Наногель для ультразвуковой диагностики и способ его получения


 


Владельцы патента RU 2445121:

Общество с ограниченной ответственностью "ФУЛЛЕРОН" (RU)

Изобретение относится к области медицины и описывает наногель для ультразвуковой диагностики, содержащий проводящий гель на основе редкосшитого полимера акриловой кислоты - карбопола и модификатор - раствор фуллереновой смеси в масле гвоздики, причем его компоненты находятся в следующих соотношениях, мас.%: карбопол 0,9-1,1; фуллереновая смесь 0,0025-0,01 и масло гвоздики 0,5-1,4 - в виде раствора фуллереновой смеси в масле гвоздики; глицерин 0-6; гидроксид натрия до pH 6-8; вода - дополняет до 100. Также описан способ получения наногеля. Предлагаемый наногель обладает улучшенными по сравнению с модифицированными проводящими гелями физико-химическими характеристиками, а также антибактериальной и фотопоглощающей активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 пр., 4 табл.

 

Предлагаемое изобретение относится к медицине и касается разработки ультразвуковых контактных сред для проведения ультразвуковой диагностики. Сущность изобретения: модифицированный фуллеренами гель (наногель) на основе редкосшитого полимера акриловой кислоты - карбопола для проведения ультразвуковой диагностики и способ его получения. Здесь и далее под термином «наногель» понимается гелеобразная система, в которой частицы дисперсной фазы обладают характерными размерами, а именно 1-100 нм (причем указанный линейный размер порядка 1 нм типичен для неассоциированных или слабоассоциированных фуллеренов, а большие размеры - для фуллереновых ассоциатов, сольватированных молекулами растворителя). Гели (от лат. gelo - «застываю») - дисперсные системы, характеризуются структурой, придающей им механические свойства твердых тел. Гель - это когерентная (скоррелированная, согласованная) система, состоящая из как минимум двух компонентов, как минимум один из которых непрерывно простирается в растворителе /ru.wikipedia.org/wiki/Гели/.

Из патентной и научно-технической литературы известно, что большое количество проводящих гелей имеют в своем составе различные соединения на основе полиакриловой кислоты. Это связано с тем, что полиакриловая кислота является полиэлектролитом и сама обладает, в частности, электропроводностью. Известны также случаи использования гелей на основе соединений полиакриловой кислоты и в качестве ультразвуковой контактной среды.

Модификации были подвергнуты гели с наиболее часто встречающимися основными компонентами, такими как редкосшитый полимер акриловой кислоты (карбопол), трехатомный спирт - глицерин и нейтрализующий агент - гидроксид натрия.

Аналогом к заявляемому изобретению может служить патент Франции №2770402, опубликованный 07.05.1999, кл. A61K 9/00; A61K 47/08; A61K 47/32. Использовать гель предполагается при эхографии, электрокардиографии или доплерографии, т.е. в качестве как ультразвуковой, так и электродной контактной среды.

Гель с антибактериальной активностью, проводящий ультразвук, включает (по весу): 0,06-2% антисептика, 0,33-1,33% Carbopol 940, 0,33-1,33% глицерина, 0,03-0,33% формальдегида, 0,33-1,33% триэтаноламина и следовые количества патентованного синего, дистиллированная вода - до 100%. В качестве нейтрализующего агента выступает триэтаноламин. Антисептиком является 20% раствор хлоргексидина. Состав готовят и затем стерилизуют при 50-200°С, предпочтительно при 115-116°С в течение 30 минут или при 121-123°С в течение 15 минут.

Недостатки:

- необходимость проведения высокотемпературных операций;

- отсутствие физико-химических характеристик геля.

Прототипом является патент RU 2083160, опубликованный 10.07.1997, МПК6 A61B 8/00, C08L 33/08.

В данном патенте описана контактная среда в виде геля для ультразвуковой диагностики и ультразвуковой терапии, состоящая из редкосшитого сополимера акриловой кислоты, многоатомного спирта, нейтрализующего агента, консерванта и воды.

