Способ лечения диабета



Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета
Способ лечения диабета

 


Владельцы патента RU 2442585:

Си Ви ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Группа изобретений относится к медицине и касается способов снижения плазменного уровня HbA1c, отсрочки или замедления развития гипергликемии и отсрочки или замедления развития ухудшения гипергликемии у пациента с диабетом, преддиабетом или без диабета, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты. Пациенту вводят терапевтически эффективное количество N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамида (ранолазина) или его фармацевтически приемлемой соли. Группа изобретений обеспечивает снижение плазменного уровня HbAlc при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, тем самым уменьшает количество лекарственных средств, необходимых для пациента. 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 8 ил., 2 табл.

 

Область техники изобретения

Предоставлены способы лечения диабета, снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом, или у пациента, не имеющего диабета, страдающего, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающие введение ранолазина указанным пациентам.

Уровень техники

Сахарный диабет представляет собой заболевание, характеризующееся гипергликемией; нарушенным метаболизмом жиров, углеводов и белков; и повышенным риском осложнений сосудистого заболевания. Диабет представляет собой увеличивающуюся проблему в здоровье общества, так как он связан с увеличением возраста и ожирением.

Существует два основных типа сахарного диабета: 1) тип I, также известный как инсулинзависимый диабет (IDDM) и 2) тип II, также известный как инсулиннезависимый диабет или неинсулинзависимый диабет (NIDDM). Оба типа сахарного диабета являются следствием недостаточных количеств циркулирующего инсулина и снижения чувствительности периферической ткани к инсулину.

Тип I диабета является результатом нарушенного образования в организме инсулина, гормона, который «открывает» клетки организма, позволяя глюкозе проникать и питать их. Осложнения диабета I типа включают заболевания сердца и инсульт; ретинопатию (заболевание глаз); заболевания почек (нефропатию); нейропатию (повреждение нервов); так же как и нарушение нормального состояния кожи, ног и рта.

Диабет II является результатом неспособности организма или вырабатывать достаточно инсулина, или неспособности клеток использовать инсулин, который естественным образом вырабатывается организмом. Состояние, при котором организм не способен оптимально использовать инсулин, называется резистентностью к инсулину. Диабет II типа часто сопровождается высоким артериальным давлением, что может способствовать заболеванию сердца. У пациентов с сахарным диабетом II типа стресс, инфекция и лекарственные средства (такие как кортикостероиды) могут также приводить к выраженному повышению уровней сахара в крови. Сопровождаясь дегидратацией, выраженное повышение сахара крови у пациентов со II типом сахарного диабета может приводить к повышению осмоляльности крови (гиперосмолярное состояние). Указанное состояние может приводить к коме.

Инсулин снижает концентрацию глюкозы в организме, стимулируя поглощение и метаболизм глюкозы мышцами и жировой тканью. Инсулин стимулирует отложение глюкозы в печени в виде гликогена и в жировой ткани в виде триглециридов. Инсулин также способствует утилизации глюкозы в мышцах для энергии. Следовательно, недостаточные уровни инсулина в крови, или снижение чувствительности к инсулину, приводят к слишком высоким уровням глюкозы и триглицеридов в крови.

Ранними симптомами не леченного сахарного диабета является относительно высокие уровни сахара крови, и потеря глюкозы с мочой. Высокие количества глюкозы в моче могут вызывать повышение диуреза и приводить к дегидратации. Дегидратация вызывает жажду и потребление воды. Неспособность использовать энергию глюкозы, в конечном счете, приводит к потере массы, несмотря на повышенный аппетит. Некоторые пациенты с нелеченным диабетом также жалуются на утомляемость, тошноту и рвоту. Пациенты с диабетом склонны к развитию инфекций мочевого пузыря, кожи и вагинальной области. Колебания уровней глюкозы крови могут приводить к нарушению зрения. Крайне высокие уровни глюкозы могут приводить к сонливости и коме (диабетическая кома).

Люди с пограничными уровнями глюкозы, между нормальным и характерным для диабета, имеют нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). Данное состояние также называют предиабетом или синдромом резистентности к инсулину. Люди с НТГ не страдают диабетом, но имеют уровень глюкозы крови, который выше, чем нормальный, но еще недостаточно высокий для диагностики диабета. Их организмы вырабатывают больше и больше инсулина, но так как ткани не реагируют на него, их организмы не могут должным образом использовать сахар. Последние исследования продемонстрировали, что сама НТГ может быть фактором риска для развития заболевания сердца. Предположительно, что люди с предиабетом имеют 1,5 кратный риск сердечно-сосудистого заболевания по сравнению с людьми с нормальным уровнем глюкозы крови. Люди с диабетом имеют в 2-4 раза повышенный риск сердечно-сосудистого заболевания.

Высокие уровни глюкозы и триглицеридов вызывают утолщение базальной мембраны капилляров, которое вызывает сужение просвета сосудов. Сосудистая патология вызывает состояния, такие как диабетическая ретинопатия, которые могут приводить к слепоте, ишемической болезни сердца, межкапиллярному гломерулосклерозу, нейропатии и к появлению язв и гангрены конечностей.

Токсические влияния повышенных уровней глюкозы плазмы включают гликозилирование клеток и тканей. Гликозилированные продукты накапливаются в тканях и могут, в итоге, образовывать поперечно-сшитые белки, которые являются конечными продуктами гликозилирования. Возможно, что неферментативное гликозилирование непосредственно отвечает за увеличение матрикса сосудов и сосудистые осложнения диабета. Например, гликозилирование коллагена вызывает чрезмерное поперечное сшивание, приводя к атеросклерозу сосудов. Также поглощение гликозилированных белков макрофагами стимулирует выработку про-воспалительных цитокинов данными клетками. Цитокины активируют или вызывают, соответственно, деструктивные и пролиферативные каскады в мезенхимальных и эндотелиальных клетках.

Гликозилирование гемоглобина обеспечивает удобный способ определения интегрального показателя гликемического состояния. Уровень гликозилированных белков отражает уровень глюкозы на протяжении периода времени и является основой анализа, именуемого исследованием гемоглобина А1 (HbA1c).

HbA1c отражает средневзвешенное значение уровней глюкозы крови в течение предшествующих 120 дней; глюкоза плазмы в предшествующие 30 дней вносит вклад приблизительно 50% в конечный результат в исследовании HbA1c. Исследование на А1с (также известное как HbA1c, гликогемоглобин или гликированный гемоглобин) выявляет, насколько диабет поддавался контролированию на протяжении нескольких последних месяцев. Чем ближе А1с к 6%, тем лучше контроль диабета. На каждые 30 мг/дл возрастания A1c глюкозы крови A1c увеличивается на 1%, и повышается риск осложнений.

Другое объяснение токсических влияний гипергликемии включает образование сорбита. Внутриклеточная глюкоза редуцирована до соответствующего спирта, сорбита, ферментом альдозоредуктазой; скорость образования сорбита определяется концентрацией глюкозы вне клетки. Следовательно, ткани, такие как хрусталик, сетчатка, стенка артерии и шванновские клетки периферических нервов имеют высокие концентрации сорбита.

Гипергликемия также нарушает деятельность нервной ткани, так как глюкоза конкурирует с миоинозитолом, вызывая уменьшение клеточных концентраций и, соответственно, вызывает нарушение функции нерва и нейропатию.

Повышенные уровни триглицеридов также являются следствием недостатка инсулина. Высокие уровни инсулина также связаны с заболеванием сосудов.

Таким образом, контролирование уровней глюкозы крови и триглицеридов является необходимой терапевтической задачей. Известны оральные антигипергликемические средства. Лекарственные средства, которые повышают выброс инсулина поджелудочной железой, включают сульфонилмочевину (включая хлорпропамид [Orinase®], толбутамид [Tolinase®], глибурид [Micronase®], глипизид [Glucotrol®] и глимепирид [Amaryl®]) и меглитиниды (включая репарглинид [Prandin®] и натеглинид [Starlix®]). Лекарственные средства, которые снижают количество глюкозы, продуцируемой печенью, включают бигуаниды (включая метформин[Glucophage®]. Лекарственные средства, которые повышают чувствительность клеток к инсулину, включают тазолидинедионы (включая троглитазон[Resulin®], пиоглитазон [Actos®] и розиглитазон[Avandia®]). Лекарственные средства, которые уменьшают всасывание углеводов из кишечника, включают ингибиторы альфа-глюкозидазы (включая акарбозу [Precose®] и миглитол [Glyset®]. Actos® и Avandia® могут изменять холестериновый профиль при диабете. ЛПВП (или хороший холестерин) повышается при приеме указанных лекарственных средств. Precose® действует на кишечник; его эффекты дополнительны к лекарственным средствам против диабета, которые действуют в других местах, таким как препараты сульфонилмочевины. Ингибиторы АПФ могут быть использованы для контроля высокого артериального давления, лечения сердечной недостаточности и предупреждения повреждения почек у людей с гипертензией или диабетом. Имеются в продаже ингибиторы АПФ или сочетанные лекарственные средства ингибитора АПФ и диуретика, такого как гидрохлоротазид. Однако нет идеального указанного лекарственного средства.

Контроль артериального давления может уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость (например, инфаркт миокарда и инсульт) приблизительно от 33% до 50%, и снижать микроциркуляторные нарушения (заболевания глаз, почек и неврологические заболевания) приблизительно на 33%. Центр Контроля за заболеваемостью обнаружил, что со снижением систолического артериального давления на каждые 10 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) риск каких-либо осложнений, относящихся к диабету, снижается на 12%. Улучшенный контроль холестерина и липидов (например, HDL(ЛПВП), LDL(ЛПНП) и триглицеридов) может уменьшать сердечно-сосудистые осложнения на 20%-50%.

Общий холестерин должен быть меньше, чем 200 мг/дл. Целевые уровни холестерина для липопротеинов высокой плотности (ЛПВП или «хороший» холестерин) составляют приблизительно 45 мг/дл для мужчин, и приблизительно 55 мг/дл для женщин, в то время как липопротеины низкой плотности (ЛПНП или «плохой» холестерин) должны сохраняться ниже 100 мг/дл. Целевые уровни триглицеридов для женщин и мужчин меньше, чем 150 мг/дл.

Приблизительно у 50% пациентов с диабетом спустя 10 лет в той или иной степени развивается диабетическая ретинопатия, а через 15 лет у 80% диабетиков.

В исследовании (DCCT исследование), проведенном National Institute of Diabetes and Disgestive and Kidney Diseases (NIDDK), было продемонстрировано, что поддержание уровней глюкозы крови как можно ближе к нормальному замедляет возникновение и прогрессирование заболеваний глаз, почек и нервов, вызванных диабетом.

В Программе предупреждения диабета (DPP) было выполнено исследование диабета 2 типа. Исследование DPP обнаружило, что через 3 года исследования диета и упражнения резко снизили изменения, которые у пациента с НТГ будут способствовать диабету. Введение метформина (Glucophage®) также уменьшает риск, хотя и менее убедительно.

Исследование DCCT показало корреляцию между HbA1c и средним значением глюкозы крови. DPP исследование продемонстрировало, что HbA1c тесно коррелирует с риском неблагоприятного исхода.

В серии докладов из American Heart Association's Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease сообщалось, что приблизительно двое из трех человек с диабетом, в итоге, умирают от заболевания сердца или кровеносных сосудов. Исследования также продемонстрировали, что повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом, может быть уменьшен контролированием отдельных факторов риска, таких как уровень глюкозы, ожирения, высокого холестерина и высокого артериального давления.

Для человека, страдающего диабетом, важно уменьшить риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и нейропатия. Также важно для диабетиков уменьшить уровни общего холестерина и триглицеридов для уменьшения сердечно-сосудистых осложнений. Уменьшение риска перечисленных возможных осложнений также важно для человека, страдающего НТГ (преддиабетом).

Следовательно, если можно контролировать уровни HbA1c и глюкозы в крови, риск осложнений, таких как сердечно-сосудистое заболевание, ретинопатия, нефропатия и нейропатия может быть уменьшен или их возникновение задержано. Если могут быть уменьшены уровни общего холестерина и триглицеридов, то могут быть уменьшены сердечно-сосудистые осложнения.

Патент США № 4567264, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает ранолазин, (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид, и его фармацевтически приемлемые соли, и их использование в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию и стенокардию напряжения, и инфаркт миокарда. В форме дигидрохлорида ранолазин представлен формулой:

Патент также раскрывает внутривенные композиции дигидрохлорида ранолазина, дополнительно содержащие пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 400, Tween 80 и 0,9% физиологический раствор.

Патент США № 5506229, содержание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает использование ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров для лечения тканей, переживающих физический или химический инсульт, включая кардиоплегию, гипоксическое или реперфузионное повреждение сердечной или скелетной мышцы или ткани мозга, и для использования при трансплантации. Раскрыты композиции для орального или парентерального применения, включая композиции с контролированным высвобождением. В частности, Пример 7D Патента США № 5506229 раскрывает композицию с контролированным высвобождением в форме капсулы, содержащей микросферы ранолазина и микрокристаллической целлюлозы, с покрытием из полимера, контролирующего высвобождение. Данный патент также раскрывает внутривенные композиции ранолазина, которые на нижнем конце содержат 5 мг ранолазина на миллилитр раствора для внутривенного введения, имеющего в своем составе приблизительно 5% масс. декстрозы. И на верхнем конце содержат раствор для внутривенного введения, имеющего в своем составе 200 мг ранолазина на миллилитр раствора для внутривенного введения, содержащего приблизительно 4% масс. декстрозы.

На сегодняшний день предпочтительным путем введения ранолазина и его фармацевтически приемлемых солей и сложных эфиров является оральный. Обычная лекарственная форма для орального введения представляет собой прессованную таблетку, твердую желатиновую капсулу, заполненную порошковой смесью или гранулами, или мягкую желатиновую капсулу (софтгель), заполненную раствором или суспензией. Патент США № 5472707, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает высокодозированную композицию для орального применения, содержащую замороженный жидкий ранолазин в качестве наполняющего раствора для твердой желатиновой капсулы или софт-геля.

