Способ получения противорвотного препарата


 


Владельцы патента RU 2439057:

ЭМКЬЮАР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ЛИМИТЕД (IN)

Настоящее изобретение относится к способу получения оптически чистого противорвотного лекарственного средства, R-(+)-ондансетрона, включающему стадии: а) обработка ондансетрон гидрохлорида основанием, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид металла или карбонат или бикарбонат; b) обработка свободного основания ондансетрона R/S-(+)-п-толуилтартаровой кислотой в смеси диметилформамида и воды с получением соли 3-R/S-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты; с) фракционная перекристаллизация соли 3-R/S-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты из смеси диметилформамида и воды, при необходимости, в присутствии затравки с получением соли 3-R-(+)-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты требуемой энантиомерной чистоты; и обработка основанием с получением свободного основания 3-R-(+)-ондансетрона, при этом вначале соль ондансетрона растворяют в воде при комнатной температуре и затем к раствору добавляют диметилформамид, после чего смесь нагревают до 80-85°С, затем охлаждают до 60°С и при этой температуре фильтруют, причем соотношение объемов воды и диметилформамида в смеси составляет 2:1; d) обработка свободного основания R-(+)-ондансетрона соляной кислотой в присутствии спирта в качестве растворителя с получением гидрохлорида 3-R-(+)-ондансетрона. Предложенный способ требует меньших временных затрат и обеспечивает более высокую чистоту продукта по сравнению с известными способами-аналогами. 3 з.п. ф-лы.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному, осуществимому в промышленном масштабе способу получения R-(+)-ондансетрона, т.е. R-(+)-ондансетрона в виде основания и его фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов с высокой оптической чистотой.

Уровень техники

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному, осуществимому в промышленном масштабе способу получения R-(+)-ондансетрона, т.е. R-(+)-ондансетрона в виде основания и его фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов с высокой оптической чистотой.

Ондансетрон гидрохлорид дигидрат, т.е. зофран (1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-4Н-карбазол-4-он) представляет собой белый или желтоватый порошок, растворимый в воде и в нормальном физиологическом растворе.

http://www.accessdata.fda.gov/drugsaftda_docs/label/2010/020103s029,020605s013,020

781s0131bl.pdf

Имеются сведения (см. ЕР 0101562 В), что (R) изомер ондансетрона (соединение I) обладает выраженной противорвотной активностью и используется для облегчения тошноты и рвоты, вызванных применением противоопухолевых химиотерапевтических препаратов и повышенной дозы радиотерапевтического облучения.

Имеются сообщения о том, что оптически чистый R-(+)-ондансетрон может быть использован при лечении когнитивных заболеваний, таких как деменция и возрастные нарушения памяти, в качестве конкурентного антагониста серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ3.

Ондансетрон в виде свободного основания представляет собой рацемическую смесь 1:1 оптических изомеров, называемых энантиомерами R и S. Рацемическая смесь свободного основания ондансетрона представляет собой дигидрат и вводится внутрь в виде хлористоводородной соли. Рацемическая смесь свободного основания ондансетрона является антагонистом рецептора 5-гидрокситриптамина (5-Ht3 или серотонина). В течение многих лет проводилось изучение роли серотонина и соответственно фармакологии свободного основания ондансетрона применительно к различным условиям (Phillis, J.W., The Pharmacology of Synapses, Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, А. и др. Annual Rev. Of Pharmacology and Therapeutics 30, 307-348, 1990).

Соединение (II): Рацемическая смесь соединения (I)

Для лекарственных препаратов стереохимическая чистота имеет важное значение, особенно в тех случаях, когда прописываемое лекарственное средство обнаруживает хиральность. Известно, что L-форма β-адреноблокатора пропранолола в 100 раз более активна, чем D-изомер. Большое значение оптической чистоты обусловлено тем, что некоторые изомеры являются не просто инертными, а могут фактически ухудшать состояние, как это оказалось в случае с лекарственным препаратом талидомид, D-энантиомер которого является безопасным седативным средством, а L-энантиомер - сильным тератогеном.

