Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих



Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих

 


Владельцы патента RU 2429850:

КЛАРУС ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. (US)

Предложены пероральная фармацевтическая композиция, включающая а) эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи; б) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, указанные липидные компоненты вместе обеспечивают солюбилизацию указанного эфира тестостерона в количестве 10-20% от массы фармацевтической композиции; способ профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих субъектов и способ обеспечения длительного перорального высвобождения тестостерона. Изобретение обеспечивает доставку эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи из пероральных лекарственных средств с усиленной и продленной адсорбцией. Также изобретение обеспечивает «желаемые» уровни тестостерона, которые выявляются у людей, не имеющих дефицита тестостерона. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 15 ил., 4 табл.

 

Заявка об установлении приоритета

Данная заявка устанавливает приоритет предварительных заявок на патенты США №60/671,454, зарегистрированной 15 апреля 2005 и №60/721,971, зарегистрированной 30 сентября 2005, оба из открытий включены здесь в ссылки во всей полноте.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение, в общем, касается фармацевтических систем доставки гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих. В частности, настоящее изобретение касается фармацевтических композиций, включающих тестостерон и его эфиры, с усиленной и продленной абсорбцией и фармакокинетикой.

Предшествующий уровень техники

Многие фармацевтически активные соединения, предназначенные для перорального применения, плохо растворимы в воде, создавая проблему разработки этих лекарственных средств в виде системы доставки лекарственных средств, проявляющей желаемые фармакокинетические профили in vivo. Плохая пероральная биодоступность может приводить к неэффективной терапии, необходимости более высокой дозы и/или нежелательным побочным эффектам. Кроме того, фармацевтические препараты с относительно коротким временем полужизни требуют частой дозировки, причиняя беспокойство пациенту и увеличивая стоимость лечения.

Половые гормоны (например, тестостерон и его эфиры) крайне плохо растворяются в воде, и были предприняты попытки повысить их биодоступность, в частности, при пероральном приеме. Однако применение тестостерона само по себе создает дополнительные проблемы. Действительно, хотя тестостерон, поступающий перорально, почти полностью поступает в портальную циркуляцию, из-за экстенсивного метаболизма при первом прохождении через печень сывороточная концентрация тестостерона после этого способа применения является низкой, несмотря на то, что применяются очень большие дозы. Чтобы преодолеть эту проблему, были предприняты попытки алкилировать тестостерон в положении С-17 (например, с метильной группой для формирования метилтестостерона), для снижения метаболизма в печени. К сожалению, однако, простое алкилирование тестостерона не привело к желаемой биодоступности и было связано с потенциально тяжелой гепатотоксичностью.

Были предприняты другие попытки повысить кратковременную биодоступность тестостерона и его производных липофильными растворителями и сурфактантами. Несмотря на это, даже в тех случаях, когда биодоступность повышалась, системы доставки были неспособны поддержать желаемые сывороточные концентрации в течение длительного периода времени.

Соответственно имеется необходимость в системе доставки лекарственного средства, обеспечивающей усиленную биодоступность гидрофобных лекарственных средств in vivo. Кроме того, что касается терапии тестостероном, имеется необходимость в пероральной системе доставки лекарственного средства, обеспечивающей усиленную биодоступность тестостерона и/или его эфира in vivo в течение длительного периода времени.

Краткое описание изобретения

В одном воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую тестостерона пальмитат (ТП), или его тестостероновый эфир, и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых содержит гидрофильный сурфактант, и по крайней мере второй из которых содержит липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП; указанные липидные компоненты вместе обеспечивают солюбилизацию ТП. Фармацевтическая композиция может также включать по крайней мере три липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает липофильный сурфактант, по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и по крайней мере третий из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий солюбилизацию ТП. Кроме того, фармацевтическая композиция может также включать второй жирорастворимый терапевтический агент, такой как синтетический прогестин. Лекарственная форма, содержащая ее, может быть предпочтительно в форме перорально-активного мужского контрацептива.

Первый липидный компонент может иметь ГЛБ от 10 до 45, предпочтительно от 10 до 30, и более предпочтительно от 10 до 20. Второй липидный компонент может проявлять ГЛБ менее 10, предпочтительно менее примерно 7, и более предпочтительно менее примерно 5. Далее, второй липидный компонент может иметь температуру плавления в диапазоне от примерно 25°С до примерно 80°С, предпочтительно от примерно 35°С до примерно 65°С, и более предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С. Второй липидный компонент может быть выбран из группы, включающей стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, глицерин и их ПЭГ-эфиры, Precirol ATO 5 и Gelucires.

В некоторых воплощениях липофильный сурфактант также включает сурфактант «длительного» или «контролируемого» высвобождения, который может быть выбран из группы, состоящей из стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, глицерина и их ПЭГ-эфиров, Precirol ATO 5, Imwitor 191, Myverol 18-06, Imwitor 370, Caprol ET, Cithrol 2MS, Marosol 183 и их комбинации. Гидрофильный сурфактант может быть полиоксильным производным касторового масла. Коммерчески доступные продукты этого класса поставляются под торговыми наименованиями Cremophor и Etocas и включают Cremophor EL и RH40 и Etocas 35 и 40. Предпочтительны Cremophor RH40 или Etocas 40.

Композиции из настоящего изобретения могут включать, на основании веса, 10-70% липофильного сурфактанта; 1-40% сурфактанта контролируемого высвобождения; и 5-60% гидрофильного сурфактанта; и предпочтительно 30-50% липофильного сурфактанта; 5-25% сурфактанта контролируемого высвобождения; и 30-40% гидрофильного сурфактанта. Композиции дополнительно включают от примерно 5 до примерно 50 процентов, по весу, тестостерона пальмитата, предпочтительно, от примерно 20 до примерно 40 процентов, по весу, тестостерона пальмитата. Заявляемые фармацевтические композиции могут также включать один или более сорастворителей и/или быть наполнены в твердую или мягкую желатиновую капсулу.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ предотвращения или смягчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих субъектов, включающий применение у млекопитающих субъектов эффективного количества тестостерона пальмитата (ТП), солюбилизированного в двух или более липидных компонентах, таким образом, чтобы применение указанного солюбилизированного ТП повышало стационарный сывороточный уровень тестостерона у млекопитающих субъектов в пределах уровня, характерного для млекопитающих субъектов, не имеющих дефицита тестостерона, и обеспечивало по крайней мере некоторую помощь при таких симптомах. У мужчин предпочтительно применение один или два раза в день, чтобы поднять стационарный сывороточный уровень тестостерона до диапазона от примерно 300 нг/дл до примерно 1100 нг/дл. У женщин предпочтителен сходный календарь дозирования (с более низкой суточной дозой ТП) для достижения сывороточного уровня тестостерона приблизительно от 10 до 100 нг/дл. В некоторых воплощениях способ может поднимать стационарный сывороточный уровень тестостерона у млекопитающих на 150%, 200%, 300% или 400%. Способ может далее включать применение количества синтетического прогестина, достаточного для того, чтобы ингибировать высвобождение гонадотропина у названных млекопитающих субъектов и вызвать тяжелую олигоспермию или азооспермию.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ создания стационарного сывороточного уровня тестостерона, эффективного для обеспечения по крайней мере некоторого облегчения симптомов дефицита тестостерона, включающий солюбилизацию тестостерона пальмитата (ТП) в двух или более липидных компонентах, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и применение эффективного количества солюбилизированного ТП у лица, страдающего от симптомов дефицита тестостерона. Способ может также включать солюбилизацию ТП в по крайней мере трех липидных компонентах, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант, по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, обеспечивающий контролируемое высвобождение ТП, и по крайней мере третий из которых содержит липофильный сурфактант, дополнительно обеспечивающий солюбилизацию ТП.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ длительного высвобождения тестостерона in vivo, способ включает солюбилизацию тестостерона пальмитата (ТП) в липидной смеси, включающей два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, имеющий температуру плавления выше примерно 35°С.

В другом воплощении настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую тестостерона пальмитат (ТП) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, в которой по крайней мере первый гидрофильный компонент или по крайней мере второй липофильный компонент обеспечивает контролируемое высвобождение ТП, и указанные липидные компоненты совместно обеспечивают солюбилизацию ТП. В одном воплощении по крайней мере первый гидрофильный компонент обеспечивает контролируемое высвобождение ТП.

В этом отношении, прежде чем объяснять по крайней мере одно воплощение настоящего изобретения, нужно понять, что изобретение не ограничивается в своем применении детализацией устройства и расположением компонентов, помещенных далее в следующем описании или иллюстрированных на чертежах. Изобретение допускает воплощения в дополнение к тому, которое описано и практикуется и выполняется различными способами. Кроме того, нужно понять, что фразеология и терминология, применяемые здесь, также как и резюме, приводятся с описательной целью, и не должны считаться ограничивающими.

По существу, тот, кто сведущ в данной области техники, поймет, что концепция, на которой основано данное открытие, может легко быть использована как основа для конструирования других структур, способов и систем для достижения отдельных целей настоящего изобретения. Например, в некоторых воплощениях настоящего изобретения ТП может объединяться с другими активными лекарственными средствами, включая гормональные, в пероральной системе доставки, которая, в частности, предотвращает или смягчает симптомы, связанные с дефицитом тестостерона. Важно, таким образом, чтобы заявления рассматривались как включающие такие эквивалентные конструкции в такой степени, чтобы они не отделялись от сущности и объема настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, увеличивающей до максимума суточные изменения, при этом способствуя раннему Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.

Фиг.2 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, увеличивающей до максимума суточные изменения, при этом способствуя позднему Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы в ночное время.

Фиг.3 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей физиологические суточные изменения и раннее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.

Фиг.4 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей физиологические суточные изменения и позднее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с приемом ежедневной дозы ранним утром.

Фиг.5 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей короткий период полувыведения и раннее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью пациента вскоре после пробуждения и приемом дозы дважды в день.

Фиг.6 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей относительно короткий период полувыведения и позднее Тмакс, с максимальной активностью около времени пробуждения. Предпочтителен прием одной или двух доз ежедневно перед сном.

