Новые фармацевтические композиции, полезные в лечении болезни паркинсона


 


Владельцы патента RU 2440100:

ОРЕКСО АБ (SE)

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, и касается фармацевтических композиций, которые полезны, в частности, в лечении двигательных флуктуаций у больных, принимающих L-дофа для лечения болезни Паркинсона, и содержащих слабокислотный материал, представляющий собой пищевую кислоту или комбинацию пищевых кислот, обеспечивающую рН композиции в диапазоне 5,5-6,5 и фармакологически эффективное количество микронизированного L-дофа в качестве активного ингредиента, в которых активный ингредиент присутствует в виде частиц на поверхности более крупных частиц носителя. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям быстрого действия, которые могут быть полезны в лечении болезни Паркинсона; указанные композиции можно принимать трансмукозально (через слизистую оболочку) и, в частности, сублингвально (под язык).

Уровень техники

Болезнь Паркинсона - это заболевание, которое серьезно нарушает координацию движений больного.

Заболевание, которое довольно широко распространено (стабильно отмечается примерно у 0,15% населения), в большей степени превалирует среди людей старшего возраста, однако может встречаться также и в молодом возрасте.

Участки головного мозга, которые поражаются при болезни Паркинсона, включают, главным образом, substantia nigra (черное вещество головного мозга), т.е. участок головного мозга, который контролирует двигательную функцию, а также нигростриарные проводящие пути и locus coeruleus (голубoe [синее] пятно). Наличие заболевания вызывает снижение уровня главного нейротрансмиттера - дофамина - в этих участках.

Снижение активности дофамина приводит к многочисленным симптомам, многие из которых являются крайне неприятными и тревожными для заболевшего. К основным симптомам относятся неконтролируемое дрожание (тремор), в частности, конечностей, обычно ухудшающееся в состоянии покоя; ригидность/тугоподвижность конечностей (симптом "шестеренки") и брадикинезия (общая замедленность движений, часто проявляющаяся в волочении ног при ходьбе, невнятной речи и затрудненном глотании). Однако было отмечено и много других симптомов, включая боли в суставах и мышцах, слюнотечение, постуральную (артериальную) гипотензию и головокружение в дополнение к деменции, которая может часто наблюдаться на более поздних стадиях болезни.

Известно также, что аналогичные симптомы возникают как вторичные и по другим причинам, включая побочные действия от приема некоторых нейролептических и противорвотных лекарственных средств и последствия перенесенного энцефалита. Такие вторичные симптомы обычно обозначают общим термином "паркинсонизм".

Метод лечения болезни Паркинсона не известен, однако, к счастью, многое можно сделать для облегчения симптомов. В частности, введение препарата леводофа, или "L-дофа" (диоксифенилаланин), в конце 1960-х годов произвело революционный переворот в лечении болезни. Действие L-дофа проявляется в увеличении уровней дофамина в пораженных участках головного мозга, что позволяет напрямую контролировать тремор и скованность движений, поэтому L-дофа является наилучшим средством для снятия симптомов нарушения двигательной активности.

Однако, к сожалению, и применение L-дофа не обходится без проблем. В частности, хотя лечение им на начальной стадии способствует резкому облегчению симптомов, длительный прием препарата приводит к заметной вариабельности в его способности контролировать эти самые симптомы (так называемые "двигательные флуктуации"). Двигательные флуктуации могут проявиться к концу истощения эффекта дозы (т.е. больной замечает ослабление эффекта регулярно принимаемой им дозы еще до запланированного срока перехода на прием новой дозы) в виде непроизвольной суетливости движений (дискинезия) и, что более всего вызывает беспокойство, в виде внезапного и неожиданного повторения симптомов, в частности тугоподвижности, причем их ощущение у некоторых больных подобно работе выключателя света, переключающегося то в положение on (включено), то в положение off (выключено) (так называемый "on-off-синдром" "on-off-флуктуаций"). Все эти двигательные флуктуации могут стать причиной нежелательных случаев тугоподвижности у пациента, проходящего курс лечения препаратом L-дофа, и именно на такого рода случаи направлено настоящее изобретение.

По мере прогрессирования болезни Паркинсона двигательные флуктуации становятся все менее тесно связанными с привязкой доз L-дофа по времени и все более непредсказуемыми. Такие случаи очень трудно контролировать, и попытки их регулирования обычно предусматривают увеличение и/или сокращение частоты приема и/или количества доз L-дофа и применение содержащих L-дофа составов с контролируемым высвобождением. Однако такие способы лечения большей частью не эффективны, не удобны или ведут к тому, что больной вынужден принимать повышенные уровни лекарственных средств по сравнению со строго предписанными для контроля основных симптомов болезни Паркинсона. Ввиду указанных трудностей по-прежнему остаются неудовлетворенными потребности клиник в эффективных методах лечения двигательных флуктуаций у больных, проходящих курс терапии препаратом L-дофа.

WO 00/16750 и WO 2004/067004 раскрывают системы введения лекарственных средств в организм для лечения острых расстройств, например, путем сублингвального приема, в которых активный ингредиент имеет форму микрочастиц и прилипает к поверхности более крупных частиц носителя в присутствии агента, способствующего биоадгезии и/или мукоадгезии. О возможности лечения болезни Паркинсона, в частности, препаратом L-дофа в указанных документах не упоминается и не предлагается.

Раскрытие изобретения

Согласно первому аспекту изобретения обеспечиваются фармацевтические композиции, которые пригодны для лечения, в частности (inter alia) двигательных флуктуаций у больного, принимающего L-дофа для лечения болезни Паркинсона, которые содержат слабокислотный материал и фармакологически эффективное количество L-дофа в качестве активного ингредиента, в которых активный ингредиент присутствует в виде микрочастиц на поверхности более крупных частиц носителя и которые в контексте описания называются "композициями изобретения".

