Стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид

Авторы патента:


Стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид
Стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид
Стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид
Стабильные композиции для личной гигиены, содержащие пероксид

 


Владельцы патента RU 2420258:

ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US)

Настоящая группа изобретений относится к стабильной композиции для ухода за полостью рта, содержащей источник пероксида и ароматизирующую систему, и способу стабилизации таких композиций. Композиция стабилизирована посредством удаления или уменьшения содержания в композиции металлов, имеющих потенциал образования радикалов при реакции с пероксидом. Предпочтительно металлами, которые удаляют или содержание которых уменьшают, являются кобальт, медь, палладий, никель и железо. Для извлечения указанных металлов осуществляют взаимодействие композиции с материалом, обеспечивающим извлечение металлов, путем пропускания жидкой композиции через подложку из указанного материала или путем обработки указанного материала жидкой композицией, и отфильтровывают смолу/полимер, содержащие указанные металлы. В качестве материала для извлечения металлов могут быть использованы катионнообменные смолы, фильтровальные диски на полимерной основе и хелатирующие агенты на полимерной основе. Композиции могут быть дополнительно стабилизированы путем добавления средств, которые имеют поглощающую или гасящую свободные радикалы активность. Снижение активности свободных радикалов в матрице средства для ухода за полостью рта предотвращает опосредованную радикалами потерю и разложение пероксида и других ингредиентов, в частности ароматизаторов, что обеспечивает сохранение эффективности, эстетических качеств и вкуса средства. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к стабильной композиции для личной гигиены, включая композицию для ухода за полостью рта, содержащую источник пероксида. Композиции стабилизированы от потерь и разложения пероксида и других ингредиентов композиции, в частности, органических соединений, которые добавляют в качестве активных веществ или эстетических агентов, включая ароматизирующие вещества, отдушки, красители и загустители. Источники пероксидов вводят в композиции для личной гигиены, такие как средство для чистки зубов и раствор для полоскания полости рта для отбеливания и противомикробного воздействия. Однако получение стабильных пероксидсодержащих композиций связано со значительными проблемами, возникающими в силу различных причин, которые, главным образом, связаны с реакционной способностью пероксида и нестабильностью или чувствительностью к разложению многих ингредиентов композиции в присутствии пероксидных или реакционноспособных молекул, которые являются производными пероксидов, таких как свободные радикалы. В настоящем изобретении описаны пероксидсодержащие средства для ухода за полостью рта, стабилизированные путем уменьшения активности свободных радикалов в матрице продукта и таким образом стабилизированные от опосредованных свободными радикалами потерь и разложения пероксида и компонентов органических соединений, включая активные вещества для ухода за полостью рта, ароматизирующие вещества, красители и другие эстетические ингредиенты. Обеспечены пероксидсодержащие продукты, имеющие повышенную привлекательность для потребителей, выраженную во вкусовых качествах, ощущениях в полости рта и во внешнем виде, и таким образом способствующие соблюдению режима и регулярному использованию. Такие характеристики являются важными, поскольку применение данных продуктов может включать довольно длительное время нахождения их в ротовой полости в целях эффективности.

Уровень техники

Потребители обычно применяют такие продукты для ухода за полостью рта, как средство для чистки зубов и раствор для полоскания полости рта, в ходе соблюдения режима гигиены по уходу за полостью рта. Хорошо известно, что продукты для ухода за полостью рта могут обеспечивать потребителям как терапевтический, так и косметический полезный эффект. Терапевтический полезный эффект включает профилактику кариеса, что типично достигают посредством применения различных солей фтора; профилактику гингивита посредством применения противомикробного агента, такого как триклозан, фторид олова, эфирные масла; или цетилпиридиний хлорида; или контроль гиперчувствительности посредством применения ингредиентов, таких как хлорид стронция или нитрат калия. Косметический полезный эффект, который обеспечивают путем применения продуктов для ухода за полостью рта, включает контроль образования зубного налета и твердых назубных отложений, удаление и профилактику зубного камня, отбеливание зубов, освежение дыхания и общее улучшение состояния полости рта, которые могут быть, в общем, охарактеризованы как эстетические ощущения в полости рта. Наличие твердых назубных отложений и зубного налета наряду с поведенческими и внешними факторами приводит к образованию зубных камней, что значительно влияет на внешний вид зубов. Поведенческие и внешние факторы, которые влияют на предрасположенность к образованию зубных камней, включают регулярное использование кофе, чая, колы или табачных изделий, а также использование определенных продуктов для ухода за полостью рта, содержащих ингредиенты, способствующие образованию камней, такие как катионные противомикробные средства и соли металлов.

Таким образом, ежедневный уход за полостью рта в домашних условиях требует применения продуктов, содержащих множество ингредиентов с различными механизмами действия для обеспечения полного диапазона терапевтического и эстетического полезного эффекта, включая противокариесное, противомикробное, противогингивитное воздействие, предотвращение образования зубного налета и твердых назубных отложений, а также предотвращение образования запахов, освежающее воздействие на полость рта, удаление камней, контроль образования камней и отбеливание зубов. Для того чтобы продукты для ухода за полостью рта для ежедневного применения, такие как средства для чистки зубов и полоскания полости рта, обеспечивали полный уход за полостью рта, необходимо, чтобы они сочетали активные вещества и добавки, многие из которых имеют недостаток, состоящий в негативном эстетическом эффекте при применении, в частности они имеют неприятный вкус, вызывают неприятные ощущения и способствуют образованию камней. Неприятный вкус и ощущения в ротовой полости были описаны как имеющие один или более из горького, металлического, вяжущего, соленого привкусов, как онемение, жжение, пощипывание и даже раздражение. Типичные ингредиенты для применения при уходе за полостью рта, которые связаны с такими эстетически негативными проявлениями, включают противомикробные агенты, такие как цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин, соли олова и цинка; средства для отбеливания зубов, такие как пероксиды; средства против отложений винного камня, такие как пирофосфат, триполифосфат и гексаметофосфат; и наполнители, такие как пищевая сода и поверхностно-активные вещества. Для уменьшения негативных с эстетической точки зрения проявлений таких ингредиентов продукты для ухода за полостью рта типично содержат ароматизирующие вещества и подсластители для того, чтобы иметь как можно более приятный вкус и быть приемлемыми для потребителей.

Несмотря на значительные успехи в создании продуктов для ухода за полостью рта, достигнутые за последние годы, все еще существует потребность в усовершенствованных продуктах, в особенности пероксидсодержащих продуктах, имеющих улучшенную стойкость, эстетические качества и вкус. Изготовление пероксидсодержащих продуктов связано со значительными проблемами в основном из-за того, что многие соединения, входящие в состав традиционных компонентов, включая активные вещества, ароматизирующие вещества, красители и другие эстетические ингредиенты, не являются достаточно стойкими в присутствии пероксида и реакционноспособных соединений на основе пероксидов, в особенности свободных радикалов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает пероксидсодержащие композиции, которые стабилизированы от опосредованного металлами разложения пероксидов по реакции Фентона, что приводит к образованию свободных гидроксильных радикалов, которые вызывают нестабильность продуктов, включая потери и разложение самого пероксида и многих компонентов органических соединений, изменение реологии продуктов, а также разрушение и потерю целостности упаковочных материалов. Данные композиции, содержащие пероксид, стабилизированы путем удаления или минимизирования содержания в композиции металлов, имеющих потенциал образования радикалов с пероксидом. Композиции получают таким образом, чтобы они, по существу, были свободны от таких металлов, что означает, что концентрация в композиции таких металлов уменьшена до нуля или не превышает указанный предел для каждого металла, что составляет 1,8 ppb хрома (Сr), 0,6 ppb марганца (Мn), 9 ppb железа (Fe), 0,07 ppb кобальта (Со), 10 ppb никеля (Ni), 1 ppb меди (Сu), 0,3 ppb молибдена (Мо), 0,09 ppb палладия (Pd), 0,06 ppb серебра (Ag) и 0,045 ppb платины (Pt). Предпочтительно металлами, которые удалены или содержание которых уменьшено, являются кобальт, медь, палладий, никель и железо. Композиции дополнительно стабилизированы путем добавления средств, которые могут поглощать или гасить активность свободных радикалов. Под термином "стабилизированный" в данной заявке подразумевают, что активность свободных радикалов в продукте, по существу, отсутствует или значительно уменьшена таким образом, что продукт не претерпевает неприемлемой потери или разложения пероксида и других ингредиентов композиции, в частности органических соединений, действующих как активные вещества, ароматизирующее вещество, отдушки, красители, реологический агент и материал упаковки. Таким образом, продукт сохраняет свои физические и химические свойства в течение продолжительного периода времени благодаря значительному уменьшению скорости разложения компонентов композиции по сравнению с нестабилизированными композициями. В данных композициях пероксидный компонент сохраняет большую часть своей первоначальной активности в качестве окислителя и противомикробного средства; активные компоненты сохраняют большую часть своей эффективности и активности, а ароматизирующие вещества, отдушки, красители и реологические агенты сохраняют способность к тому, чтобы придавать композиции желаемые эстетические свойства.

Эти и другие характеристики, аспекты и преимущества настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области техники после ознакомления с описанием настоящего изобретения.

Подробное описание изобретения

Так как описание данной заявки завершается формулой изобретения, в которой конкретно указано и четко заявлено настоящее изобретение, то полагают, что настоящее изобретение будет более понятным из приведенного ниже описания.

Все процентные содержания и соотношения в данной заявке указаны на массу от общей массы композиции, если не указано иное. Все процентные содержания, соотношения и количества ингредиентов, указанные в данной заявке, основаны на фактическом количестве ингредиента и не включают растворители, заполнители или другие вещества, с которыми ингредиент может быть скомбинирован в виде коммерчески доступного продукта, если не указано иное.

Все измерения, указанные в данной заявке, проведены при 25°C, если не указано иное.

В данной заявке термин "содержащий" означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие компоненты, которые не влияют на конечный результат. Данный термин охватывает термины "состоящий из" и "состоящий, по существу, из".

Как используется в данной заявке, термин "включать" и его варианты предназначены для того, чтобы быть неограничивающими таким образом, что перечисление элементов в списке не исключает остальные подобные элементы, которые также могут быть полезными в веществах, композициях, устройствах и способах в соответствии с настоящим изобретением.

Как используется в данной заявке, термины "предпочтительный", "предпочтительно" и их варианты относятся к осуществлениям настоящего изобретения, которые могут иметь определенный полезный эффект при определенных условиях. Однако предпочтительными также могут быть другие осуществления при тех же условиях. Дополнительно указание одного или более предпочтительных осуществлений не означает, что другие осуществления не являются полезными, и не предназначено для исключения остальных осуществлений из объема изобретения.

Под термином "композиция для ухода за полостью рта" или "оральная композиция" подразумевают продукт, который при стандартном курсе использования намеренно не проглатывают для системного введения конкретных лечебных средств, а который скорее остается в полости рта в течение времени, достаточного для существенного контактирования со всеми поверхностями зубов и/или тканями полости рта с целью оральной активности. В дополнение к очистке зубов для удаления зубного налета композиции для ухода за полостью рта предотвращают образование твердых назубных отложений и таких расстройств, как кариес, пародонтит и гингивит, а также устраняют и предотвращают неприятный запах изо рта, или галитоз, и образование зубного камня. Примеры форм продуктов для ухода за полостью рта включают зубную пасту, средство для чистки зубов, зубной гель, сублингвальный гель, раствор для полоскания полости рта, средство для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, мусс, пену, средства для ухода за зубными протезами, лепешки, жевательные таблетки или жевательную резинку и полоски или пленки для непосредственного нанесения или прикрепления к поверхностям полости рта.

