, и дополнительно любой из моноциклических гетероциклов, указанных в предыдущем абзаце, конденсированный с пиридилом или пиримидинилом, такие как, например, пирролопиридин (в частности, 1H-пирроло[2,3]-b]пиридин, 1H-пирроло[2,3-c]пиридин), нафтиридин (в частности, 1,8-нафтиридин), имидазопиридин (в частности, 1H-имидазо[4,5-c]пиридин, 1H-имидазо[4,5-b]пиридин), пиридопиримидин, пурин (в частности, 7H-пурин) и тому подобные.

Следует отметить, что положения радикалов на любом остатке молекул, используемых в определениях, могут быть в любом месте такого остатка, при условии, что он является химически стабильным.

Радикалы, используемые в определениях переменных, включают все возможные изомеры, если не указано иное. Например, пиридил включает 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил; пентил включает 1-пентил, 2-пентил и 3-пентил.

В том случае, когда переменная встречается более одного раза в любом компоненте, каждое определение является независимым.

В дальнейшем в любых случаях при использовании термина «соединения формулы (I)» или «настоящие соединения» или сходных терминов подразумевается, что они включают соединения формулы (I), их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимические изомерные формы. Один вариант относится к соединениям формулы (I) или любой подгруппе соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, а также N-оксидам, солям, в виде их возможных стереоизомерных форм. Другой вариант включает соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, а также соли в виде их возможных стереоизомерных форм.

Соединения формулы (I) имеют несколько центров хиральности и существуют в виде стереохимических изомерных форм. Термин «стереохимически изомерные формы» в используемом в данном описании смысле определяет все возможные соединения, состоящие из одних и тех же атомов, связанных одной и той же последовательностью связей, но имеющие разные трехмерные структуры, не являющиеся взаимозаменяемыми, которые соединения формулы (I) могут иметь.

Что касается случаев, когда (R) или (S) используют для обозначения абсолютной конфигурации хирального атома в заместителе, то обозначение делают, принимая во внимание соединение в целом, а не отдельно заместитель.

Если не оговорено или не указано иное, то химическое название соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые указанное соединение может принимать. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Подразумевается, что все стереохимически изомерные формы соединений согласно настоящему изобретению как в чистой форме, так и в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточных продуктов, которые указаны в данном описании, определяют как изомеры, по существу не содержащие других энантиомерных или диастереомерных форм той же самой основной молекулярной структуры указанных соединений или промежуточных продуктов. В частности, термин «стереоизомерно чистый» относится к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим избыток стереоизомера, составляющий по меньшей мере 80% (т.е. минимум 90% одного изомера и максимум 10% другого возможного изомера) и вплоть до избытка стереоизомера 100% (т.е. 100% одного изомера и совсем нет другого), более предпочтительно к соединениям или промежуточным продуктам, имеющим избыток стереоизомера от 90% до 100%, еще более предпочтительно имеющим избыток стереоизомера от 94% до 100% и наиболее предпочтительно имеющим избыток стереоизомера от 97% до 100%. Термины «энантиомерно чистый» и «диастереомерно чистый» следует понимать подобным образом, но в случае, относящемся к избытку энантиомера и избытку диастереомера соответственно в рассматриваемой смеси.

Чистые стереоизомерные формы соединений и промежуточные продукты согласно данному изобретению могут быть получены с использованием известных в данной области способов. Например, энантиомеры могут быть отделены друг от друга избирательной кристаллизацией их диастереомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями. Примерами таковых являются винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота и камфорсульфоновая. Альтернативно энантиомеры могут быть разделены хроматографическими способами с использованием хиральных неподвижных фаз. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция происходит стереоспецифично. Предпочтительно, если требуется специфичный стереоизомер, указанное соединение будут синтезировать стереоспецифичными способами получения. В таких способах преимущественно будут использованы энантиомерно чистые исходные вещества.

Диастереомерные рацематы соединений формулы (I) могут быть получены отдельно обычными способами. Подходящими физическими способами разделения, которые преимущественно можно использовать, являются, например, избирательная кристаллизация и хроматография, например хроматография на колонке.

В случае некоторых соединений формулы (I), их пролекарств, N-оксидов, солей, сольватов, четвертичных аминов или комплексов с металлами и промежуточных продуктов, используемых для их получения, абсолютную стереохимическую конфигурацию экспериментально не определяли. Специалист в данной области может определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные в данной области способы, такие как, например, дифракция рентгеновских лучей.

Подразумевается, что настоящее изобретение также включает все изотопы атомов, встречающихся в настоящих соединениях. Изотопы включают такие атомы, которые имеют одно и то же атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают C-13 и C-14.

Термин «пролекарство» в используемом в данном тексте смысле означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, продукты которых, образуемые в результате биологического превращения производного in vivo, представляют собой активные лекарственные средства, которые определены как соединения формулы (I). Ссылка на публикацию Goodman and Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8^th ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, «Biotransformation of Drugs», p.13-15), в общем описывающая пролекарства, включена в общем в данное описание. Пролекарства предпочтительно имеют высокую растворимость в воде, повышенную биодоступность и легко метаболизируются до активных ингибиторов in vivo. Пролекарства соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены в результате модификации функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, чтобы модификации отщеплялись, либо при обычной обработке, либо in vivo, с образованием целевого соединения.

Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые пролекарства в виде сложных эфиров, которые могут быть подвергнуты гидролизу in vivo и которые получают из соединений формулы (I), имеющих гидроксильную или карбоксильную группу. Гидролизуемый in vivo сложный эфир представляет собой сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты или спирта. Подходящие фармацевтически приемлемые сложные эфиры для карбоксигруппы включают сложные C_1-6-алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый, сложные C_1-6-алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый, фталидиловый эфиры, сложные C_3-8-циклоалкоксикарбонилокси-C_1-6-алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый; сложные 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый; и сложные C_1-6-алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый сложный эфир, которые могут быть образованы любой карбоксильной группой в соединениях согласно настоящему изобретению.

Гидролизуемый in vivo сложный эфир соединения формулы (I), содержащего гидроксигруппу, включает неорганические сложные эфиры, такие как сложные фосфатные эфиры и сложные α-ацилоксиалкиловые эфиры и родственные соединения, которые в результате гидролиза in vivo сложного эфира расщепляются, давая исходную гидроксигруппу. Примеры сложных α-ацилоксиалкиловых эфиров включают ацетоксиметокси- и 2,2-диметилпропионилоксиметоксиэфиры. Выбор групп, образующих гидролизируемые in vivo сложные эфиры, в случае гидроксигруппы включает алканоил, бензоил, фенилацетил и замещенный бензоил и фенилацетил, алкоксикарбонил (чтобы получить алкилкарбонатные эфиры), диалкилкарбамоил и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоил (чтобы получить карбаматы), диалкиламиноацетил и карбоксиацетил. Примеры заместителей на бензоиле включают морфолино- и пиперазино-группы, связанные посредством атома азота в цикле через метиленовую группу с 3- или 4-положением цикла бензоила.

Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, в которых противоион является фармацевтически приемлемым. Однако соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут применяться, например, для получения или очистки фармацевтически приемлемых соединений. Все соли, либо фармацевтически приемлемые, либо фармацевтически неприемлемые, включены в объем настоящего изобретения.

Фармацевтически приемлемые кислотно- и основно-аддитивные соли, которые указаны выше, включают терапевтически активные нетоксичные формы кислотно- и основно-аддитивных солей, которые соединения формулы (I) могут образовывать. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть легко получены обработкой соединения в форме основания соответствующей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористоводородную или бромистоводородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусную, пропионовую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую (т.е. этандикислоту), малоновую, янтарную (т.е. бутандикислоту), малеиновую, фумаровую, яблочную (т.е. гидроксибутандикислоту), винную, лимонную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и тому подобные кислоты.

И наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены обработкой соответствующим основанием в форму свободного основания.

Соединения формулы (I), содержащие протон кислоты, также могут быть превращены в формы нетоксичных аддитивных солей металлов и аминов обработкой соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Подходящие формы солей оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобные, соли органических оснований, например соли бензaтина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли аминокислот, таких как, например, аргинин, лизин и тому подобные.

Термин «аддитивная соль» в используемом в данном описании выше смысле также включает сольваты, которые соединения формулы (I), а также их соли способны образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобные.

Термин «четвертичный амин» в используемом выше смысле определяет четвертичные соли аммония, которые соединения формулы (I) способны образовывать посредством взаимодействия между азотом основания соединения формулы (I) и соответствующим кватернизующим агентом, такие как, например, необязательно замещенный алкилгалогенид, арилгалогенид или арилалкилгалогенид, например метилйодид или бензилйодид. Также могут быть использованы другие реагенты с хорошо удаляемыми группами, такие как алкилтрифторметансульфонаты, алкилметансульфонаты и алкил-п-толуолсульфонаты. Четвертичный амин имеет положительно заряженный азот. Фармацевтически приемлемые противоионы включают хлор, бром, йод, трифторацетат и ацетат. Выбранный противоион может быть введен с использованием ионообменных смол.

Подразумевается, что N-оксидные формы соединений согласно настоящему изобретению включают соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Будет понятно, что соединения формулы (I) могут обладать свойствами связывания, хелатирования, образования комплекса с металлом и поэтому могут существовать в виде комплексов с металлами или хелатов металлов. Подразумевается, что такие содержащие металлы производные соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.

Некоторые соединения формулы (I) также могут существовать в таутомерных формах. Подразумевается, что такие формы, хотя они подробно и не указаны в приведенной выше формуле, включены в объем настоящего изобретения.

Как указано выше, соединения формулы (I) имеют несколько асимметричных центров. Чтобы более рационально указать каждый из этих асимметричных центров, будет использована система нумерации, которая показана для следующей структурной формулы.

Асимметричные центры присутствуют в положениях 1, 4 и 6 макроцикла, а также у атомов углерода 3' в 5-членном цикле, атома углерода 2', когда заместитель Rq представляет собой C_1-6-алкил, и у атома углерода 1', когда L представляет собой CH. Каждый из указанных асимметричных центров может встречаться в R- или S-конфигурации.

Стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации L-аминокислоты, т.е. L-пролина.

Когда L означает CH, 2 карбонила, которые несет кольцо циклопентана, предпочтительно находятся в транс-конфигурации, как изображено ниже.

Стереохимия в положении 1 предпочтительно соответствует стереохимии конфигурации L-аминокислоты, т.е. L-пролина.

Структура формулы (I) включает циклопропильную группу, которая представлена во фрагменте P1 ниже:

где C₇ означает углерод в положении 7, и атомы углерода в положении 4 и 6 являются асимметричными атомами углерода циклопропанового кольца.

Несмотря на другие возможные асимметричные центры в других участках соединений согласно изобретению присутствие указанных двух асимметричных центров означает, что соединения могут существовать в виде смесей диастереомеров, таких как диастереомеры соединений формулы (I), в которых атом углерода в положении 7 находится либо в син-положении по отношению к карбонилу, либо в син-положении по отношению к амиду, как показано ниже.

Структура формулы (I) может включать также остаток пролина (когда L означает N). Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых заместитель в положении 1 (или 5') и заместитель -W-R⁸ (в положении 3') находятся в транс-конфигурации. Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых положение 1 имеет конфигурацию, соответствующую L-пролину, и заместитель -W-R⁸ находится в транс-конфигурации по отношению к положению 1. Предпочтительно соединения формулы (I) имеют стереохимию, которая указана для структур формул (I-a) и (I-b) ниже:

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формулы (I-a) или к любой подгруппе соединений формулы (I), для которых применимо одно или несколько из следующих условий:

(a) Rq означает водород;

(b) L означает азот;

(c) двойная связь присутствует между атомами углерода 7 и 8;

(d) n равно 3 или 4.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b), или к любой подгруппе соединений формулы (I), для которых применимо одно или несколько из следующих условий:

(a) Rq означает водород;

(b) X означает CH;

(c) двойная связь присутствует между атомами углерода 7 и 8;

(d) n равно 3 или 4.

Один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I) или формул (I-a), (I-b) или к любой подгруппе соединений формулы (I), для которых применимо одно или несколько из следующих условий:

(a) Rq означает метил;

(b) X означает C и несет двойную связь с указанным звездочкой атомом углерода;

(c) двойная связь присутствует между атомами углерода 7 и 8;

(d) n равно 3 или 4.

Один вариант осуществления настоящего изобретения включает соединения формулы (I), в которых A означает NHS(=O)₂R², особенно где R² означает C₁-C₆-алкил, необязательно замещенный C₃-C₇-циклоалкилом, C₃-C₇-циклоалкил, необязательно замещенный C₁-C₆-алкилом, например R² может представлять собой 1-метилциклопропил.

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям, содержащим подструктуру:

Понятно, что определенные выше подгруппы соединений формул (I-a) и (I-b), а также любая другая подгруппа, определенная в данном описании, также включают любые пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы таких соединений.

Когда n равно 2, остаток -CH₂-, заключенный в скобки с индексом «n», соответствует этандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 3, остаток -CH₂-, заключенный в скобки с индексом «n», соответствует пропандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 4, остаток -CH₂-, заключенный в скобки с индексом «n», соответствует бутандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 5, остаток -CH₂-, заключенный в скобки с индексом «n», соответствует пентандиилу в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Когда n равно 6, остаток -CH₂-, заключенный в скобки с индексом «n», соответствует гександииду в соединениях формулы (I) или в любой подгруппе соединений формулы (I). Особыми подгруппами соединений формулы (I) являются такие соединения, в которых n равно 4 или 5.

Следующими подгруппами соединений формулы (I) являются такие соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, в которых R⁸ означает фенил, нафтил, пиридил, пиридазинил, триазолил, тетразолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиримидинил, [1,8]нафтиридинил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, которые все необязательно замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹, указанных в определениях соединений формулы (I), главным образом, любая из таких групп R⁸ независимо необязательно моно-, ди- или тризамещена метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, фтором, хлором, бромом, -NRt^5aR^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C_1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C_1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C_1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C_1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-4-алкиламинотиазолилом, где Rt^5a и Rt^5b независимо означают водород, C_3-7-циклоалкил, арил, гетероциклил, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкоксигруппой, цианогруппой, галоген-C_1-6-алкоксигруппой, C_3-7-циклоалкилом, арилом или гетероциклилом.

Другие подгруппы соединений формулы (I) представляют собой такие соединения формулы (I) или любую подгруппу соединений формулы (I), охарактеризованных в данном описании, в которых

(a) R⁸ означает фенил, нафтил (в частности, нафт-1-ил, или нафт-2-ил), хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), пиридил (в частности, 3-пиридил), пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), пиридазинил (в частности, пиридазин-3-ил и пиридазин-2-ил), [1,8]нафтиридинил (в частности, [1,8]нафтиридин-4-ил);

(b) R⁸ означает триазолил (в частности, триазол-1-ил, триазол-2-ил), тетразолил (в частности, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил), 6-оксо-пиридазин-1-ил, пиразолил (в частности, пиразол-1-ил) или имидазолил (в частности, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил);

(c) R⁸ означает гетероцикл, выбранный из

и где каждый из радикалов R⁸ необязательно может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из R⁹, указанных в определениях соединений формулы (I), главным образом, любая из таких групп R⁸ независимо необязательно моно-, ди- или тризамещена метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, фтором, хлором, бромом, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C_1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C_1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C_1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C_1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-4-алкиламинотиазолилом, где Rt^5a и Rt^5b независимо означают водород, C_3-7-циклоалкил, арил, гетероциклил, C_1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, C_1-6-алкоксигруппой, цианогруппой, галоген-C_1-6-алкоксигруппой, C_3-7-циклоалкилом, арилом или гетероциклилом.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), в которых W означает прямую связь, -O-, -OC(-O)- или -OC(=O)NH-, и предпочтительно в которых W означает -O-.

Предпочтительно W означает -O-, и R⁸ имеет значение, указанное выше в пункте (a). Предпочтительно W означает прямую связь, и R⁸ имеет значение, указанное выше в пункте (b). Предпочтительно Lt означает -OC(=O)-, и R⁸ имеет значение, указанное выше в пункте (c), или Lt означает -OC(=O)NH-, и R⁸ означает фенил, который необязательно замещен 1-3 группами R⁹.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает -O- и R⁸ означает хинолин-4-ил, изохинолин-1-ил, хиназолин-4-ил, или пиримидин-4-ил, любой из которых независимо необязательно моно-, ди- или тризамещен C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, C_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)OH или -C(=O)ORt^6a; где арил или Het каждый независимо необязательно замещен галогеном, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппой, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, N-метилпиперазинилом или морфолинилом.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает -O-, и R⁸ означает хинолин-4-ил, изохинолин-1-ил, хиназолин-4-ил, или пиримидин-4-ил, любой из которых независимо необязательно моно-, ди- или тризамещен метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, фтором, хлором, бромом, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C_1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C_1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C_1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C_1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-4-алкиламинотиазолилом.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает -O-, и R⁸ означает хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил) или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо необязательно моно-, ди- или тризамещен C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, нитрогруппой, гидроксигруппой, галогеном, трифторметилом, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, C_3-7-циклоалкилом, арилом, Het, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a; где арил или Het каждый независимо необязательно замещен галогеном, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппой, пирролидинилом, пиперидинилом, пиперазинилом, 4-C_1-6-алкилпиперазинилом (например, 4-метилпиперазинилом), тиоморфолинилом или морфолинилом; и где группы морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает -O-, и R⁸ означает хинолинил (в частности, хинолин-4-ил), изохинолинил (в частности, изохинолин-1-ил), хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), или пиримидинил (в частности, пиримидин-4-ил), любой из которых независимо необязательно моно-, ди- или тризамещен метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, фтором, хлором, бромом, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C_1-4-алкилпиридилом, пиримидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, C_1-4-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C_1-4-алкилпиразолилом, тиазолилом, C_1-4-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-4-алкиламинотиазолилом; и где группы морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными (в частности, одним или двумя метильными) радикалами.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает хинолинил, необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁸, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Конкретными вариантами изобретения являются такие соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает:

(d-1) радикал формулы

(d-2) радикал формулы

(d-3) радикал формулы

(d-4) радикал формулы

или, в частности, (d-4-a) радикал формулы

(d-5) радикал формулы

или, в частности, радикал (d-5-a) формулы

где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в (d-4-a) и (d-5-a):

каждый R^1a, R^1b, R^1b', R^1d, R^1d', R^1e, R^1f независимо является любым из заместителей, выбранных из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R¹, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в (d-4-a) и (d-5-a):

R^1b и R^1b' независимо могут представлять собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aRt^5b (в частности, аминогруппу или моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу), -C(=O)NR^5aR^5b (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил), нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a (в частности, C_1-6-алкил);

где каждый Rt^5a, Rt^5b, Rt^6a, упоминаемые выше или в дальнейшем в описании, независимо имеет значение, которое указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

или, в частности, где в радикалах (d-1)-(d-5), а также в (d-4-a) и (d-5-a):

R^1a означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкилтиогруппу, моно-C_1-6-алкиламиногруппу, аминогруппу, C_3-7-циклоалкил, арил или Het;

более конкретно, R^1a является арилом или Het; интерес представляют варианты, в которых R^1a означает фенил, пиридил, тиазолил, пиразолил, каждый из которых замещен, как указано в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в конкретных вариантах указанный арил или Het, каждый независимо, необязательно могут быть замещены C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппой; и, в частности,

R^1a может представлять собой радикал Het; при этом Het может включать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил; где группы морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R^1a является радикалом:

или, в частности, в которых R^1a выбран из группы, состоящей из

где каждый R^1c является любым из заместителей R¹, который может быть выбран из заместителей, которые указаны в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R¹, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I);

в частности, каждый R^1c может представлять собой водород, галоген, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, полигалоген-C_1-6-алкил (в частности, трифторметил), -NRt^5aRt^5b (в частности, аминогруппу или моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу), -C(=O)NR^5aR^5b (в частности, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил), нитрогруппу, гидроксигруппу, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a (в частности, C_1-6-алкил), пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); при этом группы морфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

более конкретно, каждый R^1c может представлять собой водород, галоген, C_1-6-алкил, аминогруппу или моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил; при этом группы морфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

в частности, каждый R^1d и R^1d' независимо могут представлять собой водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу или галоген;

или, более конкретно, каждый R^1d в (d-3) может быть водородом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой или галогеном;

в частности, R^1e может представлять собой водород, C_1-6-алкил, аминогруппу, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (в частности, 4-метилпиперазинил); и при этом группы морфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

предпочтительно каждый R^1b означает C_1-6-алкоксигруппу, более предпочтительно метоксигруппу;

в частности, R^1f может представлять собой водород, C_1-6-алкил, аминогруппу, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил.