Ондансетрон в виде свободного основания обладает противорвотной активностью и обеспечивает лечение и снижение симптомов различных заболеваний в различных условиях, но при этом вызывает некоторые вредные побочные действия. Было установлено, что оптически чистый R-(+) изомер свободного основания ондансетрона является эффективным противорвотным средством, которое может использоваться в качестве дополнительной терапии для устранения тошноты и рвоты, вызываемых химио- и радиотерапевтическими средствами, при этом снижаются обычные побочные эффекты: головная боль, запоры, утомляемость, седативный эффект, летаргия, увеличение уровня трансаминазы, которые ассоциируются с рацемической смесью, т.е. смесью R(+) и S(-) изомеров (ЕР 1022025 и ЕР 0591434).

В ЕР 0191562 описано приготовление смеси энантиомеров ондансетрона и разделение смеси с использованием R/S-толуил-ди-п-толуил тартаровой (винной) кислоты. Свободное основание ондансетрона в результате обработки (-) дитолуилтартратом в метаноле приводит к образованию R,S-соли, которая при кристаллизации из водного DMF образует R-ондансетрон тартратную соль. Описанная процедура разделения приводит к образованию требуемой R-ондансетрон тартратной соли с выходом менее 30% после кристаллизации в 25-44 объемах DMF в течение 3 дней с энантиомерной чистотой (избытком) (е.е.) 95%, как определено методом ЯМР. Известный способ разделения не позволяет получать фармацевтически приемлемый продукт с высокой степенью хиральной чистоты. В связи с вышеизложенным объектом настоящего изобретения является обеспечение способа приготовления R(+)ондансетрона в виде свободного основания с высокой степенью хиральной чистоты (равной, по крайней мере, 99% е.е.).

Использование R(+)стереоизомера ондансетрона в виде свободного основания приводит к четкому дозозависимому увеличению эффективности, ослаблению нежелательных побочных эффектов и улучшению терапевтического индекса. Поэтому желательно обеспечить создание такой фармацевтической композиции, которая использовала бы в первую очередь R-(+)изомер ондансетрона в виде свободного основания и по существу не содержала S-(-) стереоизомер ондансетрона.

Таким образом, существует необходимость в разработке способа получения энантиомерно чистого ондансетрона, который обеспечил бы

(a) более высокую оптическую чистоту

(b) укорочение временного цикла

(c) уменьшение трудозатрат и увеличение рентабельности производства.

Цели изобретения

Первой целью изобретения является разработка способа получения R-ондансетрона с наиболее высокой степенью чистоты.

Второй целью изобретения является разработка способа получения R-ондансетрона за укороченный промежуток времени.

Третьей целью изобретения является разработка способа получения R-ондансетрона с меньшими трудозатратами с большей рентабельностью.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение направлено на получение R-(+)-зофрана в виде свободного основания, имеющего хиральную чистоту, близкую к 99,5% е.е. Изобретение также обеспечивает получение R-(+)-ондансетрона, имеющего хиральную чистоту около 99%.

Настоящее изобретение раскрывает способ получения соли соединения (I), включающий стадии:

a) получение рацемического ондансетрона в виде свободного основания путем обработки гидрохлорида ондансетрона основанием, выбранным из группы, содержащей гидроксид металла, или карбонат, или бикарбонат;

b) обработка свободного основания ондансетрона 3-R/S-п-толуил тартаровой кислотой в водном диметилформамиде (DMF), затравка соответствующей солью 3-R-ондансетрон-п-толуила тартаровой кислоты с получением соли 3-R/S-ондансетрон-п-толуил тартаровой кислоты соединения (II);

c) перекристаллизация соли ондансетрона 3-R/S-п-толуил тартаровой кислоты с использованием водного диметилформамида (DMF) в качестве растворителя и получением R-(+)-энантиомера соединения (I);

d) получение R-(+)-ондансетрона путем обработки НСl в спирте.

Свободное основание ондансетрона получают из 2-водной соли его гидрохлорида путем обработки гидроксидом металла, или карбонатом, или бикарбонатом, в которых металл выбирают из группы, представленной щелочным или щелочноземельным металлом. Предпочтительным щелочным металлом является натрий и калий. Предпочтительным основанием является гидроксид щелочного металла, выбранный из группы, содержащей гидроксид натрия или гидроксид калия.