Термин "средство для чистки зубов", как используется в данной заявке, означает пасту, гель или жидкие препараты, если не указано иное. Композиция для чистки зубов может представлять собой однофазную композицию или может быть комбинацией двух или более отдельных композиций для чистки зубов. Композиция для чистки зубов может находиться в любой желаемой форме, например с глубокими цветными полосками, поверхностными цветными полосками, многослойной, содержащей гель, окружающий пасту, или их любой комбинацией. Каждая композиция для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две и более отдельные композиции для чистки зубов, может находиться в физически изолированном отделении дозатора и может быть распределена одновременно.

Термин "дозатор", как используется в данной заявке, означает любой насос, тюбик или контейнер, приемлемый для дозирования композиций, таких как средства для чистки зубов и растворы для полоскания полости рта.

Термин "зубы", как используется в данной заявке, относится к натуральным зубам, а также к искусственным зубам или зубным протезам.

В данной заявке термины "винный камень" и "твердые назубные отложения" используют как взаимозаменяемые, относящиеся к минерализованным зубным налетам-биопленкам.

Термин "орально приемлемый носитель", как используется в данной заявке, включает любое безопасное и эффективное вещество для использования в композициях в соответствии с настоящим изобретением. Такие вещества включают традиционные добавки к композициям для ухода за полостью рта, включая, но не ограничиваясь приведенным, источники фторид-ионов, средства против образования зубного камня и зубного налета, средства, уменьшающие чувствительность зубов, остальные средства для отбеливания зубов, абразивы, такие как кремнезем, средства растительного происхождения, хелатирующие агенты, буферы, средства против окрашивания, бикарбонатные соли щелочных металлов, загустители, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, ароматизирующую систему, подсластители, ксилит, красители и их смеси.

Активные и другие ингредиенты, полезные в данной заявке, могут быть классифицированы или описаны в данной заявке в соответствии с их косметическими и/или терапевтическими полезными эффектами или в соответствии с их предположительным способом действия или функцией. Однако должно быть понятно, что активные и другие ингредиенты, полезные в данной заявке, могут, в некоторых случаях, обеспечивать более одного косметического и/или терапевтического полезного эффекта или функции, или могут иметь более одного способа действия. Поэтому классификации в данной заявке осуществлены для удобства и не предназначены для ограничения ингредиента конкретным указанным применением (применениями).

Основные и необязательные ингредиенты данных композиций описаны в приведенных ниже параграфах.

Источник пероксида

Данные композиции содержат источник пероксида в качестве основного ингредиента. Композиции для ухода за полостью рта содержат источник пероксидов, поскольку он имеет много полезных свойств для полости рта. Долгое время считали, что перекись водорода и другие пероксидсодержащие средства являются эффективными при лечении и/или профилактике кариеса, зубного налета, гингивита, пародонтита, запаха изо рта, зубного камня, рекуррентных афтозных язв, раздражения зубных протезов, поражения ортодонтического аппарата, постэкстракционной и постпериодонтальной хирургии, травматических поражений полости рта и инфекции слизистой оболочки, герпетическеского стоматита и т.п. Пероксидсодержащие средства в полости рта проявляют химико-механическое действие, генерируя тысячи мелких пузырьков кислорода, которые получены путем взаимодействия с тканями и ферментами слюны. Полоскание раствором для полоскания полости рта повышает такое специфичное химико-механическое действие. Такое действие было рекомендовано для доставки остальных средств в инфицированные десневые борозды. Пероксидные средства для полоскания полости рта предотвращают заселение и размножение анаэробных бактерий, которые, как известно, связаны с парадонтозом. Однако композиции, содержащие перекись водорода или другие соединения, высвобождающие пероксиды, в общем, сложно получать из-за проблем со стойкостью. Пероксиды или реакционноспособные соединения, полученные из пероксидов, взаимодействуют с остальными традиционными наполнителями в композиции и имеют тенденцию к нестойкости при хранении, непрерывно утрачивая способность к высвобождению активного или образующегося кислорода в течение относительно коротких периодов времени и уменьшая или разрушая желательную функцию наполнителей композиций. Такие наполнители включают, среди прочего, ароматизаторы, сенсорные материалы и красители, которые добавляют для повышения переносимости продукта для ухода за полостью рта.

Перекись водорода является предпочтительным источником пероксидов. Хорошо известно, что перекись водорода экзотермически разлагается на кислород и воду. Реакции, которые происходят с пероксидом, влияющие на стабильность пероксида и композиции, представляют собой а) разложение, b) окисление и с) восстановление. Чистая перекись водорода является относительно стабильной, но проблемы возникают в случае, если перекись водорода загрязнена или содержит примеси. Высококачественная (90%) Н2O2 имеет скорость разложения <0,0010%/час (<9%/год) при приблизительно 50°C. Таким образом, стабилизаторы добавляют к источникам перекиси водорода для уменьшения скорости разложения до допустимых уровней. Если все примеси или загрязнения могут быть удалены из перекиси водорода, то теоретически возможно получить продукт, который будет терять менее 0,5% своей концентрации при 30°C в течение 12 месяцев. Однако в действительности этого очень трудно достичь. Например, существует неизбежная утечка металлов из контейнеров, которые используют в процессе получения самого пероксида или в процессе получения готового продукта. Известно, что примеси переходных металлов катализируют разложение пероксидов.

В дополнение к реакционной способности "примесей", таких как металлы, на стабильность пероксида будут влиять другие факторы, включающие температуру и рН. Повышение температуры приводит к увеличению степени разложения пероксида. В общем, более высокое значение рН приводит к увеличению степени разложения пероксида. Разложение при высоких значениях рН проходит так, как показано ниже.

Н2O2 H+ + НO2- pKa 11.75
Н2O2+НO2- Н2O + O2 + ОН-
2O2 2O + O2

Разложение пероксида также происходит путем реакции с любым соединением или элементом, которые могут окисляться или восстанавливаться. Например, окисление органических соединений во время реакций обесцвечивания приводит к восстановлению пероксида до воды. Или восстановление окислителей может привести к окислению пероксида. Элементы или комплексы, которые могут иметь множество валентных состояний, в частности переходные металлы, являются очень хорошими катализаторами разложения. Скорость разложения зависит от вида переходного металла. Циклическое окислительно-восстановительное разложение также может происходить, если присутствуют такие вещества, как катализаторы, которые могут быть окислены и восстановлены, как проиллюстрировано следующими реакциями.

Н2O2 + Катализаторвосст. Катализаторокисл. + H2O
Н2O2 + Катализаторокисл. Катализаторвосст. + O2
2O2 2O + O2

Большая часть маршрутов разложения пероксида имеет место в щелочных условиях и поэтому пероксидсодержащие продукты, в общем, получают в кислых или умеренно-кислых средах. Однако даже в кислых средах опосредованное металлами свободнорадикальное разложение пероксида (имеющее название реакции Фентона) является основным маршрутом и приводит к значительной нестабильности композиции. Каталитическое разложение пероксида по механизму Фентона катализируется, в основном, тяжелыми металлами, в особенности переходными металлами, и оно начинается с образования гидроксильных свободных радикалов. Тип металла, его степень окисления, хелатированный он или коллоидный, и значение рН раствора являются факторами, которые могут влиять на степень прохождения реакции Фентона. Многие традиционно применяемые наполнители композиций, в особенности полимерные материалы содержат загрязнения микропримесями металлов, которые могут инициировать такую катализируемую металлами генерацию гидроксильных свободных радикалов. Гидроксильный свободный радикал является очень реакционноспособным радикалом, а свободнорадикальные реакции самораспространяются, становясь цепной реакцией, которая продолжается до образования конечного продукта. К этому времени в отсутствие каких-либо стабилизирующих средств, могут быть разрушены как пероксид, так и многие органические компоненты. После образования свободные радикалы могут свободно взаимодействовать со многими органическими соединениями в композиции. Такие свободные радикалы будут особенно реакционноспособными с соединениями, имеющими сопряженные двойные связи, например красящими веществами, красителями и многими ароматизирующими химическими веществами и химическими отдушками.

Катализируемое металлами свободнорадикальное разложение пероксида в кислых средах по механизму Фентона, в общем, задействует переходные металлы, в частности хром (Сr), марганец (Мn), железо (Fe), кобальт (Со), никель (Ni), медь (Сu), молибден (Мо), палладий (Pd), серебро (Ag) и платину (Pt). Реакции Фентона, в которых задействован переходной металл, такие как железо (Fe), проиллюстрированы ниже:

Первичные реакции:

Вторичные реакции:

В реакции Фентона бивалентного металла с пероксидом реакция (1) является быстрой определяющей скорость стадией, на которой бивалентный металл быстро расходуется с образованием гидроксильных свободных радикалов, но медленно восстанавливается, поскольку скорость реакции (4) гораздо меньше, чем скорость реакции (1).

Относительный порядок реакционной способности переходных металлов по отношению к пероксиду, приводящий к образованию свободных радикалов, показан ниже в виде значений относительного потенциала образования радикалов (RRFP), определенных при помощи хемилюминесцентного анализа, более подробно описанного ниже. В анализе измеряют усиление хемилюминесцентного сигнала каждого металла по сравнению с контрольным значением в отсутствие металла. Хемилюминесцентный сигнал представляет гидроксильные свободные радикалы, которые образуются (т.е. % увеличения по сравнению с контрольным значением = потенциалу образования радикалов). Анализы проводили в диапазоне концентраций от 10 мкг/мл до 0,0001 мкг/мл металла. Сумма всех значений в диапазоне концентраций определена как относительный потенциал образования радикалов. Чем выше значение RRFP, тем большим является потенциал образования радикалов металла. Значение RRFP может быть также представлено как индекс (RRFPI) по сравнению с Со, который был определен как имеющий наибольший потенциал и которому был присвоен индекс 100.

Металл Со Сu Pd Ni Fe Au Mn Mo Cr Pt
RRFP 503,87 340,13 231,58 188,64 149,04 57,28 13,95 7,52 8,92 6,99
RRFPI 100 67,5 45,96 37,43 29,57 11,36 2,76 1,49 1,77 1,38

Значения RRFP, приведенные выше, получали при помощи хемилюминесцентного анализа для контроля образования свободных радикалов, реакционноспособных метаболитов и перекиси водорода. Анализ основан на измерениях хемилюминесценции, возникающей при окислении люминола перекисью водорода [Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 2000, 43, 183-190]. В отсутствие свободных радикалов реакция, вероятно, идет через ионизацию пероксида с образованием гидропероксидного аниона как стадии, определяющей скорость. В присутствии переходного металла гидроксильный свободный радикал, полученный из пероксида (реакция Фентона), приводит к усилению интенсивности хемилюминесценции. [Journal of Pharmacology and Toxicological Methods, 2000, 44, 507-512].

Монодиссоциированный люминол (LH-) реагирует с гидроксильными радикалами (•ОН) при основных рН с образованием воды и диазамихинонового радикала (L-), который, в свою очередь, восстанавливает О2 до супероксидного аниона (O2-) и окисляется до 5-аминогифенталазин-1,4-диона (LН2). Реакция между L- и О2- приводит к образованию углерод-центрированного гидропероксидного аниона (LOO-), который преобразуется в переходный эндопероксид, который, в свою очередь, разлагается с образованием светового излучения и конечных продуктов, аминофталата (АР) и N2. В присутствии гидроксильных свободных радикалов реакция окисления люминола до аминофталата проходит более легко, приводя таким образом к усилению интенсивности хемилюминесцентного сигнала. Кислород-центрированные радикалы, такие как гидроксильные и алкоксильные радикалы, образованные путем гемолитического разложения гидропероксида, также приводят к фотоэмиссионному окислению люминола.