Предпочтительно частицы носителя композиций изобретения:

(а) содержат слабокислотный материал и/или

(б) на их поверхности присутствуют (например, более мелкие) частицы слабокислотного материала, и/или

(в) между ними присутствуют (например, более мелкие) частицы слабокислотного материала.

Композиции изобретения являются "интерактивными" смесями. Термин "интерактивная" смесь понятен специалистам в данной области и обозначает смесь, в которой частицы присутствуют не в виде отдельных единиц, как в произвольных смесях, а скорее представляют собой образования, в которых мелкие частицы (например, активного ингредиента и/или слабокислотного материала) прикрепляются (т.е. прилипают или связываются) к поверхности крупных частиц носителя. Такие смеси характеризуются активными силами взаимодействия (например, силами Ван-дер-Ваальса, электростатическими силами или силами Кулона и/или образованием водородных связей) между носителем и связанными с его поверхностью частицами (см., например, Staniforth, Powder Technol., 45, 73 (1985)). В готовой смеси силы взаимодействия должны быть достаточно сильными с тем, чтобы удерживать прилипшие частицы на поверхности носителя для образования гомогенной смеси.

Композиции изобретения могут найти применение, в частности, при контроле двигательных флуктуаций, которые проявляются в виде нежелательных приступов тугоподвижности у лиц, страдающих болезнью Паркинсона, проходящих курс лечения препаратом L-дофа, в частности у тех, у которых болезнь перешла в последнюю (сильно запущенную) стадию. Хорошо известно, что такие приступы могут быть внезапными и неожиданными и почти всегда неудобными, особенно по той причине, что зачастую у больного есть желание двигаться, когда неожиданно наступает приступ. Как указывается в описании, композиции изобретения могут содержать предпочтительно малую дозу активного ингредиента, высвобождение которого происходит предсказуемо и быстро после приема его внутрь для всасывания, например, через поверхность слизистой для быстрого, по просьбе больного, снятия указанных симптомов.

В этом отношении термин "фармакологически эффективное количество" относится к количеству активного ингредиента (т.е. L-дофа), которое способно оказать требуемое терапевтическое действие на проходящего курс лечения пациента (такое, как облегчение двигательных флуктуаций, в частности нежелательных случаев тугоподвижности/ригидности) независимо от того, принимается указанный ингредиент один или в комбинации с другим активным ингредиентом. Такое действие может быть объективным (т.е. поддающимся измерению каким-либо тестом или маркером) либо субъективным (т.е. сам субъект указывает на это действие или ощущает его).

Активный ингредиент предпочтительно присутствует в композициях изобретения в виде микрочастиц предпочтительно со средневзвешенным диаметром примерно от 0,5 мкм до 15 мкм, преимущественно примерно от 1 мкм до 10 мкм. Термин "средневзвешенный диаметр" понятен специалисту и означает, что средний размер частиц характеризуется и определяется по распределению размеров частиц по их весу, т.е. по распределению, при котором имеющаяся фракция (относительное количество) в каждом классе размеров определяется как весовая фракция, полученная, например, просеиванием.

Микрочастицы активного ингредиента могут быть получены стандартной техникой микронизации, такой как измельчение, сухой способ помола, мокрый способ помола, преципитация и др.

Количество активного ингредиента, которое может использоваться в композициях изобретения, может определить врач или квалифицированный специалист с учетом того, что более всего требуется для того или иного больного. Разумеется, оно будет варьировать в зависимости от тяжести состояния лечащегося больного, а также его возраста, массы тела, пола, работы почек, работы печени и реакции организма каждого конкретного больного на препарат.

Подходящие количества активного ингредиента, который может использоваться в композиции изобретения, могут варьировать от 2 до 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Более предпочтительно композиции изобретения могут содержать от 4 до 17 мас.% активного ингредиента, преимущественно примерно от 5 до 15%. Количество активного ингредиента может выражаться также в виде его абсолютного количества в стандартной дозировочной форме (например, в таблетке). В этом случае общее количество активного ингредиента, который может присутствовать в композиции, должно быть достаточным для обеспечения требуемой дозы лекарственного средства в стандартной дозировочной форме, т.е. в диапазоне примерно от 1 до 20 мг, предпочтительно примерно от 2 до 15 мг, в том числе примерно от 3 до 13 мг, в частности примерно от 4 до 12 мг.

Вышеупомянутые дозировки приведены в качестве примеров и характеризуют усредненный случай; могут быть, конечно, отдельные примеры, в которых потребуются более высокие или более низкие дозировки, и они тоже входят в объем притязаний изобретения.

Очевидно, что относительные размеры и количество частиц используемого активного ингредиента и частиц носителя должны быть достаточными для обеспечения того, чтобы, по меньшей мере, примерно 90% частиц носителя были покрыты активным ингредиентом, например, по меньшей мере, примерно от 100% и до 200% (например, примерно от 130% до 180%). В данном контексте специалисту понятно, что "100% покрытие" частиц носителя активным ингредиентом означает, что относительные размеры частиц и количество релевантных частиц, которые используются в композиции, достаточны для обеспечения того, чтобы вся поверхность каждой частицы носителя была покрыта частицами активного ингредиента, несмотря на возможное присутствие в композиции и других ингредиентов (например, агента, способствующего мукоадгезии). Очевидно, что, если используются другие ингредиенты, то фактическая степень покрытия частиц носителя активным ингредиентом может быть меньше указанного выше количества. "200% покрытие" означает, что количество частиц активного ингредиента достаточно для более чем двукратного покрытия поверхности частиц носителя, несмотря на присутствие других ингредиентов.

Удивительным является тот факт, что композиции с теоретической степенью покрытия выше 90% являются эффективными. На базе своих знаний специалист способен понять, что для достижения быстрого растворения важно обеспечить, чтобы относительные размеры/количества частиц активного ингредиента/частиц носителя были достаточными для достижения 70%-ной или менее степени покрытия поверхности частиц носителя частицами активного ингредиента.

