Антагонисты нейропилина
Изобретение относится к биотехнологии. Описаны новые антитела к NRP1, включающие вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, который включает аминокислотную последовательность RASQSISSYLA (SEQ ID NO:123), CDRL2, который включает аминокислотную последовательность GASSRAS (SEQ ID NO:124), и CDRL3, который включает QQYMSVPIT (SEQ ID NO:125), и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, который включает аминокислотную последовательность GFSFSSEPIS (SEQ ID NO:126), CDRH2, который включает аминокислотную последовательность SSITGKNGYTYYADSVKG (SEQ ID NO:127), и CDRH3, который включает аминокислотную последовательность WGKKVYGMDV (SEQ ID NO:128). Описано также применение антител в исследовательских, диагностических и терапевтических целях. Изобретение позволяет расширить арсенал средств для борьбы с расстройствами, связанными с патологическим ангиогенезом. 15 н. и 20 з.п. ф-лы, 11 ил., 5 табл.
Текст описания приведен в факсимильном виде.
1. Антитело к нейропилину-1 (NRP1), которое специфически связывает NRP1 и включает вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, который включает аминокислотную последовательность RASQSISSYLA (SEQ ID NO:123), CDRL2, который включает аминокислотную последовательность GASSRAS (SEQ ID NO:124), и CDRL3, который включает QQYMSVPIT (SEQ ID NO:125), и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, который включает аминокислотную последовательность GFSFSSEPIS (SEQ ID NO:126), CDRH2, который включает аминокислотную последовательность SSITGKNGYTYYADSVKG (SEQ ID NO:127), и CDRH3, который включает аминокислотную последовательность WGKKVYGMDV (SEQ ID NO:128).
2. Антитело к нейропилину-1 (NRP1), которое специфически связывает NRP1 и включает вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3 и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4.
3. Антитело по п.2, представляющее собой антитело YW64.3.
4. Антитело к нейропилину-1 (NRP1), которое специфически связывает NRP1 и включает вариабельную область легкой цепи, содержащую CDRL1, который включает аминокислотную последовательность RASQYFSSYLA (SEQ ID NO:129), CDRL2, который включает GASSRAS (SEQ ID NO:130), и CDRL3, который включает QQYLGSPPT (SEQ ID NO:131), и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDRH1, который включает аминокислотную последовательность GFTFSSYAMS (SEQ ID NO:132), CDRH2, который включает аминокислотную последовательность SQISPAGGYTNYADSVKG (SEQ ID NO:133), и CDRH3, который включает аминокислотную последовательность ELPYYRMSKVMDV (SEQ ID NO:134).
5. Антитело к нейропилину-1 (NRP1), которое специфически связывает NRP1 и содержит вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5 и вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWV SQISPAGGYTNYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCA RGELPYYRMSKVMDVWGQGTLVTVSS.
6. Антитело по п.5, где антитело представляет собой YW107.4.87.
7. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело обладает способностью связываться как с мышиным NRP1, так и с человеческим NRP1.
8. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело представляет собой моноклональное антитело.
9. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело представляет собой биспецифическое антитело.
10. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело представляет собой гуманизированное антитело.
11. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело представляет собой антитело человека.
12. Антитело по любому из пп.1-6, где антитело представляет собой синтетическое антитело.
13. Применение антитела к NRP1 по любому из пп.1-12 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения нарушения, ассоциированного с патологическим ангиогенезом у млекопитающего.
14. Применение по п.13, где нарушение представляет собой рак.
15. Применение по п.14, где рак выбран из группы, включающей рак молочной железы, колоректальный рак, немелкоклеточный рак легкого, неходжкинскую лимфому (NHL), почечный рак, рак предстательной железы, рак печени, рак головы и шеи, меланому, рак яичника, мезотелиому, множественную миелому и глиобластому.
16. Применение по п.15, где лечение включает также применение второго терапевтического агента.
17. Применение по п.16, где второй терапевтический агент представляет собой агент, выбранный из группы, включающей антиангиогенный агент, антинеопластическую композицию, химиотерапевтический агент и цитотоксический агент.
18. Применение по п.17, в котором антиангиогенный агент представляет собой антагонист VEGF.
19. Применение по п.18, в котором антагонист VEGF представляет собой антитело к hVEGF.
20. Применение по п.19, в котором антитело к hVEGF обладает способностью связываться с тем же эпитопом VEGF, что и антитело А4.6.1.
21. Применение по п.20, в котором антитело к hVEGF представляет собой бевасизумаб или ранибизумаб.
22. Применение по п.16, в котором второй терапевтический агент представляет собой ингибитор тирозинкиназного рецептора, выбранный из группы, включающей ваталаниб (РТК787), эрлотиниб (TARCEVA®), OSI-7904, ZD6474 (ZACTIMA®), ZD6126 (ANG453), ZD1839, сунитиниб (SUTENT®), семаксаниб (SU5416), AMG706, AG013736, иматиниб (GLEEVEC®), MLN-518, СЕР-701, РКС-412, лапатиниб (GSK572016), VELCADE®, AZD2171, сорафениб (NEXAVAR®), XL880 и CHIR-265.
23. Полинуклеотид, кодирующий антитело к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-12.
24. Вектор, обеспечивающий экспрессию антитела к нейропилину-1(NRP1) и включающий полинуклеотид по п.23.
25. Клетка-хозяин, предназначенная для получения антитела к нейропилину-1 (NRP1) и включающая вектор по п.24.
26. Способ получения антитела к нейропилину-1 (NRP1), предусматривающий экспрессию вектора по п.24 в подходящей клетке-хозяине.
27. Способ по п.26, дополнительно включающий извлечение антитела к нейропилину-1 (NRP1).
28. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом, включающая эффективное количество антитела к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемые добавки.
29. Набор для диагностики или лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом, включающий эффективное количество антитела к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-12 и приемлемые добавки.
30. Контейнер для диагностики или лечения расстройств, связанных с патологическим ангиогенезом, включающий эффективное количество антитела к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-12 и приемлемые добавки.
31. Способ ингибирования связывания NRP1 с семафорином у субъекта, включающий введение эффективного количества антитела к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-6, где антитело к нейропилину-1 (NRP1) ингибирует связывание NRP1 с семафорином.
32. Способ ингибирования связывания NRP1 с VEGF у субъекта, включающий введение эффективного количества антитела к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.7-12, где антитело к нейропилину-1 (NRP1) ингибирует связывание NRP1 с VEGF.
33. Способ по п.32, где образец получен от пациента, у которого диагностируется расстройство, связанное с патологическим ангиогенезом.
34. Способ обнаружения белка NRP1 в образце, предусматривающий этап контактирования образца с антителом к нейропилину-1 (NRP1) по любому из пп.1-12; и обнаружение связывания антитела к нейропилину-1 (NRP1) с белком NRP1.
35. Способ по п.33, где расстройство является раком.