Редкосшитый сополимер акриловой кислоты с 0,4-1,1% полифункционального сшивающего агента в виде смеси 6-25% диаллилового, 70-95% триаллилового и 1-9% тетрааллилового эфиров пентаэритрита подвергнут дополнительной термообработке при температуре 118-123°С в течение 2-16 часов. Массовая доля сополимера составляет 0,2-0,9% от массы геля.

В качестве многоатомного спирта согласно изобретению можно использовать двух- и/или трехатомный спирт, например, 1,2-пропиленгликоль и/или глицерин. Массовая доля спирта: 0,5-10% от массы геля.

Нейтрализующий агент триэтаноламин или щелочь добавляется в количестве, необходимом для получения геля с pH в диапазоне 6-8 единиц pH.

Консервантом может быть 2-бром-2нитропропан-1,3-диол или эфиры п-оксибензнойной кислоты и алифатических спиртов. Массовая доля консерванта: 0,01-0,02% от массы геля.

Массовая доля воды: 87-98% от массы геля.

Данная контактная среда обладает хорошими вязкостными свойствами, не высыхает на коже до 20 мин и имеет очень низкое затухание ультразвуковых волн.

Недостатки прототипа:

- необходимость проведения дополнительной длительной высокотемпературной обработки редкосшитого сополимера акриловой кислоты со сшивающим агентом (температура 118-123°С; продолжительность 2-16 часов). В подаваемой заявке продолжительность процессов в условиях ультразвуковой ванны не более 50 минут при температуре не выше 50°С;

- недостаточно высокая скорость распространения ультразвука (1480-1520 м/с против 1600-1700 м/с в заявляемом варианте ультразвукпроводящего геля).

Задачей настоящего технического решения является создание гелей, обеспечивающих прохождение ультразвукового сигнала с улучшенными по сравнению с немодифицированными проводящими гелями физико-химическими характеристиками и обладающих антибактериальной и фотопоглощающей активностью.

Это достигается тем, что для модификации ультразвукпроводящих гелей используется раствор фуллереновой смеси в масле гвоздики, причем компоненты геля находятся в следующих соотношениях, мас.%: редкосшитый полимер акриловой кислоты - карбопол 0,9-1,1; фуллереновая смесь 0,0025-0,01 и масло гвоздики 0,5-1,4 - в виде раствора фуллереновой смеси в масле гвоздики; глицерин 0-6; гидроксид натрия до pH 6-8; вода - дополняет до 100. Выход за пределы указанных массовых соотношений приводит к ухудшению свойств ультразвуковой среды.

Способ получения модифицированного геля включает растворение фуллереновой сажи в масле гвоздики, фильтрацию полученного раствора и гомогенизацию проводящих гелей раствором фуллереновой смеси в масле гвоздики. Растворение фуллереновой сажи в масле гвоздики происходит в условиях ультразвуковой ванны при температуре 15-25°С в течение 15-25 минут. Гомогенизацию проводящих гелей растворами фуллереновых смесей в масле гвоздики ведут в условиях ультразвуковой ванны при температуре гомогенизации 40-60°С в течение 15-35 минут.

Такие условия приготовления лабораторных фуллеренсодержащих гелей являются оптимальными. Выход за рамки указанных параметров процессов приводит в конечном итоге либо к росту энергозатрат, либо к ухудшению эксплуатационных характеристик наногелей.

Следует отметить, что получаемые таким образом фуллеренсодержащие растворы полностью безвредны и совместимы с животными и человеком, так как они не содержат практически никаких вредных примесных компонентов. Напротив, если бы мы использовали стандартные фуллерены, получаемые, как правило, из растворов в ароматических растворителях (толуоле, ксилолах, дихлорбензолах и т.п.), то они неминуемо содержали бы остатки этих растворителей (даже при моногочасовой температурной (200-250°С) сушке в достаточно глубоком вакууме (0,01 мм рт.ст.), остаточное содержание растворителей составляет от тысячных до сотых долей мас.%). Альтернативной полной очисткой от примесных растворителей может служить вероятно лишь вакуумная высокотемпературная возгонка-сублимация фуллеренов при очень низких остаточных давлениях (менее 10-5 мм рт.ст.). Такой процесс является весьма дорогостоящим, например, цена на так называемый "сублимированный фуллерен C60", не содержащий примесных растворителей, в 2-4 раза выше цены на "обычный" фуллерен C60, получаемый после стандартной процедуры сушки в вакуумном шкафу. Использование "сублимированных фуллеренов" для получения наногелей может привести к существенному удорожанию процесса.