Люминол имеет интенсивные сигналы люминесценции при рН 9; однако интенсивность его сигнала уменьшается при рН 7. Для измерений при более низких значениях рН используют производное люминола, L-012 (натриевую соль 8-амино-5-хлор-7-фенилпиридо-[3,4-дипиридазин-1,4-(2Н,3Н)-диона), которая является высокочувствительным хемилюминесцентным зондом (приблизительно в 100 раз большая интенсивность сигнала, чем у люминола). Механизм хемилюминесценции

L-012 возможно подобен механизму хемилюминесценции люминола.

Для оценки относительного потенциала образования радикалов (RRFP) тестовых образцов, таких как соединения переходных металлов, тестовые образцы (образец переходного металла + буфер + пероксид + люминол или L-012) анализировали по сравнению с холостыми образцами (переходной металл + буфер + пероксид) и позитивным контролем (люминол или L-012 + буфер + пероксид).

Значения RRFP приводили как % усиления сигнала хемилюминесценции по сравнению с контрольным сигналом. При помощи хемилюминесцентного анализа, описанного выше, устанавливали допустимые уровни металлов, имеющих потенциал образования радикалов, в композициях. При этих уровнях способность металлов к опосредованию образования свободных радикалов отсутствует или значительно уменьшена, что приводит к стабилизации композиции. Допустимый уровень изменяется в зависимости от вида металла следующим образом: 1,8 ppb хрома (Сr), 0,6 ppb марганца (Мn), 9 ppb железа (Fe), 0,07 ppb кобальта (Со), 10 ppb никеля (Ni), 1 ppb меди (Сu), 0,3 ppb молибдена (Мо), 0,09 ppb палладия (Pd), 0,06 ppb серебра (Ag) и 0,045 ppb платины (Pt).

Данные пероксидсодержащие композиции, таким образом, получают так, чтобы они, по существу, были свободны от металлов, имеющих значительный потенциал образования радикалов, что означает, что концентрация таких металлов уменьшена до менее вышеуказанных пределов. Композиции могут быть получены путем использования способа извлечения металлов. Извлечение металлов может быть достигнуто путем использования катионнообменных смол (таких как смолы, которые поставляет Purolite Corporation или Resin Tech), фильтровальных дисков на полимерной основе (высокоэффективных фильтровальных дисков 3М Empore), хелатирующих агентов на полимерной основе (кремнезема, модифицированного этилендиамином, который поставляет Strem Chemicals, и кремнезема, модифицированного триаминтетраацетатом, QuadraPure AMPA от Aldrich Chemical Company). Способ включает пропускание жидкой композиции или наполнителей через подложку из вышеуказанных материалов, или обработку вышеуказанных материалов композицией или наполнителями в периодическом процессе на протяжении периода времени и отфильтровывание смолы/полимера, содержащих металлы, которые подлежат извлечению.

Источники пероксида включают пероксидные соединения, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты, персульфаты и их комбинации. Приемлемые пероксидные соединения включают перекись водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид цинка и их смеси. Предпочтительным перкарбонатом является перкарбонат натрия. Предпочтительные персульфаты включают оксоны.

Предпочтительные источники пероксида для использования в композициях для чистки зубов включают пероксид кальция и пероксид мочевины. Перекись водорода и пероксид мочевины являются предпочтительными для использования в композициях для полоскания полости рта. Следующие количества представляют собой количество пероксидного сырья, хотя источник пероксида может содержать ингредиенты иные, чем пероксидное сырье. Данная композиция может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 30%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 10%, и более предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% источника пероксидов от массы композиции.

Дополнительно к источнику пероксидов данные композиции для ухода за полостью рта могут содержать другие компоненты, которые описаны в приведенных ниже параграфах.

Поглотители/гасители свободных радикалов

Дополнительными желаемыми компонентами данных композиций являются добавки, которые действуют как поглотители/гасители свободных радикалов для дополнительного уменьшения активности свободных радикалов в композиции. Поглотители свободных радикалов связывают любые свободные радикалы, изначально образованные в композиции. Таким образом устраняют способность свободных радикалов к разложению органических компонентов с одновременной остановкой самораспространения каскадных реакций свободных радикалов на ранней стадии. По такому механизму разложение ингредиентов композиции, включая активные вещества, ароматизаторы, отдушки, красители и красящие вещества, поверхностно-активные вещества и загустители, остановлено или значительно снижено. Добавление поглотителей свободных радикалов в композиции в сочетании с обработкой композиций и/или ингредиентов для уменьшения содержания металлов приводит к получению данных композиций с высокой стабильностью.

Приемлемые поглотители и/или гасители свободных радикалов включают полифосфаты (содержащие среднее количество фосфатных групп от 2 до 125, такие как триполифосфат, n=3 и Glass H полифосфат, n=21); другие фосфатные соединения, такие как фосфат мононатрия, фосфат кальция, фосфат калия, глицерофосфат кальция, гипофосфит магния и фитаты; соединения олова, такие как станнат натрия, оксид олова, диоксид олова, хлорид олова, тартрат олова, фторид олова. Другие приемлемые поглотители радикалов включают фенолы (моно- и полигидрокси бензолы) и их производные, и алкил- и арил карбоксилаты, такие как описанные в патенте США №6,001,794, принадлежащем одному правообладателю. Примеры включают ВНА (бутилированный гидроксианизол), ВНТ (бутилированный гидрокситолуол), TBHQ (третичный бутилгидрохинон), пропил галлат, галловую кислоту (3,4,5-тригидроксибензойную кислоту), пирогаллол (1,2,3-тригидроксибензол), коричную кислоту, кофеиновую кислоту (3,4-дигидроксикоричную кислоту), кумаровую кислоту, протокатеховую кислоту (3,4-дигидроксибензойную кислоту), о-пирокатеховую кислоту (2,3-дигидроксибензойную кислоту), α-резорциловую кислоту (3,5-дигидроксибензойную кислоту), β-резорциловую кислоту (2,4-дигидроксибензойную кислоту), бензойную кислоту, толуиловую кислоту, феруловую кислоту, галловую кислоту, транс-ресвератрол, катехол, трет-бутил катехол, 2-метокси-фенол, 2-этокси-фенол, 4-аллил-катехол, 2-метокси-4-(2-пропенил)фенол.

Дополнительные поглотители радикалов включают флавоноиды, изофлавоноиды и другие фенольные производные, такие как кверцетин (3,3',4',5,7-пентагидроксифлавон), рутин (3,3',4',5,7-пентагидроксифлавон-3-рутинозид), морин, кемферол, физетин, изорамнетин, мирицетин, катехин, галлокатехин галлат, эпикатехин (ЕС), эпигаллокатехин (EGC), эпигаллокатехин галлат (EGCG), эпикатехин галлат (ECG), лейкоцианидол, олигомерные проантоцианиды, дельфинидин, мальвидин, 4-гидроксифенилуксусную кислоту; полисахариды, такие как курдлан (β-1,3-глюкановый полисахарид от Alkaligenes faecalis), карбоксиметил бетаглюкан натрия; витамины, аминокислоты и пищевые добавки, такие как салициловая кислота (2-гидроксибензойная кислота), восстановленный глутатион, мочевая кислота, аскорбиновая кислота, 2-монофосфат аскорбиновой кислоты, L-аскорбил стеарат, карнитин (4-N-триметиламмоний-3-гидроксимасляная кислота), метионин и фолиевая кислота.

Соединения, указанные выше, имеющие активность поглощения или гашения свободных радикалов, которые получены из природных источников, в особенности растений и трав, являются предпочтительными в данной заявке. Такие природные материалы являются полезными, поскольку имеют сильнодействующую активность поглощения радикалов и уже известны как безопасные для орального применения. Примеры источников таких материалов включают следующие масла и экстракты: розмарин (Rosmarinus officinalis), зеленый час, дубовая кора, клюква, женьшень, кожица винограда, Гингко билоба, зверобой (Hypericum undulatum); лаванда (Lavandula angustifolio); лаванда черешчатая (Lavandula pedunulata), мята лимонная (Melissa officinalis), шалфей (Salvia officinalis), мята круглолистная (Mentha suaveolens), кровохлебка малая (Sanguisorba minor), лавр (Laurus nobilis), Thymus vulgaris, Thymus pulegiodes, Rheum ribes, Globularia alypum L, Origanum majorana L, Melissae folium, Spiraea herba, Uvae ursi folium, Rubi fructose folium, Salicis cortex, Gerani robertiani herba, Serpylli herba, Fragaria herba folium, Hyptis fasciculote, Copernicia speciosa, Orhignya speciosa.

Полифосфаты также являются предпочтительными для использования в данной заявке в качестве поглотителей свободных радикалов. Обычно подразумевают, что полифосфат состоит из двух или более молекул, расположенных первоначально в линейной конфигурации, хотя могут присутствовать некоторые циклические производные. Желаемые неорганические полифосфатные соли включают пирофосфат, триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат среди прочего. Полифосфаты большие, чем тетраполифосфат, обычно встречаются в виде аморфных стеклообразных материалов. Предпочтительными в настоящем изобретении являются линейные полифосфаты, имеющие формулу:

ХО(ХРО3)nХ,

где Х представляет собой натрий, калий или аммоний, а n в среднем равен от приблизительно 3 до приблизительно 125. Предпочтительные полифосфаты включают полифосфаты, где n в среднем равен от приблизительно 3 до приблизительно 21, включая триполифосфат (n=3) и полифосфаты, коммерчески известные как Sodaphos (n≈6), Hexaphos (n≈3) и Glass H (n≈21) и произведенные FMC Corporation и Astaris. Такие полифосфаты могут быть использованы индивидуально или в комбинации. Способность к поглощению радикалов возрастает с увеличением количества фосфатных групп. Поэтому предпочтительным является использование более длинноцепочечных полифосфатов, таких как Glass H полифосфат со средней длиной цепи приблизительно 21. Известно, что полифосфаты чувствительны к гидролизу в композициях с высоким содержанием воды при кислых рН, в особенности ниже рН 5. Считают, что такие длинноцепочечные полифосфаты при гидролизе генерируют более короткоцепочечные полифосфаты, которые сохраняют эффективность в качестве поглотителей радикалов. Полифосфаты и другие поглотители радикалов также могут образовывать хелатные соединения с металлами, таким образом дополнительно уменьшая содержание таких металлов, которые опосредуют нежелательные реакции.

В дополнение или вместо полифосфатов могут быть использованы другие фосфорилированные соединения, включая полифосфорилированные инозитольные соединения, такие как фитиновая кислота, мио-инозитол пентакис(дигидрофосфат); мио-инозитол тетракис(дигидрофосфат), мио-инозитол трикис(дигидрофосфат) и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или их аммониевые соли. Предпочтительной в данной заявке является фитиновая кислота, также известная как мио-инозитол 1,2,3,4,5,6-гексакис (дигидрофосфат) или инозитол гексафосфорная кислота и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или ее аммониевые соли. В данной заявке термин "фитат" включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные инозитольные соединения.

Типично композиции в данной заявке содержат, по меньшей мере, 0,01% поглотителя радикалов или его смесей от массы всей композиции, предпочтительно от 0,04% до 10%, более предпочтительно от 0,05% до 2,0%, и наиболее предпочтительно от 0,05% до 1,0%. Также приемлемое массовое соотношение пероксида и поглотителя радикалов или его смесей в жидкой композиции в данной заявке составляет менее 500, предпочтительно менее 300 и более предпочтительно менее 200.