Фиг.7 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей средний период полувыведения и Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью пациента вскоре после пробуждения, при этом снижающей степень колебания до физиологического уровня при приеме дозы два раза в день.

Фиг.8 изображает стационарный фармакокинетический профиль сывороточной концентрации тестостерона при поглощении лекарственной формы ТП, вызывающей длительный период полувыведения и позднее Тмакс, предпочтительно сочетающийся с максимальной активностью около времени пробуждения, вслед за приемом на ночь. Эта лекарственная форма снижает степень колебания физиологического уровня тестостерона при приеме дозы дважды в день.

Фиг.9 показывает кривые растворения ТП из трех лекарственных форм (9, 23 и 24, состав которых перечислен в Таблице 2) в фосфатной буферной среде растворения, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.10 показывает кривые растворения ТП из четырех лекарственных форм (47, 50, 51 и 54, состав которых перечислен в Таблице 2) в фосфатной буферной среде растворения, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.

Фиг.11 показывает средний стационарный профиль лечения по трем режимам в течение семи дней.

Фиг.12 показывает средние равновесные сывороточные уровни Т и ДГТ спустя 7 дней после применения лекарственной формы 54 дважды в день.

Фиг.13 показывает условный средний стационарный профиль лекарственной формы 50 по отношению к наблюдаемому профилю лекарственной формы 54 (обе применялись дважды в день в течение 7 дней).

Фиг.14 показывает образец профилей растворения in vitro различных лекарственных форм ТП в фосфатном буфере (ФБР).

Фиг.15 показывает образец профилей растворения in vitro различных лекарственных форм ТП в стимулированной приемом пищи интестинальной жидкости (СППИЖ).

Подробное изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую систему доставки, предпочтительно пероральную, для гидрофобных лекарственных средств. Соответственно в то время как настоящее изобретение характеризует, в некоторой степени, ссылаясь на пероральные системы доставки, данное изобретение может применяться для местного и внутримышечного введения. Далее, гидрофобные лекарственные средства, определенные здесь, охватывают как те лекарственные средства, которые по существу гидрофобны (т.е. имеющие logP по крайней мере 2), так и другие гидрофильные медикаменты, которые переведены в гидрофобные с помощью подходящей модификации (например, конъюгацией с жирными кислотами и/или липидами). (LogP - это логарифм коэффициента распределения в системе октанол-вода или в буферном растворе, и может быть определен с помощью различных способов теми, кто сведущ в данной области. Чем выше величина logP, тем больше липофильность и таким образом растворимость в липидах данного химического объекта).

В одном воплощении настоящего изобретения тестостерон и/или эфиры молекулы тестостерона в положении С-17, по отдельности или в комбинации с другими активными ингредиентами, могут быть доставлены перорально с применением заявляемой системы доставки. В то время как многие из воплощений настоящего изобретения описываются и приводятся в примерах с эфиром пальмитиновой кислоты тестостерона (также упоминаемого как «тестостерона пальмитат» или «ТП»), объем настоящего изобретения не должен истолковываться и ограничиваться единственно доставкой ТП или тестостерона как такового. Фактически любому рядовому специалисту в данной области техники из объяснения здесь можно легко понять, что заявляемые системы доставки лекарственных средств и их композиции могут применяться для пероральной доставки других эфиров тестостерона, таких как эфиры жирных кислот с короткими цепями (С2-С6), средними цепями (С7-С13) и длинными цепями (С14-С24), предпочтительно эфиров жирных кислот с длинной цепью и тестостерона, и множества гидрофобных медикаментов. Такие подходящие медикаменты, которые могут быть изготовлены в соответствии с настоящим изобретением, включают без ограничения следующее.

Анальгетики и противовоспалительные агенты: алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлюнизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальция, флюрбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, меклофенаминовая кислота, мефенаминовая кислота, набуметон, напроксен, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, сулиндак.

Противогельминтные средства: альбендазол, бефениума гидроксинафтоат, камбендазол, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, нитазоксамид, оксамнихин, оксифендазол, оксантела эмбонат, празиквантел, пирантела эмбонат, тиабендазол.

Антиаритмические агенты: амиодарона гидрохлорид, дизопирамид, флекаинида ацетат, хинидина сульфат.

Антибактериальные агенты: бенетамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, демеклоциллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксовая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, мапротилина гидрохлорид, миансерина гидрохлорид, нортриптилина гидрохлорид, тразодона гидрохлорид, тримипрамина малеат.

Противодиабетические агенты: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Противоэпилептические агенты: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсуксимид, метилфенобарбитон, окскарбазепин, параметадион, фенацетамид, фенобарбитон, фенитоин, фенсуксимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые агенты: амфотерицин, бутоконазола нитрат, клортимазол, эконазола нитрат, флюконазол, флюцитозин, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазола нитрат, тербинафин гидрохлорид, терконазол, тиоканозал, ундеценовая кислота.

Противоподагрические агенты: аллопуринол, пробенецид, сульфин-пиразон.

Антигипертензивные агенты: амлодипин, бенидипин, дародипин, дилитазем гидрохлорид, диазоксид, фелодипин, гуанабенз ацетат, израдипин, миноксидил, никардипин гидрохлорид, нифедипин, нимодипин, феноксибензамина гидрохлорид, празозина гидрохлорид, резерпин, теразозина гидрохлорид.

Противомалярийные агенты: амодиаквин, хлороквин, хлорпрогуанила гидрохлорид, галофантрина гидрохлорид, мефлоквингидрохлорид, прогуанила гидрохлорид, пириметамин, хинина сульфат.

Противомигреневые агенты: дигидроэрготамина мезилат, эрготамина тартрат, метисергида малеат, пизотифена малеат, суматриптана сукцинат.

Противомускариновые агенты: атропин, бензогексола гидрохлорид, бипериден, этопропазина гидрохлорид, гиосциамин, мепензолата бромид, оксифенциклимина гидрохлорид, тропикамид.

Антинеопластические агенты и иммуносупрессанты: аминоглютетимид, амсакрин, азатиоприн, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, эстрамустин, этопозид, ломустин, мельфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, митозантрон, прокарбазина гидрохлорид, тамоксифена цитрат, тестолактон.

Противопротозойные агенты: бензнидазол, клиоквинол, декоквинат, дииодогидроксихинолин, дилоксанид фуроат, динитолмид, фуразолидон, метронидазол, ниморазол, нитрофуразон, орнидазол, тинидазол.

Средства для лечения щитовидной железы: карбимазол, пропилтиоурацил.

Анксиолитики, седативные, гипнотики и нейролептики: альпразолам, амилобарбитон, барбитон, бентазепам, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазепоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клотиазепам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флунанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксол деканоат, флуфеназин деканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназин пимозид, прохлорперазин, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

Бета-блокаторы: ацебутолол, альпренолол, атенолол, лабеталол, метопролол, надолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол.

Сердечные иноторпные агенты: амринон, дигитоксин, дигоксин, эноксимон, ланатозод С, медигоксин.

Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будесонид, кортизон ацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флюдрокортизон ацетат, флюнизолид, флюкортолон, флютиказон пропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлюазид, буметанид, хлоротиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Средства лечения паркинсонизма: бромокриптина мезилат, лизурида малеат.

Желудочно-кишечные агенты: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилата гидрохлорид, домперидон, фамотидин, лоперамид, мезаланзин, низатидин, омепразол, ондастерона гидрохлорид, ранитидина гидрохлорид, сульфасалазин.

Антагонисты H1-рецепторов гистамина: акривастин, астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадина гидрохлорид, дименгидринат, флюнаризина гидрохлорид, лоратадин, меклозина гидрохлорид, оксатомид, терренадин.

Средства, регулирующие липидный обмен: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.

Нитраты и другие антиангинальные агенты: амил-нитрат, глицерила тринитрат, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, пентаэритритола тетранитрат.

Питательные агенты: бета-каротин, витамин А, витамин В2, витамин Д, витамин Е, витамин К.

Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептазинол, метадон, морфин, нальбуфин, пентазоцин.

Половые гормоны: кломифена цитрат, даназол, этинилоэстрадиол, медроксипрогестерона ацетат, местранол, метилтестостерон, норэтистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, синтетические прогестины (также упоминаемые как прогестогены), станозолол, стибоэстрол, тиболон, тестостерон; эфиры тестостерона, включая эфиры олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, каприновой (или декановой) кислоты, октановой (или каприловой) кислоты, пеларгоновой кислоты, ундекановой кислоты, тридекановой кислоты, пентодекановой кислоты, и аналогов этих кислот с разветвленной цепью и циклических; аналоги тестостерона, такие как метил-нортестостерон, и их комбинации. Синтетические прогестины включают, например, левоноргестрел, левоноргестрел бутаноат, дроспиренон, норэтистерон, дезогестрел, этоноргестрел и медрокси-прогестерон.

Антагонисты рилизинг-гормона гонадотропина, которые активны при пероральном приеме.

Стимуляторы: амфетамин, дексамфетамин, дексфенфлюрамин, фенфлюрамин, мазиндол.

Смеси гидрофобных лекарств могут быть использованы, конечно, если они являются терапевтически эффективными. Например, в некоторых воплощениях может быть предпочтительной комбинация тестостерона пальмитата с перорально активным ингибитором 5α-редуктазы I или II типа, или комбинация тестостерона пальмитата с синтетическим прогестином.

Системы доставки лекарственных средств настоящего изобретения и композиции, их содержащие, включают гидрофобное лекарственное средство или средства, растворенные в липофильном сурфактанте и гидрофильном сурфактанте. Липофильный сурфактант, как определено здесь, имеет ГЛБ более 10 (ГЛБ является эмпирическим выражением соотношения гидрофильных и липофильных групп поверхностно-активной амфифильной молекулы, такой как сурфактант. Он используется для индексации сурфактантов, и его величина варьирует от примерно 1 до примерно 45. Чем выше ГЛБ, тем более водорастворимым является сурфактант).