В проанализированной патентной и научно-технической литературе, относящейся к подаваемой заявке на изобретение, авторы не обнаружили технических решений, включающих растворение фуллереновой сажи в масле гвоздики, фильтрацию полученного раствора и гомогенизацию проводящих гелей раствором фуллереновой смеси в масле гвоздики.

О растворении фуллеренсодержащей сажи в природном растительном масле говорится в патенте РФ №2272784 (опубликовано 27.03.2006, МПК C01B 31/02, B01D 11/02). Фуллеренсодержащую сажу в соотношении 1:(50-200) смешивают с природным растительным эфирным маслом - терпеном, содержащим изопреновые группы и имеющим ненасыщенные двойные связи. В качестве указанного вида масла могут быть использованы, например, живичный скипидар, камфорное масло, ментоловое масло и другие терпены или их смеси. Смесь помещают в ультразвуковую ванну и находят в объеме указанной смеси резонансную частоту, например 20-50 кГц. Можно использовать ультразвуковое излучение с синусоидальной, прямоугольной или пилообразной формой импульсов и воздействовать выбранной частотой не менее 20 мин при 40-80°С. Образовавшуюся суспензию подвергают центрифугированию предпочтительно в течение 30-40 мин при 20000-40000 g, где g - ускорение силы тяжести. Надосадочную жидкость фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор не более 0,2 мкм.

Изобретение не может быть использовано в медицине, т.к. перечисленные в данном способе масла токсичны. В литературе имеются данные о токсичности терпенов /http://www.forest-culture.narod.ru/HBZ/1968/isaevpdf.pdf/ и, в частности, камфорного масла /Приказ Минздрава РФ от 29.12.2000 №460: /www.bestpravo.ru/…/tex10127.htm/.

Данных о гомогенизации проводящих гелей раствором фуллереновой смеси в масле (и тем более в масле гвоздики) в патентной и научно-технической литературе не найдено.

Пример 1.

Получение растворов фуллереновой смеси в масле гвоздики.

Пример 1.1.

Навеску фуллереновой сажи массой 10 грамм растворяют в 0,2 дм3 масла гвоздики в условиях ультразвуковой ванны (частота звука - 22 МГц) при температуре 15°С и продолжительности 15 минут. Состав фуллереновой сажи по фуллеренам (мас.%): сумма фуллеренов равна приблизительно 11,1; из них C60~68; C70~30; Cn>70~2. Итого, в саже содержится приблизительно 1,11 г смеси фуллеренов. Раствор фильтруют и определяют состав раствора. Получают 200 мл раствора с концентрацией суммы фуллеренов 3,2 г/дм3, причем содержание в смеси фуллеренов составляет, мас.%: C60~75; C70~24; Cn>70~1. Эффективность экстракции - 3,2·0,2/1,11·100=57,7 мас.%.

Пример 1.2.

Все так же, как в примере 1.1, но объем масла гвоздики составляет 0,3 литра. Получают 300 мл раствора с концентрацией суммы фуллеренов 2,3 г/дм3, причем содержание в смеси фуллеренов составляет, мас.%: C60~72; C70~27; Cn>70~1. Эффективность экстракции - 2,3·0,3/1,11·100=62,2 мас.%.

Пример 1.3.

Все так же, как в примере 1.1, но температура в ультразвуковой ванне -40°С. Получают 200 мл раствора с концентрацией суммы фуллеренов 3,3 г/дм3, причем содержание в смеси фуллеренов составляет, мас.%: С60~75; С70~24; Cn>70~1. Эффективность экстракции - 3,3·0,2/1,11·100=59,5 мас.%.

Пример 1.4.

Все так же, как в примере 1.1, но продолжительность пребывания в ультразвуковой ванне - 30 минут. Получают 200 мл раствора с концентрацией суммы фуллеренов 3,2 г/дм3, причем содержание в смеси фуллеренов составляет, мас.%: C60~75; C70~24; Cn>70~1. Эффективность экстракции - 3,2·0,2/1,11·100=58,6 мас.%.