Ароматизирующая система

Ароматизирующую систему, содержащую ароматизаторы, подсластители и охлаждающие средства, обычно добавляют к композициям для ухода за полостью рта для уменьшения эстетически негативных явлений, связанных с ингредиентами, такими как сам пероксид, и для того чтобы придать наиболее приятный вкус продуктам для ухода за полостью рта и чтобы они были приемлемыми для потребителей. Композиции с приятным вкусом улучшают соблюдение потребителями назначенного или рекомендованного использования пероксидсодержащих продуктов. Однако большинство пероксидсодержащих продуктов для ухода за полостью рта, которые присутствуют на рынке, страдают из-за низкой привлекательности для потребителей, связанной с неприятным вкусом или ограниченным выбором ароматизаторов. Отмечено, что многие ароматизирующие химические вещества (ароматизаторы) нестабильны из-за наличия в них пероксида и реакционноспособных соединений, полученных из пероксида.

В данных композициях ароматизирующая система стабилизирована от разложения путем удаления или существенного уменьшения активности свободных радикалов в композициях и, следовательно, опосредованных радикалами реакций разложения ароматизаторов. Настоящее изобретение таким образом значительно расширяет ассортимент ароматизаторов для пероксидсодержащих продуктов. Под термином "стабилизированный" в данной заявке подразумевается, что разложение компонентов ароматизатора значительно уменьшено, таким образом минимизируя привкус и поддерживая свойства или профиль ароматизатора в течение срока годности продукта. Примеры ароматизирующих и придающих запах веществ, которые эффективно стабилизированы в соответствии с данными способами и могут быть включены в композиции с пероксидом, включают традиционные ароматизаторы, такие как ментол, метиловый эфир салициловой кислоты, этиловый эфир салициловой кислоты, метиловый эфир коричной кислоты, этиловый эфир коричной кислоты, бутиловый эфир коричной кислоты, этиловый эфир масляной кислоты, этилацетат, метиловый эфир антраниловой кислоты, изоамилацетат, изоамиловый эфир масляной кислоты, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, коричный альдегид, октанол, каприловый альдегид, дециловый спирт, дециловый альдегид, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, бензальдегид, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, ванилин, этилванилин, пропенил гуэтол, мальтол, этил мальтол, гелиотропин, анетол, дигидроанетол, карвон, оксанон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма декалактон, гамма ноналактон, гамма ундекалактон, 4-гидрокси-2,5-диметил-3(2Н)-фуранон, природные ароматизированные масла или экстракты, такие как масла или экстракты мяты перечной, мяты кудрявой, винтергрена, цитрусовых, апельсина, лайма, лимона, других фруктов и их смеси. Дополнительные примеры ароматизирующих химических веществ, которые могут быть стабилизированы в соответствии с настоящим изобретением, перечислены ниже и классифицированы в соответствии со структурными особенностями.

1. Алифатические насыщенные альдегиды:

Гексиловый альдегид - встречается в апельсиновом и лимонном масле,

Нониловый альдегид - встречается в масле из цитрусовых и розовом масле - цветочная композиция,

Ундециловый альдегид - цветочный восковой аромат, встречается в масле из цитрусовых,

Лауриновый альдегид - восковой аромат, который применяют в хвойном аромате и цитрусовой ноте,

Тридециловый альдегид - встречается в лимонном и огуречном масле.

2-Метилдециловый альдегид - альдегидный, напоминающий запах кожуры цитрусовых, восковой аромат зелени,

2-Метилундециловый альдегид - хвойная нота,

Фенилацетальдегид - гиацинтовая и розовая нота,

Дигидрокоричный альдегид - гиацинтовая и сиреневая композиция,

2-Фенилпропионовый альдегид - композиция соцветий,

3-(4-Этилфенил)-2,2-диметилпропионовый альдегид - оттенок свежего воздуха, напоминающий запах океанского бриза.

3-(3-Изопропилфенил)-бутаналь - цветочная нота.

2-метил-3-(-4-трет-бутил-фенил-фенил)-пропионовый альдегид - аромат, напоминающий запах ландышей.

2. Алифатические ненасыщенные альдегиды с изолированными двойными связями:

2,6-Диметил-5-гептен-1-аль - нота дыни и огурца.

Е-4-Деценаль - свежая натуральная нота, напоминающая цитрусовые.

10-Ундеценаль (также 9-ундеценаль, 8-ундеценаль и 7-ундеценаль) - маслянистый, с металлическим привкусом, тяжелый цветочный аромат зелени,

2-Додеценаль - цитрусовая нота, напоминающая апельсиново-мандариновый запах,

2,6,10-Триметил-5,6-ундекадиеналь - фруктовый аромат,

Цитронеллаль - бальзаминово-мятный аромат,

4-(4-Метил-3-пентен-1-ил)-3-циклогексен карбоксальдегид - фруктовый, слегка напоминающий цитрусовый аромат,

4-(4-Гидрокси-4-метилпентил)-3-циклогексен карбоксальдегид - аромат, напоминающий ландышевый.

3. Алифатические и ароматические углеводороды, спирты, эфиры и О-, N- и/или S-гетероциклы с изолированными двойными связями:

α- и γ-Терпинен - травянисто-цитрусовый аромат,

α-Терпинил ацетат - лавандовый и бергамотовый тип,

α-Фелландрен - цитрусовый аромат,

Изопулегол (8-п-ментен-3-ол) - придает холодящее ощущение,

α- и β-Пинен - компонент многих эфирных масел, например масла из кожуры мандарина,

Аллиловый эфир феноксиуксусной кислоты - зеленый, сладковатый, травянисто-фруктовый аромат,

Изоэвгенол - гвоздичный аромат,

Метиловый эфир изоэвгенола - слабовыраженный гвоздичный аромат,

Метиловый эфир эвгенола - слабовыраженный пряный слегка травянистый аромат,

Эвгенол ацетат - фруктово-гвоздичный аромат.

Фарнезол - аромат липового цвета.

Неролидол - основная нота в цветочном аромате.

Розеноксид (изобутенил метилтетрагидропиран) - розовый и цветочный аромат.

Линалоол оксид - лавандовая нота.

4. Алифатические сопряженные кетоны.

Нуткатон (4,4α-диметил-6-изопропенил-4,4α,5,6,7,8-гексагидро-3Н-нафтален-2-он)-аромат грейпфрута,

Цедрил метил кетон - стойкий древесный аромат,

Цис-жасмон - жасминовый аромат,

Дигидрожасмон - типичный жасминовый аромат,

6,7-дигидро-1,1,2,3,3-пентаметил-4(5Н)-инданон - хвойный мускусный аромат,

3-Метил-2-циклопентен-2-ол-1-он - карамельная нота.

Один или более из данных ароматизаторов, в общем, применяют в композициях в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 5% от массы композиции.

Композиция для ухода за полостью рта будет, необязательно, содержать от приблизительно 0,04% до 1,5% охлаждающих средств, таких как ментол, ментоловые эфиры и другие производные, карбоксамиды, кетали, диолы и их смеси. Примерами охлаждающих средств, полезных в данных композициях, являются параментановые карбоксамидные агенты, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, коммерчески известный как "WS-3", N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как "WS-23", и другие соединения этого ряда, известные как WS-5, WS-11, WS-14 и WS-30. Дополнительные приемлемые охлаждающие средства включают 3-1-ментоксипропан-1,2-диол, известный как ТК-10, который производит Takasago; ментонглицеринацеталь, известный как MGA; ментоловые эфиры, такие как ментилацетат, ментилацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat®, который поставляет Haarmann и Reimer, и мономентилсукцинат, известный под торговой маркой Physcool, от V. Mane. Термины "ментол" и "ментил", которые используются в данной заявке, включают право- и левовращающие изомеры таких соединений и их рацемические смеси. ТК-10 описан в патенте США №4,459,425, Amano et аl,, выданном 10 июля 1984 г. WS-3 и другие соединения описаны в патенте США № 4,136,163, Watson, et al., выданном 23 января 1979 г.

Ароматизирующая система будет типично содержать подсластитель. Приемлемые подсластители включают хорошо известные в данной области техники подсластители, включая как натуральные, так и искусственные подсластители. Некоторые приемлемые водорастворимые подсластители включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулеза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертированный сахар (смесь фруктозы и галактозы, производных сахарозы), частично гидролизованный крахмал, сухая кукурузная патока, дигидрохальконы, монеллин, стевиозид и глицирризин. Приемлемые водорастворимые искусственные подсластители включают растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, цикламатные соли, натриевую, аммониевую или кальциевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-К), сахарин в форме свободной кислоты и т.п. Остальные приемлемые подсластители включают подсластители на дипептидной основе, такие как подсластители - производные L-аспарагиновой кислоты, такие как L-аспартил-L-фенилаланинметиловый эфир (аспартам) и вещества, описанные в патенте США №3,492,131, L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4-тетраметил-3-тиэтанил)-D-аланинамид гидрат, метиловые эфиры L-аспартил-L-фенилглицерина и L-аспартил-L-2,5-дигидрофенил-глицина, L-аспартил-2,5-дигидро-L-фенилаланин, L-аспартил-L-(1-циклогексиен)-аланин и т.п. быть использованы водорастворимые подсластители, полученные из встречающихся в природе водорастворимых подсластителей, такие как хлорированное производное обычного сахара (сахароза), известные, например, под описанием продукта сукралозы, а также подсластители на основе протеинов, такие как thaumatoccous danielli (Тауматин I и II). Композиция предпочтительно содержит от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% подсластителя, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% от массы композиции.

Дополнительно ароматизирующая система может содержать средства, вызывающие слюноотделение, средства, вызывающие ощущение теплоты, и средства, вызывающие потерю чувствительности. Такие средства присутствуют в композициях в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 10%, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% от массы композиции. Приемлемые средства, вызывающие слюноотделение, включают Jambu®, производимый компанией Takasago. Примерами средств, вызывающих ощущение теплоты, являются капсикум и никотинатные эфиры, такие как бензил никотинат. Предпочтительные средства, вызывающие потерю чувствительности, включают бензокаин лидокаин, масло цветов гвоздики и этанол.

Другие активные агенты

Данные композиции могут необязательно содержать другие активные агенты, в особенности противомикробные средства, которые обеспечивают активность против оральных бактериальных патогенов и нежелательных условий, вызванными такими патогенами, включая налет, гингивит, парадонтоз и неприятный запах изо рта. Такие средства включают водонерастворимые, некатионные противомикробные средства, такие как галогенированные дифениловые эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил- и ароматические галогенфенолы, резорцин и его производные, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, эфиры бензойной кислоты и галогенированные карбанилиды. Водорастворимые противомикробные средства включают соли четвертичного аммония и соли бис-дигуанида, а также монофосфат триклозана. Средства на основе четвертичного аммония включают средства, в которых один или два заместителя на четвертичном азоте имеют длину углеродной цепи (типично алкильной группы) от приблизительно 8 до приблизительно 20, типично от приблизительно 10 до приблизительно 18 атомов углерода, тогда как оставшиеся заместители (обычно алкильная или бензильная группа) содержат меньшее количество атомов углерода, такое как от приблизительно 1 до приблизительно 7 атомов углерода, типично, метальные или этильные группы. Додецилтриметиламмоний бромид, тетрадецилпиридиний хлорид, бромид домифена, N-тетрадецил-4-этилпиридиний хлорид, додецил-диметил(2-феноксиэтил)аммоний бромид, бензил-диметилстеариламмоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, кватернизированный 5-амино-1,3-бис(2-этил-гексил)-5-метил-гексагидропиридин, бензалконий хлорид, безетоний хлорид и метил-бензетоний хлорид являются примерами типичных антибактериальных средств на основе четвертичного аммония. Другими соединениями являются бис[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, которые описаны в патенте США 4206215 (Bailey), выданном 3 июня 1980 г. Другие противомикробные средства, такие как соли меди, соли цинка и соли олова, также могут быть включены в состав композиции. Также полезны ферменты, включая эндогликозидазу, папаин, декстраназу, мутаназу и их смеси. Такие средства описаны в патенте США 2,946,725, выданном 26 июля 1960 г. Norris et al., и в патенте США 4,051,234, выданном 27 сентября 1977 г. Gieske et al. Предпочтительные противомикробные агенты включают соли цинка, соли олова, цетилпиридиний хлорид, хлоргексидин, триклозан, монофосфат триклозана и ароматизированные масла, такие как тимол. Триклозан и другие средства такого типа описаны в Parran, Jr. et al., патенте США 5,015,466, выданном 14 мая 1991 г., и в патенте США 4,894,220, выданном 16 мая 1990 г. Nabi et al. Такие средства обеспечивают благоприятный эффект против образования зубного налета и типично присутствуют в количестве от приблизительно 0,01% до приблизительно 5,0% от массы композиции.