Используемый растворитель выбирают из группы, содержащей галогенсодержащие растворители. Растворитель может быть галогензамещенным углеводородом, таким как СНСl3, CH2Cl2 и т.д., или водным спиртом, метанолом, этанолом. Предпочтительно, если спиртовой раствор обрабатывают водным бикарбонатом. Полученное таким образом основание может быть выделено фильтрацией. Выделение свободного основания проводят на второй стадии. Разделяющий агент может быть выбран либо из R-, либо из S-п-толуил тартаровой кислоты.

Следующая стадия включает разделение соли 3-R/S-п-толуилтартаровой кислоты путем кристаллизации. Используемый для кристаллизации растворитель может быть выбран из группы, содержащей эфиры, амиды, кетоны, спирты, воду или их смеси. Предпочтительным растворителем является амид. Амид выбирают из группы, содержащей диметилформамид или диметилацетамид. Амидный растворитель может быть использован в сочетании (2:1) с водой.

Настоящее изобретение имеет следующие преимущества: требуемая соль получается как результат фракционной перекристаллизации из комбинации (2:1) амид : вода, которая полностью завершается за 15-24 часа, для сравнения - за 72 часа в способах, известных из уровня техники. Временной цикл существенно укорочен благодаря добавлению затравочных кристаллов DPTTA-соли R-(+)ондансетрона. Еще одним преимуществом настоящего способа является то, что этот способ требует меньшего объема комбинированного растворителя, т.е. DMF и воды (5-25), по сравнению со способами, известными из уровня техники (25-44), в которых объем DMF в 25 раз больше. Предпочтительное соотношение ДМФА и воды составляет 2:1.

DMF используют в 3-12-кратном избытке по отношению к весу ди-п-толуильной соли. Кроме того, конечный продукт, а именно R-(+)-ондансетрон, получается с энантиомерным избытком, равным 99,5% е.е., по сравнению со способами, известными из уровня техники, обеспечивающими 90-95% энантиомерную чистоту. Содержание S-изомера снижено до менее чем 1% и минимизировано путем перекристаллизации.

Выделение энантиомеров из их рацемической смеси может быть проведено с использованием смеси разделяющих агентов. Смесь разделяющих агентов выбирают, исходя из структурного сходства. Могут быть подобраны различные соотношения разделяющих агентов для того, чтобы обеспечить получение энантиомеров наиболее высокой чистоты без уменьшения выхода и с наилучшей эффективностью. Разделяющие агенты выбирают из группы, содержащей комбинации тартаровой кислоты, замещенной тартаровой кислоты и т.д.

В настоящем описании изложены принципы, предпочтительные воплощения и способы выполнения заявленного изобретения. Однако заявленное изобретение не ограничено частными, представленными в описании воплощениями, так как они направлены лишь на иллюстрацию, но не на ограничение. Специалисты, имеющие опыт, могут внести вариации и изменения без отступления от сущности изобретения.

Изобретение более подробно проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые служат лишь для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.

Пример 1

3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он в виде свободного основания (ондансетрон в виде свободного основания).

К 625 мл воды и 2,025 л DMF добавляют ондансетрон гидрохлорид (255 г). Реакционную смесь перемешивают в течение 5-10 минут до получения прозрачного раствора, затем нагревают до 65-70°С и добавляют по каплям 27 г NaOH, растворенного в 500 мл воды и имеющего комнатную температуру. Температуру реакции повышают до 80°С и поддерживают на этом уровне в течение 30 минут до образования в реакционной смеси свободного основания ондансетрона in sity, которую затем охлаждают.

Пример 2

3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуил-L-тартаровая соль.

К реакционной смеси, полученной в соответствии с примером 1, добавляют 263 г ди-пара-толуил-тартаровой кислоты. Затем добавляют затравочные кристаллы 0,2 г (R)-DPTA соли ондансетрона в виде свободного основания с получением DPTA соли после фильтрации.

Пример 3

3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуил-L-тартаровая соль (DPTTA соль).