Композиции изобретения предпочтительно содержат также один или более агентов, способствующих биоадгезии и/или мукоадгезии, которые также могут присутствовать на поверхности частиц носителя и соответственно способны ускорить частичную или полную адгезию активного ингредиента к биологической поверхности, такой как слизистая оболочка.

Термины "мукоадгезив" и "мукоадгезия" относятся к адгезии или прилипанию вещества к слизистой оболочке внутри организма, в котором на поверхности указанной оболочки присутствует слизь (например, оболочка, в основном, покрыта (например, > 95%) слизью). Термины "биоадгезив" и "биоадгезия" относятся к адгезии или прилипанию вещества к биологической поверхности в более общем смысле. Биологические поверхности как таковые могут включать слизистые оболочки, в которых на указанных поверхностях слизь может отсутствовать, и/или поверхности, которые не полностью (например, на < 95%) покрыты слизью. Специалисту должно быть понятно, что выражения "мукоадгезия" и "биоадгезия" можно зачастую использовать как взаимозаменяемые. В контексте настоящего изобретения релевантные термины применяются для обозначения материала, способного прилипать к биологической поверхности при контакте с этой поверхностью (в присутствии слизи или в иных условиях), что позволяет композициям изобретения прилипать к указанной поверхности. Такие материалы в контексте описания обозначаются общими терминами "био/мукоадгезивы" или "агенты, способствующие био/мукоадгезии", а такие свойства - общими терминами "био/мукоадгезионными" или "био/мукоадгезивными".

Множество полимеров, известных из уровня техники, могут применяться в качестве агентов, способствующих био/мукоадгезии, например полимерные вещества предпочтительно со средней (средневзвешенной) молекулярной массой свыше 5000. Предпочтительно, чтобы такие материалы были способны к быстрому набуханию при контакте с водой и/или, что более предпочтительно, со слизью и/или были, в основном, нерастворимыми в воде при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Био/мукоадгезивные свойства могут определяться в общем смысле стандартными методами in vitro, например как описано G. Sala et al. в Proceed. Int. Symp.Contr. Release. Bioact. Mat., 16, 420, 1989. Примеры пригодных для данной цели агентов, способствующих био/мукоадгезии, включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксиэтилцеллюлоза (НЕС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, модифицированная целлюлозная камедь и Na-карбоксиметилцеллюлоза (NaCMC); производные крахмала, такие как умеренно сшитый крахмал, модифицированный крахмал и натриевый гликолят крахмала; акриловые полимеры, такие как карбомер и его производные (Polycarbophyl, Carbopol® и др.); поливинилпирролидон; полиэтиленоксид (РЕО); хитозан (поли-(D-глюкозамин)); природные полимеры, такие как желатин, альгинат натрия, пектин; склероглюкан; ксантановую камедь; гуаровую камедь; поли-со-(метилвиниловый эфир/малеиновый ангидрид); и crosscarmellose (кросскармеллезу?) (например, Na-кросскармеллезу). Такие полимеры могут быть сшитыми. Могут использоваться также комбинации из двух или более био/мукоадгезивных полимеров.

Пригодные для данной цели промышленные источники представленных био/мукоадгезивных полимеров включают: акриловый сополимер Carbopol® (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, ОН, USA); HPMC (Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NEC (Natrosol; Hercules Inc., Wilmington, DE, USA); HPC (Klucel®; Dow Chemical Co., Midland, MI, USA); NaCMC (Hercules Inc., Wilmington, DE, USA); РЕО (Aldrich Chemicals, USA); альгинат натрия (Edward Mandell Co., Inc., Carmel, NY, USA); пектин (BF Goodrich Chemical Co., Cleveland, OH, USA); сшитый поливинилпирролидон (Kollidon CL®; BASF, Germany; Polyplasdone XL®, Polyplasdone XL-10® и Polyplasdone INF-10®; ISP Corp.. USA); Ac-Di-Sol® (модифицированная целлюлозная камедь с высокой способностью к набуханию; FMC Corp., USA); Actigum (Mero-Rousselot-Satia, Baupte, France); Satiaxana (Sanofi BioIndustries, Paris, France); Gantrez® (ISP, Milan, Italy); хитозан (Sigma, St. Louis, MS, USA) и натриевый гликолят крахмала (Primojel®; DMV International BV, Netherlands; Vivastar®, J. Rettenmaier & Söhne GmbH & Co., Germany; Explotab®, Roquette America, USA).

Предпочтительные агенты, способствующие био/мукоадгезии, которые могут использоваться в композициях настоящего изобретения, включают внутренне сшитую Na-карбоксиметилцеллюлозу, такую как Na-croscarmellose NF (например, Ac-Di-Sol® (FMC Corp., USA)), и, в частности, сшитый поливинилпирролидон (например, (Kollidon CL®; BASF, Germany).

В зависимости от используемого типа агента, способствующего био/мукоадгезии, скорость и интенсивность био/мукоадгезии могут варьировать.

Соответственно количество агента, способствующего био/мукоадгезии, которое может присутствовать в композиции изобретения, может составлять примерно от 0,1 до 25 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,5 до 15 мас.%, преимущественно примерно от 1 до 10 мас.% (например, примерно от 2 до 8 мас.%).

В случае присутствия агента, способствующего био/мукоадгезии, он, по меньшей мере частично, присутствует на поверхности частиц носителя и/или прилипает к ней в композиции изобретения.

Частицы носителя могут содержать, по меньшей мере частично, слабокислотный материал. Если частицы носителя не содержат слабую кислоту, то в этом случае могут использоваться другие материалы, такие как углеводы, например сахар, маннит и лактоза; фармацевтически приемлемые неорганические соли, такие как хлорид натрия, фосфат кальция, водный дикальцийфосфат, обезвоженный дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, карбонат кальция и сульфат бария; полимеры, такие как микрокристаллическая целлюлоза, целлюлоза и сшитый поливинилпирролидон, или смеси перечисленного.