Как видно из примеров, увеличение температуры при растворении фуллереновой сажи в масле гвоздики в ультразвуковой ванне от 15 до 40°С, а также увеличение продолжительности процесса от 15 до 30 минут незначительно влияют на эффективность экстракции. Оптимальные условия процесса - температура 15-25°С, продолжительность - 15-25 минут.

Следует отметить, что определение концентраций смесей фуллеренов в каждом случае проводится спектрофотометрическим методом на спектрофотометре SPECORD-32 при длинах волн λ=335,5 и 472,0 нм. Расчет концентраций проводится на основании эмпирических формул, которые были получены для растворов смесей фуллеренов [N.Ponomarev, M.E.Yudovich, N.A.Charykov, V.A.Nikitin et al. Optics and Spectroscopy. V.88. N2. 2000. P.195-198]. Дополнительный анализ проводится методом жидкостной хроматографии на хроматографе ЛЮМАХРОМ фирмы ЛЮМЕКС.

Пример 2.

Получение наногелей.

В таблице 1 представлены составы ультразвукпроводящих немодифицированных гелей.

Таблица 1
Составы проводящих немодифицированных гелей.
Содержание компонента геля Наименование серии геля
1 2
Вода, мас.%: 98,77 92,77
Карбопол, мас.%: 1,00 1,00
Глицерин, мас.%: 0,00 6,00
Натрия гидроксид, мас.%: 0,33 0,33

Для приготовления наногелей к гелям обеих серий добавляли отфильтрованный раствор смеси фуллеренов в масле гвоздики.

Пример получения наногеля.

К ультразвукпроводящему гелю серии 1, полученному при смешении 1 г карбопола, 0,33 г гидроксида натрия и 98,77 мл воды, добавляют 1,36 мл раствора фуллеренов в масле гвоздики с концентрацией по смеси фуллеренов 3,7 г/дм3. Полученную гетерогенную систему подвергают обработке в условиях ультразвуковой ванны при температуре 50°С в течение 25 минут. После фильтрации получают наногель с содержанием фуллереновой смеси - 0,005 мас.% и масла гвоздики - 1,4 мас.% (плотность охлажденного масла гвоздики при комнатной температуре (20°С) составляет 1,04 г/см3). Подобным образом получают модифицированные гели серий 1 и 2 с различным содержанием в них фуллереновой смеси (0,0025-0,01 мас.%) и масла гвоздики (0,5-1,4 мас.%).

Выход за рамки параметров процесса - температура - 40-60°С, продолжительность - 15-35 минут - приводит в конечном итоге к росту энергозатрат. Выход за пределы массовых соотношений компонентов наногеля, в том числе фуллереновой смеси (0,0025-0,01 мас.%) и масла гвоздики (0,5-1,4 мас.%), способствует ухудшению их характеристик.

Пример 3.

Физико-химические характеристики проводящих немодифицированых гелей и наногелей.

В зависимости от содержаний фуллереновой смеси (0,0025-0,01 мас.%) и масла гвоздики (0,5-1,4 мас.%) в модифицированных гелях (1 нано и 2 нано) меняются и их физико-химические характеристики, диапазон значений которых в сравнении с немодифицированными гелями (1 и 2) представлен в таблице 2.

Таблица 2
Физико-химические характеристики проводящих немодифицированных гелей и наногелей
Характеристики Наименование серии геля
1 1 нано 2 2 нано
Плотность (г/см3) 1,015 1,012÷1,015 1,052 1,045÷1,052
Скорость
распространения ультразвука в мягких тканях (м/с) 1400 1500÷1600 1500 1600÷1700
Акустическое
сопротивление среды (г/см2·с) 1,43·105 (1,62÷1,98)·105 1,59·105 (1,77÷2,01)·105
Коэффициент
акустического отражения 0,40 0,40÷0,60 0,51 0,51÷0,61
(мяг.тк./кость) (отн.ед.)
Динамическая вязкость
(Па·с) 7,4 7,4÷7,9 7,5 7,5÷7,9

По своим основным эксплуатационным характеристикам ультразвукпроводящие наногели превосходят первичные немодифицированные гели. Так, при их использовании существенно увеличивается коэффициент акустического отражения, контрастность изображения существенно возрастает, при этом сами акустические наногели обладают хорошими вязкостными свойствами и плотностью, практически совпадающей с плотностью немодифицированных гелей.