Конкретными вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил и W означает -O-.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает

(e) изохинолинил (в частности, 1-изохинолинил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁸, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Конкретными вариантами являются варианты, в которых R⁸ означает

(e-1) радикал формулы:

или, в частности, радикал (e-1-a) формулы:

где R^9a, R^9b, R^9c независимо друг от друга представляют собой любой из заместителей, выбранных из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁸, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); в частности,

R^9a может иметь такие же значения, что и R^1a, который охарактеризован выше; в частности, он может означать арил или Het, любой из которых необязательно замещен любым из радикалов, указанных в качестве заместителей арила или Het, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I) (включая количество заместителей); в частности, указанный арил или Het могут быть замещены 1, 2 или 3 (в частности, одним) радикалом или радикалами R¹⁰; где указанный

R¹⁰ означает любой из радикалов, указанных в качестве заместителей Het, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), которые определены выше; в частности, R¹⁰ означает водород, C_1-6-алкил, арил, C_3-7-циклоалкил, Het, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C_1-6-алкилом, или аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; при этом Het также включает пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил; и при этом группы морфолинила, тиоморфолинила или пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами;

R^9b может иметь такие же значения, как и R^1b, который охарактеризован выше; в частности, он может означать водород, C_1-6-алкил, циклоалкил, арил, Het, галоген (например, бром, хлор или фтор);

R^9c может иметь такие же значения, как и R^1c, который охарактеризован выше; в частности, он может означать водород или C_1-6-алкоксигруппу.

В частности, R^9a в радикале изохинолинила, указанного как (e-1) или (1-e-a), включает фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰, который определен выше, в частности, необязательно замещен R¹⁰, который может представлять собой водород, C_1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), C_1-6-алкоксигруппу, аминогруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил, C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; и при этом группы морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Предпочтительно R^9a в радикале изохинолинила, указанного как (e-1) или (e-1-a), включает любой из радикалов (q), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), охарактеризованных выше, а также

где каждый R¹⁰ означает любой из радикалов, указанных в качестве заместителей Het, который охарактеризован в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), которые определены выше; или, в частности, R¹⁰ имеет значение, которое определено выше; предпочтительно R¹⁰ означает водород, C_1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), аминогруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил; C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил; и при этом морфолин, тиоморфолин и пиперидин необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

Также предпочтительно R^9a в радикале изохинолинила, указанном как (e-1) или (e-1-a), включает

где каждый R¹⁰ имеет значения, определенные выше, и предпочтительно означает водород, галоген, C_1-6-алкил (например, метил, этил, изопропил, трет-бутил), аминогруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил; C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу, аминокарбонил или моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил;

и при этом группы морфолинила, тиоморфолинила и пиперидинила необязательно могут быть замещены одним или двумя C_1-6-алкильными радикалами.

R^9b в радикале изохинолинила, указанном как (e-2), может представлять собой водород, C_1-6-алкил, галоген (например, бром, хлор или фтор), предпочтительно водород или бром.

R^9b в радикале изохинолинила, указанном как (e-2), может представлять собой водород или C_1-6-алкоксигруппу (например, метоксигруппу).

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает

где R^9b означает водород или галоген (например, бром), и R^9c означает водород или C_1-6-алкоксигруппу (например, метоксигруппу).

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает (f) хиназолинил (в частности, хиназолин-4-ил), необязательно замещенный 1, 2, 3 или 4 (или 1, 2 или 3) заместителями, выбранными из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей на моноциклических или бициклических кольцевых системах R⁸, которые охарактеризованы в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I).

Хиназолиновые варианты R⁸ включают радикал (f-1):

или, в частности, радикал (f-1-a):

где

R^9a, R^9b и R^9c имеют значения, указанные выше в отношении R⁸, являющегося изохинолинилом (например, радикалы (e-1), (e-1-a) и т.д.),

где, в частности, R^9a означает C₃-C₇-циклоалкил, арил или Het, любой из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) R¹⁰; где R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, галоген, такой как фтор, C₃-C₇-циклоалкил, арил, Het (предпочтительно моно- или дизамещенный C₁-C₆-алкилом), пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, тиоморфолинил или морфолинил, аминокарбонил, моно- или ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонил; при этом пиперидинил, морфолинил или тиоморфолинил необязательно могут быть замещены одним или двумя C₁-C₆-алкильными радикалами; или R⁹ означает C₁-C₆-алкоксигруппу;

R^9b означает водород, галоген, C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил, C₃-C₇-циклоалкил, арил, Het, галоген, в частности, бром, хлор или фтор;

R^9c означает водород или C₁-C₆-алкоксигруппу.

Предпочтительные варианты R^9a в случае хиназолинов включают арил или Het, предпочтительно, когда R^9a означает фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен одним, двумя или тремя (в частности, одним) R¹⁰, который определен.

Следующим вариантом R^9a в случае хиназолинов является алкоксигруппа, предпочтительно этоксигруппа и изопропоксигруппа.

Варианты R¹⁰ в случае хиназолина включают водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, галоген (включая дигалоген, например, дифтор), насыщенную моноциклическую аминогруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил (например, 4-метилпиперазинил), тиоморфолинил или морфолинил, C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу, аминокарбонил, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил, карбоциклил или C_3-7-циклоалкил (в частности, циклопропил).

Предпочтительно R^9a в радикале хиназолинила, указанного как (f-1) или (f-1-a), включает любой из радикалов (q), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8), охарактеризованных выше, а также

где R¹⁰ имеет значение, которое определено выше или, в частности, означает водород, C_1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), насыщенную моноциклическую аминогруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-C_1-6-алкилпиперазинил, N-метилпиперазинил, тиоморфолинил или морфолинил, C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу или аминокарбонил, моно- или ди-C_1-6-алкиламинокарбонил.

R^9a в случае хиназолинов может включать

где R¹⁰ означает водород, галоген, C_1-6-алкил (такой как метил, этил, изопропил, трет-бутил), C_1-6-алкиламиногруппу, (C_1-6-алкил)₂аминогруппу, C_1-6-алкиламидогруппу, морфолинил, тиоморфолинил или пиперидин-1-ил, морфолин и пиперидин, необязательно замещенные одной или двумя C_1-6-алкильными группами.

Дополнительные варианты R^9a в случае хиназолинов включают фенил, замещенный одной или двумя группами R¹⁰, например, водородом, метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, насыщенной моноциклической аминогруппой, C_1-6-алкиламиногруппой, (C_1-6-алкил)₂аминогруппой или C_1-6-алкиламидогруппой или галогеном (в частности, фтором).

Варианты R^9b в случае хиназолинов включают водород, C_1-6-алкил, галоген (например, бром, хлор или фтор), предпочтительны варианты, в которых R^9b означает водород или бром.

Варианты R^9c в случае хиназолинов включают водород или C_1-6-алкилоксигруппу (в частности, метоксигруппу).

Конкретными вариантами соединений формулы (I) или любой подгруппы соединений формулы (I) являются варианты, в которых R⁸ означает

где R¹⁰ и R^9c имеют значение, определенное выше, и предпочтительно R^9c означает водород или C_1-6-алкилоксигруппу (например, метоксигруппу), и R¹⁰ предпочтительно означает водород, метоксигруппу или галоген, такой как фтор или дифтор. Подходящим является вариант, в котором R¹⁰ находится в пара-положении фенильного цикла. Дополнительными предпочтительными структурами являются соединения формулы (I) или любой другой подгруппы формулы (I), в которых R⁸ означает

где R¹⁰ и R^9c имеют значения, которые определены выше, и предпочтительно R^9c означает водород или C_1-6-алкоксигруппу (например, метоксигруппу) и R¹⁰ предпочтительно означает водород, метоксигруппу или галоген, такой как фтор или дифтор. В подходящем случае R¹⁰ находится в пара-положении фенильного цикла.

Особенно предпочтительными соединениями указанного варианта являются соединения, в которых R⁸ соответствует формулам (f-4), (f-5) или (f-6)

Соединения согласно изобретению получают, как в общем описано ниже и как подробно описано в экспериментальной части. Подходящим промежуточным продуктом для получения соединений формулы (I), в которых R⁸ означает 8-метилзамещенное производное хиназолинила, является тризамещенный анилин формулы (II):

и указанное производное анилина составляет следующий аспект настоящего изобретения.

Следующие промежуточные продукты, применимые для получения соединений формулы (I), представляют собой производные хиназолинила, имеющие общую формулу (III)

и особенно формулу (III-a),

где X означает OH или удаляемую группу, такую как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, или производное сульфокислоты, такое как тозилат, трифторметансульфонат, мезилат или тому подобные. Предпочтительно X означает OH. R^9a, R^9b и R^9c имеют значения, которые определены выше для соединений формул (f-1) и (f-1-a). Соединения (III) и (IIIa) представляют собой новые соединения и составляют следующий аспект настоящего изобретения.

Различные варианты, описанные выше для остатка хиназолинила, также применимы к соединениям формул (III) и (IIIa).

Предпочтительные варианты R^9a в случае соединений формулы (III) и (IIIa) включают пиридил и фенил, необязательно замещенные одной или двумя группами R¹⁰, такими как водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, насыщенная моноциклическая аминогруппа, C₁-C₆-алкиламиногруппа, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппа или C₁-C₆-алкиламидогруппа или галоген (в частности, фтор), особенно когда R⁶ означает водород, метил или бром. Предпочтительно заместитель находится в пара-положении фенильного цикла. Предпочтительной структурой для R^9a является пара-фторфенил.

Конкретными вариантами соединений формулы (III) являются соединения, имеющие структуру, указанную в формуле (III-2) и (III-3):

где X, R¹⁰ и R^9c имеют значения, которые указаны выше, и предпочтительно R^9c означает водород или C_1-6-алкоксигруппу (например, метоксигруппу), и R¹⁰ предпочтительно означает водород, метоксигруппу или галоген, такой как фтор или дифтор. В подходящем случае R¹⁰ находится в пара-положении фенильного цикла.

Следующими предпочтительными структурами для соединений формулы (III) являются структуры согласно формулам (III-2-Me) и (III-3-Me):

где X, R¹⁰ и R^9c имеют значения, которые указаны выше, и предпочтительно R^9c означает водород или C_1-6-алкоксигруппу (например, метоксигруппу), и R¹⁰ предпочтительно означает водород, метоксигруппу или галоген, такой как фтор или дифтор. В подходящем случае R¹⁰ находится в пара-положении фенильного цикла.

Особенно предпочтительными соединениями формулы (III) являются соединения, имеющие формулы (III-4) или (III-5):

где X имеет значение, которое описано выше.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I), в которых Rr означает хиназолин-4-ил, необязательно моно-, ди- или тризамещенный метилом, этилом, изопропилом, трет-бутилом, метоксигруппой, трифторметилом, трифторметоксигруппой, фтором, хлором, бромом, моно- или ди-C₁-C₆-алкиламиногруппой, моно- или ди-C₁-C₆-алкиламинокарбонилом, фенилом, метоксифенилом, цианофенилом, галогенфенилом, пиридилом, C₁-C₄-алкилпиридилом, пиримидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, C₁-C₄-алкилпиперазинилом, пирролидинилом, пиразолилом, C₁-C₄-алкилпиразолилом, тиазолилом, C₁-C₄-алкилтиазолилом, циклопропилтиазолилом или моно- или ди-C_1-4-алкиламинотиазолилом.

Предпочтительными среди подгруппы соединений вариантов, в которых R⁸ означает радикалы (d-1) - (d-5), (e-1) - (e-3), (f-1) - (f-3), которые указаны выше, являются такие соединения в указанных подгруппах, в которых W означает -O-.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любые подгруппы соединений формулы (I), в которых R⁸ означает

где R^1a означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкилтиогруппу, моно-C_1-6-алкиламиногруппу, аминогруппу, C_3-7-циклоалкил, арил или Het; при этом указанный арил или Het в каждом случае независимо необязательно замещен C_1-6-алкилом, C_1-6-алкоксигруппой, аминогруппой, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппой; и

каждый R^1b и R^1b' независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NR^5aR^5b, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R^1a выбран из группы, состоящей из

где R^1c означает водород, галоген, C_1-6-алкил, аминогруппу или моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R¹ означает

где R^1d независимо означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, или галоген; и каждый R^1b и R^1b' независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aR^5b, C(=O)NRt^5aRt^5b, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(O)OH или -C(=O)OR^6a.

Следующими вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R¹ означает

где каждый R^1b и R^1b' независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)NRt^5aRt^5b, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)ORt^6a, и R^1d означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу или галоген.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ил, и W означает -O-.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), где R⁸ означает

где R^1e означает водород, C_1-6-алкил, амино, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил; и каждый R^1b и R^1b' независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aRt^5b, - C(=O)NRt^5aRt^5b, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)OR^6a; предпочтительно R^1b означает C_1-6-алкоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых R⁸ означает

где R^1f означает водород, C_1-6-алкил, аминогруппу, моно- или ди-C_1-6-алкиламиногруппу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил; и каждый R^1b и R^1b' независимо означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, -NRt^5aRt^5b, - C(=O)NRt^5aRt^5b, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, -C(=O)OH или -C(=O)ORt^6a; предпочтительно R^1b означает C_1-6-алкоксигруппу, наиболее предпочтительно метоксигруппу.

Предпочтительно R⁸ необязательно замещен C₀-C₃-алкиленкарбоциклилом или C₀-C₃-алкиленгетероциклилом, особенно когда остаток C₀-C₃-алкила является метиленом или предпочтительно связью. В подходящем случае R⁸ необязательно моно-, ди- или тризамещен R⁹, где

R⁹ означает C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, C₀-C₃-алкиленарил, C₀-C₃-алкиленгетероарил, карбоксигруппу, при этом арил или гетероарил необязательно замещены R¹⁰; где

R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-гетероциклил, C₁-C₆-алкоксигруппу, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, сульфонил-C₁-C₃-алкил, нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, трифторметил, карбоксигруппу или гетероарил.

Варианты включают соединения, в которых R⁹ означает C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигруппу, амино, необязательно моно- или дизамещенный C₁-C₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно замещенную C₁-C₆-алкилом, C₀-C₃-алкилкарбоциклил, C₀-C₃-алкилгетероциклил, бром, хлор или фтор, арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил необязательно замещены R¹⁰; где

R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-циклоалкил, C₃-C₇-гетероциклил, C₁-C₆-алкоксигруппу, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, галоген, трифторметил или гетероарил.

Варианты включают соединения, указанные в абзаце выше, в которых R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₃-C₇-гетероциклил, C₁-C₆-алкоксигруппу, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₃-алкилом, C₁-C₃-алкиламидогруппу, галоген или гетероарил, особенно соединения, в которых R¹⁰ означает метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, хлор, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₃-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₃-алкилом.

Подходящие для R⁸ значения включают 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, бензил, 1-нафтил или 2-нафтил, любой из которых не замещен, моно-, ди- или тризамещен R⁹, который определен.

Варианты R⁸ включают

где R^9a означает арил или гетероарил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰, где

R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкилциклоалкил, C₀-C₃-алкилгетероциклил, аминогруппу, необязательно моно или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом;

R^9b означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкиленкарбоциклил, C₀-C₃-алкилгетероциклил, бром, хлор или фтор;

R^9c означает водород или C₁-C₆-алкоксигруппу.

Варианты R^9a включают фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰, который определен, предпочтительно, когда R¹⁰ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, галоген (включая дигалоген, например, дифтор), насыщенную моноциклическую аминогруппу, C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу, C₁-C₆-алкиламидогруппу или карбоциклил.

Предпочтительные R^9a включают

где R¹⁰ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, насыщенную моноциклическую аминогруппу, C₃-C₇-циклоалкил (такой как циклопропил) C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу или C₁-C₆-алкиламидогруппу.

Предпочтительные R^9a включают

где R¹⁰ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу, C₁-C₆-алкиламидогруппу, морфолин-4-ил или пиперидин-1-ил, при этом морфолин и пиперидин необязательно замещены C₁-C₃-алкилом.

Варианты R^9b включают водород, C₁-C₃-алкил, бром, хлор или фтор, предпочтительно метил, водород или бром.

Варианты R^9c включают водород или метоксигруппу.

Варианты R⁸ включают

где R¹⁰ означает водород, изопропил, изопропиламиногруппу, диметиламиногруппу, пропаноиламиногруппу, циклопропил.

Варианты R⁸ включают изохинолины:

где R^9a означает карбоциклил или гетероциклил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰; где

R¹⁰ означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкилциклоалкил, C₀-C₃-алкилгетероциклил, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-C₆-алкилом;

R^9b означает водород, C₁-C₆-алкил, C₀-C₃-алкилкарбоциклил, C₀-C₃-алкилгетероциклил, бром, хлор или фтор;

R^9c означает водород или C₁-C₆-алкоксигруппу.

Варианты R^9a в случае изохинолина включают фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил или пиразолил, любой из которых необязательно замещен R¹⁰, который определен, особенно когда R¹⁰ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, аминогруппу, насыщенную моноциклическую аминогруппу, C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу или C₁-C₆-алкиламидогруппу или насыщенную циклическую аминогруппу.

Предпочтительные варианты R^9a в случае изохинолинов включают

где R¹⁰ означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, насыщенную моноциклическую аминогруппу, C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу или C₁-C₆-алкиламидогруппу.

Предпочтительные варианты R^9a в случае изохинолинов включают

где R¹⁰ означает водород, галоген, метил, этил, изопропил, трет-бутил, C₁-C₆-алкиламиногруппу, (C₁-C₆-алкил)₂аминогруппу, C₁-C₆-алкиламидогруппу морфолин-4-ил или пиперидин-1-ил, при этом морфолин и пиперидин необязательно замещены C₁-C₃-алкилом.

Варианты R^9b в случае изохинолина включают водород, C₁-C₃-алкил, бром, хлор или фтор, предпочтительно водород или бром.

Варианты R^9c в случае изохинолина включают водород или метоксигруппу.

Варианты R⁸ в случае изохинолина включают

где R^9b означает водород или бром, и R^9c означает водород или метоксигруппу.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), в которых W означает -O-(C=O)-NR^5a-, или, в частности, где W означает -O-(C=O)-NH-, и R⁸ означает арил, который определен выше; или R⁸ означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или тремя заместителями, выбранными из заместителей, указанных в качестве возможных заместителей радикала арила, которые указаны в определениях соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I); предпочтительно R⁸ является радикалом формулы:

где R^9e означает водород, C₁-C₆-алкил, полигалоген-C₁-C₆-алкил или галоген;

R^9f означает -C(=O)OR¹⁰, галоген, Het или арил; где Het и арил имеют значения, которые определены в данном описании, и

R¹⁰ означает H или C₁-C₆-алкил, предпочтительно R¹⁰ означает метил или этил.

В частности, R^9e может представлять собой водород, фтор или трифторметил.

В частности, R^9f может означать -COOC₁-C₆-алкил (например, -C(=O)OEt), фенил, тиазолил, 1-пиперидинил или 1-пиразолил, при этом фенил, пиперидинил и пиразолил необязательно замещены C₁-C₆-алкилом, в частности метилом.

Другими вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает -O-(C=O)-NR^5a- или, в частности, где W означает -O-(C=O)-NH-, и R⁸ означает радикал формулы:

где R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга означают водород, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкоксигрупп, C₁-C₆-алкокси-C₁-C₆-алкил, C₁-C₆-алкилкарбонил, C₁-C₆-алкоксикарбонил, аминогруппу, азидогруппу, меркаптогруппу, C₁-C₆-алкилтиогруппу, полигалоген-C₁-C₆-алкил, арил или Het; предпочтительно R¹⁰ и R¹¹ независимо друг от друга означают водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, изопропилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, трифторметил или цианогруппу;

W^t означает арил или Het, или W^t означает -COOR¹, где R¹⁰ означает H или C₁-C₆-алкил, предпочтительно метил или этил.

Варианты W^t включают фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиррол-1-ил, 3-пиридил, пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-2-ил, 6-оксопиридазин-1-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, фуран-2-ил, тиен-3-ил, морфолин-4-ил; все необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-6-алкила, полигалоген-C_1-6-алкила (такого как трифторметил) и C_1-6-алкоксикарбонила.

Варианты R⁸ в случае карбаматов включают

где

R^9e означает водород, C₁-C₃-алкил, галоген-C₁-C₃-алкил или галоген;

R^9f означает C(=O)OR¹, галоген или необязательно замещенный C₃-C₇-гетероциклил или C₅-C₆-арил; где

R¹ означает C₁-C₃-алкил, предпочтительно этил.

Варианты R^9e в случае карбаматов включают водород, фтор или трифторметил.

Варианты R^9f в случае карбаматов включают C(=O)OEt, фенил, тиазолил, 1-пиперидинил или 1-пиразолил, при этом фенил, пиперидинил и пиразолил необязательно замещены метилом.

Варианты -W-R⁸ в случае карбаматов включают

где R₁₀' и ”R₁₀ независимо друг от друга означают водород, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, C_1-6-алкил, C_1-6-алкоксигруппу, C_1-6-алкокси-C_1-6-алкил, C_1-6-алкилкарбонил, C_1-6-алкоксикарбонил, аминогруппу, азидогруппу, меркаптогруппу, C_1-6-алкилтиогруппу, полигалоген-C_1-6-алкил, арил или Het, предпочтительно водород, галоген, нитрогруппу, карбоксил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, метилкарбонил, этилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, изопропилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, трифторметил или цианогруппу;

Wt означает арил или Het или COOR¹, где R¹ означает H или C₁-C₆-алкил, такой как этил или метил.