В том случае, когда частицы носителя не содержат слабую кислоту, то частицы последней могут присутствовать, по меньшей мере частично, на поверхности частиц носителя и/или между ними. Приемлемые размеры частиц слабокислотных материалов в таких случаях аналогичны размерам частиц присутствующих активного ингредиента, био/мукоадгезивных материалов и дезинтегрирующих агентов.

В ситуации, когда частицы носителя содержат слабую кислоту, то такие частицы могут состоять преимущественно из слабой кислоты или могут дополнительно содержать частицы другого материала носителя, как упоминалось выше. В каждой из таких ситуаций частицы слабой кислоты могут также присутствовать, по меньшей мере частично, на поверхности указанных частиц носителя и/или между ними, как указывалось ранее. Под "состоящими преимущественно" из слабой кислоты подразумевается, что за исключением случаев возможного присутствия воды (см. ниже) частицы носителя содержат, по меньшей мере, примерно 95%; предпочтительно, по меньшей мере, примерно 98%; более предпочтительно - более примерно 99%, в частности, по меньшей мере, около 99,5 мас.% (в пересчете на общую массу частиц носителя) указанной кислоты. Указанное процентное содержание не включает присутствие следовых количеств воды и/или любых примесей, которые могут присутствовать в таких материалах и которые могут появиться в них в процессе производства таких материалов либо при промышленных или непромышленных поставках третьей стороной, либо при приготовлении композиции изобретения квалифицированным специалистом.

Вышеупомянутые слабокислотные материалы включают такие материалы, которые способны обеспечить по месту всасывания композиции после ее приема внутрь значение рН примерно от 5,5 до 6,5. В контексте изобретения термин включает вещества, безопасные для млекопитающих, такие как слабые кислоты, производные слабых кислот и другие химические вещества, которые превращают слабые кислоты in vivo (например, предшественники, которые превращают слабые кислоты in vivo, постепенно активизируясь, например, в зависимости от свойств местной среды). Более предпочтительно слабокислотный материал включает слабую кислоту, которая является безопасной для потребления человеком, например пищевую кислоту, такую как лимонная кислота, винная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, адипиновая кислота, янтарная кислота или их комбинацию.

Предпочтительно частицы носителя, используемые в композициях изобретения, имеют размер примерно от 50 до 750 мкм, более предпочтительно - примерно от 100 до 600 мкм.

Будучи приготовленными композиции изобретения предпочтительно сразу же подвергаются прессованию/компактному сжатию в стандартные дозировочные формы (например, таблетки) для приема, например, больными млекопитающими (например, человеком), как описывается ниже.

Дезинтегрирующий агент, или "дезинтегратор", также может вводиться в состав композиции изобретения, в частности в те композиции, которые имеют форму таблетки, например, для приема сублингвально (под язык). В контексте описания под таким агентом понимается любой материал, способный ускорить измеряемую степень расщепления/диспергирования композиции изобретения и, в частности, частиц носителя. Это может достигаться, например, с помощью материала, способного к набуханию и/или расширению в объеме при контакте с водой и/или слизью (например, слюной), что приводит к расщеплению составов таблеток/частиц носителя в увлажненном таким путем состоянии.

Пригодные для данного изобретения дезинтегрирующие агенты включают сшитый поливинилпирролидон, карбоксиметилированный крахмал и природный крахмал и смеси перечисленного.

Если дезинтегрирующий агент присутствует, то он предпочтительно используется в количестве от 0,5 до 10 мас.% в пересчете на общую массу композиции. Предпочтительный диапазон составляет от 1 до 8%, преимущественно примерно от 2 до 7% (например, около 5) мас.%.

Из приведенного выше перечня возможных дезинтегрирующих агентов очевидно, что некоторые материалы могут функционировать в композициях изобретения, имеющих форму таблеток, и как агенты, способствующие био/мукоадгезии, и как дезинтегрирующие агенты. То есть указанные функции могут обеспечиваться как различными веществами, так и одним и тем же веществом.

Когда "один и тот же" материал используется как био/мукоадгезив и как дезинтегрант, то можно сказать, что материал включает две отдельные фракции (фракцию био/мукоадгезива и фракцию дезинтегранта). В таких случаях предпочтительно, чтобы частицы во фракции дезинтегратора были более крупными (т.е., проще говоря, имели больший размер), чем частицы во фракции биоадгезива (см. ниже).

В любом случае специалист правильно оценит то, что в композициях изобретения, имеющих форму таблеток, дезинтегрирующий агент (или фракция дезинтегрирующего агента) большей частью присутствует (т.е. прикрепляется, прилипает и/или связывается) не на поверхности частиц носителя, а большей частью (т.е. присутствует, по меньшей мере, примерно 60%, преимущественно - примерно 70%, например около 80%, в частности около 90 мас.%) присутствует между частицами носителя. И, наоборот, био/мукоадгезив (или фракция био/мукоадгезива) обычно в большей степени связывается (т.е. связывается, по меньшей мере, примерно 60%, преимущественно примерно 70%, например примерно 80%, в частности примерно 90 мас.%) с частицами носителя, т.е., другими словами, присутствует (т.е. прикрепляется, прилипает и/или связывается) на поверхности частиц носителя или присутствует внутри этих частиц (см. ниже) или и там, и там.

Композиции изобретения в форме таблеток, например, для сублингвального приема могут содержать также связующий агент. Связующий агент можно определить как материал, способный действовать как стимулятор образования связей, облегчая прессование порошкообразной массы в когерентную компактную форму. Пригодные для данной цели связующие агенты включают целлюлозную камедь и микрокристаллическую целлюлозу. Если связующий агент присутствует в композиции, то он используется в количестве от 0,5 до 20 мас.% в пересчете на общую массу таблетки. Предпочтительный диапазон составляет от 1 до 15%, преимущественно примерно от 2,0 до 12% (например, около 10) мас.%.