В частности, для композиций для полоскания полости рта предпочтительным активным веществом является цетилпиридиний хлорид (СРС), соединение четвертичного аммония с алифатической цепью (С=16), классифицированное как катионное поверхностно-активное средство (The United States Pharmacopeia-23, The National Formulary 18, p.329, 1995). Такое средство имеет как позитивно заряженный гидрофильный участок, так и гидрофобный участок. Было показано, что СРС обладает противомикробной активностью по отношению к ряду оральных бактерий (R.N.Smith, et al., "Inhibition of Intergeneric Co-aggregation Among Oral Bacteria by Cetylpyridimium Chloride, Chlorhexidine Digluconate and Octenidine Dihydrochloride," J. of Periodontcd Research, 1991, 26: 422-429), Механизм действия СРС зависит от способности данной позитивно заряженной молекулы взаимодействовать с негативно заряженными анионными участками на стенках бактериальных клеток. Данные композиции содержат цетилпиридиний хлорид в количестве как минимум приблизительно 0,035%, типично от приблизительно 0,045% до приблизительно 1,0% или от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,10% от массы композиции.

К данным композициям может быть добавлен другой необязательный активный агент, который представляет собой средство для снижения дентиновой чувствительности, для контроля гиперчувствительности, такой как соли калия, кальция, стронция и олова, включая нитрат, хлорид, фторид, фосфаты, пирофосфаты, полифосфат, цитрат, оксалат и сульфат.

В дополнение к компонентам, описанным выше, данные композиции могут содержать дополнительные необязательные компоненты, которые вместе имеют название орально приемлемых носителей, которые описаны в последующих параграфах.

Орально приемлемые носители

Орально приемлемый носитель содержит один или более совместимых твердых или жидких наполнителей или разбавителей, которые приемлемы для местного орального введения. Под термином "совместимый", который используется в данной заявке, подразумевается, что компоненты композиции способны смешиваться без взаимодействия таким способом, который существенно будет снижать стабильность и/или эффективность композиции.

Носители или наполнители в соответствии с настоящим изобретением могут включать обычные и традиционные компоненты для средств для чистки зубов, неабразивных гелей, сублингвальных гелей, полосканий для полости рта, зубных эликсиров, средств для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, жевательных резинок, лепешек и освежающих дыхание мятных средств, которые более подробно описаны ниже в данной заявке.

Выбор носителя для применения в основном определяют по способу, при помощи которого композицию вводят в полость рта. Материалы носителей для зубной пасты, зубного геля включают абразивные вещества, пенообразующие вещества, связующие вещества, увлажнители, ароматизаторы и подсластители и т.д., как описано, например, в патенте США № 3,988,433 (Benedict). Материалы носителей для композиций двухфазного средства для чистки зубов описаны в патентах США №№ 5,213,790, выданном 23 мая 1993 г., 5,145,666, выданном 8 сентября 1992 г., и 5,281,410, выданном 25 января 1994 г., все принадлежат Lukacovic et al. и в патентах США №№4,849,213 и 4,528,180 (Schaeffer). Материалы носителей для средств для полоскания полости рта, зубных эликсиров или средств для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке типично содержат воду, ароматизаторы и подсластители и т.д., как описано, например, в патенте США № 3,988,433 (Benedict). Материалы носителей для лепешек типично содержат сладкую основу; материалы носителей для жевательных резинок содержат гуммиоснову, ароматизаторы и подсластители, как описано в, например, патенте США 4,083,955 (Grabenstetter et al.). Материалы носителей для саше типично содержат пакет для саше, ароматизаторы и подсластители. Для сублингвальных гелей, которые применяют для доставки активных веществ в зубнодесневые карманы или участки рядом с ними, выбирают "носитель для сублингвальных гелей", как описано, например, в патентах США №5,198,220 и 5,242,910, оба принадлежат Damani. Носители, приемлемые для получения композиций в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны в данной области техники. Их выбор будет зависеть от таких второстепенных характеристик, как вкус, цена и стойкость при хранении и т.д.

Композиции в соответствии с настоящим изобретением также могут быть в виде неабразивных гелей и сублингвальных гелей, которые могут быть водными или неводными. В еще одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает зубной инструмент, пропитанный данной композицией. Зубной инструмент включает инструмент для непосредственного контакта с зубами и другими тканями полости рта, где данный инструмент пропитывают или покрывают данной композицией. Зубной инструмент может представлять собой пропитанные волокна и полимерные материалы в виде зубной нити или ленты для чистки межзубных промежутков, стружки, полосок и пленок.

В предпочтительном осуществлении, композиции в соответствии с настоящим изобретением находятся в форме средств для чистки зубов, таких как зубные пасты, зубные гели и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и зубных гелей, в общем, содержат в дополнение к компонентам, которые описаны выше, одно или более зубных абразивных веществ (от приблизительно 6% до приблизительно 50%), поверхностно-активных веществ (от приблизительно 5%), увлажнителей (от приблизительно 10% до приблизительно 55%), ароматизаторов (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластителей (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%), красителей (от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%) и воды (от приблизительно 2% до приблизительно 45%). Такая зубная паста или зубной гель также могут содержать одно или больше противокариесных средств (от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,3% в виде фторид-иона) и средств против отложений зубного налета (от приблизительно 0,1% до приблизительно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат, по существу, все не являющиеся жидкими компоненты.

Остальными предпочтительными осуществлениями настоящего изобретения являются жидкие продукты, включая средства для полоскания полости рта или зубные эликсиры, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, растворы для зубов и промывные жидкости. Компоненты таких средств для полоскания рта и средств для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке типично содержат в дополнение к компонентам, описанным выше, один или более следующих компонентов: воду (от приблизительно 45% до приблизительно 95%), этанол (от приблизительно 0% до приблизительно 25%), увлажнитель (от приблизительно 0% до приблизительно 50%), поверхностно-активное вещество (от приблизительно 0,01% до приблизительно 7%), ароматизатор (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластитель (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%) и краситель (от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,5%). Такие средства для полоскания рта и средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке также могут содержать одно или более противокариесных средств (от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,3% в виде фторид-иона) и средство против отложений зубного налета (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%). Компоненты растворов для зубов, в общем, содержат один или более следующих компонентов: воду (от приблизительно 90% до приблизительно 99%), консервант (от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%), загуститель (от 0% до приблизительно 5%), ароматизатор (от приблизительно 0,04% до приблизительно 2%), подсластитель (от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%) и поверхностно-активное вещество (от 0% до приблизительно 5%).

Виды орально приемлемых носителей или наполнителей, которые могут быть введены в композиции в соответствии с настоящим изобретением, описаны в приведенных ниже параграфах наряду с конкретными неограничивающими примерами.

Источник фторид-ионов

Общеизвестно, что водорастворимое фтористое соединение присутствует в средствах для чистки зубов и других оральных композициях в количестве, достаточном для того, чтобы получить концентрацию фторид-иона в композиции, и/или его используют в концентрации от приблизительно 0,0025 мас.% до приблизительно 5,0 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,005 мас.% до приблизительно 2,0 мас.%, чтобы обеспечить противокариесную эффективность. Широкое разнообразие веществ, дающих фторид-ион, может быть использовано в качестве источников растворимого фторида в данных композициях. Примеры приемлемых веществ, дающих фторид-ион, приведены в патенте США № 3,535,421, от 20 октября 1970 г. (Briner et al.) и в патенте США № 3,678,154, от 18 июля 1972 (Widder et al). Примеры источников фторид-иона включают фторид олова, фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторид индия, фторид аммония и многие другие. Фторид олова и фторид натрия, а также их смеси являются предпочтительными.

Абразивные вещества

Зубные абразивные вещества, полезные в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают множество различных веществ. Выбранное вещество должно быть веществом, которое является совместимым в пределах рассматриваемой композиции и чрезмерно не истирает дентин. Приемлемые абразивные вещества включают, например, кремнеземы, включая гели и осажденную фазу, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, ортофосфат дигидрат дикальция, пирофосфат кальция, фосфат трикальция, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные вещества, такие как продукты конденсации мочевины и формальдегида в виде частиц.

Другим классом абразивных веществ для применения в данных композициях является термореактивная полимеризованная смола, которая описана в патенте США № 3,070,510, выданном Cooley & Grabenstetter 25 декабря 1962 г. Приемлемые смолы включают, например, меламины, фенольные смолы, мочевины, меламин-мочевины, меламин-формальдегиды, мочевину-формальдегид, меламин-мочевина-формальдегиды, сшитые эпоксиды и сшитые полиэфиры.

Зубные абразивные вещества на основе кремнезема различных типов являются предпочтительными ввиду их уникальных преимуществ - исключительной очистки зубов и полирующих свойств без чрезмерного истирания эмали или дентина зубов. В данной заявке абразивные полирующие вещества на основе кремнезема, а также другие абразивные вещества обычно имеют средний размер частиц в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 30 микрон, и предпочтительно от приблизительно 5 до приблизительно 15 микрон. Абразивное вещество может представлять собой осажденный кремнезем или гели на основе кремнезема, такие как ксерогели на основе кремнезема, описанные Pader et al., в патенте США № 3,538,230, выданном 2 мая 1970 г. и DiGiulio в патенте США № 3,862,307, выданном 21 января 1975 г. Примеры включают ксерогели на основе кремнезема, которые производит под торговым названием "Syloid" компания W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division и осажденные вещества на основе кремнезема, такие как выпускаемые компанией J.M. Huber Corporation под торговым названием Zeodent®, в особенности кремнеземы, получившие название Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 128, Zeodent® 109 и Zeodent® 129. Типы зубных абразивных веществ на основе диоксида кремния, используемых в зубных пастах в соответствии с настоящим изобретением, описаны более подробно Wason в патенте США №4,340,583, выданном 29 июля 1982 г.; и в патентах США №5,603,920, выданном 18 февраля 1997 г.; 5,589,160, выданном 31 декабря 1996 г.; 5,658,553, выданном 19 августа 1997 г.; 5,651,958, выданном 29 июля 1997 г.; и 6,740,311, выданном 25 мая 2004 г, принадлежащих одному правообладателю.

Могут быть использованы смеси абразивных веществ, такие как смеси абразивных веществ Zeodent® различных степеней на основе кремнезема, перечисленные выше. Общее количество абразивного вещества в композициях для чистки зубов в соответствии с настоящим изобретением типично составляет от приблизительно 6 мас.% до приблизительно 70 мас.%;

зубные пасты предпочтительно содержат от приблизительно 10% до приблизительно 50% абразивных веществ от массы композиции. Композиции раствора для зубов, средства ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, средства для полоскания полости рта и неабразивного геля в соответствии с настоящим изобретением типично не содержат абразивного вещества или содержат его небольшое количество.