Варианты Wt включают фенил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиррол-1-ил, 3-пиридил, пиримидин-4-ил, пиридазин-3-ил, пиридазин-2-ил, 6-оксопиридазин-l-ил, 1,2,3-триазол-2-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, тетразол-1-ил, тетразол-2-ил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, тиазол-2-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, фуран-2-ил, тиен-3-ил, морфолин-4-ил; все необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-6-алкила, галоген-C_1-6-алкила, такого как трифторметил, или C_1-6-алкоксикарбонила.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), в которых W означает прямую связь, и R⁸ выбран из группы, состоящей из 1H-пиррола, 1H-имидазола, 1H-пиразола, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, изоксазола, изотиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, фталазина, хиноксалина, хиназолина, хинолина, циннолина, 1H-пирроло[2,3]-b]пиридина, 1H-индола, 1H-бензоимидазола, 1H-индазола, 7H-пурина, бензотиазола, бензоксазола, 1H-имидазо[4,5-c]пиридина, 1H-имидазо[4,5-b]пиридина, 1,3-дигидробензимидазол-2-она, 1,3-дигидробензимидазол-2-тиона, 2,3-дигидро-1H-индола, 1,3-дигидроиндол-2-она, 1H-индол-2,3-диона, 1H-пирроло[2,3-c]пиридина, бензофурана, бензо[b]тиофена, бензо[d]изоксазола, бензо[d]изотиазола, 1H-хинолин-2-она, 1H-хинолин-4-она, 1H-хиназолин-4-она, 9H-карбазола и 1H-хиназолин-2-она.

Следующими вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает прямую связь, и R⁸ выбран из группы, состоящей из пирролидина, 4,5-дигидро-1H-пиразола, пиразолидина, имидазолидин-2-она, пирролидин-2-она, пирролидин-2,5-диона, пиперидин-2,6-диона, пиперидин-2-она, пиперазин-2,6-диона, пиперазин-2-она, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, пиразолидин-3-она, имидазолидин-2,4-диона, пиперидина, тетрагидрофурана, тетрагидропирана, 1,4-диоксана и 1,2,3,6-тетрагидропиридина.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая из подгрупп соединений формулы (I), в которых W означает прямую связь, и R⁸ означает необязательно замещенный тетразолил, который изображен ниже:

где R^1g означает водород, C_1-6-алкоксигруппу, гидроксигруппу, -NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, -SO_pRt⁸, C_3-7-циклоалкил, арил, Het или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het;

R^1h означает водород, -NRt^5aRt^5b, C_3-7-циклоалкил, арил, Het, или C_1-6-алкил, необязательно замещенный C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het; и

Rt^5a, Rt^5b, Rt⁷ и Rt⁸ имеют значения, которые определены выше.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), в которых W означает прямую связь, и R⁸ означает необязательно замещенный триазолил, который изображен ниже:

где R¹ⁱ и R^1j, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, -C(=O)NRt^5aRt^5b, -C(=O)Rt⁷, C_3-7-циклоалкила, арила, Het, и C_1-6-алкила, необязательно замещенного -NR^5aR^5b или арилом; или альтернативно R¹ⁱ и R^1j, вместе взятые с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют циклический остаток, выбранный из группы, состоящей из арила и Het.

Следующие предпочтительные заместители для R⁸ в том случае, когда W означает прямую связь, включают пиридазинон и его производные, которые показаны ниже:

где R^1k, R^1l и R^1m независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, азидогруппы, галогена, C₁-C₆-алкила, -NRt^5aRt^5b, C_3-7-циклоалкила, арила и Het; или альтернативно, R^1k и R^1l или R^1l и R^1m, вместе взятые с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют фенильный остаток, который, в свою очередь, необязательно может быть замещен азидогруппой, галогеном, C₁-C₆-алкилом, -NRt^5aRt^5b, C_3-7-циклоалкилом, арилом или Het.

Предпочтительные варианты изобретения включают соединения, в которых Ry и Ry' являются одним и тем же C₁-C₆-алкильным остатком, особенно метилом.

Вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), в которых

(a) A означает -NHRt^5c, где Rt^5c предпочтительно означает C_1-6-алкил, арил, Het, C_1-6-алкоксигруппу, -O-арил или -O-Het;

(b) A означает -ORt⁶, где Rt⁶ предпочтительно означает C_1-6-алкил, такой как метил, этил, или трет-бутил, и наиболее предпочтительно, где Rt⁶ означает водород;

(c) A означает -NHS(=O)₂Rt⁸, где Rt⁸ предпочтительно означает C_1-6-алкил, C₃-C₇-циклоалкил или арил, например, где Rt⁸ означает метил, циклопропил или фенил;

(d) A означает -C(=O)ORt⁶, -C(=O)Rt⁷, -C(=O)NR^5aR^5b или -C(=O)NHR^5c, где Rt^5a, Rt^5b, Rt^5c, Rt⁶ или Rt⁷ имеют значения, которые определены выше, и A предпочтительно означает -C(=O)NHRt^5c, где Rt^5c является циклопропилом;

(e) A означает -NHS(=O)₂NR^5aR^5b, где предпочтительно Rt^5a и Rt^5b, каждый независимо, означают водород, C_3-7-циклоалкил или C_1-6-алкил, например, NHS(=O)₂N(C_1-3-алкил)₂.

Следующими вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), где A означает -NHRt^5c, и Rt^5c означает группу Het, выбранную из

Следующими вариантами изобретения являются соединения формулы (I) или любая подгруппа соединений формулы (I), в которых R² означает -NHRt^5c, и Rt^5c означает C_1-6-алкил, замещенный -C(=O)ORt⁶.

В предпочтительном варианте соединения формулы (I), в которых связь между C₇ и C₈ является двойной связью и которые представляют собой соединения формулы (I-c), могут быть получены, как указано на следующей схеме реакции:

Образование макроцикла можно осуществить посредством реакции метатезиса олефинов в присутствии подходящего металлического катализатора, такого как, например, катализатор на основе Ru, описанный в Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118 (1996), 9606-9614; Kingsbury, J.S., Harrity, J.P.A., Bonitatebus, P.J., Hoveyda, A.H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799; и Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121 (1999), 2674-2678; например, катализатор Ховейды-Граббса.

Соединения формулы (I), в которых связь между C7 и C8 в макроцикле является одинарной связью, т.е. соединения формулы (I-d), могут быть получены из соединений формулы (I-c) восстановлением двойной связи C7-C8 в соединениях формулы (I-c).

Группа R¹ может быть связана со структурным блоком P1 на любой стадии синтеза, т.е. до или после циклизации или до или после циклизации и восстановления, которые описаны выше. Соединения формулы (I), где A означает -NHSO₂R², причем указанные соединения представлены формулой (I-k-1), могут быть получены связыванием группы R¹ с P1 посредством образования амидной связи между обоими остатками. Подобным образом, соединения формулы (I), где A означает -OR¹, т.е. соединения (I-k-2), могут быть получены связыванием группы A с P1 посредством образования сложноэфирной связи. В одном варианте группы -OR¹ вводят на последней стадии синтеза соединений (I), как указано на следующих схемах реакций:

где G означает группу:

Промежуточный продукт (2a) может быть связан с амином (2b) в реакции образования амида, такой как любой из способов образования амидной связи, описанных далее. Промежуточный продукт (2a) может быть связан со спиртом (2c) посредством реакции образования сложного эфира. Например, (2a) и (2c) подвергают взаимодействию с удалением воды, либо физически, например азеотропным удалением воды, либо химически, используя дегидратирующий агент.

Промежуточный продукт (2a) также может быть превращен в активированную форму, например хлорангидрид (G-CO-Cl) или смешанный ангидрид (G-CO-O-CO-R, где R означает, например, C_1-4-алкил или бензил), и затем подвергнут взаимодействию со спиртом (2c).

Соединения формулы (I) также могут быть получены посредством взаимодействия промежуточного продукта (4a) с промежуточным продуктом (4b), как указано на следующей схеме реакции, где различные радикалы имеют значения, указанные выше:

где Y означает гидроксигруппу или удаляемую группу, такую как галогенид, например бромид или хлорид, или арилсульфонильную группу, например мезилат, трифторметансульфонат или тозилат, и тому подобные.

В одном варианте взаимодействие (4a) с YR⁸ представляет собой реакцию O-арилирования, и Y представляет собой удаляемую группу. Указанная реакция может быть проведена способами, описанными в E.M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885). В конкретном варианте исходное вещество (4a) подвергают взаимодействию с YR⁸ в присутствии основания и полученный в результате алкоголят подвергают взаимодействию с арилирующим агентом YR⁸, где Y означает подходящую удаляемую группу.

Альтернативно взаимодействие (4a) с YR⁸ также можно осуществить посредством реакции Мицунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).

Синтез соединений согласно настоящему изобретению может быть осуществлен разными химическими способами в растворе или твердой фазе или в комбинации указанного. Сначала могут быть получены соответствующим образом защищенные отдельные структурные блоки, а затем они могут быть связаны вместе, или предшественники структурных блоков могут быть связаны вместе и подвергнуты превращению на последней стадии получения соединений согласно изобретению.

Связывание кислотной функции одного соединения с аминной функцией другого соединения, например связывание двух производных аминокислот, можно осуществить, используя стандартные способы образования пептидных связей, такие как азидный способ, способ на основе смешанных ангидридов карбоновых кислот и угольной кислоты (изобутилхлорформиат), карбодиимидный способ (дициклогексилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимид), способ активированных сложных эфиров (п-нитрофениловый эфир, N-гидроксисукцинимидный эфир), способ на основе К-реагента Вудворда, карбонилдиимидазольный способ, способы с использованием фосфорных реагентов или на основе окисления-восстановления. Некоторые из указанных способов (особенно карбодиимидный способ) могут быть усилены добавлением 1-гидроксибензотриазола или 4-DMAP.

Описания способов связывания можно найти в общих руководствах по химии пептидов, например в M. Bodanszky, «Peptide Chemistry», 2^nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993), в дальнейшем просто называемом публикацией Bodanszky, содержание которой включено в данное описание в виде ссылки. Примерами подходящих связывающих агентов являются N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-гидроксибензотриазол в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида или N-этил-N'-[(3-диметиламино)пропил]карбодиимида. Применимым на практике связывающим агентом является коммерчески доступный гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис-(диметиламино)фосфония, либо сам по себе, либо в присутствии 1-гидроксибензотриазола или 4-DMAP. Другим применимым на практике связывающим агентом является коммерчески доступный тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония. Еще одним применимым на практике связывающим агентом является коммерчески доступный гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония.

Реакцию связывания проводят в инертном растворителе, например дихлорметане, ацетонитриле или диметилформамиде. Добавляют избыток третичного амина, например диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, N-метилпирролидина или 4-DMAP, чтобы поддерживать pH реакционной смеси около 8. Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0°C до 50°C, и время реакции обычно составляет от 15 мин до 24 час.

Функциональные группы составляющих аминокислот или других структурных блоков, как правило, должны быть защищены во время реакций связывания, чтобы избежать образования нежелательных связей. Защитные группы, которые могут быть использованы, перечислены в Greene «Protective Groups in Organic Chemistry», John Wiley and Sons, New York (1981) и «The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology», Vol. 3, Academic Press, New York (1981), в дальнейшем называемые просто публикациями Greene, описание которых включено в данное описание в виде ссылки.

Альфа-аминогруппу аминокислоты, которую необходимо связать, обычно защищают. Можно использовать любую защитную группу, известную в данной области. Примеры таких групп включают: 1) ацильные группы, такие как формил, трифторацетил, фталил и п-толуолсульфонил; 2) ароматические карбаматные группы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz или Z) и замещенные бензилоксикарбонилы, и 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); 3) алифатические карбаматные группы, такие как трет-бутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; 4) циклические алкилкарбаматные группы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; 5) алкильные группы, такие как трифенилметил и бензил; 6) триалкилсилил, такой как триметилсилил; и 7) тиолсодержащие группы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукциноил. Предпочтительной защитной группой аминогруппы является либо Boc, либо Fmoc. Многие производные аминокислот являются коммерчески доступными.

Защитную группу альфа-аминогруппы отщепляют способами, известными в данной области. В том случае, когда используют Boc-группу, предпочтительными способами являются способы с применением трифторуксусной кислоты, неразбавленной или в дихлорметане, или HCl в диоксане или в этилацетате. Полученную в результате соль аммония затем нейтрализуют либо перед связыванием, либо in situ основными растворами, такими как водные буферы или третичные амины в дихлорметане или ацетонитриле или диметилформамиде. В том случае, когда используют Fmoc-группу, предпочтительными реагентами являются пиперидин или замещенный пиперидин в диметилформамиде, но можно использовать любой вторичный амин. Удаление защиты осуществляют при температуре от 0°C до комнатной температуры, обычно 20-22°C.

После завершения синтеза соединений согласно изобретению защитные группы удаляют любым способом, который зависит от выбора защитных групп. Такие способы хорошо известны специалистам в данной области.

Соединения согласно настоящему изобретению в общем могут быть получены способами, известными специалистам в данной области. Приведенные ниже схемы иллюстрируют пути синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Другие эквивалентные схемы, которые будут очевидны для специалиста в области органической химии, можно альтернативно использовать для синтеза различных частей молекулы, которые показаны на общих схемах ниже и в примерах получения, которые следуют далее.

Синтез и введение заместителя в P2

Требуемую на циклическом каркасе P2 группу R⁸ можно ввести разными способами на подходящей стадии синтеза. Схема 1 иллюстрирует введение P2-заместителя, R⁸, посредством реакции Мицунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 6193-6196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706).

Обработка соответствующего циклического замещенного гидроксигруппой каркаса P2 (1a) требуемым спиртом, тиолом или амином, R⁸-WH, в присутствии трифенилфосфина и активирующего агента, подобного диэтилазодикарбоксилату (DEAD), диизопропилазодикарбоксилату (DIAD) или тому подобным, дает алкилированное соединение (1b). Гидроксигруппа альтернативно может быть превращена в любую другую подходящую удаляемую группу, такую как производное сульфокислоты, подобное тозилату, мезилату или трифторметансульфонату, или тому подобное при воздействии на спирт подходящими условиями сульфонилирования, например при обработке ангидридом или галогенидом требуемой кислоты в растворителе, подобном пиридину, или с использованием требуемой сульфокислоты и трифенилфосфина в присутствии DEAD в растворителе, подобном толуолу, или гидроксигруппа может быть превращена в галогенид обработкой спирта подходящим галогенирующим агентом, например бромид может быть получен с использованием такого реагента, как трибромид фосфора или тому подобный. Полученная удаляемая группа затем может быть заменена требуемым нуклеофилом R⁸-W с получением алкилированного производного (1b).

Альтернативно можно использовать обратную методику, в которой гидроксисоединение (1a) используют в качестве нуклеофила и обрабатывают основанием, таким как гидрид натрия или трет-бутоксид калия или тому подобные, в растворителе, подобном диметилформамиду (ДМФА), с последующим взаимодействием полученного в результате алкоксида с алкилирующим агентом R⁸-Lg, где Lg означает подходящую удаляемую группу, такую как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, или производное сульфокислоты или тому подобное, получая требуемое замещенное производное. Пример, применимый по отношению к производному пролина, описан в E.M. Smith et al., J. Med. Chem. (1988), 31, 875-885.

Спирт (1a) альтернативно можно обработать формилирующим агентом, таким как фосген, трифосген, сложный диэфир угольной кислоты или карбонилдиимидазол или тому подобные, необязательно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, пиридин или гидрокарбонат натрия или тому подобные, получая таким образом соответствующее формильное производное, которое при взаимодействии с амином, R⁸NH₂, в присутствии основания, подобного гидрокарбонату натрия или триэтиламину, дает карбаматы, т.е. W означает -OC(=O)NH-, тогда как взаимодействие спирта (1a) с ацилирующим агентом, R⁸-C(=O)-X, подобным ангидриду кислоты или галогенангидриду, например хлорангидриду, дает сложные эфиры, т.е. W означает - OC(=O)-. Другой путь получения соединений, в которых P2-заместитель связывают с каркасом посредством карбамата, заключается во взаимодействии спирта (1a) с изоцианатом P2-заместителя в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия.

Группа R⁸ в соединениях согласно настоящему изобретению также может быть непосредственно связана с циклическим каркасом, т.е. W означает связь. Группа R⁸ может быть введена в реакции замены, которая показана на схеме 2 ниже, где производное триазола использовано в качестве примера группы R⁸.

Превращение гидроксигруппы на циклическом каркасе (2a) в подходящую удаляемую группу, такую как производное сульфокислоты, подобное мезилату, трифторметансульфонату, тозилату или тому подобному, с последующим взаимодействием с требуемой группой R⁸ дает замещенное соединение (2b). Альтернативно гетероциклическая группа R⁸ может быть введена посредством осуществления реакции Мицунобу, которая описана ранее, в которой гидроксигруппу циклического каркаса подвергают взаимодействию с азотом гетероциклической группы R⁸.

Соединения, в которых производное тетразола связано посредством атома углерода гетероциклического кольца, легко получить образованием остатка тетразола непосредственно на циклическом каркасе P2. Это можно осуществить, например, превращением гидроксигруппы предшественника P2 в цианогруппу с последующим взаимодействием с азидным реагентом, подобным азиду натрия. Производные триазола также могут быть непосредственно связаны с циклическим каркасом P2, например превращением гидроксигруппы предшественника P2 в азидную группу с последующей реакцией циклоприсоединения 3+2 указанного выше азида и подходящего производного алкина.

Разнообразные по структуре тетразолы для применения в описанных выше реакциях замещения или реакциях Мицунобу могут быть получены при взаимодействии коммерчески доступных соединений нитрила с азидом натрия. Производные триазола могут быть получены при взаимодействии соединения алкина и триметилсилилазида. Применимые соединения алкина либо коммерчески доступны, либо могут быть получены, например, посредством реакции Соногаширы, т.е. в результате взаимодействия первичного алкина, арилгалогенида и триэтиламина в присутствии PdCl₂(PPh)₃ и CuI, как описано, например, в A. Elangovan, Y.-H. Wang, T.-I. Ho, Org. Lett. (2003), 5, 1841-1844. Гетероциклический заместитель также может быть модифицирован в том случае, если он связан со структурным блоком P2, либо до, либо после связывания структурного блока P2 с другими структурными блоками.

Указанные способы и дополнительные альтернативные способы получения соединений, в которых W означает связь, и R⁸ означает необязательно замещенный гетероцикл, подробно описаны в WO2004/072243.

Введение группы R⁸, связанной посредством амина, амида, мочевины или сульфонамида, можно осуществить на аминозамещенных циклических каркасах, которые коммерчески доступны или могут быть получены, например, из соответствующего гидроксипроизводного. Гидроксигруппа требуемого гидроксипроизводного может быть превращена в азидную группу, например в результате превращения гидроксигруппы в подходящую удаляемую группу, как описано выше, с последующей заменой удаляемой группы азидом или посредством использования агента переноса азида, подобного дифенилфосфорилазиду (DPPA). Восстановление азида каталитическим гидрированием или любым другим подходящим способом восстановления дает амин. Аминопроизводное затем может быть подвергнуто взаимодействию в реакции замещения с алкилирующим агентом общей формулы R⁸-Lg, где R⁸ имеет значение, которое описано выше, а Lg означает удаляемую группу, с образованием соединений общей формулы I или структурных блоков P2, применяемых для получения соединений общей формулы I, где W означает -NH-. Взаимодействие аминозамещенного циклического каркаса с кислотой общей формулы R⁸-C(=O)OH в стандартных условиях образования амидной связи, подобных условиям с применением связывающего агента, такого как гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), PyBOP® или тому подобного, в присутствии основания, такого как диизопропиламин (DIPEA) или N-метилморфолин (NMM), в растворителе, подобном диметилформамиду, дает соединения, в которых заместитель R⁸ связан посредством амидной связи, тогда как взаимодействие аминопроизводного с подходящим производным сульфокислоты, R⁸-S(=O)₂-Lg, где Lg означает удаляемую группу, например хлорид, в присутствии основания, дает сульфонамиды. Соединения, в которых связь между циклическим каркасом и группой R⁸ осуществляется посредством группы мочевины, могут быть, например, получены обработкой аналога аминопролина формилирующим агентом, например фосгеном, получая соответствующий хлоркарбамат, который затем подвергают взаимодействию с требуемым амином. Альтернативно, аминопроизводное может быть подвергнуто взаимодействию с карбамоилхлоридом или изоцианатом требуемой группы R⁸ для образования мочевинной связи. Обратный подход, при котором удаляемую группу циклического каркаса непосредственно заменяют требуемым аминопроизводным R₈-NH₂, также можно использовать для получения соединений, в которых W означает N.

Замещенные гетероциклические структурные блоки P2, в которых заместитель R⁸ связан с каркасом P2 посредством метиленового мостика, т.е. W означает -CH2- в общей формуле 1, могут быть получены, как показано на схеме 3, которая иллюстрирует способ получения остатка, в котором L означает N, q равно 0 и k равно 1, согласно способам, описанным в J. Ezquerra et al., Tetrahedron, 1993, 38, 8665-8678 и C. Pedregal et al. Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2053-2056.

Обработка соответствующим образом защищенного пирролидона или пиперидинона, такого как коммерчески доступная Boc-пироглутаминовая кислота (3a) сильным основанием, таким как диизопропиламид лития, в растворителе, подобном тетрагидрофурану, с последующим добавлением алкилирующего агента R⁸-CH₂-Lg, где Lg означает подходящую удаляемую группу, такую как галогенид, подобный хлориду или бромиду, с последующим восстановлением амида и удалением защиты сложного эфира дает требуемое соединение (3d).

Будет понятно, что приведенные выше способы введения группы R⁸ в циклический каркас P2 можно осуществить на любой удобной стадии синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Например, заместитель R⁸ может быть введен в подходящий циклический каркас перед введением других компонентов соединения или циклический каркас с защищенной гидроксигруппой может быть использован на протяжении синтеза, а группа R⁸ может быть введена на последней стадии синтеза.