Композиции изобретения могут содержать фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество (ПАВ) или увлажнительный агент, который способен улучшить гидратацию активного ингредиента и частиц носителя, что приводит к ускорению инициирования как био/мукоадгезии, так и растворения. Если ПАВ входит в композицию, то он должен присутствовать в тонкодисперсной форме и тщательно смешиваться с активным ингредиентом. Примеры пригодных для данной цели ПАВ включают лаурилсульфат натрия, лецитин, полисорбаты, соли желчных кислот и смеси перечисленного. Если ПАВ присутствует, то его количество может составлять примерно от 0,3 до 5 мас.% в пересчете на общую массу композиции, предпочтительно - примерно от 0,5 до 3 мас.%.

Прочие добавки и/или вспомогательные вещества (эксципиенты), которые могут использоваться в композициях изобретения, в частности в композициях, имеющих форму таблеток, например, для сублингвального приема, могут включать:

(а) смазывающие вещества (такие, как стеарилфумарат натрия или предпочтительно стеарат магния). Если в состав композиции входит смазывающее вещество, то оно должно использоваться в очень малых количествах (например, примерно до 3%, предпочтительно до 2 мас.% в пересчете на общую массу таблетки);

(б) ароматизаторы (например, лимонный, ментоловый или предпочтительно мятный порошок), подсластители (например, неогесперидин) и красители;

(в) антиоксиданты, которые могут присутствовать от природы или вводиться иным образом (например, витамин С, витамин Е, β-каротин, мочевая кислота, униквийон, SOD (супероксиддисмутаза), глутатион-пероксидаза или пероксидаза-каталаза);

(г) другие ингредиенты, такие как агенты-носители, консерванты и придающие "скользкость" агенты (глиданты); и/или

(д) ингибитор дофамин-декарбоксилазы (например, карбидофа или бензерацид), который может вводиться в комбинации с L-дофа для повышения количества активного медикаментозного средства, обеспечивающего фармакологическое действие, и/или для предупреждения накопления дофамина в организме (в частности, в желудке), что позволяет сократить неприятные побочные эффекты, такие как тошнота и рвота.

Композиции изобретения могут изготовляться по стандартным технологиям и с применением стандартного оборудования, известного специалисту.

Например, если присутствуют агент, способствующий био/мукоадгезии, и/или частицы слабокислотного материала, то они могут смешиваться с частицами носителя разными способами. В одном из вариантов воплощения изобретения агент, способствующий био/мукоадгезии, и/или частицы слабокислотного материала в тонкодисперсной форме смешивается/смешиваются с более крупными частицами носителя в течение времени, достаточного для получения упорядоченной или "интерактивной" смеси. Это приводит к тому, что дискретные частицы агента, способствующего био/мукоадгезии, и/или слабокислотного материала присутствуют на и/или прилипают к поверхности частиц носителя. Квалифицированному специалисту понятно, что для получения сухого порошкообразного состава в виде "интерактивной" смеси более крупные частицы носителя должны обладать достаточной силой для разрушения агломератов более мелких частиц. Эта их способность определяется, в первую очередь, плотностью частиц, неровностью их поверхности, формой, сыпучестью и, в частности, относительными размерами частиц.

Если присутствует агент, способствующий био/мукоадгезии, то он соответственно имеет размер частиц со средневзвешенным диаметром примерно от 0,1 до 100 мкм (например, примерно от 1 до 50 мкм).

Активный ингредиент может смешиваться сухим способом с частицами носителя в течение достаточно длительного периода времени с тем, чтобы обеспечить адгезию соответствующего количества активного ингредиента на поверхности частиц носителя (в присутствии или в отсутствие агента, способствующего био/мукоадгезии). Для этого может использоваться стандартное смесительное оборудование. Период времени смешивания, разумеется, будет варьировать в зависимости от применяемого оборудования, и для специалиста не составит трудности определить простым экспериментированием требуемое время смешивания для заданной комбинации активного ингредиента и материала частиц носителя.

Другие ингредиенты (например, дезинтегрирующие агенты и поверхностно-активные вещества) могут вводиться стандартным смешиванием, как описано выше касательно введения активного ингредиента.

Композиции изобретения могут вводиться в организм через слизистую (трансмукозально), например путем растворения в щечном кармане, через прямую кишку, носовую полость или, что более предпочтительно, сублингвально (под язык) с помощью соответствующих дозирующих средств, известных специалисту. Сублингвальная таблетка может помещаться под язык, и активный ингредиент будет всасываться через окружающую слизистую оболочку.

В этом отношении композиции изобретения могут вводиться в различные виды фармацевтических препаратов, предназначенных для трансмукозального (через слизистую) приема, с применением стандартных способов (см., например, Lachman et al. "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, 3rd edition (1986) and Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", Gennaro (ed.), Philadelphia College of Pharmacy & Sciences, 19th edition (1995).

Фармацевтические препараты для сублингвального приема могут изготовляться путем комбинирования композиций изобретения с обычными фармацевтическими добавками и/или вспомогательными веществами (эксципиентами), используемыми в технологии производства таких препаратов, с последующим прямым прессованием/компактным сжатием в стандартные дозировочные формы (например, таблетки) (см., например, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Vol.1, 2nd Edition, Lieberman et al. (eds.). Marcel Dekker, New York and Basel (1989), p.354-356, и документы, цитируемые в описании). Пригодное оборудование для прессования включает стандартные таблетировочные машины, такие как Kilian SP300 или Korsch EK0.

Приемлемая масса готовой сублингвальной таблетки составляет от 30 до 400 мг, преимущественно от 50 до 200 мг, например от 60 до 180 мг, более предпочтительно - примерно от 70 до 160 мг. Приемлемый диаметр готовой таблетки составляет от 4 до 10 мм, например от 5 до 9 мм, более предпочтительно - примерно от 6 до 8 мм.