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения каждый из компонентов системы доставки (т.е. липофильный и гидрофильный сурфактанты) по отдельности обладает характеристиками растворителя и вносит вклад, в частности, в солюбилизацию активного ингредиента. Те липофильные сурфактанты, которые вносят основной вклад в растворение лекарственного средства, определяются здесь как «первичные» растворители. Первичные растворители могут также обеспечивать характеристики «замедленного высвобождения» или «контролируемого высвобождения» в системе доставки лекарственных средств. «Вторичные» растворители являются гидрофильными сурфактантами, которые также солюбилизируют лекарственное средство, хотя и в меньшей степени, чем первичные растворители. В дополнение к растворению лекарственного средства, вторичные растворители облегчают диспрегирование системы доставки в водной среде или интестинальной жидкости, и последующее высвобождение лекарственного средства. В случаях, когда вторичный растворитель является сурфактантом с высокой температурой плавления, он может также обеспечивать замедленное высвобождение лекарственного средства, действуя синергистически с липофильным сурфактантом.

Для того чтобы достигнуть желаемого выделения лекарственного средства из внутренней части лекарственной формы, может быть необходим гидрофильный сурфактант. Таким образом, гидрофильный сурфактант может требоваться для того, чтобы освободить лекарственное средство из внутренней части липидного матрикса носителя или первичного растворителя. В этом отношении в общем достаточно сурфактанта с высоким ГЛБ, такого как Cremophor RH40. Изобретатели наблюдали, что в некоторых лекарственных формах, включающих высокий уровень солюбилизированного ТП, при отсутствии сурфактанта с высоким ГЛБ может в значительной степени отсутствовать высвобождение лекарственного средства из смесей, содержащих только липофильные сурфактанты. Уровень сурфактанта с высоким ГЛБ может быть установлен таким образом, чтобы обеспечить оптимальное высвобождение лекарственного средства без нарушения солюбилизации активного ингредиента.

Липофильный сурфактантный компонент, в некоторых воплощениях, может также включать сурфактант «контролируемого высвобождения». Другими словами, в дополнение к тому, что он является растворителем для лекарственного средства, липофильный сурфактант может также обеспечивать полутвердый матрикс и матрикс замедленного высвобождения (ЗВ). Многие полутвердые/ЗВ наполнители приемлемы для любого ординарно сведущего в данной области техники, но в настоящем изобретении желательны те, которые дополнительно являются хорошими растворителями для лекарственных средств. Таким образом, предпочтение отдается полутвердым липидным наполнителям, имеющим высокий потенциал солюбилизации для лекарственного средства. В одном аспекте липофильные сурфактанты «контролируемого высвобождения» имеют температуру плавления от примерно 25°С до примерно 80°С, предпочтительно от примерно 35°С до примерно 65°С, и наиболее предпочтительно от примерно 40°С до примерно 60°С.

Несомненно, однако, что сурфактанты «контролируемого высвобождения» не ограничиваются только липофильными сурфактантами. Действительно, некоторые гидрофильные сурфактанты в композициях настоящего изобретения могут также обеспечивать характеристики контролируемого высвобождения в соединении с липофильным сурфактантом.

Липофильные сурфактанты, подходящие для системы доставки лекарственных средств настоящего изобретения, включают:

жирные кислоты (С624, предпочтительно С1024, наиболее предпочтительно C1424), например октановую кислоту, декановую кислоту, ундекановую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Предпочтительными являются стеариновая и пальмитиновая кислоты.

Моно- и/или диглицериды жирных кислот, такие как Imwitor 988 (глицерил-моно-/ди-каприлат), Imwitor 742 (глицерил-моно-дикаприлат/капрат), Imwitor 308 (глицерил-монокаприлат), Imwitor 191 (глицерил-моностеарат), Softigen 701 (глицерил моно-/ди-рицинолеат), Capmul МСМ (глицерил-каприлат/капрат), Capmul MCM(L) (жидкая форма Capmul МСМ), Capmul GMO (глицерил-моноолеат), Capmul GDL (глицерил-дилаурат), Maisine (глицерил-монолинолеат), Peceol (глицерил-моноолеат), Myverol 18-92 (дистиллированные моноглицериды из подсолнечного масла) и Myverol 18-06 (дистиллированные моноглицериды из гидрогенированного соевого масла), Precirol ATО5 (глицерил-пальмитостеарат) и Gelucire 39/01 (полусинтетические глицериды, например C12-18 моно-, ди- и триглицериды). Предпочтительными членами этого класса липофильных сурфактантов являются частичные глицериды олеиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот и их смеси.

Эфиры уксусной, янтарной, молочной, лимонной и/или винной кислот и моно- и/или диглицеридов жирных кислот, например Myvacet 9-45 (дистиллированные ацетилированные моноглицериды), Migliol 829 (каприловый/капровый диглицерил-сукцинат), Myverol SMG (моно/дисукцинилированные моноглицериды), Imwitor 370 (глицерил-стеарат-цитрат), Imwitor 375 (глицерил-моностеарат/цитрат/лактат) и Crodatem Т22 (диацетил-винные эфиры моноглицеридов).

Пропиленгликолевые моно- и/или ди-эфиры жирных кислот, например Lauroglycol (пропиленгликоль-монолаурат), Mirpyl (пропиленгликоль-мономиристат), Captex 200 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат), Miglyol 840 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат) и Neobee М-20 (пропиленгликоль-дикаприлат/дикапрат).

Полиглицериновые эфиры жирных кислот, такие как Plurol oleique (полиглицерил-олеат), Caprol ET (полиглицерил-смеси жирных кислот) и Drewpol 10.10.10 (полиглицерил-олеат). Этоксилаты касторового масла с низким содержанием этоксилата (ГЛБ<10), такие как Etocas 5 (5 моль этилен-оксида, прореагировавшего с 1 моль касторового масла) и Sandoxylate 5 (5 моль этилен-оксида, прореагировавшего с 1 моль касторового масла).

Кислоты и эфиры этоксилатов, образующиеся при реакции этилен-оксида с жирными кислотами или глицериновыми эфирами жирных кислот (ГЛБ<10), такие как Crodet 04 (полиоксиэтилен-(4)-лауриновая кислота), Cithrol 2MS ((полиоксиэтилен-(2)-стеариновая кислота), Marlosol 183 (полиоксиэтилен-(3)-стеариновая кислота) и Marlowet G12DO (глицерил-12 ЕО-диолеат). Эфиры сорбита и жирных кислот, например Span 20 (сорбитан-монолаурат), Crill 1 (сорбитан-монолаурат) и Crill 4 (сорбитан-моноолеат).

Продукты транс-этерификации триглицеридов природных или гидрогенированных растительных масел и полиалкилен-полиола (ГЛБ<10), например Labrafil M1944CS (полиоксиэтилированное масло абрикосовых косточек), Labrafil M2125CS (полиоксиэтилированное кукурузное масло) и Gelucire 37/06 (полиоксиэтилированное гидрогенированное масло кокосового ореха). Предпочтительным является Labrafil M1944CS.

Этиоксилаты спиртов (ГЛБ<10), например Volpo N3 (полиоксиэтилированный (3)-олеиловый эфир), Brij 93 (полиоксиэтилированный (2)-олеиловый эфир), Marlowet LA4 (полиоксиэтилированный (4)-лауриловый эфир), и

Плюроники, например сополимеры и блоксополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилена (ГЛБ<10), например Synperonic РЕ L42 (ГЛБ=8) и Synperonic РЕ L61 (ГЛБ=3).

Смеси подходящих липофильных сурфактантов, таких как вышеперечисленные, могут быть использованы по желанию, и в некоторых случаях обладают преимуществом. Например, эфиры глицерин-пальмитата и глицерин-стеарата по отдельности и в смесях являются предпочтительными липофильными сурфактантами и матрицами контролируемого высвобождения.

Из липофильных сурфактантов, перечисленных выше, те, что подходят в качестве компонентов «контролируемого высвобождения», включают без ограничения стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту и их глицериновые и ПЭГ-эфиры, Precirol АТ05, Imwitor 191, Myverol 18-06, Imwitor 370, Imwitor 375, Caprol ET, Cithrol 2MS, Marosol 183, Gelucire 39/01 и их комбинации.

Любые фармацевтически приемлемые гидрофильные сурфактанты (например, со значением ГЛБ выше 10) могут быть использованы в настоящем изобретении. Некоторые образцы, без ограничения, включают:

производные полиоксиэтилен-сорбита и жирной кислоты, например Tween 20 (полиоксиэтилен-(20)-монолаурат), Tween 80 (полиоксиэтилен-(20)-моноолеат), Crillet 4 (полиоксиэтилен-(20)-моноолеат) и Montanox 40 (полиоксиэтилен-(20)-монопальмитат). Предпочтительным является Tween 80 (Polysorbat 80).

Касторовое масло или этоксилаты гидрогенированного касторового масла (ГЛБ>10), например Cremophor EL (полиоксиэтилен-(35)-касторовое масло), Cremophor RH40 (полиоксиэтилен-(40)-гидрогенированное касторовое масло), Etocas 40 (полиоксиэтилен-(40)- касторовое масло), Niccol HCO-60 (полиоксиэтилен-(60)-гидрогенированное касторовое масло), Solutol HS-15 (полиэтиленгликоль 660-гидроксистерарат), Labrasol (каприлокаприл макрогол-8 глицериды), альфа-токоферол-полиэтиленгликоль-1000-сукцинат (TPGS) и аскорбил-6-пальмитат. Предпочтительным является Cremophor RH40.

Гелюциры, предпочтительно Gelucire 50/13 (ПЭГ-моно- и диэфиры пальмитиновой и стеариновой кислот). (Что касается Гелюциров, первая цифра (например, 50) соответствует температуре плавления материала, а вторая (например, 13) - значению ГЛБ).

Этоксилаты жирных кислот (ГЛБ>10), например, Myrj 45 (полиоксиэтилен-(8)-стерарат), Tagat L (полиоксиэтилен-(30)-монолаурат), Marlosol 1820 (полиоксиэтилен-(20)-стеарат) и Marlosol OL15 (полиоксиэтилен-(15)-олеат). Предпочтительным является Myrj 45.