Патент США № 6503911, описание которого включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает композиции с замедленным высвобождением, которые решают проблему обеспечения удовлетворительного плазменного уровеня ранолазина, в то время как композиция проходит через кислую среду желудка и более основную среду кишечника, и доказано более эффективны в предоставлении плазменных уровней, которые необходимы для лечения стенокардии и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Патент США № 6852724, описание которого внесено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает способы лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая аритмии, вариантную стенокардию и стенокардию напряжения, и инфаркт миокарда.

Патентная Публикация США № 2006/0177502, описание которой внесено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме, раскрывает лекарственные формы с замедленным высвобождением для орального введения, в которых ранолазин представлен в количестве 35-50%, предпочтительно 40-45%. В одном варианте осуществления композиции ранолазина настоящего изобретения с замедленным высвобождением содержат зависимое от рН связующее вещество; независимое от рН связующее вещество и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным, сополимер метакриловой кислоты, например Eudragit® (Eudragit®L100-55, pseudolatex of Eudragit® L100-55 и т.п.), частично нейтрализованный сильным основанием, например, гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом аммония, в количестве, достаточном для нейтрализации сополимера метакриловой кислоты до приблизительно 1%-20%, например, приблизительно 3%-6%. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются перечисленным, гидроксиметилцеллюлозу (НРМС), например Methocel® E10M Premium CR стадия НРМС или Methocel® E4M Premium НРМС. Подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel®рН 101).

В острых или неотложных ситуациях, при которых пациент или переживает, или недавно пережил острый эпизод сердечно-сосудистого заболевания, необходимо, в первую очередь, быстро стабилизировать состояние пациента. Когда пациент стабилизирован, необходимо поддерживать стабильное состояние предоставлением лечения в течение длительного периода времени.

У пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, необходимо уменьшить уровень HbA1c и в то же время лечить сердечно-сосудистое заболевание.

Необходим способ лечения пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с острыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающий введение ранолазина во внутривенной композиции (в/в), которая предоставляет терапевтически эффективные плазменные концентрации ранолазина у людей для лечения острого сердечно-сосудистого заболевания, в то же время снижая уровень HbA1c пациента.

Необходим способ лечения пациентов, страдающих диабетом, преддиабетом или не страдающих диабетом пациентов с ишемической болезнью сердца, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включающий введение ранолазина в композиции для орального применения, которая предоставляет терапевтически эффективные плазменные концентрации ранолазина у людей для лечения острого сердечно-сосудистого заболевания, в то же время снижая уровень HbA1c пациента.

Во время клинических исследований стенокардии, используя ранолазин, неожиданно обнаружили, что лечение ранолазином пациентов со стенокардией и диабетом не только эффективно в лечении стенокардии, но также снижает уровни гемоглобина А1 (HbA1c) и долговременно уменьшает уровни триглицеридов. Также обнаружено, что ранолазин снижает уровни триглециридов у пациентов без диабета. Также обнаружено, что ранолазин снижает уровни глюкозы в плазме, и на длительное время снижает уровни общего холестерина, в то же время повышая уровни ЛПВП холестерина. Следовательно, ранолазин предоставляет способ лечения диабетического, предиабетического и недиабетического состояний снижением уровней потенциально токсических продуктов обмена веществ в крови и/или осложнений, связанных с диабетом. Ранолазин также может уменьшать количество лекарственных средств, необходимых для пациента и с сердечно-сосудистыми проблемами, и с диабетом, или не страдающих диабетом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставить эффективный способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в то же время минимизируя нежелательные побочные эффекты.

Соответственно, в первом аспекте, изобретение относится к способу снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, к способу, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения формулы I:

Формула I

в которой:

R1, R2, R3, R4 и R5 - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R1 представляет собой метил, R4 не является метилом;

или R2 и R3 вместе образуют -ОСН2О-;

R6, R7, R8, R9 и R10 - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R6 и R7 вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R7 и R8 вместе образуют -О-СН2О-;

R11 и R12 - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер.

Соединения Формулы I раскрыты более подробно в Патенте США № 4567264, полное раскрытие которого внесено ссылкой. Предпочтительное соединение по настоящему изобретению представляет собой ранолазин, который называется N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде рацемической смеси или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли.

Второй аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в том случае, если сердечно-сосудистое заболевание представляет собой стенокардию.

Третий аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, в том случае, если сердечно-сосудистое заболевание представляет собой длительно существующую стенокардию.

Четвертый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества ранолазина.

Пятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:

Формула I

в которой:

R1, R2, R3, R4 и R5 - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R1 представляет собой метил, R4 не является метилом;

или R2 и R3 вместе образуют -ОСН2О-;

R6, R7, R8, R9 и R10 - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R6 и R7 вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R7 и R8 вместе образуют -О-СН2О-;

R11 и R12 - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер;

млекопитающему, которое нуждается в таком введении, при котором соединение формулы I вводят в виде композиции с немедленным высвобождением.

Шестой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I:

Формула I

в которой:

R1, R2, R3, R4 и R5 - каждая независимо представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, циано, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или N-необязательно замещенный алкиламидо, при условии, что если R1 представляет собой метил, R4 не является метилом;

или R2 и R3 вместе образуют -ОСН2О-;

R6, R7, R8, R9 и R10 - каждая независимо представляет собой водород, низший ацил, аминокарбонилметил, циано, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, галоген, низший алкилтио, низший алкилсульфинил, низший алкилсульфонил или низший диалкиламино;

или R6 и R7 вместе образуют -СН=СН-СН=СН-;

или R7 и R8 вместе образуют -О-СН2О-;

R11 и R12 - каждая независимо представляет собой водород или низший алкил; и W представляет собой кислород или серу;

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, или его изомер;

млекопитающему, которое нуждается в таком введении, при котором соединение формулы I вводят в виде композиции с замедленным высвобождением.

Седьмой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения Формулы I млекопитающему, которое нуждается в указанном введении, в котором соединение Формулы I вводят в композиции, которая содержит и композицию с немедленным, и композицию с замедленным высвобождением.

Восьмой аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или у пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение терапевтически эффективного количества композиции с замедленным высвобождением, содержащей соединение формулы I, млекопитающему, которое нуждается в указанном введении, в котором композиция с замедленным высвобождением предоставляет плазменный уровень ранолазина от 550 до 7500 нг основания /мл на протяжении 24 часового периода.

Девятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение млекопитающему соединения Формулы I, в котором доза составляет от приблизительно 250 мг дважды в сутки до приблизительно 2000 мг дважды в сутки.

Десятый аспект настоящего изобретения представляет собой способ снижения плазменного уровня HbA1c у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, имеющего, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение от приблизительно 250 мг дважды в сутки до приблизительно 2000 мг дважды в сутки ранолазина.

Одиннадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения отрицательных последствий диабета, включающий введение ранолазина.

Двенадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ задержки или замедления развития диабета, включающий введение ранолазина.

Тринадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ отсрочки начала лечения инсулином, включающий введение ранолазина.

Четырнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения уровней HbA1c у пациента, не вызывающий гипогликемии, включающий введение ранолазина.

Пятнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ задержки или замедления развития опасной гипергликемии у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение ранолазина.

Шестнадцатый аспект настоящего изобретения представляет собой способ уменьшения или замедления развития гипергликемии у больного диабетом, преддиабетом или пациента, не страдающего диабетом, который имеет, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание, включающий введение ранолазина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - CV смерть/MI/тяжелая рецидивирующая ишемия

Фиг.2 - Влияние ранолазина на уровни NbA1c

Фиг.3 - CARISA первичная конечная точка:длительность упражнения в низшей точке. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.4 - CARISA: длительность упражнения в пиковой точке. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.5 - CARISA: длительность упражнения до возникновения стенокардии. Данный чертеж демонстрирует изменения относительно базовой линии (в сек) для пациентов, страдающих диабетом и не страдающих диабетом, при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки.

Фиг.6 - CARISA: Изменения относительно базовой линии в HbA1c (все пациенты, страдающие диабетом). Данный чертеж демонстрирует процентное соотношение HbA1c для страдающих диабетом пациентов при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки исходно и при следующем наблюдаемом значении.

Фиг.7 - CARISA: Изменения относительно базовой линии в HbA1c (Пациенты с инсулиннезависимым против пациентов с инсулинзависимым диабетом). Данный чертеж демонстрирует процентное соотношение HbA1c и для пациентов с инсулинзависимым и для пациентов с инсулиннезависимым диабетом при приеме плацебо, 750 мг ранолазина дважды в сутки или 1000 мг ранолазина дважды в сутки исходно и при следующем наблюдаемом значении.

Фиг.8: Изменения в HbA1c (%). Фиг.8А демонстрирует изменение процентного соотношения HbA1c у пациентов с диагностированным сахарным диабетом до начала и в начале рандомизации для исследования против последующих месяцев (16). Фиг.8А показывает

M4 M8 M16
Плацебо N=770 N=598 N=122
Ранолазин N=707 N=535 N=112
Значение <0,001 <0,001 =0,13

Фиг.8В демонстрирует изменение процентного соотношения HbA1c у пациентов, которые не страдали диабетом или имели преддиабетическое состояние в начале рандомизации для описываемого исследования (не имели диагностированного диабета до начала исследования) против последующих месяцев (16). Фиг.8А показывает

M4 M8 M16
Плацебо N=1428 N=1113 N=260
Ранолазин N=1401 N=1113 N=266
Значение <0,001 =0,002 =0,025

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение предоставляет способ снижения плазменного уровня HbA1c у пациента с диабетом, преддиабетом и не имеющего диабета, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение соединения Формулы I.

Диабет, согласно определению, приведенному в данном документе, представляет собой болезненное состояние, характеризующееся гипергликемией; нарушенным метаболизмом жиров, углеводородов и белков; и повышенным риском осложнений, связанных с сосудистыми заболеваниями.

Преддиабет, согласно определению, приведенному в настоящем документе, включает людей с уровнями глюкозы между нормальными и характерными для диабета, имеющих нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ). Данное состояние также называют преддиабет или синдром резистентности к инсулину. У людей с НТГ нет диабета, но они имеют уровни глюкозы в крови выше, чем нормальные, но еще недостаточные для диагностики диабета. Их организмы вырабатывают больше и больше инсулина, но так как ткани не реагируют на него, то организм не может правильно использовать глюкозу.

Контроль гликемии представляет собой регулирование уровней глюкозы в крови.

Гемоглобин подвергается гликозилированию на его аминоконцевом валиновом остатке до образования глюкозилвалина-аддукта гемоглобина (HbA1c). Токсические влияния гипергликемии могут быть следствием накопления подобных неферментативно гликозилированных продуктов. Ковалентная реакция глюкозы с гемоглобином также предоставляет удобный способ определения интегрального показателя гликемического состояния. Например, период полужизни модифицированного гемоглобина равен периоду полужизни эритроцита (приблизительно 120 дням). Так как количество гликозилированного белка пропорционально концентрации глюкозы и времени воздействия белка на глюкозу, концентрация HbA1c в объеме циркулирующей крови отражает гликемическое состояние за длительный период (от 4 до 12 недель), предшествующий взятию пробы. Следовательно, повышение HbA1c с 5% до 10% предполагает длительное увеличение в два раза среднего значения концентрации глюкозы в крови.

В отношении соединения формулы I, следующие слова и фразы, в общем случае, предназначены для обозначения изложенного далее в настоящем документе, если не указано иначе для контекста, в котором они использованы.

«Аминокарбонилметил» относится к группе, имеющей следующее строение:

в которой А представляет собой точку присоединения.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

«Низший ацил» относится к группе, имеющей следующее строение:

в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в данном документе, и А представляет собой точку присоединения и включает такие группы, как ацетил, пропаноил, н-бутаноил и т.п.

«Низший алкил» относится к неразветвленной насыщенной углеводородной цепи, содержащей 1-4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил и н-бутил.

«Низший алкокси» относится к группе -OR, в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе.

«Низший алкилтио» относится к группе -SR, в которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе.

«Низший алкилсульфинил» относится к группе формулы:

В которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

«Низший алкилсульфонил» относится к группе формулы:

В которой R представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

«N-необязательно замещенный алкиламид» относится к группе, имеющей следующее строение:

В которой R независимо представляет собой водород или низший алкил, и R' представляет собой низший алкил, согласно определению, приведенному в настоящем документе, и А представляет собой точку присоединения.

Термин «соединение Формулы I» охватывает соединения изобретения, как раскрыто, и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и пролекарства указанных соединений.

«Изомеры» относится к соединениям, имеющим одну и ту же атомную массу и порядковый номер, но отличающимся одним или более физических или химических свойств. Все изомеры соединений Формулы I, включая R- и S-энантиомеры, входят в рамки настоящего изобретения.

Во многих случаях соединения настоящего изобретения способны образовывать кислую и/или основную соли благодаря присутствию амино и/или карбоксильных групп или похожих групп. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства соединений Формулы I, и которые не являются биологически или как-либо иначе нежелательными. Фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, произведенные из неорганических оснований, включают, только в качестве примера, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, но не ограничиваются перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, ди(замещенный алкил)амины, три(замещенный алкил)амины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, ди(замещенный алкенил)амины, три(замещенный алкенил)амины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклические амины, дигетероциклические амины, дигетероциклические амины, тригетероциклические амины, смешенные ди- и три-амины, в которых, по меньшей мере, два заместителя на одном амине различаются и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероцикла и т.д. Также включает амины, в которых два или три заместителя вместе с аминным азотом образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.

Конкретные примеры приемлемых аминов включают, но только в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изо-пропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, N-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, N-этилпиперидин и т.п.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, полученные из неорганических кислот, включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную килоту, фосфорную кислоту и т.п. Соли, полученные из органических кислот, включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, оксиянтарную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, муравьиную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, метанесульфоновую кислоту, этанесульфоновую кислоту, р-толуен-сульфоновую кислоту, салициловую кислоту и т.п.