Независимо от вышесказанного, если композиция изобретения содержит агент, способствующий био/мукоадгезии, то он не должен содержать (содержать, например, менее примерно 20 мас.% в пересчете на общую массу композиции) воды. Специалисту понятно, что "преждевременная" гидратация может резко ухудшить способствующие мукоадгезии свойства такого состава таблетки и привести к преждевременному растворению активного ингредиента.

В каком бы контексте не использовалось слово "about" (примерно, около) и к чему бы оно не относилось - к размерным величинам (например, к размерам и массе таблеток, размерам частиц, значениям рН), степени покрытия поверхности (например, частиц носителя активным ингредиентом), количеству (например, к относительным количествам отдельных компонентов в композиции или компонента композиции и абсолютным дозам активного ингредиента), всегда следует помнить, что такие переменные являются приблизительными и будучи таковыми могут варьировать на ±10%, например на ±5%, предпочтительно на ±2% (например, на ±1%) от указанных в описании конкретных цифр.

Композиции изобретения могут вводиться с помощью соответствующих дозирующих средств, известных специалисту. Например, сублингвальная таблетка может помещаться под язык, и активный ингредиент будет всасываться через окружающую слизистую оболочку.

Композиции изобретения полезны в лечении болезни Паркинсона и, в частности, в симптоматическом лечении двигательных флуктуаций, таких как нежелательные случаи тугоподвижности, упомянутые выше, у больных, принимающих L-дофа для лечения болезни Паркинсона. Термин "болезнь Паркинсона" включает также в контексте изобретения так называемый паркинсонизм и заболевания, которые лечатся или можно лечить L-дофа. Согласно следующему аспекту изобретения обеспечивается способ лечения двигательных флуктуаций у больного, принимающего L-дофа для лечения болезни Паркинсона, который предусматривает прием композиции изобретения субъектом, страдающим или предрасположенным к такого рода флуктуациям.

Чтобы избежать разночтений, под "лечением" имеется в виду терапевтическое лечение, а также симптоматическое лечение, профилактика или диагностика состояния больного.

Раскрываются также композиции, важным отличительным признаком которых является включение агента, способствующего био/мукоадгезии. В таких случаях применение слабокислотного материала, прикрепляющегося к частицам носителя и/или присутствующего между частицами носителя, является несущественным. Помимо этих различий, все другие описанные здесь отличительные признаки композиций изобретения одинаково применимы к таким композициям.

Композиции изобретения позволяют производить стандартные дозировочные формы, изготовление которых не вызывает трудностей и не является дорогостоящим; указанные композиции обеспечивают быстрое высвобождение и/или быстрое всасывание активного ингредиента через слизистую оболочку, например через слизистую ротовой полости, позволяя быстро снять вышеописанные симптомы.

Композиции изобретения имеют также то преимущество, что они, в основном, снижают степень абсорбции активного ингредиента через проглоченную слюну, а также дают возможность принимать "уменьшенные" количества применяемого активного ингредиента, снижая тем самым риск побочных эффектов, равно как и интра- и межпациентную вариабельность реакции организма больного на принимаемое лечение.

Композиции изобретения обладают также тем преимуществом, что они могут изготовляться с применением традиционных для фармацевтической промышленности методов обработки и с применением материалов, одобренных для использования в пищевых продуктах или фармацевтических препаратах либо изделиях такого же законодательного статуса.

Композиции изобретения обладают также тем преимуществом, что они могут быть более эффективными, менее токсичными, могут проявлять пролонгированное действие, давать меньше побочных эффектов, могут проявлять более сильно выраженное действие, более легко всасываться и/или иметь более приемлемый фармакокинетический профиль, и/или обладать более полезными фармакологическими, физическими или химическими свойствами по сравнению с фармацевтическими композициями, известными из предшествующего уровня техники, при применении их в лечении болезни Паркинсона или другого заболевания.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами.

Пример 1

L-дофа (Fluka, Switzerland) сначала подвергали микронизации, а затем точно отвешивали наряду с другими вспомогательными веществами (см. ниже) в соответствующих пропорциях, позволяющих изготовить таблетки с абсолютными количествами различных ингредиентов, упомянутых ниже.

Предварительно взвешенные количества L-дофа и лимонной кислоты смешивали в смесителе Turbula в течение 96 часов. Затем добавляли предварительно взвешенные количества силикатированной микрокристаллической целлюлозы (ProSolv; JRS Pharma, Germany) и Na-карбоксиметилцеллюлозы (Croscarmellose Sodium NF; Ac-Di-Sol®; FMC Corp., USA) и перемешивание продолжали еще в течение 30 минут. В заключение добавляли предварительно отвешенное количество стеарата магния (Peter Greven, Netherlands) и перемешивание продолжали еще в течение 2 минут.

Порошкообразную смесь подвергали компактному сжатию (таблетировали) в одноштамповом прессе (Korsch ЕКО), оснащенном 6 мм плоским штампом со скошенными краями, до получения таблеток общей массой 100 мг.

Абсолютные количества отдельных ингредиентов указаны в нижеприведенной таблице.

Во время процесса проводили контроль таких параметров, как масса таблетки, ее прочность на раздавливание, крошливость и время расщепления, отбирая контрольные образцы в ходе таблетирования. Таблетки упаковывали и этикетировали.

Ингредиент Количество (мг)
L-дофа 5,00
Лимонная кислота 50,00
Силицированная микрокристаллическая целлюлоза 4,00
Na-карбоксиметилцеллюлоза 40.00
Стеарат магния 1,00
Общая масса таблеток 100,00

Пример 2

Композицию таблеток приготовляли способом, описанным в примере 1 (см. выше), при этом в первую смесь добавляли маннит (Roquette, FR). Абсолютные количества отдельных ингредиентов указаны в нижеприведенной таблице.

Ингредиент Количество (мг)
L-дофа 5,00
Лимонная кислота 10,00
Маннит 40,00
Силицированная микрокристаллическая целлюлоза 4,00
Na-карбоксиметилцеллюлоза 40,00
Стеарат магния 1,00
Общая масса таблеток 100,00

Пример 3

L-дофа (Fluka, Switzerland) и карбидофа (Sigma-Aldrich, USA) сначала подвергали микронизации, а затем точно отвешивали, как описано в примере 1.