В круглодонную колбу загружают 2 объема DMF, в котором был растворен влажный осадок, полученный в соответствии с примером 2. Реакционную смесь перемешивают. В колбу добавляют 1 объем воды. Температуру повышают до 80-85°С и выдерживают реакционную смесь при температуре 80-85°С в течение 2 часов, затем постепенно в течение двух часов охлаждают до 60°С. Реакционную смесь фильтруют и осадок хорошо высушивают (165 г).

Пример 4

3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуоил-L-тартаровая соль.

В круглодонную колбу при перемешивании загружают 2312 мл воды и 925 г 3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуил-L-тартаровой соли. К смеси добавляют 4675 мл DMF. Реакционную смесь нагревают до получения прозрачного раствора, затем охлаждают, вносят затравку и выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают водой, затем - метанолом. Полученный продукт высушивают.

Выход = 420 г

% выхода = 91%

Чистота = 97,96%

Пример 5

3-R-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуил-L-тартаровая соль.

В круглодонную колбу при перемешивании загружают 1350 мл воды и 450 г 3-R,S-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он-ди-п-толуоил-L-тартаровой соли. Реакционную смесь нагревают до кипения с обратным холодильником. К реакционной смеси добавляют 2700 мл DMF и нагревают до тех пор, пока смесь не становится прозрачной, затем охлаждают, вносят затравку и выдерживают в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, осадок промывают водой, затем - метанолом. Полученный продукт высушивают.

Выход = 185,6 г

% выхода = 82%

Чистота = 99,66%

Пример 6

3-R-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1H-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он.

Готовят раствор бикарбоната натрия (260 г в 2,20 л воды). В круглодонную колбу добавляют 1,76 л раствора бикарбоната натрия и DPTTA соли (165 г), полученной в соответствии с примером 3, затем добавляют оставшийся раствор бикарбоната натрия. Температуру реакционной смеси повышают до 45-50°С и выдерживают в течение двух часов. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Влажный осадок промывают 3,415 кг DMF и высушивают с помощью вакуумной отгонки растворителя. Влажный осадок промывают водой.

Пример 7

3-R-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он.

В круглодонную колбу загружают 180 г оптически чистой активной соли тартаровой кислоты, полученной в соответствии с примером 5. Реакционную смесь перемешивают при 40°С и по каплям при перемешивании добавляют 480 мл (8%) раствора NаНСО3. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Влажный осадок затем подвергают экстрагированию хлороформом. Хлороформные экстракты объединяют и высушивают.

Выход = 67,5 г

% выхода = 87,6%

Чистота = 99,7%

Пример 8

3-R-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат.

В круглодонную колбу добавляют 640 г изопропилового спирта. Влажный осадок, полученный в соответствии с примером 4, добавляют в колбу при перемешивании. В колбу также добавляют 202 г концентрированной НСl, а затем 140 мл воды. Температуру реактора повышают до 70-75°С и выдерживают до тех пор, пока раствор не становится прозрачным. Нагревание продолжают в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтруют и получают R-ондансетрон гидрохлорид дигидрат (чистота - 99,5%; выход - 91,3%).

Пример 9

3-R-1,2,3,9-тетрагидро-9-метил-3-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-4Н-карбазол-4-он гидрохлорид дигидрат.

В круглодонную колбу добавляют 900 мл изопропилового спирта. Свободное основание, полученное в соответствии с примером 7, при перемешивании добавляют в колбу. В колбу также добавляют 52,16 мл концентрированной НСl, а затем 180 мл воды. Температуру реактора повышают до 70-75°С и выдерживают до тех пор, пока раствор не становится прозрачным. Нагревание продолжают в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляют изопропиловым спиртом. Раствор выдерживают в течение ночи для кристаллизации, затем фильтруют, промывают холодным изопропанолом и получают R-ондансетрон гидрохлорид дигидрат.

