Композиции и способы диагностики и лечения опухоли

Изобретение относится к биотехнологии и представляет собой антитело, способное связывать ассоциированный с опухолью антигенный полипептид ТАТ10772. Кроме того представлены конъюгат антитела с лекарственным средством, фармацевтический состав, способ ингибирования клеточной пролиферации, способ лечения опухолей, экспрессирующих ТАТ10772, анализ для обнаружения клеток опухоли, а также набор для лечения опухолей. Изобретение может использоваться при лечении опухолей, экспрессирующих ассоциированный с опухолью антигенный полипептид ТАТ10772. 7 н. и 34 з.п. ф-лы, 45 ил., 11 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Выделенное антитело, способное связывать ТАТ 10772 и содержащее три гипервариабельные области легкой цепи (HVR-L1, HVR-L2 и HVR-L3) и три гипервариабельные области тяжелой цепи (HVR-H1, HVR-H2 и HVR- Н3) или его антигенсвязывающий фрагмент, где:
(а) HVR-L1 состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:119;
(б) HVR-L2 состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из последовательностей, представленных SEQ ID NO:120-121;
(в) HVR-L3 состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:122;
(г) HVR-H1 состоит из аминокислотной последовательности, представленной в SEQ ID NO:123;
(д) HVR-H2 состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из представленных в SEQ ID NO:124-127; и (е) HVR-H3 состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из представленных в SEQ ID NO:128-183.

2. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VH, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:184-193.

3. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VL, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:194-197.

4. Выделенное антитело по п.1, дополнительно содержащее последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VH, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:184-193, и последовательность акцепторного человеческого консенсусного каркасного участка VL, выбранную из одной из последовательностей, представленных в SEQ ID NO:194-197.

5. Антитело по п.1, представляющее собой химерное или гуманизированное антитело.

6. Антитело по п.1, конъюгированное с ингибирующим рост агентом.

7. Антитело по п.1, конъюгированное с цитотоксическим агентом.

8. Антитело по п.7, в котором цитотоксический агент выбран из группы, включающей токсины, антибиотики, радиоактивные изотопы или нуклеолитические ферменты.

9. Антитело по п.7, в котором цитотоксический агент представляет собой токсин.

10. Антитело по п.9, в котором токсин выбран из группы, включающей майтансиноид и калихеамицин.

11. Антитело по п.9, в котором токсин представляет собой майтансиноид.

12. Антитело по п.1, которое продуцируется в бактериях.

13. Антитело по п.1, которое продуцируется в СНО-клетках.

14. Антитело по п.1, которое индуцирует гибель клетки, с которой оно связывается.

15. Антитело по п.14, где клетка представляет собой клетку рака яичника.

16. Антитело по п.1, которое несет обнаруживаемую метку.

17. Антитело по п.16, которое включает последовательность VH, которая приведена в SEQ ID NO:208.

18. Антитело по п.16, которое включает последовательность VL, которая приведена в SEQ ID NO:211.

19. Антитело по п.16, которое включает последовательность VH, которая приведена в SEQ ID NO:208, и последовательность VL, которая приведена в SEQ ID NO:211.

20. Конъюгат антитела с лекарственным средством, включающий антитело, ковалентно присоединенное посредством линкера с одним или несколькими частицами лекарственного средства, представляющего собой токсин, где соединение имеет формулу
Ab-(L-D)p
или его фармацевтически приемлемая соль, где
Аb - является антителом по п.1,
L - является линкером,
D - частицей лекарственного средства, представляющего токсин, и
р равно от 1 до 20.

21. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где Аb представляет собой 3А5 или 11D 10.

22. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где D является майтансиноидом.

23. Конъюгат антитела с лекарственным средством по 22, где майтансиноидом является DM1.

24. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где D является ауристатином.

25. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.24, где ауристатином является ММАЕ или MMAF.

26. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где L является MC-val-cit-PAB или МС.

27. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где L является SMCC, SPP или ВМРЕО.

28. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, выбранный из формул Ab-MC-val-cit-PAB-MMAE, Ab-MC-val-cit-PAB-MMAF, Ab-МС-ММАЕ, Ab-MC-MMAF, Ab-SPP-DM1 и Ab-SMCC-DM1.

29. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.28, где Аb представляет собой 3А5 или 11D 10.

30. Конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20, где антитело присоединено к линкеру посредством цистеинтиола антитела.

31. Фармацевтический состав, предназначенный для лечения опухолей, экспрессирующих ТАТ 10772, и включающий конъюгат антитела с лекарственным средством по п.20 и фармацевтически приемлемый растворитель, носитель или эксципиент.

32. Фармацевтический состав по п.31, дополнительно содержащий терапевтически эффективное количество хемотерапевтического агента, выбранного из летрозола, оксиплатины, доксетаксела, 5-FU, лейковорина, лапатиниба и гемцитабина.

33. Способ ингибирования клеточной пролиферации, включающий обработку клеток опухоли млекопитающего, экспрессирующей ТАТ 10772, в клеточной культуральной среде конъюгатом антитела с лекарственным средством по п.21, при котором пролиферация клеток опухоли ингибируется.

34. Способ по п.33, в котором клетка представляет собой клетку рака яичника.

35. Способ лечения опухолей, экспрессирующих ТАТ10772, предусматривающий введение пациенту фармацевтического состава по п.31.

36. Способ по п.35, в котором опухоль выбрана из группы, включающей рак простаты, рак мочевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак груди, рак толстой кишки и рак яичника.

37. Способ по п.35, при котором пациенту вводят хемотерапевтический агент в комбинации с конъюгатом антитела с лекарственным средством, где хемотерапевтический агент выбирают из группы, включающей летрозол, оксиплатину, доксетаксел, 5-FU, лейковорин, лапатиниб и гемцитабин.

38. Анализ для обнаружения клеток опухоли, включающий:
(а) обработку клетки конъюгатом антитела с лекарственным средством по п.21; и
(б) определение величины связывания конъюгата антитела с лекарственным средством с клетками.

39. Анализ по п.38, в котором клетка представляет собой клетку рака простаты, поджелудочной железы, легкого, груди, толстой кишки и яичника.

40. Набор, включающий
конъюгат антитела с лекарственным средством по п.21;
контейнер; и
упаковку с вкладышем или наклейкой, в которой указывается, что соединение может быть использовано для лечения опухолей, характеризующихся сверхэксперссией связанного с опухолью функционально активного полипептида, включающего аминокислотную последовательность, которая на 80% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO:2.

41. Набор по п.40, где опухоль выбрана из группы, включающей рак простаты, рак мочевыводящих путей, рак поджелудочной железы, рак легких, рак груди, рак толстой кишки и рак яичника.