Предварительно взвешенные количества L-дофа, карбидофа и маннита (Mannitol 400 DC; Roquette, France) смешивали в смесителе в течение 96 часов. Затем добавляли предварительно взвешенные количества лимонной кислоты (Roche, Belgium), силикатированной микрокристаллической целлюлозы (ProSolv; Penwest Pharmaceutical Co., USA) и Na-карбоксиметилцеллюлозы (Croscarmellose Sodium NF; Ac-Di-Sol®; FMC Corp., USA) и перемешивание продолжали еще в течение 30 минут. В заключении добавляли предварительно отвешенное количество стеарата магния (Peter Greven, Netherlands) и перемешивание продолжали еще в течение 2 минут.

Порошкообразную смесь подвергали компактному сжатию (таблетировали) в одноштамповом прессе (Korsch EKO), оснащенном 6 мм плоским штампом со скошенными краями, до получения таблеток общей массой 95,1 мг.

Абсолютные количества отдельных ингредиентов указаны в нижеприведенной таблице.

Во время процесса проводили контроль; таблетки упаковывали и этикетировали, как описано в примере 1.

Ингредиент Количество (мг)
L-дофа 5,20
Карбидофа 1,20
Лимонная кислота 19,90
Маннит 55,20
Силицированная микрокристаллическая целлюлоза 8,90
Na-карбоксиметилцеллюлоза 4,00
Стеарат магния 0,70
Общая масса таблеток 95,10

Пример 4

L-дофа и карбидофа подвергали микронизации и отвешивали, как описано в примере 3.

Предварительно взвешенные количества L-дофа, карбидофа, лимонной кислоты и маннита смешивали, как описано в примере 3, в течение 96 часов. Затем добавляли предварительно взвешенные количества силикатированной микрокристаллической целлюлозы и Na-карбоксиметилцеллюлозы и продолжали перемешивание, как описано в примере 3, в течение 30 минут. В заключении добавляли предварительно отвешенное количество стеарата магния и продолжали перемешивание еще в течение 2 минут.

Таблетки изготовляли, как описано в примере 3; абсолютные количества отдельных ингредиентов указаны в нижеприведенной таблице.

Ингредиент Количество (мг)
L-дофа 5,00
Карбидофа 1,30
Лимонная кислота 6,60
Маннит 57,30
Силицированная микрокристаллическая целлюлоза 7,00
Na-карбоксиметилцеллюлоза 3,10
Стеарат магния 0,40
Общая масса таблеток 80,70

1. Фармацевтическая композиция, содержащая слабокислотный материал, представляющий собой пищевую кислоту или комбинацию пищевых кислот, обеспечивающую рН композиции в диапазоне 5,5-6,5, и фармакологически эффективное количество микронизированного L-дофа в качестве активного ингредиента, в которой активный ингредиент присутствует в виде частиц на поверхности более крупных частиц носителя.

2. Композиция по п.1, в которой применяется, по меньшей мере, одно из следующего:
(а) частицы носителя содержат слабокислотный материал, и/или
(б) частицы слабокислотного материала присутствуют на поверхности частиц носителя, и/или
(в) частицы слабокислотного материала присутствуют между частицами носителя.

3. Композиция по п.1 или 2, в которой активный ингредиент имеет форму микрочастиц.

4. Композиция по п.3, в которой микрочастицы имеют средневзвешенный диаметр менее примерно 15 мкм.

5. Композиция по п.1, в которой общее количество присутствующего активного ингредиента составляет примерно 2-20 мас.%, в пересчете на общую массу композиции.

6. Композиция по п.5, в которой указанный диапазон составляет примерно 5-15 мас.%.

7. Композиция по п.1, которая содержит также агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии.

8. Композиция по п.7, в которой агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, является полимерным веществом со средневзвешенной молекулярной массой выше 5000.

9. Композиция по п.8, в которой агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, выбирается из производного целлюлозы, производного крахмала, акрилового полимера, поливинилпирролидона, полиэтиленоксида, хитозана, природного полимера, склероглюкана, ксантановой камеди, гуаровой камеди, поли-со-(метилвинилового эфира/малеинового ангидрида) и кросскармеллезы или смеси перечисленного.

10. Композиция по п.9, в которой агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, выбирается из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этил-гидроксиэтилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, модифицированной целлюлозной камеди, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, умеренно сшитого крахмала, модифицированного крахмала, натриевого гликолята крахмала, карбомера или его производного, сшитого поливинилпирролидона, полиэтиленоксида, хитозана, желатина, альгината натрия, пектина, склероглюкана, ксантановой камеди, гуаровой камеди, поли-со-(метилвинилового эфира/малеинового ангидрида) и натрий-кросскармеллезы или смеси перечисленного.

11. Композиция по п.10, в которой агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, является натрий-кросскармеллезой или сшитым поливинилпирролидоном.

12. Композиция по любому из предшествующих пп.7-11, в которой количество присутствующего агента, способствующего биоадгезии и/или мукоадгезии, составляет примерно 0,1-25 мас.%, в пересчете на общую массу композиции.

13. Композиция оп п.12, в которой указанный диапазон составляет примерно 1-15 мас.%.

14. Композиция по п.1, в которой частицы носителя содержат слабокислотный материал.

15. Композиция по п.14, в которой частицы слабокислотного материала также присутствуют, по меньшей мере, частично на поверхности частиц носителя.

16. Композиция по п.1, в которой частицы носителя не содержат слабокислотного материала, а частицы слабокислотного материала присутствуют на поверхности частиц носителя.

17. Композиция по п.1, в которой частицы слабокислотного материала присутствуют между частицами носителя.