Выход = 133 г

% выхода = 87%

Чистота = 97,8%

1. Способ получения R-(+)-ондансетрона, включающий стадии:
a) обработка ондансетрон гидрохлорида основанием, которое выбирают из группы, содержащей гидроксид металла, или карбонат, или бикарбонат;
b) обработка свободного основания ондансетрона R/S-(+)-п-толуилтартаровой кислотой в смеси диметилформамида и воды с получением соли 3-R/S-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты;
c) фракционная перекристаллизация соли 3-R/S-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты из смеси диметилформамида и воды, при необходимости, в присутствии затравки с получением соли 3-R-(+)-ондансетрон-п-ди-толуолилтартратной кислоты требуемой энантиомерной чистоты; и обработка основанием с получением свободного основания 3-R-(+)-ондансетрона, при этом вначале соль ондансетрона растворяют в воде при комнатной температуре и затем к раствору добавляют диметилформамид, после чего смесь нагревают до 80-85°С, затем охлаждают до 60°С и при этой температуре фильтруют, причем соотношение объемов воды и диметилформамида в смеси составляет 2:1;
d) обработка свободного основания R-(+)-ондансетрона соляной кислотой в присутствии спирта в качестве растворителя с получением гидрохлорида 3-R-(+)-ондансетрона.

2. Способ по п.1, где на стадии (с) основание представляет собой гидроксид щелочного металла, предпочтительно гидроксид натрия.

3. Способ по п.1, на стадии (d) где спиртом является пропанол.

4. Способ по п.1, где на стадии (d) энантиомерная чистота R(+)-ондансетрона ≥99,0%.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения высоко оптически чистого хирального карведилола формулы I, включающему взаимодействие аминного соединения формулы 4 с хиральным глицидольным соединением формулы 5, для получения соединения формулы 6, через раскрытие цикла соединения формулы 5 под действием соединения формулы 4 и последующей in situ внутримолекулярной циклизацией для получения соединения формулы 6; удаление защитной группы для гидрокси-группы соединения формулы 6 для получения соединения формулы 2; взаимодействие соединения формулы 2 с галогенирующим агентом, сульфонилирующим агентом или реагентом Мицунобу для активации гидроксильной группы соединения формулы 2, с последующей реакцией нуклеофильного замещения с 9Н-4-гидроксикарбазолом для получения соединения формулы 7; и снятие защиты с полученного соединения формулы 7 в присутствии неорганического основания для получения целевого хирального карведилола формулы 1; Формула 1 Формула 2 Формула 4 Формула 5 Формула 6 Формула 7 где * обозначает хиральный центр, Х представляет собой кислород или серу, Y представляет собой уходящую группу, и R1 представляет собой защитную группу для гидрокси-группы.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы где: R1 означает -OR1' , -SR1 , 6-членный гетероциклоалкил, с одним атомом О и возможно одним атомом N, фенил или 5-членный гетероарил с двумя атомами N, 6-членный гетероарил с одним атомом N; R1' /R1 означают C1-6-алкил, C1-6-алкил, замещенный галогеном, -(CH2)х-С3-6 циклоалкил или -(СН2)х-фенил; R2 означает -S(O)2-С1-6-алкил, -S(O) 2NH-С1-6-алкил, CN; означает группу: , , , , , , , ,и где один дополнительный N-атом ядра ароматического или частично ароматического бициклического амина может присутствовать в форме своего оксида ;R3-R10 означает Н, галоген, C1-6-алкил, С3-6циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом N или О, 6-членный гетероциклоалкил с двумя атомами О или двумя атомами N, 6-8-членный гетероциклоалкил, содержащий один атом N и один атом О или S, 5-членный гетероарил с двумя или тремя атомами N, 5-членный гетероарил с одним атомом S, в котором один атом углерода может быть дополнительно замещен на N или О, 6-членный гетероарил с одним или двумя атомами N, C1-6-алкокси, CN, NO2, NH2, фенил, -С(O)-5-членный циклический амид, S-C1-6-алкил, -S(O)2-С1-6-алкил, С1-6-алкил, замещенный галогеном, C1-6-алкокси, замещенный галогеном, C1-6-алкил, замещенный ОН, -O-(СН2) y-С1-6-алкокси, -O(СН2)y C(O)N(С1-6-алкил)2, -С(O)-С1-6 -алкил, -O-(СН2)х-фенил, -O-(СН2 )х-С3-6циклоалкил, -O-(СН2) х-6-членный гетероциклоалкил с одним атомом О, -С(O)O-С 1-6-алкил, -С(O)-NH-С1-6-алкил, -С(O)-N(С 1-6-алкил)2, 2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гепт-5-ил или 3-окса-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил; R' и R'" в группе (д) вместе с -(СН2)2-, с которым они связаны, могут образовывать шестичленное кольцо; R, R', R" и R'" независимо друг от друга означают H, C 1-6-алкил; и где все группы фенил-, циклоалкил-, циклический амид, гетероциклоалкил- или 5- или 6-членный гетероарил, как определено для R1, R1', R1 ' и R3-R10, могут являться незамещенными или замещенными одним или более чем одним заместителем, выбранным из ОН, =O, галогена, C1-6-алкила, фенила, C1-6-алкила, замещенного галогеном, или C1-6 -алкокси; n, m, о, р, q, r, s и t=1, 2; х=0, 1 или 2; y=1, 2; и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям, выбранным из группы, включающей 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-карбазолы формулы I где R1, R2, R 3 и R4 независимо означают водород, алкил, алкокси, галоген, нитро, циано, трифторметил или формил, R5 означает водород, алкил или -CF3, R6 означает алкокси, арилалкокси, выбранный из бензилокси и 1-фенилэтокси, или -NR7R8, R7 и R8 независимо означают водород, алкил, цианоалкил; алкенил, где алкенил представляет собой этенил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил или 5-гексенил; арил, где арил представляет собой фенильный или нафтильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть монозамещены галогеном, алкилом, алкокси, -CF3, -OCF3, фенилалкилом или фенилкарбонилом; или дизамещены заместителем, независимо выбранным из галогена, алкокси и фенила; арилалкил, где арилалкил представляет собой фенилалкил, где алкильная группа необязательно может быть замещена фенилом; фенилалкил, где фенильное кольцо необязательно может быть замещено метилендиокси; фенилалкил, который дизамещен галогеном; фенилалкил, который монозамещен галогеном, -CF3, - OCHF2, алкилом или алкилсульфанилом; или нафтилалкил; фенилкарбонил; циклоалкил, где циклоалкил представляет собой циклопентильный или циклогексильный радикал, где указанные радикалы необязательно могут быть замещены с конденсированным бензольным кольцом; пиридилалкил; тиенилалкил; фуранилалкил или имидазолилалкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую 5-, 6-, 7- или 8-членную кольцевую систему, содержащую один-три гетероатома, выбранных из атомов азота, кислорода и серы, причем указанная циклическая система необязательно может быть замещена (1) одним или двумя конденсированными бензольными циклами, где бензольные циклы незамещены или замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы включающей С1-С4алкил, С 1-С4алкокси, галоген, -CF3 и -OCF 3; (2) незамещенным фенильным циклом, (3) моно- или дизамещенным фенильным циклом, где заместители независимо выбирают из группы, включающей галоген, С1-C4алкил, С1 -С4алкокси, -CF3 и -OCF3; или (4) фенилалкилом, где алкильная группа замещена фенилом; где термин «алкил», отдельно или в любой комбинации, означает насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь, содержащую 1-7 атомов углерода; где указанная алкильная группа является незамещенной, если не утверждается другое; или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически приемлемым сложным эфирам, обладающим активностью в отношении рецепторов LXR и/или LXR .