Скорость распространения ультразвука при использовании наногеля может достигать значений 1600-1700 м/с, в то время как по данным прототипа скорость распространения ультразвука в контактной среде в виде геля находится в интервале значений 1480-1520 м/с.

На рис.1 и 2 (см. Приложение) представлены графики изменения величины pH наногеля серии 1 от содержания фуллереновой смеси (при постоянстве содержания гвоздичного масла) и от содержания гвоздичного масла (при постоянстве содержания фуллереновой смеси). Как видно из этих рисунков, pH фуллереновых композиций изменяется незначительно и в пределах принятых норм, определяемых как "близкие к нейтральным растворам". Раствор фуллеренов в масле гвоздики выступает как очень незначительно подщелачивающий агент, что позволяет снижать расход нейтрализующего агента - гидроксида натрия и при этом иметь pH в интервале значений 6-8.

Пример 4.

Антибактериальная активность проводящих немодифицированых гелей и наногелей.

При проведении испытаний лабораторных композиций гелей на антибактериальную активность определялись микробные числа, Коли-индексы, общие числа колиформных бактерий в исследуемых средах. Опыты по синтезу проводящих немодифицированных гелей и наногелей вели в микробиологически грязной среде, имеющей следующие характеристики: KOE: 4,4·105, Коли-индекс (БГКП): 2,1·106, колиформные бактерии (качественное определение): более 30 (т.е. наличие в 30% проб, отобранных за определенный период). Сравнительные данные по антибактериальной активности немодифицированных проводящих гелей и наногелей представлены в таблице 3.

Таблица 3
Антибактериальная активность проводящих немодифицированных гелей и наногелей
Характеристики Наименование серии геля
1 1 нано 2 2 нано
Общее
микробное число (KOE) (ч-ц/см3) 9,9·104 (1,4÷5)·102 1,3·105 (5÷17)·102
Коли-индекс
(БГКП) (ч-ц/см3) 8·105 (6÷25)·102 8·103 (8÷35)·102
Колиформные
бактерии более 5 0 более 10 0
Качественное определение

Продемонстрировано более значительное снижение общего микробного числа, Коли-индекса и общего числа колиформных бактерий в микробиологически грязной среде при применении наногелей по сравнению с проводящими немодифицированными гелями.

Пример 5.

Фотопоглощающая активность проводящих немодифицированных гелей и наногелей.

При проведении испытаний лабораторных композиций гелей на фотопоглощающую активность определяли оптическую плотность гелей в УФ-диапазоне.

Продемонстрировано, что фотопоглощающая активность наногелей существенно выше, чем у немодифицированных гелей, в частности оптическая плотность в диапазоне длин волн 250-335 нм в среднем в 3-10 раз выше для наногелей по сравнению с немодифицированными гелями.

Данные испытаний приведены в таблице 4.

Таблица 4
Фотопоглощающая активность проводящих немодифицированных гелей и наногелей
Наименование серии геля Оптическая плотность геля (отн. ед.)
250 нм 300 нм 335 нм
1 0,37 0,27 0,23
1 нано 0,02÷0,04 0,06÷0,09 0,07÷0,10
2 0,41 0,28 0,21
2 нано 0,03÷0,05 0,07÷0,10 0,08÷0,12

Методики оценки физико-химических характеристик, а также антибактериальной и фотопоглощающей активности немодифицированных гелей и наногелей.

1. Определение pH наногелей производили на анализаторе серии АНИОН-410.

2. Определение плотности наногелей проводили с использованием пикнометров стеклянных лабораторных.

3. Для определения динамической вязкости наногелей использовали вискозиметры стеклянные СКВ АНН с полуавтоматическим прибором ВЛК-1.

5. Определение скорости распространения ультразвука, коэффициента акустического межфазного отражения, акустическое сопротивление наногеля вели с использованием многоцелевой ультразвуковой системы - УЗИ "Logic-700" (General Electric), снабженной уровнемером-сигнализатором ультразвуковой комплектации УУС-01.