18. Композиция по п.1, в которой частицы носителя содержат или включают углевод, фармацевтически приемлемую неорганическую соль, полимер или их смесь.

19. Композиция по п.18, в которой частицы содержат или включают сахар, маннит, лактозу, хлорид натрия, фосфат кальция, водный дикальцийфосфат, обезвоженный дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, карбонат кальция, сульфат бария, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон или смесь перечисленного.

20. Композиция по п.19, в которой частицы содержат или включают маннит и/или лактозу.

21. Композиция по п.1, в которой слабокислотный материал является пищевой кислотой.

22. Композиция по п.21, в которой кислота является лимонной кислотой, винной кислотой, яблочной кислотой, фумаровой кислотой, адипиновой кислотой, янтарной кислотой или их комбинацией.

23. Композиция по п.22, в которой кислота является лимонной кислотой.

24. Композиция по п.1, в которой размер частиц носителя составляет примерно 50-750 мкм.

25. Композиция по п.24, в которой размер частиц носителя составляет примерно 100-600 мкм.

26. Композиция по любому из предшествующих пп.7-11 или 13-25, в которой агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, имеет размер частиц примерно 1-100 мкм.

27. Композиция по п.1, в которой относительные размеры и количества частиц активного ингредиента и частиц носителя, которые используются в композиции, являются достаточными для обеспечения того, чтобы частицы носителя были покрыты, по меньшей мере, примерно на 90% активным ингредиентом.

28. Композиция по п.1, которая содержит также ингибитор дофамин-декарбоксилазы.

29. Композиция по п.1, которая имеет форму таблетки, пригодной для сублингвального (под язык) приема.

30. Композиция по п.29, в которой композиция содержит также дезинтегрирующий агент.

31. Композиция по п.30, в которой дезинтегрирующий агент выбирается из сшитого поливинилпирролидона, карбоксиметилированного крахмала, природного крахмала и их смесей.

32. Композиция по п.30 или 31, в которой количество дезинтегрирующего агента составляет примерно 2-7 мас.%, в пересчете на общую массу композиции.

33. Способ приготовления композиции по любому из предшествующих пп.1-28, который включает сухое смешивание частиц носителя с активным ингредиентом и частицами пищевой кислоты или комбинации пищевых кислот.

34. Способ по п.33, в котором агент, способствующий биоадгезии и/или мукоадгезии, также смешивается в форме тонких частиц с частицами носителя.

35. Способ производства сублингвальной таблетки по любому из предшествующих пп.29-32, который включает прямое прессование или компактное сжатие композиции по любому из предшествующих пп.1-28.

36. Применение композиции по любому из предшествующих пп.1-32 для производства лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.

37. Способ лечения болезни Паркинсона, который включает прием композиции по любому из предшествующих пп.1-32 пациентом, страдающим или склонным к такому заболеванию.

38. Применение по п.36 или метод по п.37, в котором лечение направлено на устранение двигательных флуктуаций у больных, принимающих L-дофа для лечения болезни Паркинсона.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к применению терапевтического количества докозагексаеновой кислоты (ДГК), эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) или ЭПК, образованной из ДГК, включенной в глицерид, где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включенная в глицерид, образована ферментативно, и указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, находится в процентном отношении по массе от 40 до 100% относительно общей массы жирных кислот, либо где указанная ДГК, ЭПК или ЭПК, образованная из ДГК, включена в sn-2 положение глицерида для изготовления продукта пригодного для лечения процессов, в которые вовлечено сопутствующее окислительное повреждение.

Изобретение относится к области фармацевтической химии и касается конкретно 2-метокси-4-[(3аR,7аS)-3,3,6-триметил-1,3,3а,4,5,7а-гексагидро-2-бензофуран-1-ил] фенола формулы 1, обладающего противопаркинсонической активностью, и может быть использовано в медицине.

Изобретение относится к терапевтическому и диагностическому агенту, используемым в лечении или диагностике заболевания мозга, обусловленного митохондриальной дисфункцией, или в способе предотвращения церебральной ишемии при хирургической операции и внутрисосудистой операции, а также к способу диагностики заболеваний мозга.

Изобретение относится к тозилатной соли транс-N-этил-3-фтор-3-[3-фтор-4-(пирролидин-1-илметил)-фенил]-циклобутанкарбоксамида формулы (1) . .

Изобретение относится к (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил (2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилату, который является пролекарством леводопы и может найти применение для лечения болезни Паркинсона, шизофрении, когнитивных нарушений, синдрома усталых ног, периодических нарушений движения конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, артериальной гипертензии и чрезмерной дневной сонливости.

Изобретение относится к новым производным аминоиндана формулы (Iа) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают эффектом антагониста NMDA рецептора и могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения деменции.
Изобретение относится к области фармацевтических средств, в частности к антигельминтным препаратам на основе лекарственного растительного сырья. .
Материал // 2437650
Изобретение относится к области медицины и фармации, а именно к противотуберкулезной композиции. .

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к производству фармацевтического и ему подобного продукта. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и может быть использовано для лечения сахарного диабета 2 типа. .

Изобретение относится к композициям хинолиноновых производных, способам получения и применению таких композиций. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается лекарственной формы и способа для доставки лекарственных веществ, в частности вызывающих зависимость лекарственных веществ, характеризующихся устойчивостью к экстракции растворителем, сдавлению, дроблению или измельчению, и обеспечивающих первоначальное быстрое высвобождение лекарственного вещества с последующим длительным периодом контролируемого высвобождения лекарственного вещества.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается состава фармацевтической композиции, обладающей противотуберкулезной активностью.

Изобретение относится к фармации и представляет собой неводную жидкую фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую, по меньшей мере, один сложный эфир глюкокортикоида, этерифицированный по атому углерода С17 или С21, 0,01 до 10%, по меньшей мере, одной органической кислоты и, по меньшей мере, один апротонный растворитель или диспергатор, причем композиция является свободной от протонных растворителей или диспергаторов.
Наверх