Средство против образования зубного налета

Данные композиции также необязательно могут содержать дополнительное средство против образования зубного налета, такое как пирофосфатная соль, в качестве источника пирофосфатного иона. Пирофосфатные соли, полезные в данных композициях, включают пирофосфатные соли дищелочных металлов, пирофосфатные соли тетращелочных металлов и их смеси. Дигидропирофосфат динатрия (Nа2Н2Р2O7), пирофосфат тетранатрия (Na4P2O7) и пирофосфат тетракалия (К4Р2O7) в их негидратированной, а также гидратированных формах являются предпочтительными соединениями. В композициях в соответствии с настоящим изобретением пирофосфатная соль может присутствовать в одной из трех форм: преимущественно растворенной, преимущественно нерастворенной или в виде смеси растворенного и нерастворенного пирофосфата.

Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, относятся к композициям, в которых как минимум один источник пирофосфатных ионов присутствует в количестве, достаточном доли обеспечения как минимум приблизительно 1,0% свободных пирофосфатных ионов. Количество свободных пирофосфатных ионов может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 15%, от приблизительно 1,5% до приблизительно 10% в одном осуществлении, и от приблизительно 2% до приблизительно 6% в другом осуществлении. Свободные пирофосфатные ионы могут присутствовать в различных протонированных состояниях в зависимости от значения рН композиции.

Композиции, содержащие преимущественно нерастворимый пирофосфат, относятся к композициям, содержащим не более чем приблизительно 20% общего количества пирофосфатной соли, растворенной в композиции предпочтительно менее чем приблизительно 10% общего количества пирофосфатной соли, растворенной в композиции. Пирофосфат тетранатрия является предпочтительной пирофосфатной солью в данных композициях. Пирофосфат тетранатрия может присутствовать в форме безводной соли или форме декагидрата, или в любых других видах, стабильных в твердом виде в композициях для чистки зубов. Соль присутствует в форме твердых частиц, которые могут быть в кристаллическом и/или аморфном состоянии, где размеры частиц данной соли предпочтительно достаточно малы, чтобы быть эстетически приемлемыми и легко растворимыми при применении. Количество пирофосфатной соли, полезной для получения данных композиций, представляет собой любое количество, эффективное для контроля образования тартратов, в общем, от приблизительно 1,5% до приблизительно 15%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 10%, и наиболее предпочтительно от приблизительно 3% до приблизительно 8% от массы композиции для чистки зубов.

Композиции также могут содержать смесь растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Могут быть использованы любые из вышеперечисленных пирофосфатных солей.

Пирофосфатные соли более подробно описаны в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-Interscience Publishers (1982).

Необязательные агенты для использования вместо или в комбинации с пирофосфатной солью включают такие известные вещества, как синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или малеиновой кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4,627,977, (Gaffar et al.), а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту, дифосфонаты (например, EHDP; АНР), полипептиды (такие, как полиаспарагиновая кислота и полиглутаминовая кислота) и их смеси.

Хелатирующие агенты

Другим необязательным агентом является хелатирующий агент, также называемый секвестрантом, такой как глюконовая кислота, винная кислота, лимонная кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Хелатирующие агенты способны образовывать комплексы с кальцием, обнаруженным в клеточных стенках бактерий. Хелатирующие агенты также могут разрушать налет путем удаления кальция из кальциевых мостиковых связей, которые помогают сохранять данную биомассу интактной. Однако нежелательно использовать хелатирующий агент, который имеет слишком высокое сродство к кальцию, так как это может привести к деминерализации зубов, что противоречит целям и намерениям настоящего изобретения. Приемлемые Хелатирующие агенты будут, в общем, иметь константу связывания кальция от приблизительно 101 до 105 для обеспечения улучшенной очистки при уменьшенном образовании зубного налета и твердых назубных отложений. Хелатирующие агенты также могут образовывать комплексы с ионами металлов и таким образом способствовать предупреждению их побочных эффектов по отношению к стабильности или внешнему виду средств. Хелатирование ионов, таких как железо или медь, помогает замедлить окислительное разложение готовых продуктов.

Примерами приемлемых хелатирующих агентов являются глюконат и цитрат натрия или калия; комбинация лимонной кислоты/цитрата щелочного металла; тартрат динатрия; тартрат дикалия; тартрат натрия калия; гидротартрат натрия; гидротартрат калия; полифосфаты натрия, калия или аммония и их смеси. Количества хелатирующего агента, приемлемого для использования в настоящем изобретении, составляют от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,5%, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,5% и более предпочтительно от приблизительно 1,0% до приблизительно 2,5%.

Другой группой хелатирующих агентов, подходящих для применения в настоящем изобретении, являются анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие вещества хорошо известны в данной области техники, их применяют в виде их свободных кислот или в виде частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и предпочтительно натрия) или аммония. Примерами являются 1:4-4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), имеющим молекулярную массу (М.М.) от приблизительно 30000 до приблизительно 1000000. Такие сополимеры доступны, например, как Gantrez AN 139 (М.М. 500000), AN119 (М.М. 250000) и S-97 фармацевтической степени чистоты (М.М. 70000) компании GAF Chemicals Corporation.

Другие рабочие полимерные поликарбоксилаты включают сополимеры 1:1 малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном или этиленом, последний доступен как, например, Monsanto ЕМА №1103, М.М. 10000 и ЕМА степени чистоты 61, и сополимеры 1:1 акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этил-акрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

Дополнительные рабочие полимерные поликарбоксилаты описаны в патенте США № 4,138,477, выданном 6 февраля 1979 г. Gaffar, и патенте США № 4,183,914, выданном 15 января 1980 г. Gaffar et al., и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым эфиром; полиакриловую, полиитаконовую и полималеиновую кислоты; и сульфоакриловые олигомеры с М.М. до 1000, доступные как Uniroyal ND-2.

Поверхностно-активные вещества

Данные композиции также могут содержать поверхностно-активные вещества, которые также обычно называют вспенивающими средствами. Приемлемыми поверхностно-активными веществами являются поверхностно-активные вещества, которые являются приемлемо стабильными и пенообразующими в широком диапазоне рН. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, неионным, амфотерным, цвиттер-ионным, катионным или их смесью.

Анионные поверхностно-активные вещества, полезные в данной заявке, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия), и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащих от 8 до 20 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия и моноглицеридсульфонаты натрия кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа. Другими приемлемыми анионными поверхностно-активными веществами являются саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, таураты, лаурил сульфоацетат натрия, лауроил изетионат натрия, лаурет карбоксилат натрия и додецил бензолсульфонат натрий. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ. Многие приемлемые анионные поверхностно-активные вещества описаны Agricola et al., патент США № 3,959,458, выдан 25 мая 1976 г. Данная композиция типично содержит анионное поверхностно-активное вещество в количестве от приблизительно 0,025% до приблизительно 9%, от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% в некоторых осуществлениях, и от приблизительно 0,1% до приблизительно 1% в других осуществлениях.

Другим приемлемым поверхностно-активным веществом является поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из саркозинатных поверхностно-активных веществ, изетионатных поверхностно-активных веществ и тауратных поверхностно-активных веществ. Предпочтительными для использования в данной заявке являются соли щелочных металлов или аммония таких поверхностно-активных веществ, такие как следующие натриевые или калиевые соли: лауроилсаркозинат, миристоилсаркозинат, пальмитоилсаркозинат, стеароилсаркозинат и олеоилсаркозинат. Саркозинатное поверхностно-активное вещество может присутствовать в композициях в соответствии с настоящим изобретением в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 2,5%, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2,0% от массы всей композиции.

Катионные поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают производные алифатических соединений четвертичного аммония, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от приблизительно 8 до 18 атомов углерода, такие как хлорид лаурил-триметиламмония; хлорид цетил-пиридиния; бромид цетил-триметиламмония; хлорид ди-изобутилфеноксиэтил-диметилбензиламмония; нитрит алкилтриметиламмония кокосового масла; фторид цетил-пиридиния и т.д. Предпочтительными соединениями являются фториды четвертичного аммония, описанные в патенте США №3,535,421 от 20 октября 1970 г. (Briner et al.), где названные фториды четвертичного аммония имеют моющие свойства. Определенные катионные поверхностно-активные вещества также могут действовать как бактерицидные средства в композициях, описанных в данной заявке. Катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлоргексидин, несмотря на то, что подходят для применения в настоящем изобретении, не являются предпочтительными из-за их способности окрашивать твердые ткани ротовой полости. Специалисты в данной области техники должны иметь в виду эту возможность и им следует вводить катионные поверхностно-активные вещества, только учитывая это ограничение.

Неионные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в композициях в соответствии с настоящим изобретением, включают соединения, полученные конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры приемлемых неионных поверхностно-активных веществ включают плуроники, полиэтиленоксидные конденсаты алкилфенолов, продукты, полученные при конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, этиленоксидные конденсаты алифатических спиртов, оксиды третичного амина с длинной цепью, оксиды третичного фосфина с длинной цепью, диалкилсульфоксиды с длинной цепью и смеси таких веществ.

Цвиттерионные синтетические поверхностно-активные вещества, полезные в настоящем изобретении, включают производные алифатических соединений четвертичного аммония, фосфония и сульфония, в которых алифатические радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь и в которых один из алифатических заместителей содержит от приблизительно 8 до 18 атомов углерода и один из алифатических заместителей содержит анионную водосолюбилизирующую группу, например карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат.

Приемлемые бетаиновые поверхностно-активные вещества описаны в патенте США 5,180,577 (Polefka et al.), выданном 19 января 1993 г. Типичные алкил-диметил-бетаины включают децилбетаин или 2-(N-децил-N,N-диметиламмоний)ацетат, кокобетаин или 2-(N-коко-N,N-диметиламмоний)ацетат, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.д. Примерами амидобетаинов являются кокоамидоэтилбетаин, кокоамидопропилбетаин, лаурамидопропилбетаин и подобные. Выбранными бетаинами предпочтительно являются кокоамидопропилбетаин и более предпочтительно лаурамидопропилбетаин.

Загустители

При получении зубных паст или гелей необходимо добавлять загустители для обеспечения желаемой консистенции композиции, желаемых характеристик высвобождения активного ингредиента при применении, стабильности при хранении и стойкости композиции и т.д. Приемлемые загустители включают индивидуальные карбоксивинилполимеры, карагенан, гидроксиэтилцеллюлозу, природные и синтетические смолы (например, вигум и лапонит) и водорастворимые соли целлюлозных эфиров, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза (CMC) и натрийкарбоксиметил-гидроксиэтилцеллюлоза или их комбинации. Также могут применяться природные смолы, такие как камедь карайи, ксантановая смола, аравийская камедь и трагакантовая камедь. Коллоидный силикат алюминия магния или тонкоизмельченный кремнезем может быть использован в качестве части загустителя для дополнительного улучшения структуры.

Приемлемые карбоксивинилполимеры, полезные в качестве загустителей или гелеобразующих агентов, включают карбомеры, которые являются гомополимерами акриловой кислоты, сшитыми с алкиловым эфиром пентаэритритола или алкиловым эфиром сахарозы. Карбомеры коммерчески доступны от B.F.Goodrich в виде серии Carbopol®, включая Carbopol 934, 940, 941, 956 и их смеси.