Использованный в данном документе «фармацевтически приемлемый носитель» включает любые и все растворители, диспергент, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие всасывание вещества и т.п. Использование такой среды или веществ для фармацевтически активных веществ хорошо известно в области техники. За исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или вещества не совместимы с активным ингредиентом, их использование в лекарственных композициях предусмотрено. Дополнительные активные ингредиенты могут также быть внесены в состав композиций.

Термин «терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения формулы I, которое является достаточным для эффективного лечения, согласно определению, приведенному далее, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет различаться в зависимости от пациента и болезненного состояния, которое лечат, массы и возраста пациента, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., которое может быть легко определено обычным специалистом в области техники.

Термин «терапия» или «лечение» означает какую-либо терапию заболевания у млекопитающего, включая:

(i) предупреждение заболевания, что означает отсутствие развития клинических симптомов заболевания;

(ii) подавление заболевания, что означает прекращение развития клинических симптомов заболевания; и/или

(iii) смягчение заболевания, что означает регресс клинических симптомов.

«Пациент» представляет собой млекопитающее, предпочтительно человека.

Физиологически приемлемая рН относится к рН раствора для внутривенного введения, которая согласуется с доставкой человеку. Предпочтительно, физиологически приемлемая рН составляет от приблизительно 4 до приблизительно 8,5 и предпочтительно от приблизительно 4 до приблизительно 7. Без ограничения какой-либо теорией, использование внутривенных растворов, имеющих рН приблизительно 4, считают физиологически приемлемым, так как большой объем крови в организме эффективно буферизирует указанные растворы для внутривенного введения.

«Ишемическая болезнь сердца» или «сердечно-сосудистые заболевания» относится к заболеваниям сердечных сосудов, возникающих по какой-либо одной или более чем одной причин, например к сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркту миокарда, аритмии, стенокардии (включая стенокардию напряжения, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию и нестабильную стенокардию), острому коронарному синдрому, диабету и перемежающейся хромоте. Лечение таких болезненных состояний раскрыто в различных патентах США и патентных заявках, включая Патенты США № 6503911 и 6528511, Патентные заявки США серийных № 2003/0220344 и 2004/0063717, полные раскрытия которых включены в данный документ в качестве ссылки.

«Острый эпизод ишемической болезни» относится к какому-либо состоянию, относящемуся к одному или более заболеваний, связанных с ишемической болезнью, которое проявилось или ухудшилось до точки, когда пациенту требуется медицинское вмешательство, обычно, но необязательно, немедленно.

«Острый коронарный синдром» или «ОКС» относится к ряду острых состояний ишемии миокарда. Он включает в себя нестабильную стенокардию и инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМБПST) и инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМСПST). ИМСПST относится к полной окклюзии тромбом. В предпочтительном варианте осуществления ОКС относится к пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (ОКСБПST). ОКСБПST относится к частичной окклюзии тромбом. ОКСБПST дополнительно определяют как дискомфорт в грудной клетке или эквивалентный агинозный приступ, возникающие в покое, длящиеся ≥10 минут, и соответствующие ишемии миокарда, и наличие симптомов (≥5 минут) в покое в пределах 48 часов, которые могут включать указанный эпизод, и иметь, по меньшей мере, один из нижеперечисленных показателей умеренного-высокого риска:

• повышение сердечного тропонина (выше принятого в лаборатории предела MI) или КФК-МВ (>ULN)

• депрессия ST (горизонтальная или косонисходящая)≥0,1 мВ

• Сахарный диабет (требующий инсулина или терапии препаратами для орального применения)

• шкала риска ≥3, в которой одна точка дана для каждой последующей переменной и общая шкала вычислена как арифметическая сумма:

◦ возраст ≥ 65 лет;

◦ известное CAD (перед ИМ, АКШ, ЦКВ или стеноз по данным ангиографии ≥ 50%);

◦ три или более сердечных факторов риска (СД, повышенный холестерин, гипертензия, наследственность);

◦ более чем один эпизод дискомфорта, связанного с ишемией в покое в предшествующие 24 часа;

◦ постоянное использование аспирина в предшествующие появлению симптомов 7 дней;

◦ депрессия ST сегмента ≥ 0,05 мВ; и

◦ повышение сердечного тропонина или МВ-КФК.

Указанные показатели риска также определены как TIMI факторы риска (тромболизис при ишемии миокарда) и дополнительно обсуждаются в Chase, et al., Annals of Emergency Medicine, 48(3):252-259 (2006); Sadanandan, et al., J Am Coll cardio., 44(4):799-803 (2004); и Conway, et al., Heart, 92:1333-1334 (2006), каждый из которых внесен в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

«Нестабильная стенокардия» или «НС» относится к клиническому синдрому между стабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда. Данное определение охватывает многих пациентов, представляющих различные истории болезни, и отражает комплекс патофизиологических механизмов, действующих в различное время и с различными последствиями. Три основных представления описаны -стенокардия покоя, новое проявление стенокардии и прогрессирующая стенокардия.

«ЭКГ» относится к электрокардиограмме.

«Сердечно-сосудистое вмешательство» или «коронарное вмешательство» относится к какой-либо инвазивной процедуре для лечения ишемической болезни сердца, включая, но не ограничиваясь перечисленным, чрескожное коронарное вмешательство или ЧКВ. Предполагается, что ЧКВ охватывает ряд процедур, используемых для лечения пациентов с заболеваниями сердца. Примеры ЧКВ включают, но не ограничиваются перечисленным, ЧКТЛАП (чрескожную транслюминарную ангиопластику), имплантацию стентов, водителей ритма и других устройств, АКШ (операцию аортокоронарного шунтирования) и т.п.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что соответствующее описываемое событие или условие может возникать, а может и не возникать, и что описание включает случаи, когда событие или условие возникает, и случаи, когда оно не происходит. Например, «необязательные фармацевтические эксципиенты» показывает, что композиция, которая описывается, может содержать, а может не содержать, фармацевтические вспомогательные вещества, отличные от специально установленных, что композиция, которая описывается, включает случаи, при которых необязательные эксципиенты представлены, и случаи, в которых они не представлены.

«Немедленно» относится к острой ситуации, при которой пациент впервые осматривается медицинским персоналом. Неотложные ситуации включают, но не ограничиваются перечисленным, медицинские учреждения, такие как больницы или клиники, экстренную медицинскую помощь в медицинских учреждениях, таких как больницы и клиники, экстренные ситуации, при которых задействована полиция и/или медицинский персонал, такой как пожарные, бригады скорой помощи, или другие люди, обученные оказанию медицинской помощи.

«Стабилизированный» или «стабильный» относится к состоянию, при котором пациент не подвергается непосредственному риску летального исхода.

«Немедленное высвобождение» («IR») относится к композициям или стандартным лекарственным формам, которые быстро растворяются in vitro и предназначены полностью растворяться и абсорбироваться в желудке или верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Соответственно, данные композиции высвобождают, по меньшей мере, 90% активного ингредиента в пределах 30 минут введения.

«Замедленное высвобождение» («SR») относится к композициям или стандартным лекарственным формам, использованным в настоящем изобретении, которые медленно и продолжительно растворяются и абсорбируются в желудке и желудочно-кишечном тракте на протяжении периода приблизительно 6 часов или больше. Предпочтительные композиции с замедленным высвобождением те, которые демонстрируют плазменные концентрации ранолазина, приемлемые для введения не более двух раз в сутки, двух или менее таблеток на дозу, в соответствии с описанным далее.

«Внутривенная (в/в) инфузия» или «внутривенное введение» относится к растворам или единицам дозирования, использованным в настоящем изобретении, которые предоставляют пациенту внутривенный путь введения. Указанные (в/в) инфузии могут быть предоставлены пациенту на протяжении 96 часов для стабилизации у пациента сердечно-сосудистого заболевания. Способ и время доставки (в/в) инфузии входят в рамки практических навыков персонала, обученного оказанию медицинской помощи.

«Почечная недостаточность» относится к случаям, когда почки пациента не функционируют достаточно для поддержания нормального состояния здоровья. Почечная недостаточность включает и острую и хроническую почечную недостаточность, включая терминальную стадию почечного заболевания (ESRD).

Способы настоящего изобретения

Как отмечено в предыдущем, в одном аспекте, настоящее изобретение предоставляет способ лечения больного диабетом, преддиабетом и не больного диабетом, страдающего острым эпизодом сердечно-сосудистого заболевания. В дополнительном варианте осуществления настоящего аспекта больной диабетом, преддиабетом и не болеющий диабетом пациент, страдающий острым эпизодом сердечно-сосудистого заболевания, проявляет одно или более состояний, связанных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.

Пациенты, представляющие собой пациентов с острым эпизодом ишемической болезни сердца, включают, но не ограничиваются перечисленным, больных, подвергающихся лечению от одного или более нижеперечисленных заболеваний: стенокардия, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию напряжения, вариантную стенокардию, аритмию, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, включая инфаркт миокарда без подъема сегмента ST(ИМБПST), сердечную недостаточность, включая застойную (или хроническую), острую сердечную недостаточность или рецидивирующую ишемию.

Способы настоящего аспекта изобретения предпочтительно достигаются введением данному пациенту раствора для внутривенного введения, содержащего определенную концентрацию ранолазина. До настоящего времени уровень техники предоставлял растворы для внутривенного введения, содержащие ранолазин, которые содержали низкие концентрации ранолазина (см., например, Kluge et al., Патент США № 4567 264, в котором Пример 11 указанного патента описывает использование 1,4 мг ранолазина/мл в растворе для внутривенного введения, содержащем значительное количество и пропиленгликоля (20 г/100 мл), и полиэтиленгликоля (20 г/100 мл). Пропиленгликоль представляет собой вязкую жидкость, как полиэтиленгликоль (см., например, Merck Index, 12 издание, 1996). Повышенная вязкость, вызванная использованием указанных растворов для внутривенного введения, делает быструю доставку ранолазина пациенту, страдающему острым эпизодом сердечно-сосудистого заболевания, более трудоемкой и требует совместного введения значительного количества пропиленгликоля и полиэтиленгликоля.

В качестве альтернативы, уровень техники предоставляет растворы для внутривенного введения, содержащие ранолазин, который содержит или высокие или очень высокие концентрации ранолазина (или 5 мг/мл или 200 мг/мл), относительно концентраций, использованных в растворах для внутривенного введения, использованных в настоящем изобретении. См., например, Dow, et al., Патент США № 5506229. В остром эпизоде сердечно-сосудистого заболевания, при котором пациент страдает или имеет риск развития почечной недостаточности, использование указанных концентраций ранолазина может вызывать повышенные плазменные уровни ранолазина.

Соответственно, использование указанных концентраций противопоказано для лечения пациентов с острыми случаями сердечно-сосудистого заболевания, так как лечащий врач обладает хотя бы коротким промежутком времени для оценки функции почек у данного пациента перед началом лечения.

В способах настоящего изобретения раствор для внутривенного введения содержит определенное количество ранолазина, содержащегося от приблизительно 1,5 до 3 мг/мл раствора, предпочтительно приблизительно от 1,8 до 2,2 мг/мл и, еще более предпочтительно, приблизительно 2 мг/мл. В отличие от Kluge at al., указанного выше, раствор для в/в введения не содержит пропиленгликоль или полиэтиленгликоль. Точнее, композиции по настоящему изобретению содержат ранолазин, стерильную воду и моногидрат декстрозы или хлорид натрия. Так как композиции по настоящему изобретению менее вязкие, чем описанные Kluge at al., допустимо более быстрое капельное введение раствора для в/в введения пациенту.

Раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению отличается от композиций для инъекционного введения, так как инъекционные композиции обычно содержат вспомогательные вещества, которые могут не требоваться и могут быть противопоказаны для композиций для внутривенного введения по настоящему изобретению. Например, инъекционная композиция может содержать спазмолитическое средство, такое как глюконовая кислота. Соответственно, растворы для внутривенного введения по настоящему изобретению не содержат указанные спазмолитические средства и особенно глюконовую кислоту.

Раствор для внутривенного введения по настоящему изобретению используют для стабилизации больного диабетом, преддиабетом или не больного диабетом пациента, страдающего острым случаем сердечно-сосудистого заболевания. В частности, представленному пациенту экстренно вводят в/в раствор ранолазина настоящего изобретения до тех пор, пока пациент не стабилизируется. Указанная стабилизация обычно наступает в пределах приблизительно от 12 часов до 96 часов.

В предпочтительном варианте осуществления пациент, страдающий острым случаем сердечно-сосудистого заболевания, подвергается лечению:

начальным введением раствора для внутривенного введения указанному пациенту, в котором указанный раствор для внутривенного введения содержит выбранную концентрацию ранолазина от приблизительно 1,5 до приблизительно 3 мг/мл, предпочтительно от приблизительно 1,8 до приблизительно 2,2 мг/мл и еще более предпочтительно приблизительно 2 мг/мл;

титрующим внутривенным введением пациенту внутривенного раствора ранолазина, содержащего: i) достаточное количество врутривенного раствора для предоставления приблизительно 200 мг ранолазина, доставленного пациенту в течение периода 1 час; ii) с последующим введением: или количества внутривенного раствора, достаточного для предоставления приблизительно 80 мг ранолазина в час; или, если пациент страдает почечной недостаточностью, количества внутривенного раствора, достаточного для предоставления приблизительно 40 мг ранолазина в час; и

поддержанием титрования b) пока пациент не стабилизируется, что обычно происходит в пределах от приблизительно 12 до приблизительно 96 часов.

В одном варианте осуществления изобретения инфузию внутривенной композиции ранолазина начинают так, чтобы целевая пиковая плазменная концентрация ранолазина достигала приблизительно 2500 нг основания/мл (в которой нг основания/мл означает свободное основание ранолазина/мл).