Различные спирты R⁸-OH и алкилирующие агенты R⁸-X описаны в WO 00/09543 и WO 00/59929. Пример синтеза, при котором R⁸ является замещенным производным хинолина, показан на схеме 4.

Ацилирование Фриделя-Крафта соответствующим образом замещенного анилина (4a), либо коммерчески доступного, либо полученного, как описано в литературе, с использованием ацилирующего агента, подобного ацетилхлориду, или тому подобного в присутствии трихлорида бора и трихлорида алюминия в растворителе, подобном дихлорметану, дает производное ацетофенона (4b). Связывание (4b) с гетероциклической карбоновой кислотой (4c) в присутствии основания, такого как пиридин, в присутствии агента, активирующего группу карбоксилата, например POCl₃, с последующим замыканием цикла и дегидратацией в присутствии основания, подобного трет-бутоксиду калия, в трет-бутаноле дает производное хинолина (4e). Производное хинолина (4e) может быть связано в реакции Мицунобу со спиртом, как описано выше, или гидроксигруппа может быть заменена подходящей удаляемой группой, такой как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, посредством обработки хинолина (4e) подходящим галогенирующим агентом, например фосфорилхлоридом или тому подобным.

Различные карбоновые кислоты с общей структурой (4c) можно использовать согласно схеме 4. Такие кислоты либо коммерчески доступны, либо их получение описано в литературе. Пример получения производных 2-(замещенного)-аминокарбоксиаминотиазола способом, описанным в Berdikhina et al. Chem. Heterocycl. Compd. (перевод на английский) (1991), 427-433, показан ниже.

R' означает С₁-С₆-алкил; R'' означает С₁-С₆-алкил или Н

Схема 5

Тиомочевина (5c) с разными алкильными заместителями R' и R'' может быть образована при взаимодействии подходящего амина (5a) с трет-бутилизотиоцианатом в присутствии основания, подобного диизопропилэтиламину, в растворителе, подобном дихлорметану, с последующим удалением трет-бутильной группы в кислых условиях. Альтернативно тиомочевина (5c) может быть образована при взаимодействии амина (5a) с тиокарбонилдиимидазолом и затем с насыщенным раствором аммиака в метаноле. Последующая конденсация полученного производного тиомочевины (5c) с 3-бромпировиноградной кислотой дает кислоту (5d).

4-Замещенные тиазол-2-карбоновые кислоты, используемые в реакции взаимодействия с амином 4b на схеме 4, могут быть получены, как показано на схеме 5A.

Конденсация этилтиооксамата (5Aa) с требуемым α-бромкетона (5Ab) с последующим гидролизом сложного эфира, осуществляемого обработкой основанием, таким как гидроксид лития, дает тиазолкарбоновую кислоту (5Ad). α-Бромкетоны (5Ab) коммерчески доступны или могут быть получены α-бромированием соответствующего кетона.

Пример синтеза замещенных производных хиназолина, используемых в качестве P2-заместителей, показан на схеме 5B.

Превращение нитрозамещенного производного бензойной кислоты (5Ba) в соответствующий бензамид, например, подвергая кислоту воздействию условий Вильсмейера, с последующим восстановлением нитрогруппы с использованием условий, подобных условиям каталитического гидрирования с никелевым катализатором Ренея дает соответствующий амин (5Bc). Полученный амин затем может быть связан с гетероциклической карбоновой кислотой (2d) в условиях образования пептидных связей, таких как в присутствии HOBt и EDAC или любых других подходящих связывающих агентов, хорошо известных в данной области. Затем можно осуществить замыкание цикла и дегидратацию обработкой основанием, таким как гидрокарбонат натрия, получая производное хиназолина (5Bf). Производное хиназолина (5Bf) затем может быть связано с гидроксигруппой каркаса P2 в реакции Мицунобу, которая описана выше, или гидроксигруппа хиназолина может быть заменена подходящей удаляемой группой, такой как галогенид, подобный хлориду, бромиду или йодиду, посредством обработки хиназолинола (5Bf) подходящим галогенирующим агентом, например фосфорилхлоридом или тому подобным.

Синтез и введение структурных блоков P1

Аминокислоты и структурные блоки, применимые для получения фрагментов P1, либо коммерчески доступны, либо описаны в литературе, см., например, WO 00/09543, Boehringer-Ingelheim, WO 2005/046712, BMS, и WO 2005/030796, Schering Corporation.

На схеме 6 показан пример получения производного сульфонамида, используемого в качестве фрагмента P1.

Сульфонамидная группа может быть введена в соответствующим образом защищенную аминокислоту (6a) обработкой аминокислоты связывающим агентом, например N,N'-карбонилдиимидазолом (CDI) или тому подобным, в растворителе, подобном ТГФ, с последующим взаимодействием с требуемым сульфонамидом (6b) в присутствии сильного основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Альтернативно аминокислота может быть обработана требуемым сульфонамидом (6b) в присутствии основания, подобного диизопропилэтиламину, с последующей обработкой связывающим агентом, подобным PyBOP®, чтобы осуществить введение сульфонамидной группы. Осуществляют удаление защитной группы аминогруппы стандартными способами и затем связывание с компонентом P2 или его предшественником.

Единицы P1, содержащие сульфамидную функцию, т.е. R² означает NRaRb в общей формуле X, могут быть получены согласно общей схеме 6, приведенной выше, с использованием сульфамидного производного в связывании с аминокислотой 6a. Такие сульфамиды могут быть получены, как показано на схеме 7 ниже.

Сульфамоилхлорид (7b) может быть получен обработкой хлоризоцианата (7a) водой в растворителе, подобном ТГФ. Последующее взаимодействие с требуемым амином (7c) в присутствии основания, такого как триэтиламин, дает производное сульфамид (7d).

Структурные блоки P1 для получения соединений согласно общей формуле I, где A означает OH, NHR³ или NRaRb, могут быть получены при взаимодействии аминокислоты (6a) с подходящим амином или спиртом, соответственно в стандартных условиях образования амида или сложного эфира.

Общий пример связывания структурного блока P1 с кислотной функцией каркаса P2 показан на схеме 8.

Связывание структурного блока P1 (8b), полученного как описано выше, с кислотной функцией компонента P2 с использованием стандартных способов образования амидной связи, например с использованием связывающего агента, такого как HATU, в присутствии основания, такого как диизопропиламин, в растворителе, подобном диметилформамиду, дает амид (8c).

Альтернативно сульфонамидная группа может быть введена на последней стадии синтеза, например в качестве последней стадии. В таком случае A' на схеме 8 означает соответствующим образом защищенную карбоновую кислоту, например в виде метилового эфира, защиту которой снимают, например водным раствором гидроксида лития, перед связыванием сульфонамидной группы.

Соединения согласно формуле 1, в которых часть P1 содержит кетоамидную функцию, могут быть получены способами, описанными в WO2005/028502 и WO2005/030796. Пример показан на схеме 9.

Связывание кислоты (9a) с аминопроизводным (9b) с использованием стандартных условий образования пептидных связей, таких как обработка коммерчески доступными связывающими реагентами, например HATU или PyBOP или тому подобными, в присутствии основания, подобного DIPEA или NMM, дает амид (9c). Окисление гидроксигруппы любым подходящим способом окисления, подобным способу с применением периодинана Десс-Мартина, дает дикетоамид (9d).

Аминопроизводные (9b), в которых Ra означает H, описаны в Org. letters, 2, (2000), 2769-2772 или могут быть получены согласно способу, описанному в J. Med. Chem., 37, (1994) 2918-2929, которой проиллюстрирован на схеме 10.

Восстановление соответствующим образом защищенного производного аминокислоты (10a) в результате взаимодействия с подходящим гидридным реагентом, таким как LiBH₄, дает соответствующий альдегид. Превращение альдегида в цианогидрин, осуществляемое, например, обработкой цианидом калия или цианогидрином ацетона с последующим кислотным гидролизом и последующей обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом дает α-гидроксикислоту (10b). Затем связывание кислоты с требуемым амином с использованием стандартных условий образования пептидов, дает амид (10d).

Введение гидразина, связанного посредством мочевины с гетероциклическим каркасом P2

Группа гидразинового компонента, связанного посредством функциональной группы мочевины с каркасом P2, может быть введена, как изображено на схеме 11, которая иллюстрирует способ с использованием варианта, в котором P2 является 5-членным циклом.

Взаимодействие производного гидразина (11a) с формилирующим агентом, таким как п-нитрофенилхлорформиат, карбонилдиимидазол, фосген или тому подобные, в присутствии основания, подобного гидрокарбонату натрия с последующим добавлением структурного блока P2 (1b) дает производное мочевины (11c).

Соответствующим образом триалкилированные производные гидразина, используемые как показано на схеме 11, могут быть получены алкилированием требуемого N,N-диалкилгидразина с использованием любого подходящего способа алкилирования. Такие способы широко описаны в литературе, и типичный пример показан на схеме 12.

Взаимодействие соответствующим образом защищенного производного гидразина, например трет-бутилового эфира (1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)карбаминовой кислоты (12a), который легко получают, например, из коммерчески доступного 2-аминоизоиндол-1,3-диона, с требуемым спиртом, Ry-OH, в условиях реакции Мицунобу дает N-алкилированное соединение гидразина (12b). Удаление Boc-группы стандартными способами, подобными обработке кислотой с последующим введением требуемой группы Ry, осуществляемом, например, посредством реакции Мицунобу, дает диалкилированное производное (12d). Удаление фталимидогруппы, осуществляемое обработкой гидразином или его производным, подобным гидрату гидразина или ацетату гидразина, дает первичный гидразин (12e), который может быть алкилирован посредством осуществления реакции восстановительного аминирования с подходящим ω-ненасыщенным альдегидом (12f) с использованием восстановителя, такого как NaCNBH₄. Альдегиды (12f) легко получают окислением соответствующего спирта подходящим способом окисления, подобным, например, способу с использованием N-метилморфолиноксида и перрутената тетрапропиламмония, в растворителе, подобном дихлорметану, получая алкилированное производное гидразина (12e).

Синтез соединений, содержащих карбоциклическую единицу P2

Типичный путь получения соединений, содержащих насыщенный карбоциклический каркас P2, т.е. L означает CH в общей формуле 1, показан на схеме 14.

Насыщенный циклоалкильный каркас (14b) может быть получен, например, из 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (14a), описанного в Rosenquist et al. в Acta Chem. Scand. 46 (1992) 1127-1129, восстановлением кетогруппы восстановителем, таким как боргидрид натрия, в растворителе, таком как метанол, с последующим гидролизом сложных эфиров и, наконец, замыканием цикла в уксусном ангидриде в присутствии пиридина. Затем полученную бициклическую кислоту (14b) можно связать с аминной функцией требуемого производного гидразина (14c), используя обычные условия для образования пептидной связи, подобные условиям с использованием HATU и диизопропиламина в растворителе, подобном диметилформамиду, получая (14d). Раскрытие лактонного цикла (14d), например, с использованием гидроксида лития, дает кислоту (14e), которая затем может быть связана с аминогруппой структурного блока P1 или предшественника требуемого фрагмента P1 (14f) с использованием обычных условий для образования пептидной связи. Затем можно осуществить введение R⁸-группы карбоцикла, например посредством реакции Мицунобу, используя подходящий спирт, который описан выше, или любым другим подходящим способом, описанным ранее.

На схеме 15 показан альтернативный способ получения соединений формулы I, содержащих насыщенный каркас P2, при котором структурные блоки вводят в обратном порядке, т.е. фрагмент P1 вводят перед введением остатка гидразина.

Защита кислотной группы (15a), например в виде трет-бутилового эфира, обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, подобного диметиламинопиридину и триэтиламину, в растворителе, подобном дихлорметану, дает сложный эфир (15b). Раскрытие лактонного цикла с использованием, например, гидроксида лития и последующее связывание структурного блока P1 (15c), как описано на схеме 12 или непосредственно с помощью аминогруппы фрагмента P1, дает (15d). Введение R⁸-группы, как описано выше, с последующим удалением защитной группы кислоты воздействием на сложный эфир кислых условий, например трифторуксусной кислотой и триэтилсиланом, в растворителе, подобном метиленхлориду, и наконец связывание остатка гидразина (15e) с использованием условий, необходимых для образования пептидной связи, которые описаны выше, дает производное гидразида (15f).

Ненасыщенный каркас P2, применимый для получения соединений формулы I, может быть получен, как показано на схеме 16.

Реакция бромирования-элиминирования 3,4-бис(метоксикарбонил)циклопентанона (15a), как описано в Dolby et al. J. Org. Chem. 36 (1971) 1277-1285, с последующим восстановлением кетонной функции восстановителем, подобным боргидриду натрия, дает ненасыщенное гидроксисоединение (15b). Селективный гидролиз сложного эфира с использованием, например, гидроксида лития в растворителе, подобном смеси диоксана и воды, дает гидроксизамещенное производное моноэфира (15c).

Каркас P2, в котором Rq представляет собой группу, отличную от водорода, такую как метил, могут быть получены, как показано на схеме 17.

Окисление коммерчески доступного 3-метил-3-бутен-1-ола (17a) с использованием окислителя, подобного хлорхромату пиридиния, с последующей обработкой ацетилхлоридом, бромом и метанолом дает α-бромзамещенный сложный эфир (17c). Полученный сложный эфир (17c) затем может быть подвергнут взаимодействию с енолятом (17e), полученным, например, обработкой соответствующего сложного эфира основанием, таким как диизопропиламид лития, в растворителе, подобном тетрагидрофурану, с получением алкилированного соединения (17f). Трет-бутиловый сложный эфир (17e) может быть получен обработкой соответствующей коммерчески доступной кислоты (17d), где k' равно 1-3, ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, подобного диметиламинопиридину. Циклизация (17f) посредством реакции метатезиса олефинов, осуществляемой как описано выше, дает производное циклопентена (17g). Стереоселективное эпоксидирование (17g) можно осуществить, используя способ асимметричного эпоксидирования по Якобсену, получая эпоксид (17h). Наконец, добавление основания, подобного DBN (1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен) дает спирт (17i). Необязательно двойную связь соединения (17i) можно восстановить, например каталитическим гидрированием с использованием катализатора, подобного палладию-на-угле, получая соответствующее насыщенное соединение.

Затем полученные циклические каркасы можно использовать, как описано выше, чтобы завершить синтез соединений формулы 1. Пример показан на схеме 18.

Аминогруппа структурного блока P1 или его подходящего предшественника (18b) может быть связана с кислотой производного циклопентена (18a) с использованием стандартных условий образования амидной связи, например с использованием HATU в присутствии основания, подобного диизопропилфениламину или тому подобному, с последующим введением заместителя R⁸, например, в условиях реакции Мицунобу, которые описаны выше, с получением (18d). Гидролиз оставшегося сложного эфира и затем амидное связывание требуемого структурного блока P3 или P3-P4 (18e) необязательно с последующими обработками части P1 дает содержащие циклопентен соединения (18f) согласно общей формуле VI. В том случае, когда R⁷, R^7' и A' содержат функциональные группы, такие группы необязательно соответствующим образом защищают способами, известными специалистам в данной области, см., например, публикации Bodanzky или Greene, цитированные выше.

Макроциклизация

Макроцикл, присутствующий в соединениях согласно изобретению, обычно образуют посредством реакции метатезиса олефинов (макроциклизация). Заместитель W-R⁸ циклического каркаса P2 может быть введен любым из описанных ранее способов до или после образования макроцикла.

Типичный способ получения макроциклических мочевинных соединений показан на схеме 19.

Соединение (19a), полученное как описано выше, можно превратить в макроциклическое соединение, осуществляя реакцию метатезиса олефинов. Можно использовать основанный на Ru катализатор, такой как катализатор, описанный в Miller, S.J., Blackwell, H.E.; Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614, Kingsbury, J.S., Harrity, J.P.A., Bonitatebus, P.J., Hoveyda, A.H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791-799 и Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121 (1999), 2674-2678, чтобы осуществить реакцию метатезиса. Также будет понятно, что для данной реакции можно использовать катализаторы, содержащие другие переходные металлы, такие как Mo. Необязательно двойную связь восстанавливают, используя стандартные способы гидрирования, хорошо известные в данной области, получая таким образом соответствующее насыщенное макроциклическое производное.

Макроциклизация, описанная на схеме 19, также может быть применима к соединениям, содержащим насыщенный или ненасыщенный карбоциклический каркас P2, как показано на схеме 20.

Связывание производного гидразина (20b) со структурным блоком P2-P1 (21a), полученным как описано выше, с использованием стандартных условий образования пептидной связи, например с использованием HATU в присутствии подходящего основания, например диизопропиламина, дает промежуточный продукт (20c). Замыкание цикла (20c) посредством реакции метатезиса олефинов, которая описана на схеме 19, дает макроциклическое соединение (20d).

Альтернативно можно осуществить N-алкилирование остатка гидразина после стадии макроциклизации, как показано на схеме 21.

Связывание соответствующим образом защищенного, например boc-защищенного алкенилгидразина (21a) со структурным блоком P2 с последующей реакцией метатезиса с замыканием цикла, которая описана выше на схемах, дает макроциклическое соединение (21b). Удаление boc-группы стандартными способами, такими как обработка ТФУ в дихлорметане с последующим алкилированием подходящим алкилирующим агентом, таким как алкилгалогенид, например метилйодид, в присутствии основания, подобного гидриду натрия, дает диалкилированное соединение (21f). N-алкилированные карбазаты (21a) обычно получают, например, в результате взаимодействия коммерчески доступного трет-бутилкарбазата с требуемым ω-ненасыщенным альдегидом в реакции восстановительного аминирования.

Когда промежуточные продукты, указанные на описанных выше схемах, содержат функциональную группу(пы), такие группы соответствующим образом защищают и затем снимают защиту способами, известными специалистам в данной области. Полное описание см., например, в публикациях Bodanzky или Greene, цитированных выше.

Несколько конкретных путей синтеза для получения соединений формулы (I) или конкретных подгрупп соединений формулы (I) указаны на следующих схемах более подробно.

Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы, как показано на схеме 30, из соединений формулы A, B и F. Лактон A связывают с C_3-10-алкениламином структуры B, в присутствии агента связывания пептидов, такого как HATU или EDCI/HOAt, в присутствии основания, такого как DIPEA, с образованием соединения формулы C. Последующее раскрытие лактонного цикла и связывание с этиловым эфиром 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии агента связывания пептида, такого как HATU или EDCI/HOAt, в присутствии основания, такого как DIPEA, дает соединение формулы E. Соединения E могут быть связаны с хиназолином формулы F с использованием реакции типа Мицунобу. Полученный в результате диолефин G может быть подвергнут замыканию цикла с использованием катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ховейды-Граббса или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)[(фенилтио)метилен]рутения (IV), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1H-инден-1-илиденрутения (IV) (Neolyst M1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с образованием соединения формулы H, которое может быть подвергнуто гидролизу до соответствующей кислоты формулы I. Кислоту формулы I связывают с R⁶SO₂NH₂ в присутствии агента связывания пептидов, такого как CDI или EDAC, и в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или DMAP, получая соединение формулы J.

На схеме 31 соединение формулы K подвергают взаимодействию с хлорхиназолином L в присутствии основания, такого как NaH или tBuOK, с образованием соединения формулы M. Полученная в результате кислота M может быть обработана этиловым эфиром 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии агента связывания пептидов, такого как HATU или EDCI/HOAt, и в присутствии основания, такого как DIPEA, с получением продукта формулы N. Удаление Boc-защиты соединения формулы N можно осуществить обработкой кислотой, такой как ТФУ, в растворителе, таком как метиленхлорид, получая свободный амин формулы O. Затем мочевина формулы P может быть получена из соединения формулы O обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена и амином формулы B в присутствии основания, такого как NaHCO₃. Полученный в результате диолефин P может быть подвергнут замыканию цикла с использованием катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ховейды-Граббса или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)[(фенилтио)метилен]рутения (IV), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1H-инден-1-илиденрутения (IV) (Neolyst M1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с образованием соединения формулы Q, которое может быть гидролизовано до соответствующей кислоты формулы R. Кислоту формулы R связывают с R⁶SO₂NH₂ в присутствии агента связывания пептидов, такого как CDI или EDAC, и в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) или DMAP, получая соединение формулы S.

Альтернативный способ синтеза соединения формулы Q указан на схеме 32 ниже.

Соответственно, Boc-гидроксипролин обрабатывают этиловым эфиром 1-(амино)-2-(винил)циклопропанкарбоновой кислоты в присутствии агента связывания пептидов, такого как HATU или EDCI/HOAt, и в присутствии основания, такого как DIPEA, получая сложный эфир (1). Защита свободной гидроксильной группы п-нитробензоилхлоридом с последующим удалением Boc дает свободный амин (3). Затем мочевина формулы T может быть получена из (3) обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена, и амином формулы B, в присутствии основания, такого как NaHCO₃. Полученный в результате диолефин T может быть подвергнут замыканию цикла с использованием катализатора метатезиса олефинов, такого как катализаторы Ховейды-Граббса или дихлорид бис(трициклогексилфосфин)[(фенилтио)метилен]рутения (IV), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)-3-фенил-1H-инден-1-илиденрутения (IV) (Neolyst M1®), в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с образованием соединения формулы U, защита которого может быть удалена с использованием гидроксида, такого как гидроксид лития, с получением соответствующего спирта формулы V. Введение P2-хиназолина можно осуществить, начиная с соединения формулы V и хлоризохинолина L, в присутствии основания, такого как NaH или tBuOK, получая соединение формулы Q.