Этоксилаты спиртов (ГЛБ>10), например Brij 96 (полиоксиэтилен-(10)-олеиловый эфир), Volpo 015 (полиоксиэтилен-(15)-олеиловый эфир), Marlowet OA30 (полиоксиэтилен-(30)-олеиловый эфир) и Marlowet LMA20 (полиоксиэтилен-(20)-C12-C14 жирный эфир).

Сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и блоксополимеры (ГЛБ>10), которые коммерчески доступны под торговой маркой Pluronic или Poloxamer, такие как Poloxamer 188 и 407, также известные как Syperonic РЕ L44 (ГЛБ=16) и Syperonic F127 (ГЛБ=22) соответственно.

Анионные сурфактанты, например лаурил-сульфат натрия, олеат натрия и диоктил-сульфосукцинат натрия.

Алкилфенольные сурфактанты (ГЛБ>10), например Triton N-101 (полиоксиэтилен-(9-10)-нонилфенол) и Syperonic NP9 полиоксиэтилен-(9)-нонилфенол.

Из гидрофильных сурфактантов, перечисленных выше, те, которые подходят в качестве сурфактантов «контролируемого высвобождения», включают без ограничения, Gelucire с высоким значением ГЛБ, такие как Gelucire 50/13.

Как упоминалось, в одном аспекте настоящего изобретения, каждый из компонентов системы доставки (т.е. липофильных и гидрофильных сурфактантов) по отдельности обладает характеристиками растворителя и вносит вклад, в частности, в солюбилизацию активного ингредиента. Таким образом, не связываясь или ограничиваясь теорией, настоящее изобретение не требует дополнительных растворителей, таких как дополнительные перевариваемые масла и/или сорастворители, но они могут быть дополнительно включены в системы и лекарственные формы изобретения.

Перевариваемое масло определяется здесь как масло, которое способно подвергаться деэтерификации или гидролизу в присутствии панкреатической липазы in vivo при нормальных физиологических условиях, а именно перевариваемые масла могут быть полными глицериновыми триэфирами жирных кислот со средней цепью (С713) или длинной цепью (С1422) с низкой молекулярной массой (до С6) моно-, ди- или полигидрильных спиртов. Некоторые примеры перевариваемых масел для применения в настоящем изобретении соответственно включают: растительные масла (например, соевое масло, сафлоровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, касторовое масло, хлопковое масло, арахисовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, пальмовое масло, рапсовое масло, масло энотеры, масло виноградных косточек, масло зародышей пшеницы, кунжутное масло, масло авокадо; миндальное масло, масло огуречника, масло мяты перечной и масло абрикосовых косточек) и животные жиры (например, рыбий жир, акулий жир, норковый жир).

Кроме того, дополнительными сорастворителями, подходящими для настоящего изобретения, являются, например, вода, моно-, ди- и полигидрильные спирты с короткой цепью, такие как этанол, бензиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, пропилен-карбонат, полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от примерно 200 до примерно 10,000, диэтиленгликоль-моноэтиловый эфир (например, Transcutol HP) и их комбинации.

Другими дополнительными ингредиентами, которые могут быть включены в композиции из настоящего изобретения, являются те, которые обычно используются в системах доставки лекарства на основе масла, например, антиоксиданты, такие как токоферол, токоферол-ацетат, аскорбиновая кислота, бутил-гидрокситолуол, бутил-гидроксианизол и пропил-галлат; стабилизаторы pH, такие как лимонная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, уксусная кислота, глицин, аргинин, лизин и гидрофосфат калия; загустители/суспендирующие агенты, такие как гидрогенированные растительные жиры, пчелиный воск, коллоидный диоксид кремния, маннитол, камеди, целлюлозы, силикаты, бентонит; ароматизаторы, такие как вишня, лимон и анис; подсластители, такие как аспартам, ацесульфан К, сукралоза, сахарин и цикламаты и т.д.

Относительные пропорции липофильного сурфактанта и гидрофильного сурфактанта в предпочтительной системе носителя гидрофобного лекарства из настоящего изобретения являются, в общем, не особенно критическими, за исключением того, что концентрация липофильного и гидрофильного сурфактантов должна быть достаточной, чтобы солюбилизировать гидрофобное лекарственное средство, при этом высвобождая его как in vitro, так и in vivo. Нужно отметить, что в некоторых воплощениях настоящего изобретения одно гидрофобное лекарство может служить как липидный растворитель для другого. Более конкретно, например, эфир тестостерона может служить носителем для тестостерона. Еще более конкретно, ТП может служить липидным растворителем для тестостерона. Кроме того, ТП может служить, в некоторых воплощениях, как свой собственный растворитель «контролируемого высвобождения», который может устранять необходимость в дополнительных липидах «контролируемого высвобождения», упомянутых выше.

В общем, предпочтительными являются следующие относительные концентрации по весу (процент основан на общем содержании гидрофильного сурфактанта и липофильного сурфактанта(-ов)):

гидрофильный сурфактант: 5-60%, более предпочтительно 15-45%, и наиболее предпочтительно 30-40%.

Липофильный сурфактант: 10-90%, более предпочтительно 20-80%, и наиболее предпочтительно 30-60%.

Липофильный сурфактант «контролируемого высвобождения»: 1-40%, более предпочтительно 2,5-30%, и наиболее предпочтительно 5-25%.

Концентрация лекарственного средства в готовой фармацевтической форме должна быть такой, которая требуется для того, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект нужного лекарственного средства, но в общем должна находиться в пределах от 0,1% до 50% по весу, предпочтительно от примерно 10% до 30% по весу, и наиболее предпочтительно от примерно 10% до 20% по весу, на основе веса конечной композиции. Однако во многих случаях, поскольку предлагаемая композиция может обладать лучшей биодоступностью, чем известные композиции нужного лекарственного средства, концентрация лекарственного средства может быть уменьшена по сравнению с обычными препаратами без утраты лечебного эффекта. В конкретном отношении к лечению тестостероном авторы настоящего изобретения знают, что в частности, желательно применение эфира пальмитата и Т. Действительно, при абсорбции длинные и полностью насыщенные цепи жирных кислот из Т замедляют скорость гидролиза эфирных связей, таким образом удлиняя циркуляцию ТП и соответственно Т. Например, лекарственные формы настоящего изобретения (например, лекарственные формы №50 и 54 (ниже)) включают ТП, имеющий время полужизни Т около 8-9 часов. По сравнению, время полужизни для Т составляет около 30 минут, для Т-ундеканоата около 1,5 часов.

В других воплощениях лекарственные формы из настоящего изобретения могут иметь само-эмульсифицирующие свойства, образуя тонкодисперсные эмульсии при разведении в водной среде или интестинальной жидкости in vivo. Другими словами, лекарственные формы могут иметь высокое содержание сурфактантов и липидов, подобранное для адекватного диспергирования при смешивании в водной среде. Качественное описание само-эмульсифицирующего свойства заявляемых лекарственных форм можно визуально наблюдать во время их растворения in vitro. С другой стороны, могут быть проведены количественные измерения размера частиц эмульсифицированных капелек с использованием рассеяния лазерного излучения и/или измерения мутности в среде растворения с помощью спектрофотометра, работающего в УФ и видимой области. Любые из этих методологий являются подходящими и известны рядовым специалистам в данной области техники.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть жидкими, полутвердыми или твердыми при температуре окружающей среды, но предпочтительно представлены в жидком или полутвердом виде. Твердые препараты определяются как твердые, порошковые медикаменты, смешанные с порошковыми наполнителями и непосредственно заполненные в твердые желатиновые или целлюлозные капсулы, или спрессованные в таблетки. Настоящее изобретение, однако, предпочтительно включает твердые, порошковые медикаменты (например, ТП), которые солюбилизированы в присутствии липидных сурфактантных наполнителей (например, любых комбинаций липофильных и гидрофильных сурфактантов, упомянутых выше). Соответственно температура плавления сурфактантов используется как один фактор, который может определить, является ли полученная композиция жидкой или полутвердой при температуре окружающей среды. Особо предпочтительные композиции из настоящего изобретения являются жидкими или полутвердыми формами перорального отдельного дозирования, более предпочтительные наполнены в твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые или целлюлозные капсулы. Технология инкапсулирования фармацевтических препаратов на липидной основе хорошо известна рядовым специалистам в данной области техники. Поскольку заявляемые системы доставки и лекарственные формы, описанные здесь, не ограничиваются каким-либо из способов инкапсулирования, специфические технологии инкапсулирования далее не обсуждаются.

Системы носителей лекарственных средств и фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены с помощью имеющихся технологий для систем носителей лекарственных средств на липидной основе. При типичной процедуре приготовления предпочтительной системы носителей из настоящего изобретения липофильный сурфактант взвешивают в подходящем сосуде из нержавеющей стали, и затем взвешивают гидрофильный сурфактант и добавляют в контейнер. Смешивание двух компонентов может быть выполнено с применением гомогенизирующего миксера или другого прибора с большим усилием сдвига. Если материал является твердым при комнатной температуре, применяют достаточное нагревание для достижения плавления и жидкого состояния без химического разрушения.

Липофильный сурфактант «контролируемого высвобождения» затем добавляют, по желанию, к двум другим компонентам в сосуд из нержавеющей стали и смешивают с применением подходящего оборудования. Гидрофобное лекарственное средство затем взвешивают и добавляют к комбинированной липидной смеси, и смешивание продолжают до тех пор, пока не будет приготовлен гомогенный раствор. Лекарственная форма может потом быть деаэрирована перед инкапсулированием в мягкие или жесткие капсулы. В некоторых случаях наполняемая форма может храниться при повышенной температуре с применением подходящего сосуда с кожухом для обработки.