Могут быть использованы загустители, которые типично присутствуют в количестве от приблизительно 0,1% до приблизительно 15%, предпочтительно от приблизительно 2% до приблизительно 10%, более предпочтительно от приблизительно 4% до приблизительно 8% от массы всей композиции зубной пасты или геля. Более высокие концентрации могут быть использованы для жевательных резинок, лепешек и освежителей дыхания, саше, неабразивных гелей и сублингвальных гелей.

Увлажнители

Другим необязательным материалом носителя для данных композиций является увлажнитель. Увлажнитель служит для предотвращения отверждения композиции зубной пасты под действием воздуха, для того чтобы композиции давали ощущение влажности во рту, и в случае конкретных увлажнителей для придания композиции зубной пасты требуемой сладости ароматизатора. Количество увлажнителя на основе чистого увлажнителя обычно составляет от приблизительно 0% до приблизительно 70%, предпочтительно от приблизительно 5% до приблизительно 25% от массы композиции в данной заявке. Приемлемые увлажнители для применения в композициях в соответствии с настоящим изобретением включают пищевые многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбитол, ксилитол, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триметилглицин.

Смешанные носители

Вода, которую используют при получении коммерчески приемлемых оральных композиций, предпочтительно должна иметь низкое содержание ионов и не содержать органических примесей. Вода обычно составляет до 99% от массы водных композиций в данной заявке. Такие количества воды включают свободную воду, которую добавляют, плюс количество воды, которую вводят с другими веществами, такими как сорбитол.

Настоящее изобретение также может содержать бикарбонатную соль щелочного металла, которая может выполнять ряд функций, включая абразивную, уничтожающую запах, буферную и регулирующую рН. Бикарбонатные соли щелочных металлов растворимы в воде и, если не стабилизированы, имеют тенденцию к высвобождению диоксида углерода в водной системе. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является традиционно используемой бикарбонатной солью щелочного металла. Данная композиция может содержать от приблизительно 0,5% до приблизительно 30%, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 15%, и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 5% бикарбонатной соли щелочного металла.

Значения рН данных композиций может быть отрегулированы посредством применения буферных агентов. Буферные агенты, которые используются в данной заявке, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулирования значений рН таких водных композиций, как средства для полоскания полости рта и зубные растворы предпочтительно в диапазоне от приблизительно рН 4,0 до приблизительно рН 6,0 для стабильности пероксида. Буферные агенты включают бикарбонат натрия, фосфат мононатрия, фосфат тринатрия, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия. Буферные агенты типично присутствуют в количествах от приблизительно 0,5% до приблизительно 10% от массы всей данной композиции.

В данных композициях могут быть использованы полоксамеры. Полоксамер классифицируют как неионное поверхностно-активное вещество, которое может действовать как эмульгатор, связующее вещество, стабилизатор и выполнять другие родственные функции. Полоксамеры являются бифункциональными блок-полимерами, которые оканчиваются первичными гидроксильными группами, с молекулярными массами в диапазоне от 1000 до более 15000. Полоксамеры продают под торговым названием Pluronics и Pluraflo, от фирмы BASF. Предпочтительными полоксамерами для данного изобретения являются Poloxamer 407 и Pluraflo L4370.

Другие эмульгаторы, которые могут быть использованы в данных композициях, включают полимерные эмульгаторы, такие как эмульгаторы серии Pemulen®, доступные у B.F.Goodrich, которые являются преимущественно высокомолекулярными полимерами полиакриловых кислот, полезными в качестве эмульгаторов для гидрофобных веществ.

Также в данную композицию может быть добавлен диоксид титана. Диоксид титана представляет собой белый порошок, который придает композициям средств для чистки зубов непрозрачность. Количество диоксида титана обычно составляет от приблизительно 0,25% до приблизительно 5% от массы композиции.

Другие необязательные агенты, которые могут быть использованы в данных композициях, включают сополиолы диметикона, выбранные из сополиолов алкил- и алкокси-диметикона, таких как сополиолы C12-C20 алкилдиметикона, и их смеси. Особо предпочтительным является сополиол цетилдиметикона, продаваемый под торговым названием Abil EM90. Сополиол диметикона обычно присутствует в количестве от приблизительно 0,01 мас.%. до приблизительно 25 мас.%, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 5 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 0,5 мас.% до приблизительно 1,5 мас.%. Сополиолы диметикона способствуют обеспечению положительного благоприятного воздействия на зубы.

Способ применения

Настоящее изобретение также относится к способам обработки полости рта путем применения стабильных композиций, содержащих пероксид, таким как способ лечения и профилактики отложения зубного налета, гингивита и неприятного запаха из рта, способ отбеливания зубов, а также способ профилактики образования зубных камней. Преимущества данных композиций могут быть усилены со временем при повторном применении композиции.

Способ обработки в данной заявке включает контактирование зубных эмалевых поверхностей и слизистой оболочки полости рта субъекта с оральными композициями в соответствии с настоящим изобретением. Способ обработки может заключаться в чистке щеткой средством для чистки зубов или в полоскании суспензией средства для чистки зубов или жидкостью для полоскания полости рта. Другие способы включают контактирование местного орального геля, продукта для ухода за искусственными зубами, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке или других форм, с зубами и слизистой оболочкой полости рта субъекта. Субъект может быть любым человеком или животным, у которого поверхность зуба контактирует с оральной композицией. Термин «животное» включает комнатных домашних животных или других домашних животных, или животных, содержащихся в неволе.

Например, способ обработки может включать чистку зубов собаки одной из композиций средства для чистки зубов. Другой пример будет включать полоскание рта кошки оральной композицией в течение достаточного периода времени, чтобы увидеть благоприятный эффект. Средства для ухода за комнатными домашними животными, такие как жевательные резинки и игрушки, могут быть составлены таким образом, чтобы содержать данные оральные композиции. Композицию вводят в относительно гибкий, но жесткий и прочный материал, такой как кожевенное сырье, веревки из природных или синтетических волокон и полимерные изделия из нейлона, полиэфира или термопластичного полиуретана. Когда животные жуют, лижут или грызут средство, введенные активные элементы высвобождаются в полость рта животного в слюнную среду, что сравнимо с эффективной чисткой или полосканием.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют осуществления в рамках настоящего изобретения. Данные примеры представлены исключительно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения, поскольку возможно множество его изменений без отступления от сущности и объема изобретения.

Пример I. Композиции средств для полоскания полости рта

Композиции средств для полоскания полости рта IA - ID получали путем смешивания следующих ингредиентов, указанных в % от массы композиции. Композиция IA содержит Glass Н в качестве поглотителя радикалов. Композиции IB - ID обрабатывают хелатирующим агентом на полимерной подложке для уменьшения количества микропримесей металлов, наличие которых приводит к образованию свободных радикалов. Композиция IC содержит хлорид олова в качестве поглотителя радикалов; композиция ID содержит хлорид олова и пропилгаллат в качестве поглотителей радикалов.

Ингредиенты IA IB IC ID
Вода 84,62 61,83 85,32 61,51
Полоксамер 407 0,750 0,70 0,750 0,70
Глицерин 20,0 20,0
Пропиленгликоль 4,0 4,0
Glass H полифосфат 1,0
Хлорид олова 0,30 0,30
Пропилгаллат 0,02
Косметический пероксид 35% 4,28 4,28 4,28 4,28
Цетилпиридиний хлорид 0,10 0,10
Сахарин натрия 0,06 0,06
Сукралоза 0,05 0,05
Цитрат натрия 0,21 0,21
Лимонная кислота 0,05 0,05
Ароматизатор 0,05 0,05 0,05 0,05
Спирт 8,97 8,97 8,97 8,97

Пример II.Стабильность композиций

Стабильность данных композиций оценивали путем измерения любых изменений количеств пероксида, активного компонента (цетилпиридиний хлорида) и ароматизирующих компонентов при условиях хранения при 40°C и относительной влажности 75%.

Перекись водорода измеряли при помощи водно-совместимого количественного анализа на пероксиды PeroXOquant™, определяющего пероксид, основанного на окислении иона Fе2+ в ион Fe3+ в присутствии ксиленолового оранжевого. Сначала пероксид реагирует с сорбитолом, преобразуя его в пероксильный радикал, который, в свою очередь, инициирует окисление Fe2+ в Fe3+. Комплексы Fe3+ реагируют с красителем ксиленоловым оранжевым с образованием пурпурного продукта. Данный комплекс измеряют при помощи микропланшетного спектрофотометра при длине волны 595 нм для определения содержания перекиси водорода в образце. Предел погрешности данного способа составляет до приблизительно 10%.

Эффект от удаления металлов

Подготовили две партии композиции IB. Одну партию обрабатывали хелатирующим агентом на полимерной подложке для уменьшения микропримесей металлов, наличие которых может привести к образованию свободных радикалов. Вторую партию не обрабатывали. Результатом обработки являлось общее уменьшение содержания металлов и опосредованной металлами активности радикалов в композиции. Концентрация металлов (мкг/мл, ppb) в необработанных и обработанных образцах приведена в Таблице 1 ниже. Анализ на металлы проводили при помощи ICP-MS (индукционно-плазменной масс-спектрометрии) высокого разрешения от Elemental Analysis Inc, Lexington, KY. Количества некоторых металлов в образцах были меньшими, чем предел обнаружения в способе, и представлены ниже как значения ниже предела обнаружения.

Таблица 1
Анализ на металлы обработанных и необработанных образцов
Металл Сr Mn Fe Co Ni Сu Мо Pd Ag Pt
Необработанный 2,75 0,29 15,5 <0,051 <2,7 1,52 0,364 <0,076 <0,048 <0,033
Обработанный 1,63 0,49 5,89 <0,050 <2,7 0,64 0,163 <0,075 <0,048 <0,033

К композициям добавляли смесь ароматизаторов, состоящую из этилового эфира масляной кислоты, лимонена, децилового альдегида, метилового эфира салициловой кислоты, карвона и анетола (каждый ароматизирующий компонент в количестве 0,005%). Полученные в результате композиции растворов для полоскания полости рта упаковывали в бутыли из полиэтилентерефталата объемом по 500 мл и помещали в тестовую камеру ускоренной стабилизации при 40°C и относительном давлении 75%. Количество пероксида в образцах измеряли при помощи описанного выше способа, при этом значительные изменения обнаружены не были. Однако активность радикалов в необработанном образце была выше активности радикалов в обработанном образце, о чем свидетельствовала большая степень разложения ароматизирующих компонентов в необработанном образце. Количество каждого ароматизирующего компонента на 0, 17 и 31 день оценивали при помощи газовой хроматографии (GC). Результаты, представленные в Таблице 2 ниже, показывают % уменьшения количества каждого компонента и всего количества ароматизатора на 17 и 31 дни, начиная со дня 0. Обработка композиции для уменьшения уровней металлов приводила к увеличению стабильности ароматизатора, о чем свидетельствовало уменьшение количества определенных ароматизирующих компонентов, которые разлагаются. Некоторые ароматизирующие компоненты, например метиловый эфир салициловой кислоты, оказались более стабильными в присутствии пероксида, в то время как другие компоненты, такие как дециловый альдегид, лимонен и анетол, претерпевают значительное разложение и будут полностью потеряны, если композицию не обработают для удаления металлов. Обработка также стабилизировала композицию путем ингибирования потери пероксида.