Альтернативный способ синтеза соединения формулы Q указан на схеме 33 ниже.

Соответственно, производное пролина (1) защищают п-нитробензойной кислотой с последующим удалением Boc, получая свободный амин (5). Затем мочевина формулы W может быть получена из (5) обработкой фосгеном или эквивалентом фосгена и амином формулы B, в присутствии основания, такого как NaHCO₃. Защита соединения формулы W может быть удалена с использованием гидроксида, такого как гидроксид лития, с получением соответствующего спирта формулы X. Введение изохинолина P2 можно осуществить, начиная с соединения формулы X и гидроксиизохинолина F, с использованием реакции Мицунобу, получая соединение формулы Y. Полученный в результате диолефин Y может быть подвергнут замыканию цикла с использованием катализатора метатезиса олефинов, такого как катализатор Ховейды-Граббса или тому подобные, в подходящем растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, дихлорметан или толуол, с образованием соединения формулы Q.

На приведенных выше схемах 28-33 (только) R³ соответствует NRyRy', X соответствует L, R^4a соответствует R⁹, R^4b и R^4b' соответствуют другим заместителям R⁸, R⁵ соответствует R¹, и R⁶ соответствует R³, которые определены выше для соединений формулы (I) или любой из подгрупп соединений формулы (I). Хотя схемы 28-33 проиллюстрированы на примере соединения, содержащего простой эфир хиназолила в качестве W-R⁸, будет понятно, что соответствующий способ применим по отношению к соединениям с другими значениями -W-R⁸.

Реакции, приведенные на схемах выше, могут быть проведены в соответствующем растворителе в присутствии основания, такого как карбонат или гидроксид щелочного металла, например карбонат натрия, калия или цезия; или органическое основание, такое как триалкиламин, например триэтиламин. Подходящими растворителями для данной реакции являются, например, эфиры, например ТГФ, диоксан; галогенированные углеводороды, например дихлорметан, CHCl₃, толуол, полярные апротонные растворители, такие как ДМФА, ДМСО, DMA и тому подобные.

Соединения формулы (I) можно превращать друг в друга посредством известных в данной области реакций превращения функциональных групп, включая реакции, описанные далее.

Ряд промежуточных продуктов, используемых для получения соединений формулы (I), являются известными соединениями или аналогами известных соединений, которые могут быть получены после модификаций известных в данной области методик, легко осуществимых специалистом. Несколько способов получения промежуточных продуктов приведено ниже более подробно.

Соединения формулы (I) могут быть превращены в формы соответствующих N-оксидов известными в данной области способами превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления в общем можно осуществить посредством взаимодействия исходного вещества формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксовая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксовая кислота, например 3-хлорбензолкарбопероксовая кислота, пероксоалкановые кислоты, например пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутидгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и тому подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут быть получены с использованием известных в данной области способов. Диастереомеры могут быть разделены физическими способами, такими как избирательная кристаллизация и хроматографические способы, например противоточное распределение, жидкостная хроматография и тому подобные.

Соединения формулы (I) могут быть получены в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга известными в данной области способами разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, могут быть превращены в соответствующие формы диастереомерных солей при взаимодействии с подходящей хиральной кислотой или соответственно хиральным основанием. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, избирательной или фракционной кристаллизацией и получают свободные энантиомеры, используя щелочь или кислоту. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) заключается в жидкостной хроматографии, в частности жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимических изомерных форм подходящих исходных веществ, при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, в том случае, когда требуется конкретный стереоизомер, указанное соединение может быть синтезировано стереоспецифичными способами получения. В указанных способах преимущественно используют энантиомерно чистые исходные вещества.

В следующем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое описано в данной публикации, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которые описаны в данной публикации, и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтически эффективное количество в данном контексте означает количество, достаточное для того, чтобы профилактически действовать против вирусной инфекции, стабилизировать или уменьшать вирусную инфекцию и, в частности, инфекцию вирусом HCV у инфицированных пациентов или пациентов, для которых существует риск инфицирования. В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, которая охарактеризована в данном описании, которая содержит тщательно смешанные фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), которое охарактеризовано в данном описании, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которая охарактеризована в данном описании.

Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению или любая подгруппа таких соединений могут быть приготовлены в различных фармацевтических формах в целях введения. В качестве подходящих композиций можно указать все композиции, обычно применяемые для системного введения лекарственных средств. Для приготовления фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме аддитивной соли или комплекса с металлами, в качестве активного ингредиента объединяют с фармацевтически приемлемым носителем при тщательном смешивании, при этом указанный носитель может иметь множество форм, в зависимости от формы препарата, требуемого для введения. Такие фармацевтические композиции желательно готовят в виде стандартной дозированной формы, в частности для введения перорально, ректально, чрескожно или посредством парентеральной инъекции. Например, для получения композиций в пероральной дозированной форме можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связывающие агенты, дезинтегрирующие агенты и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты введения таблетки и капсулы являются наиболее предпочтительными пероральными дозированными лекарственными формами, и очевидно, что в данном случае используют твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно будет содержать стерильную воду, по меньшей мере в качестве большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например способствующие растворимости. Например, могут быть получены инъекционные растворы, в которых носитель содержит раствор соли, раствор глюкозы или смесь растворов соли и глюкозы. Также могут быть приготовлены инъекционные суспензии, и в данном случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. Также включены препараты в твердой форме, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в препараты в жидкой форме. В композициях, подходящих для введения через кожу, носитель необязательно содержит агент, усиливающий проницаемость, и/или подходящее увлажняющее вещество, необязательно вместе с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, такие добавки не оказывают существенного вредного воздействия на кожу.

Соединения согласно настоящему изобретению также могут быть введены посредством пероральной ингаляции или инсуффляции с использованием способов и препаратов, применяемых в данной области для введения таким путем. Таким образом, в общем соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в легкие в форме раствора, суспензии или сухого порошка, при этом раствор является предпочтительным. Любая система, разработанная для доставки растворов, суспензий или сухих порошков посредством пероральной ингаляции или инсуффляции, подходит для введения настоящих соединений.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции через ротовую полость, содержащей соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Предпочтительно соединения согласно настоящему изобретению вводят путем ингаляции определенных доз раствора посредством распыления или орошения.

Особенно предпочтительным является приготовление указанных выше фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и равномерного дозирования. Стандартная лекарственная форма в используемом в данном описании смысле относится к физически дискретным единицам, подходящим для однократного введения дозы, при этом каждая единица содержит предварительно определяемое количество активного ингредиента, рассчитанное для получения требуемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных доз являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые оболочками таблетки), капсулы, пилюли, суппозитории, пакетики с порошками, облатки, инъекционные растворы или суспензии и тому подобные, и упаковки с несколькими отделенными друг от друга стандартными лекарственными дозами.

Соединения формулы (I) проявляют противовирусные свойства. Вирусные инфекции и связанные с ними заболевания, которые можно лечить с применением соединений и способов согласно настоящему изобретению, включают инфекции, которые вызваны HCV и другими патогенными флавивирусами, такие как вирус желтой лихорадки, вирус денге (типы 1-4), энцефалита Сент-Луис, японского энцефалита, энцефалита долины Муррей, вирус Западного Нила и вирус Кунжин. Заболевания, связанные с HCV, включают прогрессирующий фиброз печени, воспаление и некроз, приводящие к циррозу, заболевание печени в терминальной стадии и HCC; и в случае других патогенных флавивирусов заболевания включают желтую лихорадку, лихорадку денге, геморрагическую лихорадку и энцефалит. Кроме того, некоторые соединения согласно настоящему изобретению являются активными против мутантных штаммов HCV. Кроме того, многие соединения согласно настоящему изобретению имеют предпочтительный фармакокинетический профиль и обладают привлекательными свойствами, связанными с биодоступностью, включая приемлемое время полужизни, AUC (площадь под кривой) и максимальные значения, и отсутствием неблагоприятных явлений, таких как недостаточно быстрое начало действия и удерживание в тканях.

Противовирусную активность in vitro против HCV соединений формулы (I) тестировали в клеточной системе, содержащей репликон HCV, основанной на системе Lohmann et al. (1999) Science 285: 110-113, дополнительно модифицированной, как описано в Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624 (публикации включены в данное описание в виде ссылки), которая дополнительно проиллюстрирована в разделе «Примеры». Данная модель, хотя и не является полной моделью инфекции HCV, широко распространена как наиболее надежная и эффективная модель автономной репликации РНК HCV из имеющихся в настоящее время моделей. Соединения, проявляющие в такой клеточной модели активность против HCV, рассматривают в качестве кандидатов для дальнейшей разработки с целью лечения инфекций HCV у млекопитающих. Будет понятно, что важно различать соединения, которые специфично влияют на функции HCV, и соединения, которые оказывают цитотоксическое или цитостатическое действие в модели репликона HCV, и как следствие вызывают снижение концентрации РНК HCV или связанного репортерного фермента. В области оценки клеточной цитотоксичности известны анализы, основанные, например, на активности митохондриальных ферментов, в которых используют флуорогенные окислительно-восстановительные красители, такие как резазурин. Кроме того, существуют скрининговые анализы, основанные на подсчете клеток, для оценки неизбирательного ингибирования активности связанного репортерного гена, такие как анализы с использованием люциферазы светлячка. Может быть осуществлена стабильная трансфекция клеток подходящего типа репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от конститутивно активного промотора гена, и такие клетки могут быть использованы в скринингах на основе подсчета, чтобы исключить неизбирательные ингибиторы.

Благодаря своим противовирусным свойствам, особенно свойствам, направленным против HCV, соединения формулы (I) или любая их подгруппа, их пролекарства, N-оксиды, аддитивные соли, четвертичные амины, комплексы с металлами и стереохимически изомерные формы применимы для лечения пациентов с вирусной инфекцией, особенно инфекцией HCV, и для профилактики указанных инфекций. В общем, соединения согласно настоящему изобретению могут быть применимы для лечения теплокровных животных, инфицированных вирусами, в частности флавивирусами, такими как HCV.

Поэтому соединения согласно настоящему изобретению или любую подгруппу таких соединений можно использовать в качестве лекарственных средств. Указанное применение в качестве лекарственного средства или способ лечения заключается в системном введении инфицированным вирусами субъектам или субъектам, чувствительным к вирусным инфекциям, количества, которое эффективно для борьбы с состояниями, связанными с вирусной инфекцией, в частности инфекцией HCV.

Настоящее изобретение также относится к применению предлагаемых соединений или любой подгруппы таких соединений для производства лекарственного средства для лечения или профилактики вирусных инфекций, особенно инфекции HCV.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровного животного, инфицированного вирусом, или теплокровного животного, для которого существует риск инфекции вирусом, в частности HCV, при этом указанный способ включает введение эффективного в борьбе с вирусом количества соединения формулы (I), которое охарактеризовано в данном описании, или соединения любой из подгрупп соединений формулы (I), которая охарактеризована в данном описании.

В общем, предполагается, что эффективное в борьбе с вирусом суточное количество может составлять от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 50 мг/кг массы тела. Подходящим может быть введение требуемой дозы в виде двух, трех, четырех или большего количества меньших доз с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные меньшие дозы могут быть приготовлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг, и в частности от 5 до 200 мг активного ингредиента в стандартной лекарственной дозе.

Как хорошо известно специалистам в данной области, точная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени расстройства и общего состояния здоровья конкретного пациента, а также других лекарственных средств, которые пациент может принимать. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции пациента, подвергаемого лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения согласно настоящему изобретению. Поэтому диапазоны эффективного суточного количества, указанные в описании выше, являются только рекомендательными.

Также можно использовать сочетание ранее известного соединения против HCV, такого как, например, интерферон-α (IFN-α), пэгилированный интерферон-α и/или рибавирин, и соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства в комбинированной терапии. Термин «комбинированная терапия» относится к продукту, содержащему обязательное (a) соединение формулы (I) и (b) необязательно другое соединение против HCV, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения инфекций HCV, в частности для лечения инфекций HCV. Таким образом, для борьбы или для лечения инфекций HCV соединения формулы (I) можно вводить, например, вместе с интерфероном-α (IFN-α), пэгилированным интерфероном-α и/или рибавирином, а также терапевтическими средствами, основанными на антителах, направленных против эпитопов HCV, малыми интерферирующими РНК (Si-РНК), рибозимами, ДНКазами, антисмысловыми РНК, низкомолекулярными антагонистами, например, протеазы NS3, геликазы NS3 и полимеразы NS5B.

Соответственно, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой подгруппы таких соединений, которые описаны выше, для производства лекарственного средства, применимого для ингибирования активности HCV у млекопитающего, инфицированного вирусами HCV, при этом указанное лекарственное средство используют в комбинированной терапии, и указанная комбинированная терапия предпочтительно включает введение соединения формулы (I) и (пэгилированного) IFN-α и/или рибавирина, и необязательно анти-ВИЧ-соединения. Например, в случае лекарственных средств, подвергаемых быстрому метаболизму под действием Cyp3A4, совместное дозирование с ингибиторами протеазы ВИЧ, такими как ритонавир, может обеспечить возможность введения более низких доз.

Подробное описание вариантов

Различные варианты осуществления изобретения будут описаны далее только с целью иллюстрации со ссылками на следующие неограничивающие примеры.

Пример 1

7-Метокси-2-фенилхинолин-4-ол (1)

К перемешиваемому в круглодонной колбе толуолу (100 мл) добавляли этилбензоилацетат (18,7 г, 97 ммоль) и м-анизидин (12 г, 97 ммоль). Добавляли 4 M HCl в диоксане (0,5 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов (140°C). Смесь упаривали совместно с толуолом. К неочищенной смеси добавляли дифениловый эфир (50 мл) и смесь нагревали до 280°C в течение 2 час. Когда в ловушке Дина-Старка было собрано теоретическое количество этанола (6 мл), нагревание прекращали и смесь охлаждали до комнатной температуры. Неочищенную смесь растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образованный преципитат отфильтровывали и сушили, получая 1 (4,12 г, 16,4 ммоль, 17 %): бледно-желтый порошок.

¹Н (300 MГц, ДМСО-D₆): δ 3,8 (с, 3H), 6,24 (с, 1H), 6,88-6,96 (дд, 1H, J=9,07 Гц, J=2,47 Гц), 7,19 (д, 1H, J=2,19 Гц), 7,56 (т, 3H, J=2,19 Гц), 7,8 (дд, 2H, J=7,14 Гц, J=2,19 Гц), 8,0 (д, 1H, J=9,06 Гц); ¹³C (75,5 MГц, ДМСО-D₆): δ 55,3, 99,6, 106,9, 113,1, 119,1, 126,4, 127,5, 128,8, 130,2, 134,1, 142,2, 149,4, 161,8, 176,4.

Пример 2

Гепт-6-енал (2)

К раствору гепт-6-ен-1-ола (1 мл, 7,44 ммоль) и N-оксида N-метилморфолина (1,308 г, 11,17 ммоль) в ДХМ (17 мл) добавляли измельченные молекулярные сита (3,5 г, 4 Å). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере азота перед добавлением перрутената тетрапропиламмония (TPAP) (131 мг, 0,37 ммоль). После перемешивания еще в течение 2,5 часов раствор фильтровали через целит. Затем растворитель осторожно выпаривали и оставшуюся жидкость очищали флэш-хроматографией на колонке (ДХМ), получая летучий альдегид (620 мг, 74%) в виде масла.

Пример 3

Трет-бутиловый эфир N-гепт-6-ен-(E)-илиденгидразинкарбоновой кислоты (3)

К раствору соединения 2 (68 мг, 0,610 ммоль) и трет-бутила карбазата (81 мг, 0,613 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли измельченные молекулярные сита (115 мг, 3 Ǻ). Смесь перемешивали в течение 3 час, затем смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток растворяли в безводном ТГФ (3 мл) и AcOH (3 мл). Добавляли NaBH₃CN (95 мг, 1,51 ммоль) и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO₃ (6 мл) и EtOAc (6 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, насыщенным NaHCO₃, насыщенным раствором соли, сушили над MgSO₄ и упаривали. Аддукт цианоборгидрида гидролизовали обработкой MeOH (3 мл) и 2 M NaOH (1,9 мл). Смесь перемешивали в течение 2 час и MeOH выпаривали. Добавляли H₂O (5 мл) и ДХМ (5 мл) и водную фазу три раза экстрагировали ДХМ. Объединенные органические фазы сушили и упаривали. Очистка флэш-хроматографией на колонке (толуол/этилацетат 9:1 с 1% триэтиламином и толуол/этилацетат 6:1 с 1% триэтиламином) давала указанное в заголовке соединение (85 мг, 61%) в виде масла.

Пример 4

N-Boc-4R-(2-фенил-7-метоксихинолин-4-оксо)пролин (4)

К перемешиваемому раствор N-Boc-транс-4-гидрокси-L-пролина (3,9 г, 16,9 ммоль) в ДМСО (90 мл) добавляли трет-бутоксид калия (4,5 г, 40,1 ммоль). Через 1 час добавляли 4-хлор-2-фенил-7-метоксихинолин (4,5 г, 16,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 час. Смесь разбавляли водой (180 мл), промывали этилацетатом (1×30 мл) и нейтрализовали 1N HCl. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая указанный в заголовке продукт (4,65 г, 10 ммоль), чистота >95% по данным ВЭЖХ. M+H⁺ 464,2.

Пример 5

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (5)

К раствору этилового эфира 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (41 мг, 0,26 ммоль), соединения 4 (11 мг, 0,22 ммоль), HATU (204 мг, 0,54 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли диизопропилэтиламин (187 мкл, 1,08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 час добавляли дихлорметан (4 мл). Раствор промывали водным раствором NaHCO₃ (насыщенным) и двумя порциями воды. Органический слой сушили и концентрировали. Продукт был достаточно чистым (>95% по данным ВЭЖХ), чтобы использовать его на следующей стадии. M+H⁺ 602,2.

Пример 6

Этиловый эфир 1-{[4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (6)

Соединение 5 выдерживали в ТФУ-ДХМ 1:2 (3 мл) при комнатной температуре в течение 60 мин. Добавляли толуол (3 мл). Образец подвергали совместному упариванию досуха. Чистота по данным ВЭЖХ составляла >95%. M+H⁺ 502,4.

Пример 7

1-(2-Амино-4-метоксифенил)этанон (7)

м-Анизидин (10,0 г, 82 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) и раствор охлаждали до -50°C. Медленно в течение 20 мин добавляли BCl₃ (1 M в CH₂Cl₂, 82 мл, 82 ммоль), после этого смесь перемешивали при -50°C в течение 30 мин, затем последовательно добавляли AcCl (6,0 мл, 84 ммоль) и AlCl₃ (11 г, 82 ммоль). Смесь перемешивали при -50°C в течение 1 часа и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи раствор нагревали при 40°C в течение 4 час, затем смесь вливали в лед. Водную смесь подщелачивали 10% NaOH (масс./об.) и экстрагировали EtOAc (4×200 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и упаривали, получая черное твердое вещество, которое очищали флэш-хроматографией на колонке (эфир/CH₂Cl₂ 20:80). Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси эфир/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде блестящих желто-коричневых листочков (5,6 г, 42%).

Пример 8

N-(трет-бутил)-N'-изопропилтиомочевина (8)

К раствору трет-бутилизотиоцианата (5,0 мл, 39 ммоль) в CH₂Cl₂ (200 мл) добавляли изопропиламин (4,0 мл, 47 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIEA) (6,8 мл, 39 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 час. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% лимонной кислотой (2×), насыщенным раствором NaHCO₃ (2×), H₂O (2×) и насыщенным раствором соли (1×). Органический слой сушили (MgSO₄) и упаривали, получая соединение 94 (3,3 г, 52%) в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 9

N-Изопропилтиомочевина (9)

Соединение 8 (3,3 г, 20 ммоль) растворяли в концентрированной HCl (45 мл) и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 40 мин. Смеси давали возможность остыть до комнатной температуры и затем охлаждали на ледяной бане и подщелачивали до pH 9,5, используя NaHCO₃ в виде твердого вещества и насыщенного раствора, затем продукт экстрагировали EtOAc (3×). Объединенные органические фазы промывали H₂O (2×) и насыщенным раствором соли (1×), сушили (MgSO₄) и упаривали, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (2,1 г, 90%), которое использовали без дополнительной очистки.

Пример 10

Гидробромид 2-(изопропиламино)-1,3-тиазол-4-карбоновой кислоты (10)

Суспензию соединения 9 (2,1 г, 18 ммоль) и 3-бромпировиноградной кислоты (3,0 г, 18 ммоль) в диоксане (180 мл) нагревали до 80°C. После взаимодействия при 80°C смесь становилась прозрачной, и сразу после этого продукт начинал осаждаться в виде белого твердого вещества. После 2 час нагревания реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали и собирали. При этом получали чистое указанное в заголовке соединение (4,4 г, 94%).