Возвращаясь к доставке тестостерона, в одном воплощении настоящего изобретения, система доставки лекарственного средства из настоящего изобретения может быть подходящей для лечения тестостероном. Тестостерон является главным андрогеном у человека. Клетки Лейдига в яичках продуцируют приблизительно 7 мг тестостерона ежедневно, обеспечивая сывороточную концентрацию от примерно 300 до примерно 1100 нг/дл. У женщин также синтезируется тестостерон как в яичниках, так и в надпочечниках, но его количество составляет примерно одну десятую от того, что наблюдается у эугонадных мужчин. Основная часть (около 98%) циркулирующего тестостерона связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, и биологически активна только при высвобождении в свободной форме. Термин «свободный» таким образом, означает не связанный или не находящийся в пределах, например, биомолекул, клеток и/или липидных матриксов лекарственных форм изобретения, описанного здесь. В общем, «свободные» медикаменты, описанные здесь, относятся к медикаментам, доступным для метаболических ферментов, циркулирующих в сыворотке.

В то время как настоящее изобретение не ограничивается доставкой тестостерона или его любых конкретных эфиров, ТП, как было установлено, обладает уникальными физическими и химическими характеристиками, которые делают его предпочтительным в некоторых воплощениях. Авторы настоящего изобретения знают, что эфир пальмитиновой кислоты и тестостерона, в частности, может проявлять более высокую биоактивность, чем другие эквивалентные эфиры (например, тестостерон-ундеканоат (ТУ)). Не связываясь или ограничиваясь теорией, считается, что ТП превосходит, в частности, другие эфиры тестостерона, поскольку он имеет особенно высокий log P по сравнению со сходными аналогами (log Р для ТП больше 9, по сравнению с log P для ТУ, равным 6,5).

Соответственно ТП, адсорбирующийся в кровоток, может пассивно диффундировать в красные кровяные клетки (ККК), циркулирующие в крови. В особенности, поскольку пальмитиновая кислота является также важным компонентом мембраны ККК, и, как было показано, транспортируется через эту мембрану, ТП лучше находится в равновесии и транспортируется через указанную мембрану. Таким образом, некоторая порция из общей концентрации свободного ТП в определенное данное время может находиться в пределах ККК. Далее, поступая в ККК, некоторая часть ТП таким образом, защищается от эстераз, находящихся в сыворотке. Так как превращение ТП в тестостерон является прямым следствием эстеразной активности, бóльшая недоступность для эстераз предполагает пролонгированное время полужизни ТП. По этой причине считается, что время нахождения ТП в крови больше, чем ожидается для других насыщенных эфиров с укороченной длиной углеводной цепи.

Более того, применение ТП, в противоположность к другим перорально применяемым эфирам тестостерона, не вызывает резкого повышения сывороточного дигидротестостерона («ДГТ») по отношению к физиологическому уровню (т.е. примерно от 300 до 1100 нг/дл) у эугонадных мужчин. Тестостерон взаимодействует с соответствующим рецептором андрогенов или непосредственно, или после превращения в ДГТ под действием 5α-редуктазы. ДГТ является более мощным андрогеном, чем тестостерон, и его повышенный уровень, по мнению ряда ученых, повышает риск рака простаты. Повышенный уровень ДГТ является заметной проблемой при применении, например, ТУ. Таким образом, ТП обеспечивает другое неожиданное преимущество по сравнению с другими эфирами тестостерона.

Конкретные воплощения настоящего изобретения далее будут описаны в неограничивающих примерах. Таблица 1 представляет детали различных лекарственных форм тестостерона (Т) или эфиров тестостерона (Т-эфиры), в соответствии с доктринами настоящего изобретения. Для расчетных целей 1 мг тестостерона эквивалентен: 1,39 мг Т-энтаната, 1,58 мг Т-ундеканоата, 1,43 мг Т-ципионата и 1,83 мг Т-пальмитата. ТП является предпочтительным эфиром в некоторых из лекарственных форм, перечисленных ниже. Детали композиций из Таблицы 1 (мг на капсулу и процент по весу) основаны на 800 мг по весу на твердую желатиновую капсулу «00». Однако при количествах эфира тестостерона, меньших примерно 100 мг на капсулу, форма может быть пропорционально уменьшена для меньшего общего веса, позволяющего использовать меньшие твердые желатиновые капсулы (например, размер «0»).

Кроме того, любому рядовому специалисту в данной области техники понятно, что многие, если не все сурфактанты из данной категории (например, липофильные, гидрофильные и т.д.) можно заменить на другой сурфактант из той же самой категории. Так, хотя в Таблице 1 перечислены лекарственные формы, содержащие Labrafil M1944CS (ГЛБ=3) и Precirol ATО5 (ГЛБ=5), любой рядовой специалист в данной области техники знает, что могут подходить и другие липофильные сурфактанты (например, те, которые перечислены выше). Сходным образом, хотя в Таблице 1 перечислены лекарственные формы, содержащие Cremophor RH40 (ГЛБ=13) и Labrasol (ГЛБ=14), любой рядовой специалист в данной области техники знает, что можно использовать другие гидрофильные сурфактанты.

Таблица 1
ID Т или Т-эфиры Labrafil M 1944CS Precirol AT05 Cremophor RH40 Labrasol
А 400 109.68 66.49 223.83 -
50.00% 13.71% 8.31% 27.98% -
В 360 120.64 73.14 246.21 -
45.00% 15.08% 9.14% 30.78% -
С 320 131.61 79.79 268.60 -
40.00% 16.45% 9.97% 33.57% -
D 280 142.58 86.44 290.98 -
35.00% 17.82% 10.80% 36.37% -
Е 240 153.55 93.09 313.36 -
30.00% 19.19% 11.64% 39.17% -
F 228.32 156.75 95.03 319.9 -
28.54% 19.59% 11.88% 39.99% -
G 200 164.52 99.74 335.75 -
25.00% 20.56% 12.47% 41.97% -
H 160 175.48 106.39 358.13 -
20.00% 21.94% 13.30% 44.77% -
I 120 186.45 113.04 380.51 -
15.00% 23.31% 14.13% 47.56% -
J 80 197.42 119.69 402.90 -
10.00% 24.68% 14.96% 50.36% -
К 40 208.39 126.33 425.28 -
5.00% 26.05% 15.79% 53.16% -
L 20 213.87 129.66 436.47 -
2.50% 26.73% 16.21% 54.56% -
M 400 199.97 66.62 133.40 -
50.00% 25.00% 8.33% 16.68% -
N 360 219.97 73.29 146.74 -
45.00% 27.50% 9.16% 18.34% -
O 320 239.97 79.95 160.08 -
40.00% 30.00% 9.99% 20.01% -
Р 280 259.96 86.61 173.42 -
35.00% 32.50% 10.83% 21.68% -
Q 240 279.96 93.27 186.76 -
30.00% 35.00% 11.66% 23.35% -
R 228.32 285.8 95.22 190.66 -
28.54% 35.73% 11.90% 23.83% -
S 200 299.96 99.94 200.10 -
25.00% 37.49% 12.49% 25.01% -
Т 160 319.96 106.60 213.45 -
20.00% 39.99% 13.32% 26.68% -
U 120 339.95 113.26 226.79 -
15.00% 42.49% 14.16% 28.35% -
V 80 359.95 119.92 240.13 -
10.00% 44.99% 14.99% 30.02% -
W 40 379.95 126.59 253.47 -
5.00% 47.49% 15.82% 31.68% -
X 20 389.95 129.92 260.14 -
2.50% 48.74% 16.24% 32.52% -
AA 400 109.79 66.55 149.72 73.94
50.00% 13.72% 8.32% 18.72% 9.24%
BB 360 120.77 73.21 164.69 81.33
45.00% 15.10% 9.15% 20.59% 10.17%
CC 320 131.75 79.87 179.66 88.72
40.00% 16.47% 9.98% 22.46% 11.09%
DD 280 142.73 86.52 194.64 96.12
35.00% 17.84% 10.82% 24.33% 12.01%
ЕЕ 240 153.70 93.18 209.61 103.51
30.00% 19.21% 11.65% 26.20% 12.94%
FF 228.32 156.91 95.12 213.98 105.67
28.54% 19.61% 11.89% 26.75% 13.21%
GG 200 164.68 99.83 224.58 110.90
25.00% 20.59% 12.48% 28.07% 13.86%
HH 160 175.66 106.49 239.55 118.30
20.00% 21.96% 13.31% 29.94% 14.79%
II 120 186.64 113.14 254.52 125.69
15.00% 23.33% 14.14% 31.82% 15.71%
JJ 80 197.62 119.80 269.50 133.09
10.00% 24.70% 14.97% 33.69% 16.64%
KK 40 208.60 126.45 284.47 140.48
5.00% 26.07% 15.81% 35.56% 17.56%
LL 20 214.09 129.78 291.95 144.18
2.50% 26.76% 16.22% 36.49% 18.02%
MM 400 81.62 94.47 223.91 -
50.00% 10.20% 11.81% 27.99% -
NN 360 89.78 103.92 246.30 -
45.00% 11.22% 12.99% 30.79% -
OO 320 97.94 113.37 268.69 -
40.00% 12.24% 14.17% 33.59% -
PP 280 106.10 122.81 291.08 -
35.00% 13.26% 15.35% 36.39% -
QQ 240 114.27 132.26 313.47 -
30.00% 14.28% 16.53% 39.18% -
RR 228.32 116.65 135.02 320.01 -
28.54% 14.58% 16.88% 40.00% -
SS 200 122.43 141.71 335.86 -
25.00% 15.30% 17.71% 41.98% -
TT 160 130.59 151.16 358.25 -
20.00% 16.32% 18.89% 44.78% -
UU 120 138.75 160.60 380.64 -
15.00% 17.34% 20.08% 47.58% -
VV 80 146.91 170.05 403.04 -
10.00% 18.36% 21.26% 50.38% -
WW 40 155.08 179.50 425.43 -
5.00% 19.38% 22.44% 53.18% -
XX 20 159.16 184.22 436.62 -
2.50% 19.89% 23.03% 54.58% -

В Таблице 2 отображены детали различных лекарственных форм ТП в соответствии с доктриной настоящего изобретения, а на Фиг.1 показано растворение избранных форм in vitro. ТП может быть синтезирован путем этерификации тестостерона пальмитоил-хлоридом в смеси ацетон/пиридин. Сырой тестостерона пальмитат очищают фильтрацией, кристаллизуют из смеси метанол/метилен-хлорид, и промывают метанолом. При необходимости повторяют рекристаллизацию в гептане, затем отмывают метанолом.