6. Для определения общего микробного числа, Коли-индекса и общего числа колиформных бактерий в микробиологически грязной среде использовали аппаратурное обеспечение ФГУ "ТЕСТ-Санкт-Петербург".

7. Содержание фуллереновых микрокомпонентов гелей, а также определение фотопоглощающей активности наногелей оценивали при помощи УФ-спектрофотометра марки СФ-4М, РФ.

Ультразвуковые контактные среды по описанному техническому решению обладают антибактериальной и фотопоглощающей активностью и физико-химическими характеристиками, превосходящими характеристики немодифицированных гелей: имеют более высокие скорость распространения ультразвука и коэффициент акустического отражения.

Предлагаемые композиции могут быть использованы для проведения УЗИ-диагностики.

1. Наногель для ультразвуковой диагностики, содержащий проводящий гель на основе редкосшитого полимера акриловой кислоты - карбопола и модификатор - раствор фуллереновой смеси в масле гвоздики, отличающийся тем, что его компоненты находятся в следующих соотношениях, мас.%: карбопол 0,9-1,1; фуллереновая смесь 0,0025-0,01 и масло гвоздики 0,5-1,4 - в виде раствора фуллереновой смеси в масле гвоздики; глицерин 0-6; гидроксид натрия до pH 6-8; вода - до 100.

2. Способ получения наногеля, охарактеризованного в п.1, который включает растворение фуллереновой сажи в масле гвоздики и гомогенизацию проводящего геля отфильтрованным раствором фуллереновой смеси в масле гвоздики.

3. Способ по п.2, по которому растворение фуллереновой сажи в масле гвоздики происходит в условиях ультразвуковой ванны при температуре 15-25°С в течение 15-25 мин.

4. Способ по п.2, по которому гомогенизацию проводящих гелей растворами фуллереновых смесей в масле гвоздики ведут в условиях ультразвуковой ванны при температуре гомогенизации 40-60°С в течение 15-35 мин.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и предназначено для определения тактики эндоваскулярного лечения больных обструктивной формой гипертрофической кардиомиопатии.
Изобретение относится к способу получения лиофилизованной матрицы и, после ее восстановления, соответствующего пригодного для инъекций контрастного вещества, содержащего жидкую водную суспензию наполненных газом микропузырьков, стабилизированную преимущественно фосфолипидом.

Изобретение относится к области ультразвуковой диагностики. .

Изобретение относится к области медицинского приборостроения и может быть использовано для неинвазивного определения температуры биологических объектов внутри живого организма.
Изобретение относится к медицине и касается ультразвуковой визуализации объекта, особенно перфузии миокарда и других тканей. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственного средства, содержащего восковые матричные гранулы, в том числе содержащие лекарственное средство восковые матричные гранулы, имеющие средний диаметр частицы гранул в интервале от 40 до 200 мкм.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к способу получения ранозаживляющего лекарственного средства. .
Изобретение относится к косметическим композициям, которые предназначены для ухода за кожей млекопитающих, в частности людей. .
Изобретение относится к области медицины и фармации и представляет собой антибактериальное бактерицидное средство широкого спектра действия, содержащее действующее вещество диоксидин и мазевую основу, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит в качестве действующего вещества бисульфамин, а в качестве эмульсионной основы содержит низкомолекулярный полиэтилен, кремофор RH40, лутрол F-127, масло оливковое и воду очищенную, при этом компоненты в средстве находятся в определенном соотношении в мас.%.

Изобретение относится к биотехнологии и касается штамма молочнокислых бактерий Lactobacillus reuteri DSM 17938, обладающего способностью стимулировать продукцию IL-10 и, следовательно, пролиферацию CD4+CD25+TR-клеток, используемого для получения пробиотического продукта.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, которая включает суспензию 0,5-50 мас.% от общей массы композиции комплекса платины (ОС-6-43) бис(ацетато)-(1-адамантиламино)амин-дихлорплатина(IV) (LA-12) с размером частиц менее 100 мкм в фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом масле и/или маслянистом веществе и фармацевтически приемлемый эксципиент.
Изобретение относится к антисептическим мазям на основе бентонита, интеркалированного ионами серебра и меди. .

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии. .
Наверх