Пример 11

N-(2-ацетил-5-метоксифенил)-2-(изопропиламино)-1,3-тиазол-4-карбоксамид (11)

Смесь соединения 10 (4,4 г, 16,5 ммоль) и производного анилина 7 (2,75 г, 16,5 ммоль) в пиридине (140 мл) охлаждали до -30°C (после охлаждения прозрачный раствор частично превращался в суспензию). Медленно в течение 5-минутного периода добавляли POCl₃ (3,3 мл, 35 ммоль). Смесь перемешивали при -30°C в течение 1 часа и затем давали возможность нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 час реакционную смесь вливали в лед и pH доводили до значения примерно 9-10, используя NaHCO₃ в виде твердого вещества и насыщенного раствора. Неочищенный продукт экстрагировали CH₂Cl₂ (3×) и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и упаривали. Неочищенное темно-бежевое твердое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке (гексан/EtOAc 55:45), получая соединение 47 (5,6 г, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Пример 12

2-[2-(Изопропиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-7-метоксихинолин-4-ол (12)

Раствор t-BuOK (2,42 г, 21 ммоль) в безводном t-BuOH (40 мл) кипятили с обратным холодильником. Порциями добавляли соединение 11 (1,8 г, 5,4 ммоль) в течение 5-минутного периода и образовавшийся темно-красный раствор перемешивали при кипячении с обратным холодильником еще в течение 20 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли HCl (4 M в диоксане, 8,0 мл, 32 ммоль), затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Чтобы гарантировать, что вся HCl и диоксан были удалены, неочищенный продукт дважды перерастворяли в CH₂Cl₂ и тщательно упаривали, получая не совсем полностью очищенную HCl-соль соединения 98 (1,62 г) в виде коричневого твердого вещества. Продукт растворяли в CH₂Cl₂ и промывали насыщенным раствором NaHCO₃, затем водную фазу несколько раз экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и упаривали, получая указанное в заголовке соединение (1,38 г, 81%) в виде светло-коричневого твердого вещества (чистота >95% согласно исследованию ВЭЖХ).

¹H-ЯМР (MeOH-d₄, 400 MГц): δ 1,30 (д, J=6,0 Гц, 6H), 3,93 (с, 3H), 3,95-4,07 (м, 1H), 6,73 (с, 1H), 6,99 (дд, J=2,4, 9,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1H), 8,10 (д, J=9,2 Гц, 1Н).

Пример 13

Трет-бутиловый эфир (2S,4R)-2-((1S,2R)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (13)

Раствор HATU (6 г), диизопропилэтиламина (6,8 мл), этилового эфира (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (1,5 г) и Boc-L-гидроксипролина (1,6 г) в дихлорметане перемешивали в течение 1 час. Смесь экстрагировали смесью ДХМ-NaHCO₃ (водн.) сушили и концентрировали. Чистота по данным ВЭЖХ около 90%. M+H⁺ 369,1.

Пример 14

Этиловый эфир (1S,2R)-1-[(2S,4R)-(4-гидроксипирролидин-2-карбонил)амино]-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (14)

Соединение 13 выдерживали в 30% трифторуксусной кислоте в дихлорметане и 1% MeOH в течение 2 час, затем концентрировали досуха. Остаток перерастворяли в дихлорметане и при перемешивании добавляли 1N NaOH до pH 10-11. Органический слой отделяли и концентрировали, получая 1,6 г указанного в заголовке продукта. Чистота по данным ВЭЖХ около 90%. M+H⁺ 269,1.

Пример 15

(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-Метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновая кислота (15)

К раствору соединения 6 (0,067 ммоль) в смеси ТГФ-MeOH 2:3 (2 мл) добавляли 10 эквивалентов 1 М LiOH. Раствор выдерживали при 50°C в течение 2,5 час. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 20 эквивалентов HOAc, затем толуол (2 мл) и затем концентрировали досуха. Остаток собирали в ДХМ и фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (0,07 ммоль). Чистота >95% по данным ВЭЖХ. M+H⁺ 474.

Пример 16

Этиловый эфир 1-{[1-(N'-трет-бутоксикарбонил-N-гепт-6-енилгидразинкарбонил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (16)

Соединение 15 (200 мг, 0,4 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Добавляли чайную ложку гидрокарбоната натрия, затем фосген (1,8 мкл, 1,9 М в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенный хлорид перерастворяли в дихлорметане (10 мл). Добавляли гидрокарбонат натрия (1 чайную ложку) и трет-бутилового эфира N'-гепт-6-енилгидразинкарбоновой кислоты (182 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 час и затем фильтровали и очищали хроматографией на диоксиде кремния (1%→2% метанол в эфире), получая чистый указанный в заголовке продукт (240 мг, 79%).

Пример 17

Этиловый эфир 14-трет-бутоксикарбониламино-18-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (17)

Соединение 16 (200 мг, 0,26 ммоль) растворяли в дегазированном дихлорметане (30 мл). Затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса II поколения (16 мг, 0,026 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение ночи. Затем растворитель выпаривали и сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния (1% метанол в эфире), получая указанное в заголовке соединение (39 мг, 20%). МС (M+H⁺) 728,2.

Пример 18

14-Трет-бутоксикарбониламино-18-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14,16-триазатрицикло[14.3.0.0*4,6*]нонадец-7-ен-4-карбоновая кислота (18)

Соединение 17 (39 мг, 0,054 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3,5 мл), воде (1,75 мл) и метаноле (1,75 мл). Затем добавляли гидроксид лития (430 мкл, 1 М в воде) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 час. Объем уменьшали наполовину и добавляли воду (10 мл). Подкисление (pH=5) с последующей экстракцией хлороформом давало чистое указанное в заголовке соединение (34 мг, 90%). МС (M+H⁺) 700,2.

Пример 19

Этиловый эфир 1-{[1-(N'-трет-бутоксикарбонил-N-гекс-5-енилгидразинкарбонил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)пирролидин-2-карбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (19)

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 15 (800 мг, 1,6 ммоль) и трет-бутилового эфира N'-гекс-5-енилгидразинкарбоновой кислоты (620 мг, 2,9 ммоль) согласно способу, описанному в примере 16, получая указанное в заголовке соединение (1 г, 85%). МС (M+H⁺) 742,37.

Пример 20

Этиловый эфир 13-трет-бутоксикарбониламино-17-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-2,14-диоксо-3,13,15-триазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (20)

Обработка соединения 19 (400 мг, 0,54 ммоль) согласно способу, описанному в примере 17, давала сырой продукт. Очистка хроматографией на силикагеле (1% метанол в эфире) давала указанное в заголовке соединение (67 мг, 17%). МС (M+H⁺) 714,29.

Пример 21

1-Трет-бутиловый эфир 4-[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (21)

К перемешиваемому раствору N-Boc-транс-4-гидрокси-L-пролина (221 мг, 0,96 ммоль) в ДМСО добавляли трет-бутоксид калия (320 мг, 2,9 ммоль). Через 1 час добавляли соединение 12 (319 мг, 0,96 ммоль) и смесь перемешивали при 70°C в течение 72 часов. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Продукт использовали без дополнительной очистки. Выход 429 мг, 85%.

Пример 22

Трет-бутиловый эфир 2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (22)

Соединение 21 (300 мг, 0,56 ммоль) подвергали взаимодействию с этиловым эфиром 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (130 мг, 0,84 ммоль), как описано в примере 5, получая указанное в заголовке соединение (302 мг, 80%).

Пример 23

Этиловый эфир 1-({4-[2-(2-изопропиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидинe-2-карбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (23)

Соединение 22 (302 мг, 0,45 ммоль) обрабатывали, как описано в примере 6, получая указанное в заголовке соединение (195 мг, 76%).

Пример 24

Трет-бутиловый эфир Fmoc-4-амино-2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (24)

(2S,4R)-Fmoc-4-амино-1-Boc-пирролидин-2-карбоновой кислоты (5,3 г, 11,8 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл), последовательно добавляли HATU (4,94 г, 12,99 ммоль), DIEA (4,63 мл, 26,57 ммоль) и этиловый эфир винилциклопропилглицина (2,26 г, 11,81 ммоль). Смесь перемешивали в течение 16 час при комнатной температуре и затем разбавляли ДХМ (50 мл), промывали лимонной кислотой (10%-ный водный раствор), водой, NaHCO₃ (насыщенный водный раствор) и водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, получая бежевую твердую пену (8,11 г), которую подвергали хроматографии на колонке с силикагелем, получая указанное в заголовке соединение (7,14 г, 12,11 ммоль).

Пример 25

Этиловый эфир 1-[(Fmoc-4-аминопирролидин-2-карбонил)амино]-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (25)

Соединение 24 (3,65 г, 6,04 ммоль) обрабатывали раствором ТФУ/ДХМ (10 мл ТФУ, 50 мл ДХМ) в течение 2,5 час и затем концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (2,99 г, 6,12 ммоль).

Пример 26

Диметиловый эфир (Rac)-4-оксоциклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (26)

Диметиловый эфир (1R,2S)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (4,8 г, 23,8 ммоль) и CuBr₂ (11,9 г, 53,2 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (70 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов при 90°C. Образовавшийся CuBr отфильтровывали и органическую фазу концентрировали. Добавляли CaCO₃ (2,7 г, 27,2 ммоль) и ДМФА (70 мл) и смесь выдерживали при 100°C в течение одного часа. Темно-коричневую смесь вливали в лед (35 г) и образовавшийся осадок отфильтровывали. Водный слой экстрагировали этилацетатом (1×300 мл + 3×150 мл). Органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией (толуол/EtOAc 9:1) давала соединение 2 (2,1 г, 45%) в виде желтых кристаллов.

Пример 27

Диметиловый эфир ((1S,4R) и (1R,4S))-4-гидроксициклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (27)

К холодному раствору (-30°C) соединения 26 (3,18 г, 16,1 ммоль), растворенному в MeOH (23 мл), добавляли NaBH₄ (0,66 г, 17,5 ммоль). Через девять минут избыток NaBH₄ ликвидировали, добавляя насыщенный раствор соли (80 мл). Смесь концентрировали и экстрагировали этилацетатом (4×80 мл). Органические фазы сушили, фильтровали и концентрировали, получая указанное в заголовке соединение (3,0 г, 92%) в виде желтого масла.

Пример 28

2-Метиловый эфир (1S,4R) и (1R,4S)-4-гидроксициклопент-2-ен-1,2-дикарбоновой кислоты (28)

К охлажденному на льду раствору соединения 27 (3,4 г, 22 ммоль), растворенного в смеси диоксана и воды (1:1, 110 мл), добавляли LiOH (0,52 г, 22 ммоль). Через два с половиной часа смесь упаривали совместно с толуолом и метанолом. Очистка флэш-хроматографией (толуол/этилацетат 3:1 + 1% HOAc) давала указанное в заголовке соединение (1,0 г, 27%) в виде желто-белых кристаллов.

¹H-ЯМР (300 MГц, CD₃OD): δ 1,78-1,89 (м, 1H), 2,70-2,84 (м, 1H), 3,56-3,71 (м, 1H), 3,76 (с, 3H), 4,81-4,90 (м, 1H), 6,76-6,81 (м, 1H); ¹³C-ЯМР (75,5 MГц, CDCl₃): δ 38,0, 48,0, 52,4, 75,7, 137,0, 146,2, 165,0, 178,4.

Пример 29

Метиловый эфир ((3S,5R) и (3R,5S))-5-((1R,2S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-3-гидроксициклопент-1-енкарбоновой кислоты (29)

К охлажденному на льду раствору 28 (50 мг, 37 ммоль) и трет-бутилового эфира (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты в ДМФА (5 мл) добавляли DIPEA (47 ммоль) и HATU (47 ммоль). Через два часа раствор концентрировали и очищали, используя хроматографию на колонке (толуол/этилацетат 3:1). При этом получали указанное в заголовке соединение в виде желтоватого масла (50 мг, 38%).

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃): δ [(1,38 и 1,42) с, 9H], 1,75-1,83 (м, 1H), 2,00-2,21 (м, 3H), 3,55-3,63 (м, 1H), [(3,77 и 3,82) с, 3H], 4,20-4,38 (м, 1H), 4,65-4,80 (м, 1H), 5,13-5,20 (м, 1H), 5,22-5,38 (м, 1H), 5,60-5,82 (м, 1H), 6,95-6,96 (м, 2H).

Пример 30

Метиловый эфир ((3R,5R) и (3S,5S))-5-((1R,2S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-3-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)циклопент-1-енкарбоновой кислоты (30)

К охлажденному на льду раствору 29 (41 мг, 116 ммоль) в безводном ТГФ добавляли 7-метокси-2-фенилхинолин-4-ол (150 ммоль) и трифенилфосфин (150 ммоль). Затем к раствору по каплям добавляли DIAD (160 ммоль), растворенный в ТГФ (2 мл). Спустя один час смесь концентрировали и очищали, используя флэш-хроматографию (толуол/этилацетат 3:1). При этом получали указанное в заголовке соединение в виде желтого масла.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃): δ 1,52-1,57 (м, 1H), 1,58 (м, 9H), 1,80-1,83 (м, 1H), 2,00-2,17 (м, 1H), 2,20-2,38 (м, 1H), 3,20-3,37 (м, 1H), 3,80 (с, 3H), 3,81-3-3,98 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 5,12-5,20 (м, 1H), 5,22-5,40 (м, 1H), 5,63-5,80 (м, 1H), 6,05-6,20 (м, 1H), 7,00-7,21 (м, 4H), 7,40-7,58 (м, 4H), 8,02-8,18 (м, 3H).

Пример 31

((3R,5R)- и (3S,5S))-5-((1R,2S)-1-трет-бутоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-3-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)циклопент-1-енкарбоновая кислота (31)

Метиловый эфир 30 (35 мг, 59 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода (1:1, 4 мл) и добавляли LiOH (1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем концентрировали. При этом получали указанное в заголовке соединение (0,32 г, 90%) в виде желтой соли.

Пример 32

Транс-(3R,4R)-бис(метоксикарбонил)циклопентанол (32)

Боргидрид натрия (1,11 г, 0,029 моль) добавляли к перемешиваемому раствору диметилового эфира (1R,2S)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (4,88 г, 0,0244 моль) в метаноле (300 мл) при 0°C. Через 1 час реакцию гасили 90 мл насыщенного раствора соли, концентрировали и экстрагировали этилацетатом. Органические фазы объединяли, сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (толуол/этилацетат 1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,73 г, 76%) в виде желтого масла.

Пример 33

3-Оксо-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-5-карбоновая кислота (33)

Гидроксид натрия (1 М, 74 мл, 0,074 моль) добавляли к перемешиваемому раствору 30 (3,73 г, 0,018 моль) в метаноле (105 мл) при комнатной температуре. Через 4 часа реакционную смесь нейтрализовали 3 М HCl, упаривали и несколько раз упаривали совместно с толуолом. Добавляли пиридин (75 мл) и Ac₂O (53 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем смесь упаривали совместно с толуолом и очищали флэш-хроматографией на колонке (этилацетат + 1% уксусная кислота), получая указанное в заголовке соединение (2,51 г, 88%) в виде желтого масла.

Пример 34

Трет-бутиловый эфир 3-оксо-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-5-карбоновой кислоты (34)

DMAP (14 мг, 0,115 ммоль) и Boc₂O (252 мг, 1,44 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору соединения 33 (180 мг, 1,15 ммоль) в 2 мл CH₂Cl₂ в атмосфере инертного газа аргона при 0°C. Реакционной смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на колонке (толуол/этилацетат, градиент 15:1, 9:1, 6:1, 4:1, 2:1), получая указанное в заголовке соединение (124 мг, 51%) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (300 MГц, CD₃OD): δ 1,45 (с, 9H), 1,90 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,10-2,19 (м, 3H), 2,76-2,83 (м, 1H), 3,10 (с, 1H), 4,99 (с, 1H); ¹³С-ЯМР (75,5 Мгц,CD₃OD) δ (27,1, 33,0, 37,7, 40,8, 46,1, 81,1, 81,6, 172,0, 177,7.

Пример 35

Трет-бутиловый эфир (1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (35)

Соединение 34 (56 мг, 0,264 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода 1:1 (5 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 1 М гидроксид лития (0,52 мл, 0,520 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут, после этого смесь нейтрализовали, используя 1 М хлористоводородную кислоту, и упаривали, а также упаривали совместно с толуолом. Остаток растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли гидрохлорид этилового эфира (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,313 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIEA) (138 мкл, 0,792 ммоль) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли HATU (120 мг, 0,316 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 час при 0°C и еще в течение 2 час при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на колонке (толуол/EtOAc 1:1) давала указанное в заголовке соединение (86 мг, 89%) в виде бесцветного масла.

Пример 36

Трет-бутиловый эфир (1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (36)

Соединение 35 (73 мг, 0,199 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (4 мл) и добавляли 2-фенил-7-метокси-4-хинолинол (86 мг, 0,342 ммоль) и трифенилфосфин (141 мг, 0,538 ммоль). Смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли DIAD (0,567 ммоль), растворенный в 1 мл ТГФ. Смесь перемешивали в течение 48 час при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и сырой продукт очищали флэш-хроматографией на колонке, элюируя градиентом (толуол/EtOAc 9:1, 6:1, 4:1), получая указанное в заголовке соединение (81 мг, 68%).

Пример 37

Метиловый эфир 3-оксо-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-5-карбоновой кислоты (37)

Соединение 33 (1,014 г, 6,50 ммоль) растворяли в ацетоне (35 мл), затем добавляли метилйодид (13,68 г, 96,4 ммоль) и оксид серебра (I) (1,61 г, 6,95 ммоль). После перемешивания в течение 3 час смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали перед очисткой флэш-хроматографией на колонке (толуол/этилацетат 4:1), которая давала метиловый эфир (702 мг, 64%) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃): δ 1,96 (д, J=10,7 Гц, 1H), 2,21-2,25 (м, 3H), 2,91-2,95 (м, 1H), 3,16 (с, 1H), 3,75 (с, 3H), 4,98 (приблизительно с, 1H).

Пример 38

Этиловый эфир (1R,2S)-1-{[(1R,2R,4R)-2-(N'-трет-бутоксикарбонил-N-гепт-6-енилгидразинкарбонил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)циклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (38)

Соединение 36 (135 мг, 0,225 ммоль) и триэтилсилан (71 мкл, 0,447 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 час и затем упаривали совместно с толуолом, чтобы удалить ТФУ. Остаток растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли соединение 3 (60 мг, 0,263 ммоль) и DIEA (118 мкл, 0,677 ммоль). Температуру снижали до 0°C и добавляли связывающий реагент гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (94 мг, 0,247 ммоль). Холодному раствору давали возможность перемешиваться в течение получаса и затем еще в течение 16 час при комнатной температуре. Растворитель удаляли нагреванием колбы с реакционной смесью на водяной бане при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу три раза промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали. Очистка ВЭЖХ (MeOH/H₂O 90:10 с 0,2% триэтиламина) давала соединение 48 (140 мг, 82%) в виде масла.

¹H-ЯМР (300 MГц, CDCl₃, 40°C): δ 1,22 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,28-1,42 (м, 6H), 1,46 (с, 9H), 1,52-1,62 (м, 2H), 1,82-1,91 (м, 1H), 1,96-2,16 (м, 3H), 2,18-2,34 (м, 2H), 2,42-2,56 (м, 1H), 2,58-2,72 (м, 1H), 3,42 (приблизительно ушир.с, 3H), 3,66-3,84 (м, 1H), 3,92 (с, 3H), 4,15 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,88-5,02 (м, 2H), 5,07-5,18 (м, 2H), 5,20-5,32 (м, 1H), 5,63-5,84 (м, 2H), 6,62 (ушир.с, 1H), 6,94 (с, 1H), 7,09 (дд, J=2,6, 9,2 Гц, 1H), 7,36-7,51 (м, 4H), 7,99-8,10 (м, 3H); ¹³C-ЯМР (75,5 MГц, CDCl₃): δ 14,3, 23,0, 26,4, 26,6, 28,3, 28,6, 33,2, 33,5, 35,6, 37,6, 40,6, 44,7, 47,1, 48,6, 55,5, 61,5, 81,9, 98,4, 107,9, 114,5, 115,6, 118,1, 123,2, 127,6, 128,3, 128,7, 129,1, 133,5, 138,7, 140,7, 151,5, 154,5, 159,2, 160,9, 161,5, 170,5, 174,2, 176,3.

Пример 39

Этиловый эфир (Z)-(1R,4R,6S,16R,18R)-14-трет-бутоксикарбониламино-18-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-2,15-диоксо-3,14-диазатрицикло[14.3.0.0 ^4,6 ]нонадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (39)

Раствор 38 (158 мг, 0,209 ммоль) в безводном ДХМ (25 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Затем к перемешиваемому раствору в атмосфере аргона добавляли раствор катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (11 мг, 0,018 ммоль) в безводном ДХМ (5 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 час. Растворитель упаривали и очистка ВЭЖХ (MeOH/H₂O 90:10 с 0,2% триэтиламином) давала целевое соединение (107 мг, 70%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н-ЯМР (300 МГц, CD₃OD): δ 1,03-1,22 (м, 1H), 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,32-1,44 (м, 4H), 1,49 (с, 9H), 1,55-1,73 (м, 2H), 1,81-1,91 (м, 1H), 2,04-2,28 (м, 3H), 2,30-2,52 (м, 3H), 2,53-2,70 (м, 1H), 2,86-3,00 (м, 1H), 3,34-3,44 (м, 1H), 3,46-3,62 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,32-4,48 (м, 1H), 5,20-5,33 (м, 1H), 5,34 (ушир.с, 1H), 5,58-5,70 (м, 1H), 7,10 (с, 1H), 7,14 (дд, J=2,5, 9,1 Гц, 1H), 7,39 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,45-7,55 (м, 3H), 8,00 (д, J=8,0 Гц, 2H), 8,17 (д, J=9,3 Гц, 1H); ¹³C-ЯМР (75,5 МГц, CD₃OD): δ 14,6, 23,4, 27,5, 27,7, 28,0, 28,5, 30,7, 36,1, 38,1, 42,5, 45,6, 56,0, 62,7, 79,9, 82,8, 100,2, 107,4, 116,6, 119,1, 124,5, 126,5, 128,9, 129,8, 130,5, 135,8, 141,5, 152,2, 156,4, 161,3, 162,5, 163,1, 171,9, 175,8, 179,0. МALDI-TOF-спектр: (М+H)⁺ вычислено: 727,4, найдено: 727,5.