Таблица 2
F. No. Детали состава (мг на капсулу и процент по весу)* Вес напол. мг
ТР LBR PRC5 ОА Peceol TPGS SO CRH40 L'sol M'tol
228.32 285.84 57 570
1 (40.0) (50.0) (10.0)
228.32 57 228 57 570
2 (40.0) (10.0) (40.0) (10.0)
228.32 171 114 57 570
3 (40.0) (30.0) (20.0) (10.0)
228.32 171 114 57 570
4 (40.0) (30.0) (20.0) (10.0)
228.32 114 57 171 570
5 (40.0) (20.0) (10.0) (30.0)
228.32 476 95.2 800
6 (28.5) (59.5) (11.9)
228.32 95.2 380.8 95.2 800
7 (28.5) (11.9) (47.6) (11.9)
228.32 190.4 95.2 285.6 800
8 (28.5) (23.8) (11.9) (35.7)
228.32 285,84 95.2 190.56 800
9 (28.5) (35.7) (11.9) (23.8)
228.32 190.56 190.56 190.56 800
10 (28.5) (23.8) (23.8) (23.8)
228.32 190.56 95.2 190.56 95.2 800
11 (28.5) (23.8) (11.9) (23.8) (11.9)
228.32 190.56 190.56 95.2 95.2 800
12 (28.5) (23.8) (23.8) (11.9) (11.9)
228.32 190.56 190.56 95.2 95.2 800
13 (28.5) (23.8) (23.8) (11.9) (11.9)
228.32 285 95.2 95.2 95.2 800
14 (28.5) (35.7) (11.9) (11.9) (11.9)
228.32 285.84 20.0 265.6 800
15 (28.5) (35.7) (2.50) (33.2)
228.32 285.84 20.0 40.0 225.6 800
16 (28.5) (35.7) (2.50) (5.00) (28.2)
228.32 285.84 80.0 205.6 800
17 (28.5) (35.7) (10.0) (25.7)
228.32 95.20 190.56 285.6 800
18 (28.5) (11.9) (23.8) (35.7)
228.32 133.08 88.672
19 (50.73) (29.57) (19.7) 450
228.32 285.84 200.28 85.72
20 (28.5) (35.7) (25.0) (10.7) 800
228.32 285.84 95.2 190.67
21 (28.5) (35.7) (11.9) (23.8) 800
228.32 240.33 65.7 160.22 105.74
22 (28.5) (30.0) (8.2) (20.0) (13.2) 800
228.32 157.02 95.2 320.45
23 (28.5) (19.6) (11.9) (40.0) 800
228.32 157.02 95.2 214.4 105.74
24 (28.5) (19.6) (11.9) (26.8) (13.2) 800
228.32 157.02 65.6 349.6
25 (28.5) (19.6) (8.2) (43.7) 800
228.32 157.02 40.0 375.2
26 (28.5) (19.6) (5.0) (46.9) 800
182.65 229.35 20.0 368.0
57 (22.83) (28.7) (2.5) (46.0) 800
120.0 520.0 20.0 140.0
58 (15.0) (65.0) (2.5) (17.5) 800
* ТП - тестостерона пальмитат; LBR - Labrafil M1944CS; PRC5 - Precirol ATО5; OA - очищенная олеиновая кислота; SO - очищенное соевое масло; TPGS - D-альфа-токоферил-ПЭГ1000-сукцинат; CRH 40 - Cremophor RH40; L'sol - Labrasol; M'tol - маннитол.
** Заполнены в капсулы размера "0" (570 мг) или "00" (800 мг).

Предпочтительная лекарственная форма ТП в соответствии с настоящим изобретением:

Компонент мг/на капсулу %, в/в
Тестостерона пальмитат 228,32 28,5
Cremophor RH40 320,45 40,0
Labrafil M1944CS 157,02 19,6
Precirol ATО5 95,20 11,9
Итого: 800 100,0

В некоторых воплощениях может быть предпочтительно снизить абсолютную концентрацию тестостерона и/или его эфира для того, чтобы обеспечить относительно быстрое высвобождение тестостерона и/или эфира из пределов липидного растворителя. Таким образом, было найдено, к удивлению, что снижение концентрации ТП в некоторых случаях может вызывать ускоренную кинетику высвобождения. Например, для значительного высвобождения ТП за двухчасовой период, нужна концентрация ТП менее примерно 23% по весу. В одном воплощении предпочтителен процент по весу менее примерно 20, более предпочтителен процент по весу примерно 18, и наиболее предпочтителен процент по весу менее примерно 15. Не связываясь или ограничиваясь теорией, считается, что ТП при уровне выше, чем примерно 23 процента по весу может, фактически, замедлять собственное высвобождение. Например, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая менее чем примерно 23 процента по весу ТП, может высвобождать 50-70% лекарственного средства за 1 час и от 80 до почти 100% за 2 часа. С другой стороны, лекарственная форма в соответствии с настоящим изобретением, включающая более чем примерно 23 процента ТП по весу, высвобождает менее 5% лекарственного средства за 1 час и менее 70% за 6 часов.

Таблица 3 демонстрирует детали композиции для различных лекарственных форм ТП, которые в некоторых случаях ниже по концентрации ТП, чем те, которые приведены в Таблице 2, в соответствии с доктриной настоящего изобретения. На Фиг.3 показано растворение in vitro избранных лекарственных форм из Таблицы 3.

Таблица 3
F. No. Состав (мг на капсулу и вес.%) Вес напол. мг
ТР Labrasol Cremophor RH40 Oleic Acid Capmul MCM(L) Tween 80 Precirl IATO5 Gelucire 39/01
27 320.0 (40.0%) - 240.0 (30.0%) 220.0 (27.5%) - - 20.0 (2.5%) - 800
28 364.0 (45.5%) - 160.0 (20.0%) 80 (10.0%) 176.0 (22.0%) - 20.0 (2.5%) 800
29 320.0 (40%) 160.0 (20%) - - 300.0 (37.5%) - - 20.0 (2.5%) 800
30, 34 120.0 (15.0%) - - - 680.0 (85.0%) - - - 800
31, 35 120.0 (15.0%) - - - 560.0 (70.0%) 120.0 (15.0%) - - 800
32 228.0 (28.5%) - 296.0 (37.0%) 80.0 (10.0%) 176.0 (22.0%) - 20.0 (2.5%) - 800
33 228.0 (28.5%) 240.0 (30.0%) - - 312.0 (39.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
36 120.0 (15%) - 300.0 (37.5%) 120.0 (15.0%) 240.0 (30.0%) - 20.0 (2.5%) - 800
37 120.0 (15%) 300.0 (37.5%) - - 360.0 (45.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
38 176.0 (22.0%) - - - 624.0 (78.0% - - 800
39 228.0 (28.5%) - - - 572.0 (71.5%) - - - 800
40 176.0 (22.0%) - - - 504.0 (63.0%) 120.0 (15.0%) - - 800
41 176.0 (22.0%) - 120.0 (15%) - 504.0 (63.0%) - - - 800
42 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) - - 504.0 (63.0%) - - 800
43 120.0 (15%) 680.0 (85%) - - - - - 800
44 120.0 (15%) 340.0 (42.5%) - - 320.0 (40.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
45 120.0 (15%) - - 680.0 (85%) - - - - 800
46 120.0 (15%) - 680.0 (85%) - - - - - 800
47 120.0 (15%) - 660.0 (82.5%) - - - - 20.0 (2.5%) 800
48 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) - - 504.0 (63.0%) - - - 800
49 120.0 (15.0%) - 408.0 (51%) 272.0 (34%) - - 800
50 120.0 (15%) - - 370.48 (46.31) 246.88 (30.86%) - - - 800
51 120.0 (15%) 140.0 (17.5%) - - 520.0 (65.0%) - - 20.0 (2.5%) 800
52 182.65 (22.83%) 97.36 (12.17%) 520.0 (65.0%) 800
53 182.65 (22.83%) 97.36 (12.17%) 208.0 (26%) 312.0 (39%) 800
54 120.0 (15%) - - 204.0 (25.5%) 476.0 (59.5%) - - - 800
55 182.65 (22.83%) - - 185.21 (23.15%) 432.15 (54.02%) - - - 800
56 182.65 (22.83%) - - 185.21 (67.01%) 81.28 (10.16%) - - - 800
59 120.0 (15%) - 320.0 (40%) - 340.0 (42.5%) - - 20.0 (2.5%) 800

Лекарственные формы №№50, 51 и 54 являются предпочтительными воплощениями. А также, в то время как в лекарственных формах, представленных в Таблице 3, может быть использован ряд растворителей, предпочтительные растворители могут иметь следующие характеристики: С4-С24 жирные кислоты и/или глицериновые, пропилен-гликолевые, полиэтиленгликолевые, сорбитановые моно-/диэфиры по отдельности и в смеси. Предпочтительными жирными кислотами и эфирами являются С8-С18, насыщенные и ненасыщенные. Кроме того, растворители включают эфиры жирных кислот с низшими спиртами, такие как этил-олеат, этил-линолеат, изопропил-миристат, изопропилпальмитат, изопропилолеат и изопропиллинолеат.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Лекарственные формы 50 и 54 применяли у 6 пациентов, №50 применяли один раз в день («QD») в форме двух капсул на дозу (100 мг Т-эквивалента на капсулу), а №54 применяли один и два раза в день («BID») в форме трех капсул на дозу (66 мг Т-эквивалента на капсулу). Средние стационарные профили спустя 7 дней лечения в одном из трех соответствующих режимов показаны на Фиг.11. Фармакокинетический профиль для лекарственной формы 54 BID был относительно однородным в течение всего 24-часового периода и имел по среднему профилю около 70% пика от среднего профиля. Дополнительные данные по лекарственной форме 54 включают:

- среднее повышение сывороточного Т по сравнению с базовым уровнем - 275 нг/дл;

- средний сывороточный уровень Т на нижнем пределе нормального диапазона, т.е. около 325 нг/дл;

- относительно быстрое высвобождение (Тмакс около 1 часа);

- достигнутое конечное время полужизни Т в стационарном состоянии - приблизительно 8-9 часов;

- стойкое дозозависимое повышение базовых сывороточных уровней Т на протяжении 7-дневного периода лечения;

- средний стационарный сывороточный уровень ДГТ - 114 нг/дл (Фиг.12).