Легко достигается уменьшение инфузии ранолазина пациенту, переживающего побочные эффекты, связанные с лечением, исходя из концентраций ранолазина в растворе для внутривенного введения, что входит в рамки знаний специалиста в области техники. Побочные эффекты, в добавление к описанным выше, включают, но не ограничиваются перечисленным, выраженное и постоянное удлинение QT сегмента, не связанное с другими факторами, такими как гипокалиемия; головокружение; тошнота/рвота; диплопия; парастезия; спутанность сознания; и ортостатическая гипотензия. В одном варианте осуществления доза внутривенного раствора ранолазина может быть доведена до низкой дозы, такой как, но не ограничено перечисленным, приблизительно 60 мг/час, приблизительно 40 мг/ч или приблизительно 30 мг/ч. В другом варианте осуществления внутривенная доставка ранолазина может быть временно прекращена на 1-3 часа и затем возобновлена в такой же или более низкой дозе пациенту, переживающему побочные эффекты, связанные с лечением.

В предпочтительном варианте осуществления после стабилизации больного диабетом, преддиабетом или не страдающего диабетом пациента, затем вводят композицию ранолазина с замедленным высвобождением для орального применения. Конкретно, настоящее изобретение, в частности, применяют для лечения пациента с высоким риском развития ишемической болезни сердца с соответствующим острым эпизодом ишемической болезни, лечением пациента ранолазином. Пациент, имеющий высокий риск ишемической болезни, является тем пациентом, который имеет, по меньшей мере, один острый эпизод ишемической болезни. В предпочтительном варианте осуществления пациент с высоким риском имеет риск 3 по шкале TIMI или выше.

В одном варианте осуществления дозу для орального введения вводят приблизительно за 1 час до окончания внутривенной инфузии ранолазина. В одном аспекте настоящего варианта осуществления во время перехода с внутривенной инфузии на оральную дозу, для внутривенной дозы ранолазин составляет приблизительно 80 мг/час, вводимая доза для орального применения составляет 1000 мг однократно или дважды в сутки (2×500 мг). В другом аспекте настоящего варианта осуществления, ко времени перевода с внутривенной на дозу для орального применения, ранолазин для внутривенной дозы составляет приблизительно 60 мг/ч, вводимая доза для орального применения составляет 750 мг однократно или дважды в сутки (2×375 мг). В еще одном аспекте настоящего варианта осуществления, ко времени перевода с внутривенной на дозу для орального применения, ранолазин для внутривенной дозы составляет приблизительно 40 мг/ч, вводимая доза для орального применения составляет 500 мг (1×500 мг). В еще одном аспекте настоящего варианта осуществления, ко времени перевода с внутривенной на дозу для орального применения, ранолазин для внутривенной дозы составляет приблизительно 30 мг/ч, вводимая доза для орального применения составляет 375 мг (1×375 мг).

Постепенное снижение дозы для орального применения для пациента, переживающего побочные эффекты, которые считаются связанными с лечением, также известно специалисту в области техники. Например, доза ранолазина для орального применения может быть установлена заново у пациента с развившейся почечной недостаточностью. Другие побочные эффекты включают, но не ограничиваются перечисленным, выраженное и постоянное удлинение QT сегмента, не связанное с другими факторами, такими как гипокалиемия; головокружение; тошнота/рвота; диплопия; парастезия; спутанность сознания; и ортостатическая гипотензия. В одном варианте осуществления доза ранолазина для орального применения может быть снижена до 500 мг однократно или дважды в сутки, если не являлась таковой, или ниже. В одном варианте осуществления доза ранолазина для орального применения может быть снижена до следующей дозы, такой как, но не ограничено перечисленным, 750 мг однократно или дважды в сутки, 500 мг однократно или дважды в сутки или 375 мг однократно или дважды в сутки.

В одном варианте осуществления начальная доза для орального применения 375 мг однократно или дважды в день может быть введена пациенту, который лечится умеренными ингибиторами CYP3A, такими как дилтиазем >180мг/сутки, флюканазол и т.п., и ингибиторами P-gp, такими как верапамил, циклоспорин и т.п. В одном варианте осуществления 1000 мг дозы для орального применения ранолазина вводят так, чтобы достигалась средняя пиковая концентрация ранолазина в плазме приблизительно 2500 нг основания/мл ± 1000 нг основания/мл.

В одном варианте осуществления изобретение относится к способу для уменьшения ишемии, связанной с сердечно-сосудистым вмешательством у пациента, который включает внутривенное введение композиции ранолазина для внутривенного введения, по меньшей мере, приблизительно 4 часа и предпочтительно приблизительно 6 часов перед вмешательством. В дополнительном аспекте настоящего варианта осуществления изобретение дополнительно включает продолженное введение ранолазина внутривенно в течение, по меньшей мере, 4 часов и предпочтительно 6 часов после вмешательства.

В предпочтительном варианте осуществления пациент получает внутривенный ранолазин в течение, по меньшей мере, приблизительно 4 часов и предпочтительно приблизительно 6 часов перед вмешательством, и затем получает внутривенный ранолазин в течение, по меньшей мере, приблизительно 4 часов и предпочтительно приблизительно 6 часов после вмешательства.

В указанных вариантах осуществления внутривенно вводимый ранолазин представляет собой композицию для внутривенного введения, в соответствии с описанным в настоящем документе.

Не ограничивая рамки изобретения, композиции изобретения могут быть использованы для лечения различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, например атеросклероз, гипертензия, аритмия (например, ишемическая аритмия, аритмия вследствие инфаркта миокарда, «оглушенного» миокарда, дисфункции миокарда, аритмия после ЦКТЛАП или после тромболизиса и т.п.), стенокардия, гипертрофия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда и т.п.), рестенозов после ангиопластики, ЧКТЛАП (чрескожной транслюминарной коронарной ангиопластики) и шока (например, геморрагического шока, эндотоксического шока и т.п.); заболеваний почек, например, сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой почечной недостаточности вследствие ишемии и т.п., нарушениях функций органов, связанных с ишемией или реперфузией после ишемии, например расстройствах, связанных с реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности или нарушениях, вызванных хирургическим лечением, таким как АКШ (аортокоронарное шунтирование), операциях на сосудах, трансплантации органов, оперативных вмешательствах не на сердце или ЧКТЛАП; цереброваскулярных заболеваниях, например инсультах, геморрагическом шоке и т.п., нарушениях, связанных с церебральной ишемией, например расстройства, связанные с инфарктом мозга, расстройства, возникшие после апоплексии мозга, такие как последствия апоплексии или отек мозга; и ишемия, возникшая в донорской ткани, использованной в трансплантатах, в которых донорская ткань представляет собой, но не ограничивается перечисленным, трансплантаты почек, кожные трансплантаты, трансплантаты легких, роговицы и печени. Композиции по настоящему изобретению также могут быть использованы для защиты миокарда во время АКШ, операций на сосудах, ЦКТЛАП, ЦКВ, трансплантации органов или при операциях не на сердце.

Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для защиты миокарда до, во время или после АКШ, операций на сосудах, ЧКК (чрескожная катетерная коронаропластика) при операциях не на сердце. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для защиты миокарда у пациентов, представляющих текущие случаи кардиальной (острый коронарный синдром, например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или церебральной ишемии (например, инсульт). Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для хронической защиты миокарда у пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца (например, предшествующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или у пациентов, которые имеют высокий риск инфаркта миокарда (возраст больше 65 и два или более факторов риска ишемической болезни сердца).

Композиции изобретения

Композиция для внутривенного применения

В одном аспекте изобретение предоставляет раствор для внутривенного (В/В) применения, содержащий подобранную концентрацию ранолазина. Конкретно, раствор для в/в применения содержит приблизительно от 1,5 до приблизительно 3,0 мг ранолазина на миллилитр фармацевтически приемлемого водного раствора, более предпочтительно приблизительно от 1,8 до приблизительно 2,2 мг и еще более предпочтительно приблизительно 2 мг. Для того, чтобы сделать возможным быстрый внутривенный ток ранолазина в пациента, в/в раствор предпочтительно не содержит вязких компонентов, включающих, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль (например, полиэтиленгликоль 400). Понятно, что минимальные количества вязких компонентов, которые не могут по существу изменять вязкость, могут быть включены в композиции для внутривенного применения настоящего изобретения. В отдельном предпочтительном варианте осуществления вязкость в/в раствора предпочтительно меньше, чем 10 сСт (сантистоксов) при 20°С, более предпочтительно меньше, чем 5 сСт при 20°С и еще более предпочтительно меньше, чем 2 при 20°С.

В одном варианте осуществления в/в раствор содержит:

приблизительно от 1,5 до приблизительно 3,0 мг ранолазина на миллилитр в/в раствора; и

или приблизительно от 4,8 до приблизительно 5,0 масс. процентов декстрозы, или от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0 масс. процентов хлорида натрия.

В одном варианте осуществления в/в раствор содержит:

приблизительно от 1,8 до приблизительно 2,2 мг ранолазина на миллилитр в/в раствора; и

или от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,0 масс. процентов декстрозы, или от приблизительно 0,8 до приблизительно 1,0 масс. процентов хлорида натрия.

В еще одном варианте осуществления в/в раствор содержит:

приблизительно 2 мг ранолазина на миллилитр в/в раствора; и

или от приблизительно 4,8 до приблизительно 5,0 масс. процентов декстрозы, или приблизительно 0,9 масс. процентов хлорида натрия.

В/в растворы, описанные в данном документе, могут быть получены из исходного раствора, содержащегося в 20 мл контейнере для однократного применения, который содержит стерильный водный раствор ранолазина в концентрации приблизительно 25 мг/мл; или приблизительно 36 мг/мл моногидрата декстрозы или приблизительно 0,9 масс. процентов хлорида натрия; и имеет рН приблизительно 4. Неожиданно, использование указанных высоких концентраций ранолазина и моногидрата декстрозы, или ранолазина и хлорида натрия в исходных растворах, предоставлено для композиций, которые являются стабильными и имеют адекватный период полураспада, предпочтительно больше, чем 6 месяцев.

Примерные способы получения маточных растворов описаны в Примерах 1 и 2.

В типичном случае два контейнера по 20 мл, описанные в данном документе, вводят в контейнер, содержащий стерильный физиологический раствор для в/в использования (0,9 масс. процентов (масс.%) натрия хлорида) или водный раствор декстрозы (вода, содержащая 5 масс. процентов моногидрата декстрозы) для предоставления в/в раствора приблизительно 2 мг/мл ранолазина, в котором сохраняется физиологически приемлемая рН. Контейнеры, использованные в настоящем изобретении, включают, но не ограничены перечисленным, флаконы, шприцы, бутыли, пакеты, содержащие раствор для в/в введения и т.п.

В другом варианте осуществления композицию для внутривенного введения, в соответствии с описанным выше, разводят перед использованием стерильным разбавителем. В одном варианте осуществления стерильный разбавитель представляет собой 5% декстрозу или 0,9 масс. процентный физиологический раствор. В еще одном варианте осуществления композицию для внутривенного применения дополнительно разводят в пакетах стерильного разбавителя.

Композиция для орального применения

В одном варианте осуществления композиция ранолазина представляет собой композицию для орального применения. В еще одном варианте осуществления композиция ранолазина для орального применения представляет собой таблетку. В еще одном варианте осуществления таблетка ранолазина достигает 500 мг. В еще одном варианте осуществления таблетка ранолазина достигает 1000 мг. В предпочтительном варианте осуществления таблетка ранолазина составляет 375 мг и/или 500 мг.

Композиция ранолазина для орального применения подробно обсуждается в Патенте США № 6303607 и Публикации США № 2003/0220344, содержание которых включено в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Дозу композиции ранолазина с замедленным высвобождением для орального применения вводят один, два или три раза в сутки для поддержания плазменного уровня ранолазина выше терапевтического порогового уровня и ниже максимально допустимых уровней, что составляет приблизительно от 550 до 7500 нг основания/мл в организме пациента.

В предпочтительном варианте осуществления плазменный уровень ранолазина составляет 1500-3500 нг основания/мл.

Для достижения предпочтительного плазменного уровня ранолазина предпочтительно, чтобы лекарственные формы ранолазина для орального применения, описанные в данном документе, вводили один или два раза в сутки. Если лекарственные формы вводят дважды в день, то предпочтительно, чтобы лекарственные формы вводили приблизительно с двенадцатичасовым интервалом.

В добавление к получению и введению лекарственных форм по настоящему изобретению для орального применения с замедленным высвобождением также важен способ контроля плазменных уровней ранолазина для минимизирования разницы между пиковыми и минимальными уровнями. Пиковые плазменные уровни ранолазина обычно достигаются во время от приблизительно 30 минут до приблизительно восьми часов или более после принятия внутрь лекарственной формы, в то время как минимальные уровни ранолазина достигаются в период времени принятия внутрь следующей запланированной лекарственной формы. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы с замедленным высвобождением по настоящему изобретению вводили таким образом, который допускает пиковый уровень ранолазина не более чем в 8 раз больше минимального уровня ранолазина, предпочтительно не более чем в 4 раза больше минимального уровня ранолазина, предпочтительно не более чем в 3 раза больше минимального уровня ранолазина и наиболее предпочтительно не более чем в 2 раза больше минимального уровня ранолазина.

Композиции ранолазина с замедленным высвобождением по настоящему изобретению предоставляют терапевтическое преимущество минимизации разницы в плазменной концентрации ранолазина, в то же время позволяя, самое большее, введение дважды в сутки. Композиция может быть введена отдельно, или (по меньшей мере, в начале) в сочетании с композицией с немедленным высвобождением, если необходимо быстрое достижение терапевтически эффективной плазменной концентрации ранолазина, или растворимыми в/в композициями и лекарственными формами для орального применения.