Пример 40

Трет-бутил(1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]амино]карбонил]-4-[[2-[2-(изопропиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-7-метоксихинолин-4-ил]окси]циклопентанкарбоксилат (40)

К раствору соединения 35 (0,10 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) добавляли хинолин 12 (0,16 ммоль) и Ph₃P (0,40 ммоль). После охлаждения до 0°C по каплям добавляли DIAD (0,40 ммоль) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при 0°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 48 часов. Растворитель выпаривали и остаток очищали, используя флэш-хроматографию на колонке (толуол/EtOAc 1:1), получая указанное в заголовке соединение (10%) в виде белого твердого вещества.

Пример 41

(1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(Этоксикарбонил)-2-винилциклопропил]амино]карбонил]-4-[[2-[2-(изопропиламино)-1,3-тиазол-4-ил]-7-метоксихинолин-4-ил]окси]циклопентанкарбоновая кислота (41)

К раствору соединения 40 (20 мг, 30 мкмоль) в CH₂Cl₂ (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) и Et₃SiH (10 мкл, 63 мкмоль). Через 2 часа летучие вещества выпаривали и продукт использовали без какой-либо очистки. Указанное в заголовке соединение: 18 мг, количественный выход, в виде белого твердого вещества.

Хиназолины

Пример 42

1-Бром-3-метилбутан-2-он (42)

К охлажденному на льду раствору 3-метил-2-бутанона (25,8 г, 300 ммоль) в EtOH (250 мл) по каплям добавляли бром (12,9 мл, 250 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух часов на бане со льдом. Добавляли петролейный эфир (600 мл). Органическую фазу дважды промывали водой. Объединенные водные фазы дважды экстрагировали петролейным эфиром. Объединенные органические фазы дважды промывали холодным раствором карбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении (комнатная температура). Выход: 50%.

Пример 43

Этил 4-изопропилтиазол-2-карбоксилат (43)

К кипящему раствору этилтиооксамата (16,0 г, 120 ммоль) в EtOH по каплям добавляли 1-бром-3-метил-2-бутанон в течение 15 минут. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 час. Раствор добавляли к 300 мл ледяной воды и подщелачивали концентрированным раствором аммиака. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гексаном и 20% этилацетатом. Выход: 15,2 г, 67%.

¹H-ЯМР-CDCl₃, 1,35 (д, 6H), 1,42 (т, 3H), 3,25 (м, 1H), 4,49 (м, 2H), 7,20 (с, 1H).

Пример 44

4-Изопропилтиазол-2-карбоновая кислота (44)

К раствору этил 4-изопропилтиазол-2-карбоксилата (9,1 г, 46 ммоль) в ТГФ (100 мл) и MeOH (30 мл) добавляли раствор гидроксида лития (1,16 г, 48,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух суток при комнатной температуре. Смесь подкисляли 2 М хлористоводородной кислотой и четыре раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Выход: 7,1 г, 90%.

Пример 45

4-метокси-2-нитробензамид (45)

К охлажденной на льду суспензии 4-метокси-2-нитробензойной кислоты (14,1 г, 71,5 ммоль) и нескольким каплям ДМФА в ДХМ (150 мл) по каплям добавляли оксалилхлорид (19,0 г, 150 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и добавляли воду. Продукт отфильтровывали и промывали водой и гексаном. Продукт сушили в вакууме. Выход: 10 г, 71%.

Пример 46

4-Метокси-2-аминобензамид (46)

Суспензию 4-метокси-2-нитробензамида (6,9 г, 35,1 ммоль) в EtOH (200 мл) гидрировали, используя Ni Ренея (4,0 г) в течение двух суток при комнатной температуре и давлении 50 фунтов на кв. дюйм. Катализатор отфильтровывали и промывали ДМФА. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выход: 5,6 г, 95%.

Пример 47

(2-Карбамоил-5-метоксифенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (47)

К охлажденному раствору 4-метокси-2-аминобензамида (5,6 г, 33,7 ммоль), 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (7,1 г, 42 ммоль) и гидрата Hobt (6,4 г, 42 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли EDAC (8,6 г, 45 ммоль) и TEA (6,4 мл, 45 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 2,5%-ный водный раствор лимонной кислоты (600 мл) и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Раствор сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Выход: 9,0 г, 91%.

Пример 48

2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-ол (48)

Смесь (2-карбамоил-5-метоксифенил)амида 4-изопропил-2-карбоновой кислоты (9,0 г, 28,2 ммоль) и карбоната натрия (7,5 г, 71 ммоль) в смеси EtOH и воды 50/50 (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. Смесь охлаждали, подкисляли лимонной кислотой и четыре раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт кристаллизовали из EtOH. Выход: 4,8 г, 60%.

¹H-ЯМР-DMSO-D₆ δ 1,30 (д, 6H), 3,10 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 7,10 (дд, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 8,02 (д, 1H).

Пример 49

(2-Карбамоилфенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (49)

2-Аминобензамид (2,04 г, 15 ммоль) подвергали взаимодействию с 4-изопропилтиазол-2-карбонойой кислотой (2,5 г, 14,6 ммоль), как описано в примере 47, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г, 56%).

Пример 50

2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)хиназолин-4-ол (50)

(2-Карбамоилфенил)амид 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (2,4 г, 8,3 ммоль) обрабатывали согласно способу, описанному в примере 48, получая указанное в заголовке соединение (1,7 г, 77%).

¹Н-ЯМР CDCl₃ δ 1,33 (д, 6H), 3,12 (м, 1H), 7,55 (т, 1H), 7,65 (с, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,82 (т, 1H), 8,14 (д, 1H).

Пример 51

7-Метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (51)

Обработка 2-амино-5-метоксибензамида согласно способу, описанному в Raid J. Abdel-Jalil, Wolfgang Voelter and Muhammad Saeed in Tetrahedron Letters 45 (2004) 3475-3476 для получения 2-фенилхиназолин-4-ола, давала указанное в заголовке соединение.

Пример 52

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (52)

Соединение 35 (700 мг, 1,9 ммоль), 7-метокси-2-фенилхиназолин-4-ол (670 мг, 2,66 ммоль) и трифенилфосфин (1245 мг, 4,75 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли диизопропилазидокарбоксилат (960 мг, 4,75 ммоль) и взвеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Через 12 часов растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток собирали в эфире и фильтровали. Очистка хроматографией на колонке (SiO₂; 1% метанол в дихлорметане) давала чистое указанное в заголовке соединение (778 мг, 68%). МС (M+H⁺) 603.

Пример 53

2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-фенилхиназолин-4-илокси)циклопентанкарбоновая кислота (53)

Соединение 52 (780 мг, 1,29 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и триэтилсилане (0,4 мл). По каплям при комнатной температуре добавляли трифторметансульфоновую кислоту. Затем смесь оставляли на 2 часа при комнатной температуре. Удаление растворителя давало чистый указанный в заголовке продукт (700 мг, 99%). МС (M+H⁺) 546.

Пример 54

2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин-4-илокси]циклопентанкарбоновая кислота (54)

Соединение 56 (850,0 мг, 2,30 ммоль), PPh₃ (1,60 г, 6 ммоль) и тиазолхиназолин 48 (820 мг, 2,72 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл) на бане со льдом. По каплям добавляли DIAD (1,18 мл, 6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и затем концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на колонке (диоксид кремния, EtOAc-гексан) давала продукт реакции Мицунобу. К раствору полученного продукта (1,04 г, 1,60 ммоль) и триэтилсилана (460 мг, 4,00 ммоль) в ДХМ (30 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли ТФУ (30 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, упаривали при пониженном давлении и дважды упаривали вместе с толуолом. Флэш-хроматография на колонке (диоксид кремния, 94/6 ДХМ-MeOH) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (950 мг, 70%).

Lotta

Пример 55

Этиловый эфир 1 -[(3-оксо-2-оксабицикло[2,2,1]гептан-5-карбонил)амино]-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (55)

К раствору соединения 33 (857 мг, 5,5 ммоль) в ДМФА (14 мл) и ДХМ (25 мл) при комнатной температуре добавляли гидрохлорид этилового эфира 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный как описано в WO 03/099274 (1,15 г, 6,0 ммоль), HATU (2,29 г, 6,0 ммоль) и DIPEA (3,82 мл, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере N₂ при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Анализ ЖХ/МС показал полное превращение, и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток перерастворяли в ДХМ (100 мл) и 0,1 M HCl (водный раствор) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали NaHCO₃ (водный раствор) и насыщенным раствором соли, сушили (MgSO₄) и фильтровали. Удаление растворителя в вакууме давало целевое соединение (1,6 г, 99%). ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=294(MH⁺)

Пример 56

Диизопропилэтиламинная соль 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (56)

К раствору соединения 55 (800 мг, 2,73 ммоль) в воде (15 мл) в реакционном сосуде для микроволной обработки объемом 20 мл добавляли DIPEA (1,2 мл, 6,8 ммоль) и якорь для мешалки. Реакционный сосуд герметично закрывали и несмешивающуюся взвесь энергично встряхивали перед помещением его в микроволновой резонатор. После предварительного перемешивания в течение 1 мин реакционную смесь облучали в течение 40 мин до устновленной температуры 100°C. После охлаждения до 40°C прозрачный раствор концентрировали в вакууме и остаток в виде коричневого масла 3 раза упаривали вместе с MeCN, чтобы удалить оставшуюся воду. Неочищенное указанное в заголовке соединение в форме DIPEA-соли сразу же использовали на следующей стадии. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=312 (MH⁺).

Пример 57

4-Хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)хиназолин (57)

Соединение 50 (100 мг, 0,37 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (2 мл) и нагревали до 100°C в течение 2 часов. Затем реакционную смесь вливали в лед при энергичном перемешивании и подщелачивали NaOH (водный раствор). Полученную в результате взвесь экстрагировали эфиром (3×20 мл) и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и фильтровали. Удаление растворителя в вакууме давало указанное в заголовке соединение с количественным выходом. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=290 (MH⁺).

Пример 58

4-Хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихиназолин (58)

Соединение 48 (300 мг, 1 ммоль) добавляли оксихлориду фосфора (6 мл) и нагревали до 90°C в течение 4 часов. Затем реакционную смесь вливали в лед при энергичном перемешивании и подщелачивали NaOH (водный раствор). Полученную в результате взвесь экстрагировали эфиром (3×50 мл) и объединенные органические фазы сушили (MgSO₄) и фильтровали. Удаление растворителя в вакууме давало указанное в заголовке соединение с количественным выходом. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=320 (MH⁺).

Пример 59

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (59)

Boc-защищенный пролин (4 г, 17,3 ммоль), HATU (6,9 г, 18,2 ммоль) и этиловый эфир 1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученный как описано в WO 03/099274, (3,5 г, 18,3 ммоль) растворяли в ДМФА (60 мл) и охлаждали до 0°C на бане со льдом. Добавляли диизопропилэтиламин (DIPEA) (6 мл). Баню со льдом убирали и смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем добавляли дихлорметан (~80 мл) и органическую фазу промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, лимонной кислотой, водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Очистка флэш-хроматографией (эфир → 7% метанол в эфире) давала чистое указанное в заголовке соединение (6,13 г, 96%).

Пример 60

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(4-нитробензоилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (60)

Соединение 59 (6,13 г, 16,6 ммоль), 4-нитробензойную кислоту (4,17 г, 25 ммоль) и PPh₃ (6,55 г, 25 ммоль) растворяли в ТГФ (130 мл). Раствор охлаждали до ~0°C и медленно добавляли диизопропилазидокарбоксилат (5,1 г, 25 ммоль). Охлаждение убирали и смесь оставляли при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия (60 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном. Очистка флэш-хроматографией (пентан-эфир, 2:1 → пентан-эфир, 1:2 → 2% метанол в эфире) давала чистое указанное в заголовке соединение (6,2 г, 72%).

Пример 61

5-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)пирролидин-3-иловый эфир 4-нитробензойной кислоты (61)

Соединение 62 (6,2 г, 12 ммоль) растворяли в охлажденной на льду смеси трифторметансульфоновой кислоты 33% в дихлорметане. Затем баню со льдом убирали и смесь оставляли при комнатной температуре на ~1,5 часа. Растворитель упаривали и добавляли 0,25 М карбонат натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном. Упаривание давало указанное в заголовке соединение (4,8 г, 95 %) в виде желтоватого порошка.

Пример 62

N-(2-ацетил-5-метоксифенил)-2-тиазолкарбоксамид (62)

К раствору 2-тиазолкарбоксальдегида (500 мг, 3,87 ммоль) в 35 мл пиридина добавляли 1-(2-амино-4-метоксифенил)этанон (640 мг, 3,87 ммоль) и раствор охлаждали до -30°C, затем по каплям добавляли POCl₃ (750 мкл, 8,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -10°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали в NaHCO₃ до pH 7. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили. Амид был достаточно чистым для использования на следующей стадии без очистки (972 мг, 91%).

Пример 63

1,4-Дигидро-7-метокси-2-(2-тиазолил)-4-хинолинол (63)

Предыдущий амид (441 мг, 1,6 ммоль) растворяли в пиридине (20 мл) и добавляли гидроксид калия (180 мг, 3,2 ммоль). Смесь подвергали микроволновой обработке (180°C, 30 мин). Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в небольшом количестве воды. Раствор вливали в фосфатный буфер (136 мл, pH=7) и перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали и растирали в EtOAc и сушили в вакууме, получая хинолин (361 мг, 87%).

Пример 64

2-(1-Этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-(7-метокси-2-тиазол-2-илхинолин-4-илокси)циклопентанкарбоновая кислота (64)

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (450 мг, 1,22 ммоль), PPh₃ (837 мг, 3,19 ммоль) и соединение 63 (465 мг, 1,80 ммоль) растворяли в 23 мл ТГФ, охлаждали на бане со льдом. По каплям добавляли DIAD (0,628 мл, 3,19 ммоль). После перемешивания в течение 30 минут смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток и затем концентрировали в вакууме. Флэш-хроматография на колонке (диоксид кремния, элюент MeOH в CH₂Cl₂ 5%) давала продукт реакции Мицунобу. К раствору полученного продукта (700 мг, 1,15 ммоль) и триэтилсилана (0,44 мл, 2,74 ммоль) в ДХМ (55 мл), по каплям при комнатной температуре добавляли ТФУ (55 мл). Смесь перемешивали в течение 2 час при комнатной температуре, упаривали при пониженном давлении и дважды упаривали вместе с толуолом. Флэш-хроматография на колонке (диоксид кремния, элюент MeOH в CH₂Cl₂ 2%) давала указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (424 мг, 63%).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 8,12 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,66 (с, 1H), 7,47 (д, 1H), 7,24 (дд, 1H), 5,73 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 5,29 (дд, 1H), 5,09 (дд, 1H), 4,13 (м, 2H), 3,99 (с, 3H), 3,48 (м, 1H), 3,35 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,30 (м, 1H), 2,18 (м, 1H), 1,75 (дд, 1H), 1,37 (дд, 1H), 1,22 (т, 3H). МС m/z 552 (М+H, 100%), 553 (33%), 554 (12%).

Пример 65

1,1-Диметилтиомочевина (65)

Диметиламин (2 М в ТГФ, 27,5 мл, 55 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору тиокарбонилдиимидазола (10 г, 56,1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл). При добавлении реакционная смесь становилась прозрачной, и ее перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После того как температура реакционной смеси достигала комнатной температуры, ее упаривали и очищали флэш-хроматографией (MeOH:ДХМ, 2:98). Растворитель удаляли на роторном испарителе и остаточный продукт сушили в условиях высокого вакуума и затем добавляли к раствору MeOH (125 мл), насыщенного NH₃. Реакционную смесь перемешивали в течение 60 часов вплоть до того, как ТСХ показывала полное израсходование исходного вещества, а ЖХ-МС показывала наличие пика продукта. Продукт выпадал в осадок при удалении растворителя на роторном испарителе. Оставшийся растворитель разбавляли диэтиловым эфиром и белые кристаллы отфильтровывали и сушили, получая выход 1,16 г (20%). Оставшееся масло очищали флэш-хроматографией (MeOH:ДХМ, 5:95) и получали дополнительно 1,87 г (32%).

Пример 66

2-Диметиламинотиазол-4-карбоновая кислота * HBr (66)

3-Бромпировиноградную кислоту (2,94 г, 17,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 1,1-диметилтиомочевины (1,87 г, 17,6 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали холодным ТГФ и сушили в условиях высокого вакуума. ЖХ-МС показала наличие пика продукта. Продукт получали в виде белого твердого вещества (2,64 г, 59%).

Пример 67

(2-Ацетил-5-метоксифенил)амид 2-диметиламинотиазол-4-карбоновой кислоты (67)

POCl₃ (2,07 мл, 21,8 ммоль) добавляли к перемешиваемой смеси 2-диметиламинотиазол-4-карбоновая кислота * HBr (2,63 г, 10,4 ммоль) в безводном пиридине (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем растворитель удаляли на роторном испарителе и остаток растворяли в H₂O. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровывали, промывали водой и по данным ЖХ-МС и ЯМР показали, что он является чистым. Продукт получали в виде коричневого твердого вещества (2,85 г, 86%). МС-НР (M+H) 320.

Пример 68

2-(2-Диметиламинотиазол-4-ил)-7-метоксихинолин-4-ол (68)

(2-Ацетил-5-метоксифенил)амид 2-диметиламинотиазол-4-карбоновой кислоты (1,29 г, 4,04 ммоль) растворяли в 20 мл пиридина во флаконе для микроволновой обработки. К раствору добавляли измельченный KOH (0,48 г, 8,48 ммоль) и закрытый флакон подвергали обработке в микроволновой печи при 100°C в течение 30 минут. Смесь переносили в круглодонную колбу и растворитель удаляли на роторном испарителе. Остаток переносили в химический стакан с фосфатным буфером (pH 7,0, 0,1 М, 300 мл), где продукт выпадал в осадок при перемешивании. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в условиях высокого вакуума. По данные ЖХ-МС и ЯМР показано, что продукт является чистым, и продукт получали с выходом 74% (0,90 г). МС-НР (M+H) 302.

Пример 69

4-Хлор-2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин (69)

2-(4-Изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-ол, полученный как описано в WO 00/59929 (3,6 г), смешивали с 20 мл оксихлорида фосфора и нагревали при 100°C в течение 40 мин. Реакцию контролировали с использованием ЖХ-МС. После 40-минутного нагревания избыток оксихлорида фосфора удаляли на роторном испарителе. Остававшееся масло смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали эфиром (3×70 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния, концентрировали на роторном испарителе и пропускали через небольшую подушку диоксида кремния (гексан), получая указанное в заголовке соединение в виде белого порошка 3,6 г (выход 62%).

Пример 70

1-Трет-бутиловый эфир 4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (70)

К перемешиваемому раствору N-Boc-транс-4-гидрокси-L-пролина (2,6 г, 11,2 ммоль) в ДМСО (80 мл) добавляли трет-бутоксид калия (3,8 г, 3 эквивалента). После примерно 1-часового перемешивания добавляли 4-хлор-2-фенил-7-метоксихинолин (3,6 г, 11,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой (350 мл) и нейтрализовали 1N HCl. Полученную в результате суспензию экстрагировали этилацетатом (3×100 мл), промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Фильтрование и концентрирование на роторном испарителе давали после сушки в течение ночи в условиях высокого вакуума 3,6 г указанного в заголовке соединения (выход 62%). Чистота по данным ВЭЖХ >95%. M+H⁺ 514.

Пример 71

Трет-бутиловый эфир 2-(1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-1-карбоновой кислоты (71)

Кислоту 70 (3,6 г, 7 ммоль) смешивали с гидрохлоридом метилового эфира 1-метил-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты, полученным как описано в WO 03/099274 (1,47 г, 7,6 ммоль), растворяли в ДМФА. Реакционную смесь продували аргоном, охлаждали на бане со льдом и одной порцией добавляли основание Хёнига (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10-15 мин. К холодной реакционной смеси одной порцией добавляли HATU (2,93 г, 7,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение примерно 40 мин на бане со льдом (реакцию контролировали с использованием ЖХ-МС). Через 40 мин реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе (не досуха), смешивали с насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали EtOAc (3×100 мл), промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и концентрировали на роторном испарителе. Очищали хроматографией на колонке с диоксидом кремния (растворенный в ДХМ) и затем наносили на диоксид кремния YMC (200 г, элюент гексаны/EA 3:2, затем 2:3), получая 3,81 г чистого белого соединения (выход 84%).

Пример 72

Этиловый эфир 1-({4-[2-(4-изопропилтиазол-2-ил)-7-метоксихинолин-4-илокси]пирролидин-2-карбонил}амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (72)

Соединение 71 (3,81 г, 5,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (30 мл) и трифторметансульфокислоте (30 мл). Смесь перемешивали в течение примерно 1,5 часа при комнатной температуре. Затем растворитель удаляли на роторном испарителе. К полученному маслу добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и смесь экстрагировали эфиром (3×100 мл). Эфирные слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния (в течение ночи) и концентрировали на роторном испарителе, получая чистое указанное в заголовке соединение (3,13 г после сушки в течение ночи в условиях высокого вакуума, 98,3%). МС (M+H⁺) 551.