Выполняли стимуляцию фармакокинетического профиля лекарственной формой 50, применяемой дважды в день и сравнивали с наблюдаемым профилем для лекарственной формы 54, применяемой дважды в день. Стимуляция прогнозировала повышение Сср. за 24-часовой период, равное примерно 384 нг/дл для лекарственной формы 50, по сравнению с формой 54 (Фиг.13).

В других воплощениях настоящего изобретения представлены способы и композиции для модулирования (т.е. поддержания) уровня доступного сывороточного тестостерона путем включения компонента(ов), которые могут биохимически модулировать (1) абсорбцию ТП, (2) превращение ТП в Т, и/или (3) превращение Т в ДГТ. Например, включение эфиров жирных кислот со средней или длинной цепью может усиливать абсорбцию ТП. Не ограничиваясь или связываясь теорией, авторы настоящего изобретения считают, что применение эффективных количеств эфиров жирных кислот, в частности эфиров пальмитата, таких как аскорбил-пальмитат, ретинил-пальмитат, сорбит-пальмитат и их смесей, таким образом, может вызвать конкуренцию между названными эфирами и ТП в отношении эндогенной эстеразной активности. Действительно, считается, что метаболизм эфиров тестостерона, в общем, может быть замедлен с помощью применения эффективного количества эфиров жирных кислот со средней или длинной цепью (например, эфиров олеиновой кислоты, линолевой кислоты, стеариновой кислоты, миристиновой кислоты, лауриновой кислоты, пальмитиновой кислоты, каприновой или декановой кислоты, октановой или каприловой кислоты, пеларгоновой кислоты, ундекановой кислоты, тридекановой кислоты, пентадекановой кислоты, и аналогов этих кислот с разветвленной цепью и циклических). Таким образом, больше ТП избегает гидролиза в кишечнике и проникает в кровоток. Другими словами, эфиры жирных кислот могут конкурентно ингибировать эстеразы, которые в других условиях перерабатывают ТП. Таблица 4 предоставляет эффективные количества ингибиторов метаболизма тестостерона. Примеры других эфиров или их комбинаций включают растительные экстракты или нетоксичные эфиры, используемые в качестве пищевых добавок (например, пропилпарабен, октилацетат и этилацетат).

Другие компоненты, которые могут модулировать абсорбцию ТП, включают «натуральные» и синтетические ингибиторы 5-α-редуктазы, которая присутствует в энтероцитах и катализирует превращение Т в ДГТ. Полное или частичное ингибирование этого превращения может как повышать, так и поддерживать сывороточный уровень Т после перорального применения ТП при сопутствующем снижении сывороточного уровня ДГТ. Масло огуречника, которое содержит значительное количество ингибитора 5-α-редуктазы гамма-линолевой кислоты (ГЛК), является примером «натурального» модулятора метаболизма ТП. Помимо той, что находится в масле огуречника, ГЛК может быть напрямую добавлена как отдельный компонент лекарственных форм ТП, описанных выше. Многие натуральные ингибиторы 5-α-редуктазы известны в данной области техники (например, эпигаллокатехин-галлат - катехин, первично выделенный из зеленого чая и экстракта Со Пальметто из ягод вида Serenoa repens), любой из которых может быть использован в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры синтетических ингибиторов 5-α-редуктазы, подходящие для настоящего изобретения, включают финастерид и дутастерид.

В дополнение к ингибиторам 5-α-редуктазы настоящее изобретение рассматривает применение ингибиторов метаболизма Т посредством других механизмов. Одной такой точкой ингибирования может быть изофермент цитохрома Р450 CYP3A4, который присутствует в энтероцитах и клетках печени и способен перерабатывать тестостерон. Соответственно лекарственные формы настоящего изобретения, в некоторых воплощениях, включают масло мяты перечной, которое, как известно, содержит факторы, способные ингибировать CYP3A4.

Таблица 4 предоставляет детали состава различных лекарственных форм ТП, включающих ингредиенты для модуляции абсорбции ТП (т.е. аскорбил-пальмитат, масло огуречника и масло мяты перечной). Фиг.14 и 15 показывают образцовые профили растворения in vitro избранных лекарственных форм ТП или в фосфатном буферном растворе (ФБР), или в стимулированной приемом пищи интестинальной жидкости (СППИЖ) соответственно.

Таблица 4
F. No. Состав в %, в/в (мг на капсулу "00")1 Вес наполн. (мг)2
ТП Аскорбилпальмитат Cremophor RH40 Cremophor EL Оленновая к-та Peceol Масло огуречника Масло мяты перечной
62 30.0 (240) 2.5 (20) - - 67.5 (540) - - - 800
62А 15.0 (120) 2.5 (20) - - 82.5 (660) - - - 800
63 30.0 (240) 5.0 (40) - - 65,0 (520) - - - 800
63A 22.9 (183) 5.0 (40) 12,2 (97) - 60.0 (480) - - - 800
64 15.0 (120) 15.0 (120) - - 70.0 (560) - - - 800
64А 15,0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) - 50.0 (400) - - - 800
65 22.9 (183) - 25.0 (200) - 52.0 (417) - - - 800
66 15.0 (120) - 42.5 (340) - - 42.5 (340) - - 800
67 15.0 (120) - 30.0 (240) - - 55.0 (440) - - 800
68 22.9 (183) - 20.0 (160) - 45.0 (360) 12,0 (96) - - 800
69 22.9 (183) - - - 53.0 (424) 19.0 (152) - - 800
70 22,9 (183) 10.0 (80) 25.0 (200) - 22.1 (I77) - 10.0 (80) 10.0 (80) 800
70В 22.9 (183) 2.5 (20) 20.0 (160) - 39.7 (318) - 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71 15,0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) - 30.0 (240) - 10.0 (80) 10,0 (80) 800
71А 10.0 (80) 2.5 (20) 20.0 (160) - 52.5 (420) - 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71В 15.0 (120) 2.5 (20) 20.0 (160) - 47.5 (380) - 10,0 (80) 5.0 (40) 800
72 15.0 (120) - 60.0 (480) - 25.0 (200) - - - 800
73 15.0 (120) - - 60.0 (480) 25.0 (200) - - - 800
1 Вес в миллиграммах округлен до ближайшего целого числа
2 ±1 мг

В еще одном воплощении настоящего изобретения системы доставки лекарственных средств, раскрываемые здесь, могут также подходить для снижения некоторых побочных эффектов определенных стратегий мужской контрацепции. Например, мужская контрацепция, основанная на прогестине, существенно подавляет лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликуло-стимулирующий гормон (ФСГ), и таким образом подавляет сперматогенез, приводя к клинической азооспермии (определяемой, как наличие менее 1 млн сперматозоидов/мл семени в течение 2 последующих месяцев). Однако применение прогестинов также оказывает нежелательный побочный эффект, значительно уменьшая стационарный сывороточный уровень тестостерона.

В таких ситуациях, например, может быть предпочтительным принимать препараты прогестина вместе с тестостероном или производным тестостерона (например, ТП). Более предпочтительно, обеспечивается фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением, включающий прогестин - в количестве, достаточном для существенного подавления продукции ЛГ и ФСГ - в комбинации с тестостероном. В некоторых воплощениях фармацевтический препарат предназначен для перорального применения один раз в день.

Системы доставки лекарств в одном аспекте настоящего изобретения предоставляют гибкость в достижении желаемых фармакокинетических профилей. В частности, лекарственные формы могут быть оформлены так, чтобы доставлять медикамент с относительно ранним пиком сывороточной концентрации (Тмакс.), или чтобы он появлялся позже. См. Фиг.1, 3, 5 и 7 по сравнению с Фиг.2, 4, 6 и 8 соответственно. Сходным образом, лекарственные формы могут быть оформлены так, чтобы получить относительно крутое или продолжительное падение сывороточной концентрации лекарства после достижения Тмакс. См. Фиг.1, 3, 5 и 7 по сравнению с Фиг.2, 4, 6 и 8 соответственно. Следовательно, фармацевтические препараты из настоящего изобретения могут применяться один раз в день, два раза в день или во множественных дозах в течение дня, в зависимости, например, от предпочтения и удобства пациента.

Один способ, по которому эти лекарственные формы могут быть модифицированы для того, чтобы влиять на эти изменения - определение соотношения липофильных сурфактантов. На величину и продолжительность Тмакс., например, может влиять не только тип применяемых липидов, но и их соотношение. Например, чтобы получить относительно раннее Тмакс., или быстрое высвобождение медикамента из системы доставки, концентрация липофильного сурфактанта «контролируемого высвобождения» (например, Precirol) может быть уменьшена относительно концентрации других липофильных растворителей (например, Labrafil M1944CS). С другой стороны, чтобы достичь замедленного Тмакс., процент липофильного сурфактанта «контролируемого высвобождения» в композиции может быть повышен. Фиг.9 и 10 показывают кривые растворения in vitro ТП из трех лекарственных форм соответственно, в среде растворения с фосфатным буфером, включающей Triton Х-100 в качестве сурфактанта, в соответствии с настоящим изобретением.