Таблица 2
Компонент % уменьшения на 17 день % уменьшения на 31 день
Обработанный Необработанный Обработанный Необработанный
Этиловый эфир масляной кислоты 25 20 25 20
Лимонен 75 100 75 100
Дециловый альдегид 25 80 75 80
Метиловый эфир салициловой кислоты 0 0 0 0
Карвон 20 20 20 20
Анетол 60 100 80 100
Общий мас.% уменьшения колич. ароматизатора 33,33 51,72 40,74 55,17

Эффект поглотителей радикалов

Композицию IA, содержащую Glass H полифосфат в качестве поглотителя радикалов, сравнивали с образцом композиции IB (не содержащей поглотителя радикалов), который не обрабатывали для удаления металлов. Композиции содержали смесь ароматизаторов, состоящую из этилового эфира масляной кислоты, лимонена, децилового альдегида, метилового эфира салициловой кислоты, карвона и анетола (каждый ароматизирующий компонент в количестве 0,005%). Полученные в результате композиции растворов для полоскания полости рта упаковывали в бутыли из полиэтилентерефталата объемом по 500 мл и помещали в тестовую камеру ускоренной стабилизации при 40°C и относительном давлении 75%. Количество каждого ароматизирующего компонента на 0, 17 и 31 день оценивали при помощи газовой хроматографии (GC). Результаты, представленные в Таблице 3 ниже, показывают, что добавление полифосфатного поглотителя радикалов привело к увеличению стабильности определенных ароматизирующих компонентов, таких как этиловый эфир масляной кислоты, лимонен, дециловый альдегид и анетол. Такое сочетание обоих способов добавления поглотителей радикалов и обработки для удаления металлов приведет к значительному повышению стабильности композиции.

Таблица 3
Компонент % уменьшения на 17 день % уменьшения на 31 день
Формула IA Формула IВ Формула IA Формула IВ
Этиловый эфир 0 20 0 20
масляной кислоты
Лимонен 25 100 25 100
Дециловый альдегид 20 80 40 80
Метиловый эфир 25 0 25 0
салициловой кислоты
Карвон 50 20 50 20
Анетол 60 100 80 100
Общий мас.% 33,33 51,72 43,3 55,17
уменьшения колич.
ароматизатора

Стабильность цетилпиридиний хлорида (СРС)

Получали две партии композиции 1В для полоскания, в которых исходная концентрация цетилпиридиний хлорида (СРС) в качестве противомикробного агента составляла 0,10%. Одну партию обрабатывали хелатирующим агентом на полимерной подложке для уменьшения микропримесей металлов, наличие которых могло привести к образованию свободных радикалов. Вторую партию не обрабатывали. Полученные в результате композиции растворов для полоскания полости рта упаковывали в бутыли из полиэтилентерефталата объемом по 500 мл и помещали в тестовую камеру ускоренной стабилизации при 40°C и относительном давлении 75%. Концентрацию СРС измеряли при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с УФ-детекцией. Результаты, приведенные в Таблице 4 ниже, демонстрируют, что уменьшение загрязнения переходными металлами предотвращало разложение СРС.

Таблица 4.
Концентрация СРС, м.ч.
Дни 0 17 31 60 90 % уменьшения количества СРС
Обработанная композиция IB 1028 1047 1048 1041 1041 Без изменений
Необработанная композиция IB 1023 1012 1006 987 978 4,4%

Подробное исследование продуктов разложения было проведено при помощи методик ЖХ-МС-МС (жидкостная хроматография - масс-спектроскопия) и было найдено, что маршрут разложения СРС опосредован гидроксильными радикалами, как показано ниже^

Все величины и значения, описанные в данной заявке, не предназначены для строгого ограничения приведенными точными численными значениями. Взамен этого, если не указано иное, каждая такая величина предназначена для обозначения как процитированного значения, так и функционального эквивалента в диапазоне около данного значения. Например, величина, приведенная как "40 мм", предназначена для обозначения "приблизительно 40 мм".

Все документы, процитированные в подробном описании настоящего изобретения, являются в соответствующих частях включенными в данную заявку путем ссылки;

цитирования любых документов не должны быть истолкованы как допущение того, что они представляют собой известный уровень техники по отношению к настоящему изобретению. В тех случаях, когда какое-либо значение или определение термина в данном письменном документе противоречит какому-либо значению или определению термина в документе, который включен в данную заявку путем ссылки, то значение или определение, которое имеет термин в данном документе, будет определяющим.

В то время как конкретные осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники будет очевидно, что другие различные изменения и модификации могут быть осуществлены, не выходя за пределы объема и существа настоящего изобретения. Поэтому оно предназначено для того, чтобы вся формула, которая прилагается, охватывала все такие изменения и модификации, которые входят в объем настоящего изобретения.

1. Композиция для ухода за полостью рта, содержащая
(a) от приблизительно 0,01% до приблизительно 30% источника пероксида от массы композиции,
(b) ароматизирующую систему, содержащую один компонент или смесь компонентов, выбранных из ароматизаторов, охладителей и подсластителей, и
(c) орально приемлемый носитель,
при этом концентрация в композиции металлов, имеющих потенциал образования радикалов, составляет не более, чем 1,8 ppb хрома (Сr), 0,6 ppb марганца (Мn), 9 ppb железа (Fe), 0,07 ppb кобальта (Со), 10 ppb никеля (Ni), 1 ppb меди (Сu), 0,3 ppb молибдена (Мо), 0,09 ppb палладия (Pd), 0,06 ppb серебра (Ag) и 0,045 ppb платины (Pt).

2. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что источник пероксида выбран из группы, состоящей из пероксидов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, персульфатов и их смесей.

3. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что источник пероксида выбран из группы, состоящей из перекиси водорода, пероксида мочевины, пероксида кальция, перкарбоната натрия и их смесей.

4. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что ароматизирующая система содержит от 0,001 до 5% от массы композиции одного из природных или синтетических ароматизаторов или их смеси.

5. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поглотитель или гаситель свободных радикалов.

6. Композиция для ухода за полостью рта по п.5, отличающаяся тем, что поглотитель или гаситель свободных радикалов выбран из фосфатных и полифосфатных соединений, соединений олова, моно- и полигидрокси бензолов и их производных, алкил- и арил карбоксилатов и их смесей.

7. Композиция для ухода за полостью рта по п.6, отличающаяся тем, что поглотитель или гаситель свободных радикалов содержит фосфатное соединение, выбранное из полифосфата, содержащего среднее количество фосфатных групп от о 2 до 125, полифосфорилированного инозитольного соединения и их солей щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммониевых солей.

8. Композиция для ухода за полостью рта по п.7, отличающаяся тем, что поглотитель или гаситель свободных радикалов содержит полифосфат, содержащий среднее количество фосфатных групп от 3 до 21.

9. Композиция для ухода за полостью рта по п.5, отличающаяся тем, что поглотитель или гаситель свободных радикалов содержит вещество, выбранное из пропилгаллата, катехина, галлокатехин галлата, эпикатехина (ЕС), эпигаллокатехина (EGC), эпигаллокатехин галлата (EGCG), эпикатехин галлата (ECG) и проантоцианидинов, или их смесь.

10. Композиция для ухода за полостью рта по п.5, отличающаяся тем, что поглотитель или гаситель свободных радикалов содержит хлорид олова.

11. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит противомикробное активное вещество, выбранное из цетилпиридиний хлорида, домифен бромида, солей цинка, солей олова, хлоргексидина, триклозана, монофосфата триклозана и их смесей.

12. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что ароматизирующая система содержит один охладитель или смесь охладителей, выбранных из ментола, ментоловых эфиров, карбоксамидов, кеталей и диолов.

13. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что находится в форме, выбранной из зубной пасты, средства для чистки зубов, сублингвального геля, средства для полоскания полости рта, средства для ароматизации полости рта в аэрозольной упаковке, мусса, пены и отбеливающего геля.

14. Композиция для ухода за полостью рта по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит от 0,035 до 1,0 мас.% противомикробного средства на основе четвертичного аммония.

15. Композиция для ухода за полостью рта по п.14, отличающаяся тем, что средство на основе четвертичного аммония содержит цетилпиридиний хлори.

16. Способ стабилизации композиции для ухода за полостью рта по любому из пп.1-15, по которому указанную композицию подвергают процессу извлечения металлов, имеющих потенциал образования свободных радикалов, содержащему этапы, на которых:
обеспечивают взаимодействие указанной композиции с материалом, обеспечивающим извлечение металлов, в течение заданного периода времени путем пропускания жидкой композиции через подложку из указанного материала или путем обработки указанного материала жидкой композицией, и
отфильтровывают смолу/полимерсодержащие металлы, которые подлежат извлечению.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что указанный материал, обеспечивающий извлечение металлов, выбран из группы состоящей из катионнообменных смол, фильтровальных дисков на полимерной основе и хелатирующих агентов на полимерной основе.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к вязкоупругому гелю для применения в дерматологии. .

Изобретение относится к области косметологии и представляет собой способ получения эмульсионного косметического средства, включающий поэтапное диспергирование в растворителе при комнатной температуре малорастворимых компонентов, при этом компоненты вводят в установку с мощным гидроакустическим воздействием, в которой производят диспергирование компонентов и кавитационную гомогенизацию эмульсии с последующей расфасовкой, отличающийся тем, что режим резонансной акустической кавитации формируется внутри проточной механической колебательной системы-канала прямоугольного сечения с большой стороной а и малой стороной b соответственно, генерирование звуковых колебаний осуществляется синфазно на обеих противоположных сторонах а с амплитудой, превышающей порог акустической кавитации для движущейся многофазной среды, состоящей из смешиваемых ингредиентов, причем амплитуда колебаний подбирается оптимальной для различных этапов приготовления эмульсии, а частота f звуковых колебаний подбирается равной резонансной частоте всего канала с элементами присоединенной массы, которую определяют любым известным способом, при этом меньшее расстояние b между стенками канала выбирается кратным четверти длины волны, возбуждаемой в данной многофазной среде b=(k/4)*(C/f), k=1,2,3, , где f - частота генерируемых колебаний, Гц, С - скорость звука в многофазной среде, м/с, b - расстояние между стенками канала, м.
Изобретение относится к средствам личной гигиены и представляет собой композицию для личной чистки, включающую переносчик и пленку, которая включает первое множество частей и второе множество частей, при этом первое множество частей включает первый функциональный материал и первый полимер, имеющий первую растворимость в воде, а указанное второе множество частей включает второй функциональный материал и второй полимер, имеющий вторую растворимость в воде.
Изобретение относится к средствам личной гигиены и представляет собой композицию для личной чистки, включающую переносчик и пленку, которая включает первое множество частей и второе множество частей, при этом первое множество частей включает первый функциональный материал и первый полимер, имеющий первую растворимость в воде, а указанное второе множество частей включает второй функциональный материал и второй полимер, имеющий вторую растворимость в воде.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к косметологии и представляет собой косметическое средство, содержащее производное витамина Е в качестве солюбилизирующего агента, представленное приведенной ниже формулой (I), или его соль: где R1, R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или метильную группу; R4 представляет собой атом водорода, алканоильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, группу SO3 H, группу Р(O)(ОН)2, группу СН2СООН или группу СОСН2CH(SO3H)COOH; ЕО представляет собой этиленоксидную группу; ВО представляет собой бутиленоксидную группу; k и n независимо представляют собой любое из чисел от 0 до 30 (однако k и n одновременно не принимают значение 0); и m представляет собой любое из чисел от 0 до 30 и компоненты, которые обычно применяются в косметических средствах.

Изобретение относится к области косметики. .

Изобретение относится к косметической промышленности, а именно к созданию сухой порошкообразной композиции для устранения неприятных запахов изо рта, обладающей ароматизирующим и освежающим действием.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.
Изобретение относится к лечению и профилактике ожирения и может быть использовано для снижения массы тела как животных, так и людей. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области к области фармации, в частности фитотерапии, и может применяться для лечения лекарственного гепатита. .
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается разработки медицинского средства для лечения воспалительных заболеваний пародонта и слизистой оболочки полости рта.
Наверх