Без ограничения рамок изобретения композиции изобретения могут быть использованы для лечения различных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания, например атеросклероза, гипертензии, аритмии (например, ишемическая аритмия, аритмия вследствие инфаркта миокарда, станнинга миокарда, дисфункции миокарда, аритмия после ЧКТЛАП или после тромболизиса и т.п.), стенокардии, гипертрофии миокарда, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии миокарда и т.п.), рестенозов после ЧКТЛКАП (чрескожной транслюминарной коронарной ангиопластики), ЧККВ (чрескожного коронарного вмешательства) и шока (например, геморрагического шока, эндотоксического шока и т.п.); заболеваний почек, например сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой почечной недостаточности вследствие ишемии и т.п., нарушениях функций органов, связанных с ишемией или реперфузией после ишемии, например расстройствах, связанных с реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности или нарушениях, вызванных хирургическим лечением, таким как АКШ (аортокоронарное шунтирование), операциях на сосудах, трансплантации органов, оперативных вмешательствах не на сердце или ЧКТЛКАП (РТСА); цереброваскулярных заболеваниях, например инсультах, геморрагическом шоке и т.п., нарушениях, связанных с церебральной ишемией, например расстройства, связанные с инфарктом мозга, расстройства, возникшие после апоплексии мозга, такие как последствия апоплексии или отек мозга; и ишемия, возникшая в донорской ткани, использованной в трансплантатах, в которых донорская ткань представляет собой, но не ограничивается перечисленным, трансплантаты почек, кожные трансплантаты, трансплантаты легких, роговицы и печени. Композиции по настоящему изобретению также могут быть использованы для защиты миокарда во время АКШ, операциях на сосудах, ЧКТЛКАП (PTCA), ЧКВ (PTCI), трансплантации органов или при операциях не на сердце.

Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для защиты миокарда до, во время или после операций АКШ, сосудистых операций, ЧКТЛКАП (PTCA), трансплантации органов, или при операциях, отличных от операций на сердце. Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для защиты миокарда у пациентов, переживающих эпизоды ишемии сердца (острые коронарные синдромы, например, инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или церебральной ишемии (например, инсульт). Предпочтительно, композиции по настоящему изобретению могут быть использованы для длительной защиты миокарда у пациентов с диагностированной ишемической болезнью сердца (например, предшествующий инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда (возраст больше 65 лет и два или более факторов риска для ишемической болезни сердца).

Фармацевтические композиции и введение

Соединения изобретения обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Настоящее изобретение, следовательно, предоставляет фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента, одно или более соединений настоящего изобретения, или его изомер, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир, и одно или более вспомогательные вещества, носители, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавители, включая стерильный водный раствор и различные органические разбавители, вещества, усиливающие проникание, растворители и вспомогательные лекарственные вещества. Соединения изобретения могут быть введены по отдельности или в сочетании с другими лекарственными средствами. Данные композиции получают способом, хорошо известным в фармацевтической области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Филадельфия, РА 17 издание (1985) и «Modern Pharmaceutics», Marcel Dekker, Inc. 3 издание (G.S.&C.Т.Rhodes, Eds.).

Одним предпочтительным видом введения является парентеральное, в частности инъекцией. Формы для введения инъекцией, в состав которых новые композиции по настоящему изобретению могут быть включены, включают водные или масленые суспензии или эмульсии, с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, так же как и эликсиры, манит, декстрозу или стерильный водный раствор, и схожие фармацевтические носители. Водные растворы в физиологическом растворе также общеприняты для использования для инъекции, но менее предпочтительны в контексте настоящего изобретения. Также могут быть использованы этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их приемлемые смеси), производный циклодекстрин и растительные масла. Необходимая текучесть может быть поддержана, например, использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсии, или использованием поверхностно-активных веществ. Предупреждение действия микроорганизмов может быть осуществлено различными антибактериальными и противогрибковыми веществами, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой, тимерозалом и т.п.

Стерильные растворы для инъекций получают введением соединения изобретения в необходимом количестве в соответствующий растворитель с различными другими ингредиентами, перечисленными ранее, при необходимости, с последующим фильтрованием и стерилизацией. В общем случае дисперсии получают введением в состав различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных ранее. В случае стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются вакуумная сушка и лиофилизация, которые дают выход порошка активного ингредиента плюс какого-либо желательного ингредиента из его предварительно стерилизованного, профильтрованного раствора.

Оральное введение представляет собой другой путь для введения соединений Формулы I. Введение может быть посредством таблеток, капсул или таблеток с кишечно-растворимым покрытием или т.п. В изготовлении фармацевтических композиций, которые включают, по меньшей мере, одно соединение Формулы I, активный ингредиент обычно разводят вспомогательным веществом и/или заключают в носитель, так что композиция может быть в форме капсулы, саше, бумажного пакета или других контейнеров. Если вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может быть твердым, полутвердым или жидким веществом (в соответствии с указанным ранее), которое действует как носитель, растворитель или среда для активного ингредиента. Следовательно, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% масс. активного соединения, мягкой или твердой желатиновой капсулы, стерильных растворов для инъекций и стерильных пакетированных порошков.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сукрозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, аравийскую камедь, трагант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Композиции могут дополнительно включать: смазки, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажнители; эмульгирующие и суспендирующие вещества; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители; и ароматизаторы.

Композиции изобретения могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту использованием способов, известных в области техники. Системы доставки лекарственного вещества с контролированным высвобождением для орального введения включают системы осмотической помпы и растворяющиеся системы, содержащие покрытые полимером резервуары или композиции, содержащие матрикс-полимер и лекарство. Примеры систем с контролированным высвобождением приведены в Патентах США №№ 3845770; 4326525; 4902514; 5616345 и Международном Патенте 0013687. Другая композиция для использования в способах по настоящему изобретению задействует чрескожные устройства доставки («пластыри»). Указанные чрескожные пластыри могут быть использованы для предоставления продленной или прерывистой инфузии соединений по настоящему изобретению в контролируемых количествах. Устройство и использование чрескожных пластырей для доставки фармацевтических средств хорошо известно в области техники. См., например, Патенты США №№ 5023252, 4992445 и 5001139. Указанные пластыри могут быть произведены для продленной, пульсовой или доставки фармацевтических средств по требованию. Композиции предпочтительно сформованы в стандартную лекарственную форму. Термин «стандартная лекарственная форма» относится к дискретным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, вычисленное для получения необходимого терапевтического эффекта, связанного с приемлемым фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетка, капсула, ампула). Соединения Формулы I эффективны в широком интервале дозировок и, в общем случае, их вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно, для орального введения, каждая единица дозирования содержит от 10 мг до 2 г соединения Формулы I, более предпочтительно от 10 до 1500 мг, более предпочтительно от 10 до 1000 мг, более предпочтительно от 10 до 700 мг, и для парентерального введения предпочтительно от 10 до 700 мг соединения Формулы I, более предпочтительно от 50 до 200 мг. Будет понятно, следовательно, что количество соединения Формулы I, вводимое в данный момент, будет определено лечащим врачом, учитывая важные условия, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, вводимое соединение и его относительную активность, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом до образования твердой предварительной композиции, содержащей однородную смесь соединения по настоящему изобретению. Если указанные предварительные композиции считаются однородными, то однородность означает, что активный ингредиент диспергирован равномерно по всей композиции, так что композиция может быть легко разделена на равные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

На таблетки и пилюли настоящего изобретения может быть нанесено покрытие или они могут быть составлены для предоставления лекарственной формы, обеспечивающей преимущество продленного действия или для защиты от кислой среды желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и наружный компонент дозы, последний существует в форме покрытия на внутреннем компоненте. Два компонента могут быть разделены кишечно-растворимым слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и позволяет попасть внутреннему компоненту в двенадцатиперстную кишку целым, или задерживает высвобождение. Для указанного кишечно-растворимого слоя или покрытия могут быть использованы различные вещества, которые включают полимерные кислоты и смеси полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

В одном варианте осуществления предпочтительные композиции изобретения сформованы так, чтобы предоставлять быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, в особенности, композиции с замедленным высвобождением. Наиболее предпочтительное соединение изобретения представляет собой ранолазин, который называется (±)-N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазин-ацетамид или его изомеры, или его фармацевтически эффективные соли. Если не указано иначе, плазменные концентрации ранолазина, использованные в описании и примерах, относятся к свободному основанию ранолазина.

Предпочтительные композиции по настоящему изобретению с замедленным высвобождением существуют в форме прессованной таблетки, содержащей однородную смесь соединения и частично нейтрализованного рН-зависимого связующего вещества, которое контролирует растворение в водной среде при прохождении через диапазон рН в желудке (обычно приблизительно 2) и в тонкой кишке (обычно приблизительно 5,5). Пример композиции с замедленным высвобождением раскрыт в Патентах США 6303607; 6479496; 6369062; и 6525057, полные раскрытия которых включены в настоящий документ в качестве ссылки.

Для предоставления замедленного высвобождения соединения один или более рН-зависимых связующих веществ выбирают для контроля профиля растворения соединения так, что композиция высвобождает лекарственное средство медленно и продленно, по мере того как композиция проходит через желудок и желудочно-кишечный тракт. Способность контролировать растворение рН-зависимого связующего вещества (веществ) особенно важна в композиции с замедленным высвобождением, так как композиция с замедленным высвобождением, которая содержит достаточно соединения для введения дважды в день, может вызывать неблагоприятные побочные эффекты, если соединение высвобождается слишком быстро («демпинг дозы»).

Соответственно, рН-зависимые связующие вещества, подходящие для использования в настоящем изобретении, представляют собой те вещества, которые подавляют быстрое высвобождение лекарственного вещества из таблетки во время их пребывания в желудке (где рН ниже приблизительно 4,5) и которые способствуют высвобождению терапевтического количества соединения из лекарственной формы в нижележащих отделах желудочно-кишечного тракта (где рН в общем случае больше приблизительно 4,5). Многие вещества, известные в фармацевтической области в качестве «кишечнорастворимых» связующих веществ и веществ для покрытия, обладают необходимыми характеристиками для рН-зависимого растворения. Они включают производные фталиевой кислоты, такие как производные фталиевой кислоты и виниловых полимеров и сополимеров, гидроксиалкилцеллюлозы, алкилцеллюлозы, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, простые эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их неполные эфиры, и полимеры и сополимеры низшего алкила акриловых кислот и акрилаты низшего алкила и их неполные эфиры.

Предпочтительные рН-зависимые связующие вещества, которые могут быть использованы совместно с соединением для создания композиции с замедленным высвобождением, представляют собой сополимеры метакриловой кислоты. Сополимеры метакриловой кислоты являются сополимерами метакриловой кислоты с нейтральными акрилатными или метакрилатными сложными эфирами, такими как этилакрилат или метилметакрилат. Наиболее предпочтительный сополимер представляет собой сополимер метакриловой кислоты, Тип С, USP (который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, содержащий от 46,0% до 50,6% звеньев метакриловой кислоты). Указанный сополимер имеется в продаже, продается Röhm Pharma как Eudragit®L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (в виде 33% дисперсии в воде). Другие рН-зависимые связующие вещества, которые могут быть использованы по отдельности или в сочетании в лекарственной форме композиции с замедленным высвобождением, включают фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксиметилцеллюлозы, ацетофталат целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и т.п.

Одно или более рН-зависимых связующих веществ могут быть использованы в лекарственной форме композиции с замедленным высвобождением для орального применения. Заслуживает внимания, что рН-зависимые связующие вещества и вещества, увеличивающие вязкость, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры и т.п., не могут сами предоставлять требуемый контроль растворения, предоставляемый определенными рН-зависимыми связующими веществами. рН-зависимые связующие вещества могут быть представлены в композиции по настоящему изобретению в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 10% масс., и предпочтительно в количестве от приблизительно 1 до 3% масс., и наиболее предпочтительно 2,0% масс.

Как показано в таблице 1, предпочтительное соединение изобретения, ранолазин, относительно нерастворим в водных растворах с рН выше приблизительно 6,5, в то же время растворимость резко возрастает в растворах с рН ниже приблизительно 6.

Таблица 1
рН раствора Растворимость (мг/мл) Класс растворимости USP
4,81 161 Легкорастворимый
4,89 73,8 Растворимый
4,90 76,4 Растворимый
5,04 49,4 Растворимый
5,35 16,7 Умеренно растворимый
5,82 5,48 Слаборастворимый
6,46 1,63 Слаборастворимый
6,73 0,83 Очень слаборастворимый
7,08 0,39 Очень слаборастворимый
7,59 небуфферизированная вода 0,24 Очень слаборастворимый
7,79 0,17 Очень слаборастворимый
12,66 0,18 Очень слаборастворимый

Увеличение содержания в композиции рН-зависимого связующего вещества уменьшает скорость высвобождения формы с замедленным высвобождением соединения из композиции при рН ниже 4,5, обычно обнаруживаемой в желудке. Кишечнорастворимое покрытие, образованное связующим веществом, менее растворимо и увеличивает относительную скорость высвобождения при рН выше 4,5, когда растворимость соединения ниже. Правильный выбор рН-зависимого связующего вещества позволяет увеличивать скорость высвобождения соединения из композиции при рН выше 4,5, в то же время оказывает большое влияние на скорость высвобождения при низкой рН. Частичная нейтрализация связующего вещества облегчает переход связующего вещества в пленку, подобную латексной, которая окружает отдельные гранулы. Соответственно, тип и количество рН-зависимого связующего вещества и количество частично нейтрализованной композиции выбирают для точного контроля скорости растворения соединения из композиции.