Не связываясь и не ограничиваясь теорией, считается, что заявляемые лекарственные формы, описанные здесь, в одном аспекте, повышают абсорбцию медикамента через интестинальную лимфатическую систему. Таким образом, системы доставки лекарств из настоящего изобретения могут обеспечивать продленное высвобождение лекарственных форм, которые могут поставлять тестостерон в сыворотку в течение нескольких часов. Время полужизни тестостерона в сыворотке у мужчин, как полагают, находится в пределах от 10 до 100 минут, с верхним пределом для тестостерона, применяемого в формах (например, ТП), улучшающих лимфатическую абсорбцию. Однако пероральное дозирование из настоящего изобретения должно осуществляться пациентом при необходимости тестостероновой терапии примерно каждые 12 часов, чтобы поддержать желаемый уровень сывороточного тестостерона. В наиболее предпочтительном воплощении пероральное дозирование осуществляется пациентом при необходимости тестостероновой терапии примерно каждые 24 часа. В общем, «желаемые» уровни тестостерона - это те уровни тестостерона, которые выявляются у людей, не имеющих дефицита тестостерона.

Поскольку изобретение описано в связи с его конкретными воплощениями, понятно, что возможны дальнейшие модификации, и это заявление предназначено для защиты любых вариаций, применений или изменений следующих изобретений. В общем, принципы настоящего изобретения и то, что включает отступление от настоящего раскрытия, находящееся в пределах известной и обычной практики, к которой изобретение относится, и то, что может быть применено к существенным характеристикам, изложенным выше, устанавливается впредь, и как следует в объеме прилагаемой формулы изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих, подходящая для перорального введения, включающая:
а) эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, и
б) и два или более липидных компонента, по крайней мере первый из которых включает гидрофильный сурфактант и по крайней мере второй из которых включает липофильный сурфактант, указанные два или более липидных компонента вместе обеспечивают солюбилизацию такого количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, которое находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи выбирается из тестостерона деканоата, тестостерона унддеканоата и тестостерона додеканоата.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая характеризуется процентом (%) профиля растворения in vitro в фосфатном буферном растворе, который указывает на высвобождение из композиции фактически всего эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи из солюбизированной среды в течение около 2 ч.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает по крайней мере три липидных компонента, по крайней мере первый из которых включают гидрофильный сурфактант, по крайней мере второй и третий из которых включает липофильный сурфактант, каждый из которых обеспечивает солюбилизацию эфира тестостерона.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая дополнительно включает второй жирорастворимый терапевтический агент.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой второй жирорастворимый терапевтический агент включает синтетический прогестин, ингибитор 5α-редуктазы I и/или II типа, финастерид, дутастерид или их комбинацию.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере первый лнпидный компонент имеет ГЛБ от 10 до 45.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является Cremophor EL, Cremophor RH 40, Etocas 35, Etocas 40 и их комбинация.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является глицерин и его ПЭГ-эфиры.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой по крайней мере первым липидным компонентом является Cremophor RH 40.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ менее 10.

12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ менее 5.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой по крайней мере второй липидный компонент имеет ГЛБ, меньший или равный 2.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой по крайней мере второй липидный компонент является глицерил-пальмитостеаратом, пальмитостеаратом, маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой по крайней мере второй липидный компонент является маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.

16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой по крайней мере третий липидный компонент является маслом огуречника, маслом мяты перечной, олеиновой кислотой и их смесью.

17. Фармацевтическая композиция по п.5, включающая Cremophor RH 40, масло огуречника, олеиновую кислоту и масло мяты перечной.

18. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая антиоксидант.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, в котором антиоксидантом является токоферол, токоферол-ацетат, аскорбиновая кислота, бутил-гидрокситолуол, бутил-гидроксианизол, пропилгаллат, или их комбинации.

20. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно включающая эфир жирной кислоты со средней или длинной цепью.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, где эфиром жирной кислоты со средней или длинной цепью является аскорбил-пальмитат, ретинил-пальмитат, сорбитана пальмитат и их смеси.

22. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает от примерно 10 до примерно 50% эфира тестостерона по весу.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, которая включает от примерно 10 до примерно 35% эфира тестостерона по весу.

24. Фармацевтическая композиция по п.1, наполненная в твердые или мягкие желатиновые капсулы.

25. Способ профилактики или облегчения симптомов дефицита тестостерона у млекопитающих, включающий пероральное введение млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей эфир тестостерона с жирной кислотой со средним размером цепи, солюбилизированного в двух или более липидных компонентах, где, по крайней мере, первый из которых включает гидрофильный сурфактант и, по крайней мере, второй из которых включает липофильный сурфактант, причем указанные два или более липидных компонента вместе обеспечивают солюбилизацию такого количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, которое находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции, так что ведение указанной композиции повышает средний равновесный сывороточный уровень общего тестостерона у млекопитающих до такого уровня, который выявляют у млекопитающих, не имеющих дефицита тестостерона, и обеспечивает, по крайней мере, некоторое облегчение таких симптомов.

26. Способ по п.25, в котором эфир тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи солюбилизирован, по крайней мере, в трех липидных компонентах.

27. Способ по п.25, в котором млекопитающими субъектами являются люди мужского и женского пола.

28. Способ по п.27, в котором средний стационарный сывороточный уровень общего тестостерона у мужчин поднимается до достижения пределов от примерно 300 до примерно 1100 нг/дл.

29. Способ по п.25, который дополнительно включает введение второго жирорастворимого терапевтического средства, содержащего ингибитор I и/или II типа 5α-редуктазы, финастерид, дутастерид или их комбинации.

30. Способ обеспечения длительного перорального высвобождения фармацевтической композиции тестостерона, включающий солюбилизацию эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи в липидной смеси, включающей два или более липидных компонента, по крайней мере, первый из которых включает гидрофильный сурфактант и, по крайней мере, второй из которых включает липофильный сурфактант, имеющий температуру плавления выше 30°С, где указанные два или более липидных компонента обеспечивают для солюбилизации количества эфира тестостерона и жирной кислоты со средним размером цепи, который находится в диапазоне 10-20% от массы фармацевтической композиции.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для профилактики пролапса гениталий у женщин репродуктивного периода. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии, и может быть использовано для консервативного лечения женщин перименопаузального периода с пролапсом гениталий.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики и лечения угрозы прерывания беременности у женщин с миомой матки.
Изобретение относится к сельскому хозяйству, в частности к ветеринарии, и может быть использовано в животноводстве для профилактики маститов. .
Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и гинекологии, и может быть использовано для лечения хронического рецидивирующего кандидозного вульвовагинита.
Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для индукции родов. .
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой пероральную композицию, включающую L-аргинин и R- -липоевую кислоту в эффективном количестве, где L-аргинин присутствует в молярном избытке по отношению к количеству R- -липоевой кислоты, присутствующей в композиции.
Изобретение относится к фармакологии и представляет собой пероральную композицию, включающую L-аргинин и R- -липоевую кислоту в эффективном количестве, где L-аргинин присутствует в молярном избытке по отношению к количеству R- -липоевой кислоты, присутствующей в композиции.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной препаративной форме, включающей гранулированные материалы, содержащие в качестве терапевтически активного соединения оспемифен, так же известный, как (деаминогидрокси)торемифен или его геометрический изомер, стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или метаболит, в комбинации с одним или более внутригранулярными эксципиентами.

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к лекарственной форме, такой как капсула, обычная или орально распадающаяся таблетка, способная к доставке азот-(N)-содержащих терапевтических средств, имеющих рКа в диапазоне от приблизительно 5 до 14 в организме в форме с замедленным высвобождением для того, чтобы быть подходящей для двухразового или одноразового суточного режима дозирования, включает, по меньшей мере, одну органическую кислоту, которая солюбилизирует лекарственное средство до его высвобождения в неблагоприятную окружающую среду кишечника, в которой указанное слабоосновное лекарственное средство практически нерастворимо.
Изобретение относится к области фармацевтической и пищевой промышленности, в частности к производству витаминно-минеральных комплексов (ВМК) и пищевых добавок, используемых для профилактики и лечения витаминно-минеральной недостаточности.

Изобретение относится к фармакологии и касается способа получения микросфер из биоразлагающегося полимера, включающего: добавление органического растворителя к полимеру с получением раствора полимера (стадия 1); диспергирование регулирующего уровень глюкозы пептида в растворе полимера стадии 1 с получением дисперсии лекарственного средства и смешивание спирта или смеси спирта и органической кислоты с дисперсией лекарственного средства с получением раствора с диспергированным в нем лекарственным средством (стадия 2); и получение микросферы из раствора с диспергированным в нем лекарственным средством стадии 2 (стадия 3), где регулирующий уровень глюкозы пептид представляет собой эксендин-4 и где биоразлагающийся полимер выбран из группы, состоящей из поли-L-молочной кислоты, сополимера D-молочной кислоты и гликолевой кислоты, сополимера L-молочной кислоты и гликолевой кислоты и сополимера D,L-молочной кислоты и гликолевой кислоты.

Изобретение относится к композиции микрочастиц или наночастиц для локальной доставки и доставки к слизистой поверхности активного ингредиента, содержащей 0,1-99,5 мас.% неорганического элемента, выбранного из диоксида, алкоксида, оксида, оксалата, уреата, нитрата или ацетата щелочного, щелочно-земельного или переходного металла, лантанидов или кремния, 0,01-95 мас.% фармацевтического или косметически активного ингредиента и 0,001-75 мас.% регулирующего скорость высвобождения средства, выбранного из природных, синтетических или полусинтетических полимеров, полисахаридов, моносахаридов, солей, белков или пептидов.

Изобретение относится к витаминной форме для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к области фармацевтики, более конкретно к фармацевтической композиции для доставки с регулируемым высвобождением биологически активных соединений субъекту, содержащей: а) комплекс биологически активного соединения, содержащего по меньшей мере одну основную функциональную группу, и полианиона, являющегося производным гексагидроксициклогексана, содержащего по меньшей мере две отрицательно заряженные функциональные группы; и б) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий биоразлагаемый нерастворимый в воде полимер.
Изобретение относится к средствам ветеринарной медицины и может быть использовано в пушном звероводстве и животноводстве для повышения сохранности молодняка и продуктивности животных.
Изобретение относится к антисептическим мазям на основе бентонита, интеркалированного ионами серебра и меди. .
Наверх