Карбаматы

Пример 73

1-(2-Нитро-4-трифторметилфенил)-1H-пиразол (73)

1-Фтор-2-нитро-4-трифторметилбензол (209 мг, 1 ммоль) растворяли в EtOH (4,5 мл) реакционном сосуде для микроволновой обработки объемом 5 мл. Добавляли 1H-пиразол (83,5 мг, 1,2 ммоль), DIPEA (329 мкл, 2 ммоль) и якорь для мешалки, затем реакционный сосуд герметично закрывали. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, гексан:EtOAc), получая указанное в заголовке соединение (206 мг, 81%). ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=258 (MH⁺).

Пример 74

3-Метил-1-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-1H-пиразол (74)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 73, за исключением того, что 3-метил-1H-пиразол заменял 1H-пиразол. ТСХ (диоксид кремния; гексан:EtOAc, 4:1): Rf=0,3; ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=272 (MH⁺).

Пример 75

5-Метил-1-(2-нитро-4-трифторметилфенил)-1H-пиразол (75)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 73, за исключением того, что 3-метил-1H-пиразол заменял 1H-пиразол. 3-Метил-1H-пиразол частично превращается в 5-метил-1H-пиразол в условиях, описанных в примере 10-1. ТСХ (диоксид кремния; гексан:EtOAc, 4:1): Rf=0,4; ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=272 (MH⁺).

Пример 76

1-(4-Фтор-2-нитрофенил)-3-метил-1H-пиразол (76)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 73, за исключением того, что 3-метил-1H-пиразол заменял 1H-пиразол. ТСХ (диоксид кремния; гексан:EtOAc, 4:1): Rf=0,3; ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=222 (MH⁺).

Пример 77

2-Пиразол-1-ил-5-трифторметилфениламин (77)

Соединение 73 (206 мг, 0,8 ммоль) растворяли в EtOH (25 мл) в колбе объемом 50 мл. Добавляли 2 шпателя 5% Pd на активированном угле и якорь для мешалки, затем вакуумировали и колбу продували N₂ (газ). Затем в колбу вводили H₂ (газ), используя баллон, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере H₂ в течение 2 часов. Вход для H₂ (газ) закрывали и колбу вакуумировали и 3 раза продували N₂ (газ). Анализ ЖХ/МС показал полное гидрирование, и смесь фильтровали через подушку целита, затем удаляли растворитель в вакууме, получая неочищенный анилин (163 мг, 90%). ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=228 (MH⁺).

Пример 78

2-(3-Метилпиразол-l-ил)-5-трифторметилфениламин (78)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 77. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=242 (MH⁺).

Пример 79

2-(5-Метилпиразол-1-ил)-5-трифторметилфениламин (79)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 77. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=242 (MH⁺).

Пример 80

5-Фтор-2-(3-метилпиразол-1-ил)фениламин (80)

Указанное в заголовке соединение синтезировали согласно способу, описанному в примере 77. ЖХ/МС >95%, m/z (ESI⁺)=192 (MH⁺).

Диалкилгидразины

Пример 81

N-трет-бутилоксикарбониламинофталимид (81)

Смесь фталевого ангидрида (29,63 г, 200 ммоль) и трет-бутилкарбазата (26,40 г, 200 ммоль) в толуоле кипятили с обратным холодильником в течение двух часов, используя ловушку Дина-Старка. Смеси давали возможность остыть и кристаллизоваться в течение ночи. Кристаллы отфильтровывали и промывали холодным толуолом. Кристаллы сушили в вакууме. Выход: 48,7 г, 92%.

Пример 82

N-Гекс-5-енил-N-трет-бутилоксикарбониламинофталимид (82)

К охлажденному на льду раствору N-трет-бутилоксикарбониламинофталимида (19,80 г, 75 ммоль), 5-гексен-1-ола (13,5 мл, 111 ммоль) и трифенилфосфина (29,5 г, 111 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) по каплям добавляли DIAD (22,2 мл, 111 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли эфир (200 мл). Смесь отстаивали в течение пяти часов и осажденный трифенилфосфиноксид удаляли фильтрованием. Растворитель удаляли в вакууме. Выход: 35 г неочищенного продукта.

Пример 83

Трет-бутиловый эфир N-гекс-5-енилгидразинкарбоновой кислоты (83)

Неочищенный продукт из примера 82 растворяли в ТГФ (200 мл) и добавляли моногидрат гидразина (5,63 г, 112 ммоль). Смесь перемешивали в течение пяти суток при комнатной температуре и осажденный фталигидразид удаляли фильтрованием. Раствор упаривали и продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь дихлорметан:метанол, 99:1, в качестве элюента. Выход: 15 г, 93% от соединения 81.

Пример 84

Трет-бутиловый эфир N-гекс-5-енил-N',N'-диметилгидразинкарбоновой кислоты (84)

К охлажденному на льду раствору трет-бутилового эфира N-гекс-5-енилгидразинкарбоновой кислоты (5,10 г, 23,8 ммоль) в безводном ДМФА (100 мл) добавляли 60%-ную суспензию гидрида натрия (2,00 г, 50 ммоль) и смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Смесь охлаждали на бане со льдом и медленно добавляли метилйодид (10,64 г, 75 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу два раза промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Продукт выделяли хроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь гексан:этилацетат (10-20% этилацетат: 90-80% гексан) в качестве элюента.

Выход: 2,0 г = 36% (монометилированный продукт выделяли в виде побочного продукта).

Пример 85

N'-Гекс-5-енил-N,N-диметилгидразин (85)

К раствору соединения 5 (1,90 г, 7,8 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли ТФУ и раствор перемешивали в течение трех часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и добавляли 2 М раствор NaOH. Продукт четыре раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении.

Выход: 1,0 г = 90%.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,54 (м, 4H), 2,06 (м, 2H), 2,44 (с, 6H), 2,75 (м, 2H), 5,00 (м, 2H), 5,8 (м, 1H).

Пример 86

Этиловый эфир 1-{[2-(N-гекс-5-енил-N,N'-диметилгидразинкарбонил)-4-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)циклопентанкарбонил]амино}-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (86)

Соединение 36 (135 мг, 0,225 ммоль) и триэтилсилан (71 мкл, 0,447 ммоль) растворяли в ДХМ (2 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (ТФУ) (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 час и затем упаривали вместе с толуолом, чтобы удалить ТФУ. Остаток растворяли в ДМФА (15 мл) и добавляли соединение 85 (142 мг, 1,0 ммоль) и DIEA (530 мкл, 3,10 ммоль). Температуру снижали до 0°C и добавляли связывающий реагент гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (261 мг, 0,68 ммоль). Холодному раствору давали возможность перемешиваться в течение получаса, а затем еще в течение 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удаляли нагреванием реакционной колбы на водяной бане при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в этилацетате и органическую фазу три раза промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и упаривали. Очистка давала 48 (160 мг, 53 %) в виде масла.

Пример 87

Этиловый эфир 13-диметиламино-17-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (87)

Раствор соединения 86 (145 мг, 0,216 ммоль) в безводном ДХМ (145 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин. Затем к перемешиваемому раствору в атмосфере аргона добавляли раствор катализатора Ховейды-Граббса 2-го поколения (14,5 мг) в безводном ДХМ (5 мл). Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 16 час. Растворитель выпаривали, и очистка давала указанное в заголовке соединение (100 мг, 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 88

13-Диметиламино-17-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбоновой кислоты (88)

К раствору соединения 87 (93 мг, 0,145 ммоль) в смеси ТГФ/MeOH/H₂O 2:1:1 (10 мл) добавляли 1 М LiOH (600 мкл, 0,600 ммоль). Раствор перемешивали в течение 24 час при комнатной температуре и, наконец, один час при кипячении с обратным холодильником. После подкисления до pH 3-4 с использованием 1 М HCl и упаривания остаток очищали, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 45%) в виде бесцветного твердого вещества.

Пример 89

[13-Диметиламино-17-(7-метокси-2-фенилхинолин-4-илокси)-2,14-диоксо-3,13-диазатрицикло[13.3.0.0*4,6*]октадец-7-ен-4-карбонил]амид циклопропансульфоновой кислоты (89)

К раствору кислоты 8 (37 мг, 0,060 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли DMAP (14,6 мг, 0,12 ммоль) и EDAC (28,8 мг, 0,12 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, затем добавляли раствор, содержащий циклопропилсульфонамид (36 мг, 0,3 ммоль) и DBU (45,6 мг, 0,3 ммоль) в безводном ДМФА (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, подкисляли 5%-ным водным раствором лимонной кислоты, экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и подвергали очистке с помощью ВЭЖХ, которая давала указанное в заголовке соединение (10 мг). Чистота по данным ВЭЖХ >95%, M+H⁺ 716.

Пример 90

Метиловый эфир 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (90)

4-Фторбензойную кислоту (700 мг, 5 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и пиридине (2 мл). Добавляли метиловый эфир 2-амино-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (81) (878 мг, 4,5 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 час. Добавляли воду и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили, фильтровали и упаривали и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью эфир-пентан 1:1, получая чистое указанное в заголовке соединение (870 мг, 61%). МС (M+H⁺) 318.

Пример 91

2-(4-Фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойная кислота (91)

LiOH (1 M, 4 мл) добавляли к раствору метилового эфира 2-(4-фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойной кислоты (90) (870 мг, 2,7 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), воде (7,5 мл) и метаноле (7,5 мл). Смесь нагревали до 50°C в течение 4 час. Затем добавляли воду (30 мл) и объем уменьшали наполовину. Подкисление уксусной кислотой с последующим фильтрованием давали чистое указанное в заголовке соединение (830 мг, 100%).

МС (M+H⁺) 304.

Пример 92

2-(4-Фторфенил)-7-метокси-8-метилхиназолин-4-ол (92)

2-(4-Фторбензоиламино)-4-метокси-3-метилбензойную кислоту (91) (830 мг, 2,7 ммоль) нагревали до 150°C в формамиде (20 мл) в течение 4 час. Избыток формамида удаляли дистилляцией. Добавляли воду и осажденный продукт отфильтровывали, получая чистое указанное в заголовке соединение (642 мг, 83%).

МС (M+H⁺) 285.

Пример 93

7-Метокси-8-метил-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ол (93)

К суспензии 2-амино-4-метокси-3-метилбензамида в безводном ТГФ (60 мл) добавляли пиридин (2 эквивалента) и смесь охлаждали до 5°C. Медленно добавляли хлорангидрид 4-метоксибензойной кислоты (1,25 эквивалента) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь упаривали при пониженном давлении и затем суспендировали в воде. Соединение оставляли в воде на несколько часов, фильтровали и промывали холодной водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. Затем остаток добавляли к суспензии карбоната натрия (2,5 эквивалента) в смеси 1:1 воды и EtOH и смесь кипятили с обратным холодильником в течение двух часов. EtOH удаляли при пониженном давлении, добавляли 5%-ный раствор лимонной кислоты и смесь оставляли стоять в течение ночи. Указанное в заголовке соединение выделяли фильтрованием, затем промывали водой и диэтиловым эфиром и сушили в вакууме. (5,5 г, 92%).

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆): δ 2,38 (с, 3H), 3,82 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 7,04 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 8,20 (д, 2H), 12,18 (с, 1H).

Пример 94

Альтернативный способ получения соединения 35

Соединение 33 (13,9 г, 89 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл) и затем охлаждали примерно до -10°C в азоте. Затем раствор барботировали изобутиленом вплоть до того, как общий объем увеличивался примерно до 250 мл, при этом получали «мутный раствор». Добавляли BF₃ × Et₂O (5,6 мл, 44,5 ммоль, 0,5 эквивалента) и реакционную смесь выдерживали примерно при -10°C в азоте. Через 10 мин получали прозрачный раствор. Реакцию контролировали ТСХ (EtOAc-толуол, 3:2, подкисленный несколькими каплями уксусной кислоты, и гексан-EtOAc 4:1, окрашивание основным раствором перманганата). Через 70 мин оставались только следы соединения 13, и к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (200 мл), затем реакционную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (3×200 мл) и насыщенным раствором соли (1×150 мл), затем сушили над сульфитом натрия, фильтровали и концентрировали до получения масла, содержащего небольшие капельки. После добавления гексана к остатку появлялся продукт. Добавление дополнительного количества гексана и кипячение с обратным холодильником давали прозрачный раствор, из которого кристаллизовался продукт. Кристаллы собирали фильтрованием и промывали гексаном (при комнатной температуре), затем сушили на воздухе в течение 72 час, получая бесцветные игольчатые кристаллы (12,45 г, 58,7 ммоль, 66%, начиная с первого сбора).

Пример 95

Трет-бутиловый эфир (1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-1-этоксикарбонил-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (35)

Соединение 34 (56 мг, 0,264 ммоль) растворяли в смеси диоксан/вода 1:1 (5 мл) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 1 М гидроксид лития (0,52 мл, 0,520 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 45 минут, затем смесь нейтрализовали 1 М хлористоводородной кислотой и упаривали, затем упаривали вместе с толуолом. Кристаллический остаток растворяли в ДМФА (5 мл) и добавляли гидрохлорид этилового эфира (1R,2S)-1-амино-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (60 мг, 0,313 ммоль) и диизопропилэтиламин (DIEA) (138 мкл, 0,792 ммоль) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли HATU (120 мг, 0,316 ммоль) и смесь перемешивали в течение 0,5 часа при 0°C и дополнительно в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем смесь упаривали и экстрагировали EtOAc, промывали насыщенным раствором соли, сушили, фильтровали и концентрировали. Очистка флэш-хроматографией на колонке (толуол/EtOAc, 1:1) давала указанное в заголовке соединение (86 мг, 89%) в виде бесцветного масла. Полученное масло кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан.

Биологический пример 1: Активность соединений формулы (I) в анализах репликона HCV

Соединения формулы (I) исследовали в отношении активности в ингибировании репликации РНК HCV в клеточном анализе. Анализ показал, что соединения формулы (I) проявляли активность против репликонов HCV, функциональных в культуре клеток. Клеточный анализ был основан на бицистронной экспрессирующей конструкции, которая описана в Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113, с модификациями, описанными в Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, с использованием методики скрининга множества мишеней. По существу способ заключался в следующем.

В анализе использовали стабильно трансфицированную линию клеток Huh-7 luc/neo (в дальнейшем называемую Huh-Luc). Указанная линия клеток несет РНК, кодирующую бицистронную экспрессирующую конструкцию, содержащую области NS3-NS5B дикого типа HCV типа 1b, транслируемые с участка внутренней посадки рибосомы (IRES) вируса энцефаломиокардита (EMCV), которой предшествует репортерная часть (FfL-люцифераза) и часть селектируемого маркера (neo^R, неомицин-фосфотрансфераза). Конструкция ограничена 5'- и 3'-NTR (нетранслируемыми областями) из HCV типа 1b. Длительная культура клеток с репликонами в присутствии G418 (neo^R) зависит от репликации РНК HCV. Стабильно трансфицированные клетки с репликонами, которые экспрессируют РНК HCV, которая реплицируется автономно и на высоком уровне, кодирующие помимо прочего люциферазу, используют для скрининга противовирусных соединений.

Клетки с репликонами высевали в 384-луночные планшеты в присутствии тестируемых и контрольных соединений, которые добавляли в различных концентрациях. После инкубации в течение трех дней измеряли репликацию HCV посредством анализа активности люциферазы (используя стандартные субстраты и реагенты для анализа люциферазы и устройство для визуализации микропланшетов Perkin Elmer ViewLux^Tm ultraHTS). Клетки с репликонами в контрольных культурах имели высокую экспрессию люциферазы в отсутствие какого-либо ингибитора. Ингибирующую активность соединения в отношении активности люциферазы наблюдали на клетках Huh-Luc, получая кривую зависимости «доза-ответ» для каждого тестируемого соединения. Затем рассчитывали значение EC₅₀, указанная величина означает количество соединения, необходимое для уменьшения уровня выявляемой активности люциферазы на 50% или, более конкретно, способности генетически связанной РНК репликона HCV реплицироваться.

Результаты обычно вносили в таблицу в таких диапазонах, как

- значение A соответствует EC₅₀ от 10 мкМ до 1 мкМ;

- значение B соответствует EC₅₀ от 0,99 мкМ до 50 нМ;

- значение C соответствует EC₅₀ от 49 нМ до 0,5 нМ.

Биологический пример 2

Анализ ингибирования

Целью настоящего анализа in vitro является измерение ингибирования протеазных комплексов NS3/4A HCV соединениями согласно настоящему изобретению. Данный анализ показывает, насколько эффективными могут быть соединения согласно настоящему изобретению в ингибировании протеолитической активности NS3/4A HCV.

Ингибирование полноразмерного протеазного фермента NS3 гепатита C измеряли по существу, как описано в Poliakov, 2002 Prot. Expression and Purification 25 363 371. Коротко, гидролиз депсипептидного субстрата, Ac-DED(Edans)EEAbuΨ[COO]ASK(Dabcyl)-NH₂ (AnaSpec, San José, USA) измеряли спектрофлуорометрически в присутствии пептидного кофактора, KKGSVVIVGRIVLSGK (Åke Engström, Department of Medical Biochemistry and Microbiology, Uppsala University, Sweden). [Landro, 1997 #Biochem. 36, 9340-9348.] Фермент (1 нМ) инкубировали в 50 мМ HEPES, pH 7,5, 10 мМ DTT, 40% глицерине, 0,1% н-октил-D-глюкозы с 25 мкМ кофактором NS4A и ингибитором при 30°C в течение 10 мин, после чего инициировали реакцию добавлением 0,5 мкМ субстрата. Ингибиторы растворяли в ДМСО, обрабатывали ультразвуком в течение 30 сек и встряхивали. В период между измерениями растворы хранили при -20°C.

Конечную концентрацию ДМСО в образце для анализа доводили до 3,3%. Степень гидролиза корректировали в отношении эффектов внутреннего фильтра согласно опубликованным способам. [Liu, 1999 Analytical Biochemistry 267: 331-335.] Значения Ki оценивали посредством анализа нелинейной регрессии (GraFit, компьютерная программа Erithacus Software, Staines, MX, UK), используя модель для конкурентного ингибирования и постоянное значение Km (0,15 мкМ). Каждое измерение осуществляли минимум в двух повторах.

Результаты обычно представляли в таблице в таких диапазонах как

- значение E соответствует Ki>2 мкМ;

- значение F соответствует Ki от 2 мкМ до 100 нМ;

- значение G соответствует Ki от 99,9 нМ до 5 нМ;

- значение H соответствует Ki от 4,9 нМ до 0,1 нМ.

Типичные соединения согласно изобретению проявляли эффективность, показанную в таблице 1.

№ примера	EC50 Анализ репликона	Ki Ферментативный анализ
Пример 88	A	F
Пример 89	C	H

1. Макроциклическое соединение общей формулы 1-с:

и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты или основания или его стереоизомеры,
в которых А означает OR¹ или NHS(=O)₂R², где R¹ означает водород или C₁-С₆-алкил;
R² означает С₃-С₇-циклоалкил;
n равно 4 или 5;
Rq означает Н;
Ry и Ry' независимо означают C₁-С₆-алкил;
L означает N или СН;
W означает -O-;
R⁸ означает хинолинил следующей формулы

где R^9a представляют собой фенил или 5-членный гетероарил,содержащий два гетероатома, выбранных из N или S, каждый из которых необязательно замещен R¹⁰; где
R¹⁰ означает водород, C₁-С₆-алкил, С₀-С₃-алкилциклоалкил, С₀-С₃-алкилгетероциклил, аминогруппу, необязательно моно- или дизамещенную C₁-С₆-алкилом, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, N-метилпиперазинил, тиоморфолинил или морфолинил, амидогруппу, необязательно моно- или дизамещенные C₁-С₆-алкилом;
R^9b представляют собой водород, C₁-С₆-алкил, С₀-С₃-алкиленкарбоциклил, С₀-С₃-алкилгетероциклил, бром, хлор или фтор;
R^9c означает водород или C₁-С₆-алкоксигруппу.

2. Соединение по п.1, где R^9a выбран из

где R¹⁰ представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет.бутил, циклопропил, C₁-С₆-алкиламино, (C₁-С₆алкил)₂амино, C₁-С₆-алкиламидо, морфолин-4-ил или пиперидин-1-ил, причем морфолинил и пиперидинил необязательно замещены C₁-С₆-алкилом.

3. Соединение по п.1, где R^9b представляет собой водород, C₁-С₆-алкил, бром, хлор или фтор, особенно, метил, водород или бром.

4. Соединение по п.1, где R^9c представляет собой водород или метокси.

5. Соединение по п.1, где каждый Ry и Ry' означает метил.

6. Соединение по п.1, где А означает -OR¹, где R¹ означает водород, метил, этил или трет.бутил; или
А означает -NHS(=O)₂R², где R² означает циклопропил.

7. Соединение по любому из пп.1-6, обладающее ингибирующей HCV активностью.

8. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей HCV активностью, содержащая одно или несколько соединений по любому из пп.1-6.

9. Применение соединений по любому из пп.1-6 для производства фармацевтической композиции по п.8, применимой для ингибирования активности HCV.