Лекарственные формы по настоящему изобретению содержат количество рН-зависимых связующих веществ, достаточное для получения композиции с замедленным высвобождением, скорость высвобождения соединения из которого контролируется так, чтобы при низкой рН (ниже приблизительно 4,5) скорость растворения была бы достаточно снижена. В случае сополимера метакриловой кислоты, типа С, USP (Eudragit®L 100-55), подходящее количество рН-зависимого связующего вещества составляет 5% и 15%. рН-зависимое связующее вещество обычно содержит от приблизительно 1 до приблизительно 20% нейтрализованных карбоксильных групп метакриловой кислоты связующего вещества. Однако, предпочтительно, чтобы степень нейтрализации составляла от 3 до 6%. Композиция с замедленным высвобождением может также содержать фармацевтические вспомогательные вещества, однородно смешанные с соединением и рН-зависимым связующим веществом. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества могут включать, например, рН-зависимые связующие вещества или пленкообразователи, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, нейтральные поли(мет)акрилатные сложные эфиры (например, сополимеры метилметакрилат/этилакрилат, продаваемые под торговым названием Eudragit®NE Röhm Pharma, крахмал, желатин, сахара карбоксиметилцеллюлозы и т.п. Другие используемые фармацевтические вспомогательные вещества включают разбавители, такие как лактоза, манит, сухой крахмал, микрокристаллическую целлюлозу и т.п.; поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленовые сложные эфиры сорбитана, сложные эфиры сорбитана и т.п.; красители и отдушки. Смазывающие вещества (такие как тальк и стеарат магния) и другие вспомогательные таблетирующие вещества также необязательно представлены.

Композиции настоящего изобретения с замедленным высвобождением имеют содержание активного соединения от приблизительно выше 50% масс. до приблизительно 95% масс. и более, более предпочтительно от приблизительно 70% до приблизительно 90% масс., и наиболее предпочтительно от приблизительно 70 до приблизительно 80% масс.; содержание рН-зависимого связывающего вещества от 5% до 40%, предпочтительно от 5% до 25%, и более предпочтительно от 5% до 15%; оставшаяся часть лекарственной формы содержит рН-независимые связывающие вещества, наполнители и другие необязательные вспомогательные вещества.

Одна особенно предпочтительная композиция настоящего изобретения с замедленным высвобождением показана в таблице 2, помещенной ниже.

Таблица 2
Ингредиент Диапазон массы (%) Предпочтительный диапазон (%) Наиболее предпочтительно
Активный ингредиент 50-95 70-90 75
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 1-35 5-15 10,6
Сополимер метакриловой кислоты 1-35 5-12,5 10,0
Гидроксид натрия 0,1-1,0 0,2-0,6 0,4
Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,5-5,0 1-3 2,0
Стеарат магния 0,5-5,0 1-3 2,0

Композиции настоящего изобретения с замедленным высвобождением получают, как изложено далее: соединение и рН-зависимое связующее вещество и какие-либо необязательные вспомогательные вещества смешивают до однородности (сухое смешивание). Сухосмешанную смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, которое распыляют в смешанный порошок. Гранулы высушивают, просеивают, смешивают с необязательными смазками (такими как тальк или стеарат магния), и прессуют в таблетки. Предпочтительными водными растворами сильных оснований являются растворы гидроксидов щелочных металлов, такие как гидроксиды натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащий до 25% смешивающихся с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки могут быть покрыты необязательным пленкообразователем для идентификации, исправления вкуса и для облегчения проглатывания. Пленкообразователь обычно будет представлен в количестве от 2% до 4% массы таблетки. Подходящие пленкообразователи хорошо известны в области техники и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионогенные метакрилатные сополимеры (диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутил метакрилат сополимеры- Eudragit® E-Röhm Pharma) и т.п. Перечисленные пленкообразователи могут дополнительно содержать красители, пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно обладают твердостью, достаточной для того, чтобы выдержать давление 8 кП. Размер таблетки будет зависеть в основном от количества соединения в таблетке. Таблетки будут включать от 300 до 1100 мг свободного основания соединения. Предпочтительно, таблетки будут включать количества свободного основания соединения от 400 до 600 мг, от 650 до 850 мг и от 900 до 1100 мг.

Для влияния на скорость растворения контролируют время, во время которого порошок, содержащий соединение, подвергается мокрому смешиванию. Предпочтительно, общее время смешивания порошка, т.е. время, во время которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет составлять от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженным слоем при приблизительно 60°С.

Обнаружено, что в перечисленных способах получения композиций с замедленным высвобождением, которые предоставляют более низкие пиковые уровни в плазме и все еще эффективные плазменные концентрации соединения в течение промежутка времени до 12 часов и более после введения, используют соединение в виде свободного основания, предпочтительнее, чем в виде фармацевтически более распространенной дигидрохлоридной соли, или в виде другой соли или эфира. Использование свободного основания предоставляет, по меньшей мере, одно преимущество: относительное количество соединения в таблетке может быть увеличено, так как молекулярная масса свободного основания составляет только 85% от молекулярной массы дигидрохлорида. Таким образом, достигают доставки эффективного количества соединения, в то же время ограничивая физический размер единицы дозирования.

Использование и исследование

Способ эффективен в лечении диабета

Исследование активности проводят, как описано в Примерах, приведенных ниже, и способами, очевидными специалисту в области техники.

Примеры, расположенные далее, служат для иллюстрации изобретения. Примеры не ограничивают рамок изобретения, но предоставляют пояснения, как получать и использовать соединения по настоящему изобретению. В Примерах все значения температуры даны в градусах Цельсия.

Примеры 1-4 иллюстрируют получение представленных композиций, содержащих соединение формулы I.

ПРИМЕР 1

20 мл флакон типа 1 из бесцветного стекла для инъекционной формы ранолазина заполняют для доставки 20 мл (при концентрации от 1,5 до 25 мг/мл ранолазина).

Композиции:

Ранолазин 1,0; 5,0; 25,0 мг/мл
Моногидрат декстрозы 55,0; 52,0; 36,0 мг/мл
Хлористоводородная кислота q.s. рН 4.0±0,2
Гидрохлорид натрия q.s. рН 4.0±0,2
Вода для инъекций q.s.

Контейнер/закрытая система:

Флакон: бесцветное стекло типа I, 20-сс, 20-мм конец
Пробка: каучук, 20 мм, West 4432/50, серый каучук, с покрытием из тефлона
Герметизация: алюминий, 20 мм, съемный внешний колпачок

Способ получения

Композицию ранолазина для внутривенного применения получают в асептических условиях в соответствии с указанным ниже. В подходящем сосуде растворяют в воде для инъекций (WFI) необходимое количество моногидрата декстрозы до приблизительно 78% конечной массы порции. Добавляют требуемое количество ранолазина к раствору декстрозы при продолжающемся помешивании. Для облегчения растворения ранолазина рН раствора регулируют до целевого значения 3,88-3,92 0,1 н. или 1,0 н. раствором HCl. Дополнительно, 1 н. раствор NaOH может быть использован для дополнительной коррекции рН раствора до целевого значения 3,88-3,92. После растворения ранолазина порцию доводят до конечной массы WFI (ВДИ). Убедившись, что выполнены технические условия, раствор, в основном образованный ранолазином, стерилизуют стерильной фильтрацией через два фильтра с размером пор 0,2 мкм. Затем, стерильным раствором, в основном образованным ранолазином, в асептических условиях заполняют стерильные стеклянные флаконы и в асептических условиях закрывают стерильными пробками. Флаконы с притертыми пробками затем герметично запаивают чистыми дополнительными алюминиевыми съемными колпачками. Флаконы затем проходят окончательный контроль.

ПРИМЕР 2

20 мл флакон типа 1 из бесцветного стекла для инъекционной формы ранолазина заполняют для доставки 20 мл (концентрация 25 мг/мл).

Композиция:

Ранолазин 25,0 мг/мл
Моногидрат декстрозы 36,0 мг/мл
Хлористоводородная кислота До рН 3,3-4,7
Вода для инъекций q.s.

Контейнер/закрытая система:

Флакон: кварцевое стекло типа I, 20-сс, 20-мм конец
Пробка: каучук, 20 мм, West 4432/50, серый каучук, с покрытием из тефлона
Герметизация: алюминий, 20 мм, голубой съемный внешний колпачок

Способ получения

Подходящий сосуд заполняют водой для инъекций (WFI) до приблизительно 90% конечной массы порции. Приблизительно 90-95% требующегося количества 5 н. HCl добавляют в сосуд со смесью. При продолжающемся помешивании медленно добавляют необходимое количество ранолазина, с последующим добавлением моногидрата декстрозы к раствору ранолазина. Для растворения ранолазина рН раствора регулируют до целевого значения 3,9-4,15 нормальным раствором HCl. Порцию затем доводят до конечной массы WFI. Убедившись, что выполнены технические условия, раствор, в основном образованный ранолазином, стерилизуют стерильной фильтрацией через два резервных фильтра с размером пор 0,22 мкм. Затем, стерильным раствором, в основном образованным ранолазином, в асептических условиях заполняют стерильные/апирогенные флаконы и в асептических условиях закрывают стерильными/апирогенными притертыми пробками. Флаконы с притертыми пробками затем запаивают чистыми дополнительными съемными внешними колпачками из алюминия. Запаянные флаконы окончательно стерилизуют утвержденным окончательным стерилизационным циклом при 121,1°С в течение 30 минут. После окончательной стерилизации флаконы проходят через контроль. Для защиты лекарственного средства от света флаконы по отдельности упаковывают в картонные коробки.

ПРИМЕР 3

Пациенты с диабетом или метаболическим синдромом, представляющие острый коронарный синдром без подъема сегмента ST(ОКСБПST)

Уровень техники

Данные, полученные из клинического исследования пациентов с установленным острым коронарным синдромом без подъема ST (ОКСБПST), оценили для определения распространения и исхода пациентов, также страдающих диабетом и/или метаболическим синдромом. Пациентов подвергли лечению ранолазином, который связывают с улучшенными характеристиками гликемического профиля. См. Патентную Заявку США № 10/443314, опубликованную как US 2004/0063717, которая включена в настоящий документ в качестве ссылки в полном объеме.

Способы

6560 пациентов, рандомизированные MERLIN-TINMI 36, с ОКСБПST подвергли лечению или плацебо, или антиишемическим средством ранолазином, которое также связано с улучшенными параметрами гликемического профиля. Средняя клиническая продолжительность составила 12 месяцев. Метаболический синдром определяют при наличии каких-либо 3 признаков из нижеперечесленного: 1) окружность талии ≥102 см (мужчины) и ≥88 см (женщины), 2) триглицериды (TG) ≥150 мг/дл или лекарственная терапия повышенного содержания TG, 3) липопротеины высокой плотности (HDL)< 40 мг/дл (мужчины) и < 50 мг/мл (женщины) или лекарственная терапия сниженного содержания HDL, 4) систолическое артериальное давление (SBP) ≥130 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (DBP) ≥ 85 мм рт. ст., или лекарственная терапия гипертензии и 5) глюкоза натощак >100 мг/дл.

Результаты

При рандомизации у 2191 пациента (33,4% всех пациентов) был выявлен сахарный диабет и 2628 пациентов (40,1%) имели метаболический синдром. Пациенты с СД и метаболическим синдромом с большей вероятностью являлись женщинами и имели ишемическую болезнь сердца и высокий риск по шкалам TIMI, но с меньшей вероятностью имели диагноз ОКСБПST (44,8% для сахарного диабета против 51,2% для метаболического синдрома против 62,8% для отсутствия диагноза, р<0,001). Скорость реваскуляризации была похожей во всех группах (40,4% против 39,7% против 37,4%, p=0,11). Сюда входили пациенты с СД с постепенным повышением риска тяжелой рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда и коронарной смерти, пациенты с наиболее высоким риском вследствие метаболического синдрома и затем пациенты без СД и метаболического синдрома с самым низким риском (фиг.1).

Заключение

Метаболический синдром и диабет, в общем случае, распространены среди пациентов с ОКСБПST и приводят к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРИМЕР 4

Получают таблетки с замедленным высвобождением, содержащие следующие ингредиенты:

Ингредиент Диапазон массы (%) Предпочтительная препаративная форма ранолазина (мг)
Ранолазин 75 500
Микрокристаллическая целлюлоза (наполнитель) 10,6 70,7
Сополимер метакриловой кислоты 10,0 66,7
Гидроксид натрия 0,4 2,7
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,0 13,3
Стеарат магния 2,0 13,3

Соединение и рН-зависимое связующее вещество и какие-либо необязательные вспомогательные вещества смешивают до однородности (сухое смшивание). Сухую смесь затем гранулируют в присутствии водного раствора сильного основания, который наносят распылением на смешанный порошок. Гранулят сушат, просеивают, смешивают с необязательными лубрикантами (такими как тальк или стеарат магния) и прессуют в таблетки. Предпочтительные водные растворы сильных оснований представляют собой гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия или калия, предпочтительно гидроксид натрия, в воде (необязательно содержащей до 25% смешивающегося с водой растворителей, таких как низшие спирты).

Полученные таблетки затем могут быть покрыты необязательным пленкообразователем для идентификации, исправления вкуса и для облегчения проглатывания. Пленкообразователь обычно будет представлен в количестве от 2% до 4% массы таблетки. Подходящие пленкообразователи хорошо известны в области техники и включают гидроксипропилметилцеллюлозу, катионогенные метакрилатные сополимеры (Диметиламиноэтилметакрилат/метил-бутил метакрилат сополимеры- Eudragit® E-Röhm Pharma) и т.п. Перечисленные пленкообразователи могут дополнительно содержать красители, пластификаторы и другие дополнительные ингредиенты.

Прессованные таблетки предпочтительно обладают твердостью, достаточной для того, чтобы выдержать давление 8 кПа. Размер таблетки будет зависеть в основном от количества соединения в таблетке. Таблетки будут включать от 300 до 1100 мг свободного основания соединения. Предпочтительно, таблетки будут включать количества свободного основания соединения от 400 до 600 мг, от 650 до 850 мг и от 900 до 1100 мг.

Для влияния на скорость растворения контролируют время, во время которого порошок, содержащий соединение, подвергается мокрому смешиванию. Предпочтительно, общее время смешивания порошка, т.е. время, во время которого порошок подвергается воздействию раствора гидроксида натрия, будет составлять от 1 до 10 минут и предпочтительно от 2 до 5 минут. После гранулирования частицы удаляют из гранулятора и помещают в сушилку с псевдоожиженым слоем при приблизительно 60°С.