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы IС1: где А представляет собой циано; В представляет собой водород; R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой водород; алкил; галоген или нитро; R5 и R6 независимо представляют собой водород; алкил; циклоалкил; циклоалкилалкил; гетероарил; гетероарилалкил; алкенил; карбоксиалкил; цианоалкил; дифенилалкил; арил, арилалкоксиарил, арилалкил, арилалкиларил, арилкарбониларил или арилоксиарил, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую кольцевую систему; или к солям такого соединения; при этом "гетероарил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к моно-, би- или трициклической ароматической кольцевой системе, содержащей до 14 входящих в кольцо атомов, в которой по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной от одного до трех заместителями, независмо выбранными из алкила и алкокси; "дифенилалкил" относится к алкильной группе, где каждый из двух атомов водорода замещен незамещенной фенильной группой; "арил", относится к карбоциклической группе, выбранной из группы, состоящей из фенила, бифенила, 1,2,3,4-тетрагидронафтила, нафтила, антрила, фенантрила, флуоренила, инданила, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила и бензо[1,3]диоксолильной группы, причем указанная арильная группа может быть необязательно замещена функциональными группами в количестве от одной до трех, которые по отдельности и независимо выбирают из алкокси, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро групп, где в некоторых конкретных случаях, если арильная группа представляет собой конденсированную систему из нескольких колец, в которой не все кольца являются ароматическими, один из атомов углерода, которых не входит в ароматическое кольцо, может находиться в окисленном состоянии, и соответствующий фрагмент кольца-CH 2-будет заменен на фрагмент-С(O); "арилалкокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкоксигруппу, где арильная группа является незамещенной; "арилалкил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, присоединенной к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилокси", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через кислородный мостик, где арильная группа может быть незамещенной или замещенной 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена; "арилкарбонил", используемый по отдельности или в комбинации, относится к арильной группе, которая присоединяется к исходному молекулярному фрагменту через карбонильную группу, где арильная группа является незамещенной; "гетероциклическая кольцевая система", используемая по отдельности или в комбинации, относится к моноциклической, бициклической или полициклической кольцевой системе, содержащей до 15 входящих в кольцо атомов, по меньшей мере один из которых представляет собой гетероатом, независимо выбранный из азота, кислорода или серы, причем указанная кольцевая система может быть насыщенной, частично ненасыщенной, ненасыщенной или ароматической, где указанный гетероциклильный фрагмент может быть необязательно замещен одним или более заместителем, каждый из которых по отдельности и независимо выбирают из группы, состоящей из галогена и галогеналкила, за исключением следующих соединений: {3-[(Е)-2-циано-2-(4-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-м-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-фенилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-бензилкарбамоил-2-циановинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-о-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-n-толилкарбамоилвинил)индол-1-ил] уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(4-бромофенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этилфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; [3-((Е)-2-циано-2-изопропилкарбамоилвинил)индол-1-ил]уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-этоксифенилкарбамоил)винил]индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-[[2-(1Н-индол-3-ил)этил] амино]-3-оксо-1-пропенил] индол-1-ил} уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-хлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-3-(4-метил-пиперидин-1-ил)-3-оксопропенил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(3-хлор-4-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(3-фенилпропилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2,3-дихлорфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-(5-хлор-2-метилфенилкарбамоил)-2-циановинил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(4-метоксибензилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; {3-[(Е)-2-циано-2-(2-фторфенилкарбамоил)винил]индол-1-ил}уксусная кислота; и {3-[(Е)-2-циано-3-оксо-3-(4-фенил-пиперазин-1-ил)пропенил]индол-1-ил} уксусная кислота.

Изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции для лечения или профилактики заболеваний сердца, которая содержит полугидрат кристаллической формы IV (±)-1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино]-2-пропанола (карведилола), имеющий температуру плавления 94-96°С, или его фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель и/или адъювант, который не обладает поверхностно-активными свойствами, имеет температуру плавления ниже 120°С и выбран из полиэтиленгликоля и/или изомальта, и/или неоногенное поверхностно-активное вещество, такое как сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Изобретение относится к новому способу получения 1-(9Н-карбазол-4-илокси)-3-[/2-(2-метоксифенокси)этил/амин]-2-пропанола формулы и его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот.
Изобретение относится к способу получения карбазола и антрацена путем кристаллизации расплава. .

Изобретение относится к новой термодинамически стабильной модификации ()1-(4-карбазолилокси)-3-[2-(2-метоксифенокси)этиламино] -2-пропанола (карведилола) с т. .

Изобретение относится к способу получения чистых продуктов из сырого антрацена путем дистилляции и кристаллизации. .

Изобретение относится к способу очистки ди(С1-С6) алкилового сложного эфира (6-хлор-2-карбазолил) метилмалоновой кислоты формулы I, где Ra и Rb должны быть одинаковыми и выбраны из группы (C1-С6) алкила, включающему фазовое отделение димера спирооксиндола формулы IV от указанного сложного эфира ледяной уксусной кислотой при температуре 30-110oС.

Изобретение относится к фармакологии, а именно к биологически активным веществам, проявляющим свойства антагониста 5-НТ 3-серотониновых рецепторов, которые могут быть использованы для создания эффективных средств, обладающих противорвотной и анксиолитической активностями.
Наверх