ПРИМЕР 5

Исследования А1с гемоглобина

Уровни HbA1 оценивают, следуя модификации способа Филлипова (Компоненты общей погрешности измерения для определения гемоглобина А1, Филлипов, Г. Клиническая Химия, 2001, 47(10):1851 см. фиг.2).

ПРИМЕР 6

Уровни триглицеридов

Исследуемые соединения, растворенные в ДМСО и суспендированные в 0,5% тилозе, вводят перорально сирийским золотистым хомячкам с помощью фарингеальной трубки. Для определения активности СЕРТ образцы крови (приблизительно 250 мл) получают пункцией в ретроорбитальной области перед началом эксперимента. Соединения последовательно вводят перорально, используя фарингеальную трубку. Одинаковые объемы растворителя без соединений вводят контрольным животным. Затем животным не дают корма. Затем в различное время, до 24 часов после введения соединений, образцы крови получают пункцией ретро-орбитальных венозных сплетений.

Образцы крови коагулируют инкубацией на протяжении ночи при 4°С. Образцы центрифугируют при 6000 об/мин в течение 10 минут. Концентрацию холестерина и триглицеридов в полученной сыворотке определяют, используя модификации имеющихся в продаже ферментных тестов (холестериновый ферментный 14366 Merck, триглицериды 14364 Merck).

ПРИМЕР 7

Для изучения противодиабетического действия соединений инсулин-зависимый сахарный диабет может быть вызван разрушением поджелудочной железы в/в инъекцией STZ (60 мг/кг, контрольным животным может быть введен физиологический раствор). Объем инъекции равен 0,1 мл/100 г массы тела. Инъекцию производят в предварительно канюлированную яремную вену молодых (190-220 г) самцов крыс Sprague Dawley (методику смотри далее). В то же время осмотические минипомпы имплантируют подкожно (методику смотри далее) для доставки лекарственных средств с постоянной скоростью на протяжении периода исследования. В зависимости от продолжительности исследования, может возникнуть необходимость имплантировать вторую помпу.

Для подтверждения диабетического состояния образцы крови животных получают из хвоста (отрезают кончик хвоста) и определяют глюкозу крови. Животных с уровнями глюкозы, превышающими 13 мМ, считают больными диабетом и рандомизируют в 4 группы. Две группы получают инъекции инсулина подкожно ежедневно для достижения частичного контроля глюкозы (уровни глюкозы натощак приблизительно 50% от уровней животных с неконтролируемым диабетом). Одну из групп частичного контроля диабета подвергают лечению исследуемым соединением. В добавление, две группы без диабета включают одну группу, которая получает исследуемое соединение, и одну, которая не получает. Ни та, ни другая из групп без диабета не получает инсулин.

Еженедельно 500 мкл образцов крови получают из ретробульбарной области, у животных, анестезированных изофлюраном, для определения следующих параметров: глюкозы крови, неэстерофицированных свободных жирных кислот плазмы, триглицеридов плазмы, HbA1c, инсулина плазмы, общего холестерина, HDL холестерина и плазменных концентраций исследуемого соединения. Еженедельно измеряют массу тела.

Когда достигают стабильного HbA1c, исследование прекращают. Если необходимо, канюлируют сонную артерию животных в асептических условиях. Измеряют артериальное давление анестезированных и бодрствующих крыс. На следующий день выполняют исследование толерантности к глюкозе, вводимой орально. Исследование толерантности к глюкозе, вводимой орально, включает в себя введение 1 г глюкозы/кг через зонд.

Образцы артериальной крови (0,3 мл) собирают через катетер в яремной артерии, который предварительно используют для измерения артериального давления, перед и на 10, 20, 30 и 60 минуты после стимуляции глюкозы, и плазму отделяют для исследований глюкозы и инсулина.

Индукция STZ-диабета и имплантация осмотических минипомп

Под анестезией изофлюраном хвосты крыс моют теплой водой, а затем этанолом. В вену хвоста делают инъекцию или STZ, или физиологического раствора под анестезией, используя иглы и шприцы и стерилизованные посредством фильтрации растворы. Вслед за в/в инъекцией на область накладывают жгут для предупреждения кровотечения, и животное помещают в чистую клетку со стерильной подстилкой. В добавление к инъекции STZ или физиологического раствора, в начале анестезии, у крыс есть минипомпы, имплантированные подкожно в область шеи. Если исследование длится более 4 недель, выполняют имплантацию второй помпы. По существу, небольшую область шеи выбривают и тщательно очищают раствором иода, делают маленький разрез 1 см, используя скальпель в дерме, и помпу в асептических условиях вкладывают помпу в подкожное пространство. Разрез затем закрывают 1-2 хирургическими скобками при необходимости.

Имплантация катетера в сонную артерию для измерения артериального давления и выполнения исследования толерантности к орально вводимой глюкозе

Следующее условие, используя методики в стерильных условиях и инструменты, анестезированную крысу укладывают на спину, головой к хирургу, и на оба глаза накладывают смазывающую мазь. Выполняют срединный разрез вдоль шеи до появления левой общей сонной артерии. Делают туннель для катетера, используя отслаивание в подкожном кармане на дорсальной поверхности шеи, где ее обнажают. Полуизогнутый пинцет используют для выделения артерии, и мягкую пластичную трубку подводят под заднюю часть артерии для временного прекращения тока крови к изолированной области. На переднюю часть наружней сонной артерии затем накладывают шелковую лигатуру 4-0 и создают легкое натяжение на артерии закреплением пары кровоостанавливающих зажимов на концах шовного материала. Наружную сонную артерию затем надсекают наполовину и 0,033 или 0,040 мм О.D. катетер вводят и проталкивают до аорты (приблизительно 2-3 см в глубину). Катетер корригируют относительно места, фиксируют к грудной мышце для предупреждения удаления катетера, и переднюю часть наружной сонной артерии постоянно лигируют для преждупреждения какой-либо утечки крови. Снаружи катетер закрепляют на задней поверхности шеи и куском шовного материала скрепляют вокруг узла, оставляя оба конца над кожей приблизительно 2 дюйма длиной для извлечения. Закрепленный катетер убирают назад под кожей для предупреждения отрывания крысой. Для измерений артериального давления катетер прикрепляют к датчику давления и к системе сбора данных. Для исследования толерантности к глюкозе катетер прикрепляют к игле и шприцу для забора образцов крови.

ПРИМЕР 8

Для изучения противодиабетического действия соединений инсулин-зависимый сахарный диабет может быть вызван разрушением поджелудочной железы в/в инъекцией STZ (60 мг/кг, контрольным животным вводят физиологический раствор). Объем инъекции равен 0,1 мл/100 г массы тела. Инъекцию производят в предварительно канюлированную яремную вену молодых (280-300 г) самцов крыс Sprague Dawley двумя катетерами, хирургически имплантированными в яремную вену и наружнюю сонную артерию. Для подтверждения диабетического состояния образцы крови животных получают из канюли и определяют глюкозу крови. Животных с уровнями глюкозы, превышающими 13 мМ, считают больными диабетом. Предварительно имплантированные катетеры промывают ежедневно гепаринизированным физиологическим раствором для сохранения проходимости. Одну неделю спустя после индукции диабета крыс подвергают фармакокинетическим исследованиям с соединениями изобретения. Извлекают катетеры из-под кожи крыс и проверяют его проходимость. Пробку для внутривенных инъекций прикрепляют 19 размера, заполняют 0,1% гепаринизированным физиологическим раствором и конец иглы вводят в катетеры. Исследуемое соединение (соединения) вводят через катетер в яремной вене или болюсной инъекцией, или постоянной инфузией, или орально через зонд (1 мл/кг и 2 мл/кг соответственно). В 10 моментов времени, используя 5-6 животных, кровь берут из линии в сонной артерии и 300 мкл физиологического раствора вливают для возмещения объема крови. 300 мкл крови в 10 моментов времени из 300 г животного составляют приблизительно 10% общего объема крови. Если 24-часовой образец набирают, катетеры прикрепляют к коже и животных возвращают в клетки. Затем их убивают в пределах 24 часов кровопусканием под анестезией для сбора последнего образца крови. Если 24-часовой образец не получен, животных убивают кровопусканием под анестезией для сбора последней крови.

ПРИМЕР 9

Физическая работоспособность и гемоглобин А1с у пациентов, страдающих стенокардией и диабетом

CARISA исследование (Combination Assessment of Ranolazine in stable Angina) рандомизирует 823 пациента с симптомами нестабильной стенокардии на пациентов, принимающих дилтиазем, атенолол или амлодипин до ранолазина 750 мг дважды в сутки, 1000 мг дважды в сутки или плацебо, в параллельном, двойном слепом, 12-недельном исследовании. Модифицированные Bruce тредмил тесты выполняют перед исследованием и после 2,6 и 12 недель лечения при минимальных и пиковых плазменных уровнях. Композиция ранолазина, использованная в исследовании, представляла собой композицию Примера 4.

Ранолазин увеличивает длительность упражнений (ДУ) аналогичным образом и у пациентов с диабетом, и у не страдающих диабетом пациентов при минимальной (фиг.3) и пиковых концентрациях (фиг.4). Доза ранолазина 750 мг увеличивает длительность упражнений при минимальных концентрациях лекарственного средства на 29 секунд у пациентов со стенокардией и диабетом и на 22 секунды у пациентов со стенокардией без диабета. Доза ранолазина 1000 мг увеличивает длительность упражнений при минимальных концентрациях лекарственного средства на 34 секунды у пациентов со стенокардией и диабетом и на 21 секунду у пациентов со стенокардией без диабета.

При приеме ранолазина время до развития приступа стенокардии увеличивается (фиг.5) и частота приступов стенокардии снижается. Улучшение при приеме ранолазина незначительно различается у пациентов с диабетом по сравнению с пациентами, не страдающими диабетом (лечение состояний, обусловленных диабетом p≥0,26). Побочные эффекты были схожими: 25%, 25% и 34% диабетиков имели, по меньшей мере, один побочный эффект на плацебо, ранолазин 750 и 1000 мг соответственно по сравнению с 27%, 33% и 32% пациентов, не страдающих диабетом.

Ранолазин 750 и 1000 мг дважды в сутки связан с абсолютным уменьшением средней величины HbA1c до 0,48 процентной точки и 0,70 процентной точки соответственно по сравнению с плацебо к 12 неделе (р<0,01) (фиг.6). Уменьшение было значительнее у пациентов, получавших инсулин (0,8 и 1,1 процентные точки, соответственно) (фиг.7). Значения глюкозы и триглицеридов в исследовании для пациентов, страдающих диабетом, показаны на табл.2.

Таблица 2
Значения глюкозы и триглицеридов (все пациенты страдают диабетом)
Плацебо РАН 750 мг дважды в сутки РАН 1000 мг дважды в сутки
Глюкоза (мг/мл)
Базовая линия 177,8 ±10,8 168 ±8,0 165,2 ±7,8
Изменения относительно базовой линии 1,2 ±1,1 8,0 ±8,8 1,7 ±7,2
Триглицериды (мг/дл)
Базовая линия 233,0 ±56,8 192,0 ±14,5 196 ±17,5
Изменения относительно базовой линии 26,3 ±21,2 21,2 ±13,5 -7,3 ±9,3
Все значения являются средними ±СОС

ПРИМЕР 10

Показатели углеводов и липидов в MARISA и CARISA

Ранолазин (РАН) повышает способность к тредмил-упражнениям у пациентов со стенокардией и при отдельном приеме (MARISA, N=191) и затем при добавлении антиангинального лекарственного средства предшествующего уровня атенолола, дилтиазема или амлодипина (CARISA, N=823). Частота приступов стенокардии и прием нитроглицерина были снижены ранолазином. Композиция ранолазина, использованная в исследованиях MARISA и CARISA, показана в Примере 4. Более частые отмеченные побочные эффекты (головокружение, запор и тошнота) в общем случае были средней выраженности и возникали менее чем у 10% пациентов. Возможное использование ранолазина у диабетиков представляется интересным, так как приблизительно один из четырех пациентов со стенокардией страдает диабетом.

Эффективность и переносимость ранолазина были схожими и у пациентов с диабетом, и у пациентов, не страдающих диабетом и в MARISA, и в CARISA. У пациентов, страдающих диабетом в CARISA (N=131), ранолазин 750 и 1000 мг дважды в сутки был связан с абсолютным уменьшением средней величины HbA1c до 0,48 процентной точки и 0,70 процентной точки соответственно по сравнению с плацебо к 12 неделе (каждая р<0,01). Уменьшение по сравнению с плацебо было значительнее у пациентов, получавших инсулин (N=31; 0,84 и 1,05 процентные точки), на 750 и 1000 мг дважды в сутки (р<0,02 и p<0,01) соответственно. Ранолазин не влиял на глюкозу натощак у пациентов, страдающих диабетом в CARISA, независимо от инсулинотерапии; сообщалось об одном гипогликемическом эпизоде при приеме плацебо и об одном при приеме ранолазина. После 12-24 месяцев лечения без контроля плацебо HbA1c снижался от базовой линии у пациентов, страдающих диабетом, до 1,1 процентной точки. Во время первых 12 недель лечения ранолазином пациентов, страдающих диабетом, в CARISA, средний общий и холестерин ЛПНП возрастал до 16 и 11 мг/дл соответственно; однако, так как в среднем холестерин ЛПВП увеличивался до 5 мг/дл, соотношение ЛПВП/ЛПНП изменялось мало. На протяжении 3 лет лечения без контроля плацебо пациентов, страдающих диабетом, совместно в CARISA/MARISA, общий и холестерин ЛПНП снижался по сравнению с базовой линией, в то время как холестерин ЛПВП непрерывно увеличивался.

ПРИМЕР 11

Влияние ранолазина на гипергликемию в рандомизированном контролированном исследовании MERLIN-TIMI 36

Уровень техники

Проспективная оценка влияния ранолазина на гипергликемию при остром коронарном синдроме, как часть рандомизированного, двойного слепого, плацебоконтролируемого исследования (ACS).

Способы

Рандомизируют пациентов с ОКС без подъема ST в соответствии с MERLIN-TIMI 36 для ранолазина или плацебо для сравнения HbA1c (%) и времени возникновения угрожающей гипергликемии (>1% увеличение HbA1c). Данные HbA1c представляют как среднеквадратичные значения. Пациентов разделяют на категории как «диабетические», с диагностированным диабетом до или во время рандомизации. Пациенты, отнесенные к категории как «недиабетические», не имеют диагноза диабет до или во время рандомизации. Некоторые пациенты, отнесенные к категории как «недиабетические», могут иметь диагноз диабет во время исследования, однако указанные пациенты еще перечислены как «не диабетические» на фиг.8В.

Результаты

Среди 4306 пациентов с серийными измерениями, ранолазин значительно уменьшает HbA1c к 4 месяцу по сравнению с плацебо (5,9% против 6,2%, изменения от базовой линии -0,30 против -0,04 р=0,001). У пациентов с СД, леченных ранолазином, HbA1c снижается с 7,2 до 6,8 (∆ -0,64, р<0,001, смотри фиг.8А). Соответственно, пациенты с СД со значительно большей вероятностью достигают HbA1c<7% к 4 месяцу, если получают ранолазин, по сравнению с плацебо (59% против 49%, р<0,001). В добавление, опасная гипергликемия в течение следующего года была значительно менее вероятна у пациентов с диабетом, леченных ранолазином (14,2% против 20,6%; HR 0,63; 95% CI 0,51, 0,77, р<0,001). Следует отметить, у пациентов без СД при рандомизации или базовой линии (глюкоза натощак <100 мг/дл и HbA1c <6%) эпизод глюкозы натощак >110 мг/дл или HbA1c≥6% также были уменьшены ранолазином (31,8% против 41,2%, HR 0,68, CI 0,53, 0,88; р=0,003; см. фиг.8В). Отмеченная гипергликемия у пациентов с СД сходна в группах исследования (3% против 3%).

Заключение

Ранолазин значительно улучшает HbA1c у пациентов с СД и уменьшает эпизоды повышения HbA1c у тех пациентов, у которых не было данных за предшествующую гипергликемию.

1. Способ снижения плазменного уровня HbAlc у пациента, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение терапевтически эффективного количества ранолазина, который называется N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)пропил]-1-пиперазинацетамид, в виде рацемической смеси, или его изомера, или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, болеющему диабетом, преддиабетом или пациенту, не болеющему диабетом, где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты.

2. Способ лечения пациента, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий:
a) выбор пациента с диабетом, преддиабетом или пациента, не болеющего диабетом, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, с острым состоянием или отсутствием острого состояния; и
b) введение пациенту эффективного количества ранолазина, где пациент болеет диабетом, преддиабетом или не болеет диабетом, и где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты.

3. Способ по п.2, где пациент проявляет острый эпизод сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из группы, состоящей из острой сердечной недостаточности, острой ишемии, острого инфаркта миокарда и острого коронарного синдрома.

4. Способ по п.3, в котором ранолазин вводят пациенту внутривенно.

5. Способ по п.4, в котором внутривенное введение длится вплоть приблизительно до 96 ч.

6. Способ по п.2, в котором ранолазин вводят пациенту орально.

7. Способ по п.6, в котором ранолазин вводят в виде композиции с немедленным высвобождением.

8. Способ по п.6, в котором ранолазин вводят в виде композиции с замедленным высвобождением.

9. Способ по п.6, в котором ранолазин вводят в виде композиции, которая имеет и немедленное и замедленное высвобождение.

10. Способ по п.8, в котором композиция с замедленным высвобождением обеспечивает плазменный уровень ранолазина от 550 до 7500 нг основания/мл на протяжении 24 ч.

11. Способ по п.8, в котором композиция с замедленным высвобождением содержит, по меньшей мере, 50 мас.% ранолазина, рН-зависимое связующее вещество и рН-независимое связующее вещество.

12. Способ по п.11, в котором композиция с замедленным высвобождением содержит, по меньшей мере, 50 мас.% ранолазина, от 5 до 12,5 мас.% сополимера метакриловой кислоты, от приблизительно 1 до приблизительно 3 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, гидроксида натрия и стеарата магния.

13. Способ снижения плазменного уровня HbAlc у пациента с, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ранолазина, где, по меньшей мере, одно сердечно-сосудистое заболевание выбрано из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты.

14. Способ отсрочки или замедления развития ухудшения гипергликемии у пациента, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества ранолазина, где пациент болеет диабетом, преддиабетом или не болеет диабетом, и где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты.

15. Способ отсрочки или замедления развития гипергликемии у пациента, который страдает, по меньшей мере, одним сердечно-сосудистым заболеванием, включающий введение пациенту, который нуждается в указанном введении, эффективного количества ранолазина, где пациент болеет диабетом, преддиабетом или не болеет диабетом, и где сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, острого коронарного синдрома и перемежающейся хромоты.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и касается нормализации агрегации эритроцитов при артериальной гипертонии с нарушением толерантности к глюкозе.

Изобретение относится к лекарственному препарату для лечения венозных мальформаций, вводимому с помощью инъекций. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения терапевтически безопасного и эффективного количества комбинации из небиволола или его фармацевтической соли и рамиприлата или эналаприла или их фармацевтической соли для получения лекарственного средства для улучшения высвобождения NO у чернокожих пациентов, приводящего к снижению смертности, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии и кардиологии, и может быть использовано для оптимизации спонтанной агрегации эритроцитов у пациентов с артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой СН3; R 2 представляет собой галогено или CN; R3 представляет собой H или CH3; R4 представляет собой H или CH3; n представляет собой 0, 1 или 2; и к их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, эндокринологии и кардиологии, и может быть использовано для снижения спонтанной агрегации эритроцитов при абдоминальном ожирении.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где X является карбоновой кислотой, карбоксилатом, карбоксильным ангидридом, диглицеридом, триглицеридом, фосфолипидом, или карбоксамидом, или к их любой фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к оксадиазолидиндионовым соединениям, представленным следующей формулой (I), или к их фармацевтически приемлемым солям, (символы в представленной формуле представляют следующие значения, R1: -Н, R0 : низший алкил, Rz: одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой -Н или низший алкил, L: *-СН 2-O- или *-CH2-NH-, где знак * в L означает связывание с кольцом А и положение замещения группы L в кольце В представляет собой 4-положение, кольцо А: бензол, кольцо В: бензол или пиридин, R2: соответственно одинаковые или отличные друг от друга, и каждый представляет собой -галоген или -R0, n: 0 или 1, R3: фенил, который может быть замещен группой, выбранной из группы G3 , группа G3: галоген, -R0, галогено-низший алкил, -ORz, -CON(Rz)2, -CON(R z)-гетерокольцевая группа, -O-S(O)2-R0 , -О-низший алкилен-ORz, -О-низший алкилен-O-COR z, -О-низший алкилен-N(Rz)2, -О-низший алкилен-N(Rz)CO-Rz, -О-низший алкилен-CO 2Rz, -О-низший алкилен-CON(Rz) z, -О-низший алкилен-CON(Rz)-(низший алкил замещен группой -ORz), -О-низший алкилен-SR0, -О-низший алкилен-циклоалкил, -О-низший алкилен-CON(Rz)-циклоалкил, -О-низший алкилен-гетерокольцевая группа и -О-низший алкилен-CON(R z)-гетерокольцевая группа, где низший алкилен в группе G3 может быть замещен галогеном или -ORz , и циклоалкил и гетерокольцевая группа в группе G3 могут быть замещены группой, выбранной из группы G1 , группа G1: галоген, циано, -R0, -OR z, -N(Rz)2, -S-R0, -SO 2-R0, -SO2N(Rz)2 , -CO-Rz, -CON(Rz)2, -CON(R z)-низший алкилен-ORz, -N(Rz)CO-R z, оксо, -(низший алкилен, который может быть замещен группой -ORz)-арил, гетерокольцевая группа и низший алкилен-гетерокольцевая группа, где арил и гетерокольцевая группа в группе G1 могут быть замещены группой, выбранной из следующей группы G 2, группа G2: галоген, циано, где "гетерокольцевая группа" означает группу, содержащую кольцо, выбранное из i) моноциклического 5-7-членного насыщенного или ненасыщенного гетерокольца, содержащего от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из О, S и N, ii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольца, указанные в представленном выше i), являются конденсированными по кольцу, где конденсированные кольца могут быть одинаковые или отличные друг от друга, и iii) бициклического гетерокольца, в котором гетерокольцо, указанное в представленном выше i), является конденсированным с бензольным кольцом или 5-7-членным циклоалканом, R4: -Н.

Изобретение относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использовано для снижения приступов гипогликемии или тяжелых приступов гипогликемии у пациентов с диабетом II после лечения инсулином.

Изобретение относится к соединениям формулы в которой R1 означает а) адамантил, гидроксиадамантил или трифтометилфенил; R2 означает водород, метил, этил или циклопропил; один из R3 и R4 означает алкил, циклоалкил, галогеналкил или отсутствует, а другой означает а) водород, алкил, пиридинил, циклоалкил, циклоалкилалкил или галогеналкил; b) фенил или фенил, замещенный одним-тремя заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, галогеналкила и алкоксигруппы; с) фенилалкил, где фенилалкил необязательно замещен одним-тремя галогенами; е) нафтил или тетрагидронафтил; f) фенилалкоксиалкил; g) гидроксиалкил; или h) пиридинилоксиалкил или пиридинилоксиалкил, замещенный цианогруппой; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкан или пиперидин, где циклоалкил и пиперидин необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из арила и арилалкила; один из R5 и R 6 означает водород, изопропил, изобутил или галогеналкил, а другой означает водород или отсутствует; и к их фармацевтически приемлемым солям, при условии, что 1,3-дигидро-4-фенил-1-(3-(трифторметил)фенил)-2Н-имидазол-2-он исключен, и в случае если один из R3 и R4 означает метил, этил, н-пропил или н-бутил, а другой означает водород или отсутствует, тогда R2 не означает водород или метил.

Изобретение относится к соединениям индола или индазола следующей формулы (I): в которой n равно целому числу от 1 до 3, m равно 0 или 1, А представляет собой фенил, Х представляет собой С или N, R1 представляет собой водород, алкил или -(CH2)rNR7R8, где r равно целому числу от 1 до 5 и R7 и R8 независимо друг от друга представляют собой водород, алкил или алкилкарбонил или могут вместе образовывать необязательно алкилзамещенную алкиленовую цепь, где необязательно один метилен заменен на атом N, R2 представляет собой водород, галоген, циано, нитро, гидрокси, алкил, алкокси или триалкилсилил, представляет собой -(CH2)pCO2R7 , -(CH2)pOR7, -(CH2 )pNR7R8, -NHR10, -N(H)S(O)2R7, NHC(O)R10, -(CH 2)pS(O)2R7 или (CH 2)p-гетероцикл-R10, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, R10 представляет собой водород, оксо, алкилсульфонил, алкилкарбонил, алкилоксикарбонил, алкокси, алкил или гетероцикл, R3 представляет собой водород, циано, галоген, алкил или фенил, или представляет собой -(СН 2)n-гетероцикл или -(СН2)n -арил, где n равно целому числу от 0 до 3, при условии, что R 3 представляет собой фенил, когда Х представляет С и m=0, R4 представляет собой -YR11, где Y представляет собой прямую связь или -(CR7R8)P Y'-, где р равно целому числу от 0 до 3, R7 и R8 являются такими, как определено выше, Y' выбран из группы, состоящей из -O-, -S-, -NR12-, -NR 12C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O) q- и -S(O)qNR12-, где R12 представляет собой водород, алкил, арил или гетероарил, q равно целому числу от 0 до 2, R11 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, галогена, гидрокси, тиола, карбокси, алкила и -(CH2)tB-R13, где t равно целому числу от 0 до 3, В представляет собой гетероцикл, гетероарил или арил, R13 представляет собой водород, циано, галоген, гидрокси, оксо, тиол, карбокси, карбоксиалкил, алкилкарбонилокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкилкарбонил или алкилсульфонил, R 5 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, гетероцикл или гетероциклилалкил, R6 представляет собой -(CR 7R8)p-Z-D-W-R14, где Z представляет собой прямую связь, или выбран из группы, состоящей из -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12- и -S(O)y -, y равно целому числу 1 или 2, D представляет собой прямую связь или представляет собой циклоалкил, гетероарил или гетероцикл, W представляет собой прямую связь, или представляет собой -NR 7-, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NR12-, -S(O)y -, -S(O)yNR12- или -NR12S(O) y-, где R14 представляет собой водород, гидрокси, алкил, алкокси, гетероцикл, гетероарил, арил или аралкил, R 5 и R6 вместе представляют собой алкиленовую цепь, при условии, что R6 представляет собой циклоалкил или гетероциклил, когда Х представляет собой N, где гетероарил представляет собой 5-6-членный ароматический цикл, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, гетероцикл представляет собой 3-8-членный цикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, где алкил, алкокси, арил, циклоалкил, гетероцикл и гетероарил могут быть необязательно замещены, и заместители, один или несколько, выбраны из группы, состоящей из гидрокси, галогена, нитрила, амино, алкиламино, диалкиламино, карбокси, алкила, алкокси, карбоксиалкила, алкилкарбонилокси, алкилтио, алкилоксикарбонила, алкиламинокарбонила, арилалкокси и оксо, и к их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам.

Изобретение относится к новому соединению С-фенилглицитолу, которое может служить профилактическим или терапевтическим средством при сахарном диабете, ингибируя как активность SGLT1, так и активность SGLT2; демонстрируя угнетающее воздействие на абсорбцию глюкозы, а также воздействует на выделение глюкозы с мочой.
Наверх