Биологически активная полимерная медицинская композиция (варианты)

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской композиции, предназначенной для депонирования и доставки лекарственных средств, в качестве покрытий медицинских устройств, самостоятельных пленочных изделий, матрикса для культивирования клеток и т.д. Композиция включает сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата (3-ПГБ/3-ПГВ), и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или нестероидных противовоспалительных препаратов, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6; биологически активное вещество 1-5; растворитель - остальное. Дополнительно композиция содержит поверхностно-активное вещество, или полиэтиленгликоль, или желатин. Композиция выполнена в виде микрочастиц или пленки. Техническим результатом изобретения является создание биологически активной полимерной медицинской композиции широкого спектра действия и применения, обладающей биосовместимостью и гемосовместимостью, оптимальными физико-механическими свойствами, а также способностью медленно биорезорбироваться in vivo без образования токсичных продуктов и негативных реакций в процессе использования. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинским материалам, обладающим выраженным терапевтическим действием, предназначенным для депонирования и доставки лекарственных средств, в качестве покрытий медицинских устройств, самостоятельных пленочных изделий, матрикса для культивирования клеток и т.д.

Известна пористая биологически активная полимерная композиция 3-полигидроксибутирата (3-ПГБ) с поликапролактоном или полиэтиленгликолем в смеси с протеолитическим ферментом и антимикробным веществом [Патент РФ №2318535, МПК А61К 38/43, опубл. 10.03.2008 г.], используемая в качестве раневых покрытий, покрытий шовных волокон, полимерных пленок.

Недостаток - использование высококристалличного 3-ПГБ - полимера с низкими технологическими свойствами, для него характерны низкая ударная прочность, жесткость и повышенная хрупкость изделий.

Известна композиция для получения микрочастиц, получаемая из полимера группы альфа-гидроксикислот (типа полигидроксимасляной, поликапролактона) и сложного детергента, одна часть которого связана с полимером, а также адсорбированного на поверхности микрочастиц комплекса, состоящего из биологически активной молекулы и этого же детергента или другого детергента [патент РФ №2257198, МПК F61К 9/16, опубл. 27.08.2004 г.]. Микрочастицы предназначены для депонирования и доставки биологически активных соединений, антител, лекарственных средств. Микрочастицы характеризуются улучшенной адсорбцией на их поверхности биологически активных молекул.

Недостаток - сложная структура микрочастиц, использование высококристалличного 3-ПГБ для их получения.

Известна композиция из сополимера 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалерата (включение гидроксивалерата 5 мол.%) для получения плавлением различных предметов (нитей, трубочек, пленок, прутков и палочек), обладающих желтым цветом и запахом, полученная в результате добавления к сополимеру термостабильных соединений солей сульфитов в виде растворов или кристаллов [Патент США №5525658, С08К 3/30, опубл. 11.06.1996 г.].

Недостаток - остаточное присутствие в изделиях солей сульфитов, которые снижают биоразрушаемость сополимера.

Известна композиция для покрытия стента [РФ, п.№2380059, МПК E61А 2/06, опубл. 27.01.2010 г.], включающая полимерный материал с активным антипролиферативным веществом, где в качестве полимерного материала используют сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, а в качестве активного антипролиферативного вещества - антибиотик рубомицин гидрохлорид.

Недостаток композиции - узкая область действия, т.к. композиция содержит только одно биологически активное вещество и предназначена только для нанесения пленочных покрытий.

Наиболее близкой является композиция для покрытия имплантируемого медицинского устройства и способ нанесения покрытия на такое устройство [РФ, п.№2308295, МПК A61L 33/04, опубл. 10.07.2005 г., (прототип)] содержащая, по меньшей мере, один полимер, в частности сополимер 3-гидроксибутирата с 3-гидроксивалериатом и, по меньшей мере одно биологически активное вещество, выбранное из группы, состоящей из нафтазарина и производного нафтазарина, причем полимер и по меньшей мере одно биологически активное вещество растворено по меньшей мере в одном растворителе.

Недостаток - композиция узкого действия и применения.

Техническим результатом изобретения является создание биологически активной полимерной медицинской композиции широкого спектра действия и применения, обладающей биосовместимостью и гемосовместимостью, оптимальными физико-механическими свойствами, а также способностью медленно биорезорбироваться in vivo без образования токсичных продуктов и негативных реакций в процессе использования.

Технический результат достигается тем, что в биологически активной полимерной медицинской композиции, включающей сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, новым является то, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина, а в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6; биологически активное вещество 1-5 и растворитель - остальное.

А также тем, что выполнена она в виде пленки или мембраны.

Технический результат достигается также тем, что в биологически активной полимерной медицинской композиции, включающей сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, новым является то, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов и дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6; биологически активное вещество 1-5; поверхностно-активное вещество 0.5-1 и растворитель - остальное.

А также тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

А также тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

А также тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют поливиниловый спирт или полиоксиэтилен - 20-сорбит моноолеат, или натрий додецил сульфат.

А также тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

А также тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.

Технический результат достигается также и тем, что в биологически активной полимерной медицинской композиции, включающей сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, новым является то, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, и дополнительно содержит полиэтиленгликоль, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6; биологически активное вещество 1-5; полиэтиленгликоль 1-20 и растворитель - остальное.

А также тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

А также тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

А также тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

А также тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.

Технический результат достигается также и тем, что в биологически активной полимерной медицинской композиции, включающей сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, новым является то, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или нестероидных противовоспалительных препаратов, и дополнительно содержит желатин, при следующем соотношении компонентов, мас.%: сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6; биологически активное вещество 1-5; желатин 1-6 и растворитель - остальное.

А также тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

А также тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

А также тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

А также тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.

Заявляемая группа изобретений соответствует требованию единства изобретения, поскольку группа однообъектных изобретений образует единый изобретательский замысел, причем заявка относится к объектам изобретения одного вида, одинакового назначения, обеспечивающим получение одного и того же технического результата.

Сопоставительный анализ с прототипом позволил выявить совокупность существенных по отношению к техническому результату отличительных признаков для каждого из заявляемых объектов группы, изложенных в формулах. Следовательно, каждый из объектов группы изобретений соответствует критерию «новизна».

Признаки, отличающие заявляемые технические решения от прототипа, не выявлены в других технических решениях при изучении данных и смежных областей техники и, следовательно, обеспечивают заявляемым решениям соответствие критерию «изобретательский уровень».

Сущность изобретения поясняется чертежами.

На фиг.1 даны РЭМ снимки поверхности пленок, полученных из композиции сополимера 3-ПГБ/-3ПГВ с различными биологически активными препаратами в концентрации 1 мас.%: тиенам (а), гентамицин (б), мелоксикам (в). Маркер 10 мкм. На фиг.2 РЭМ снимки микросфер, полученных механическим перемешиванием эмульсии из композиции, содержащей сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ с различным содержанием 3-гидроксивалерата: 10,5 мол.% (1), 37 мол.% (2) (Маркер - 10 мкм) и с аналогичным содержанием 3-гидркосивалерата с добавлением ПЭГ40: 10,5 мол.% 3-гидроксивалерата и 10% ПЭГ40 (3), 37 мол.% 3-гидроксивалерата и 20% ПЭГ40 (4), одинаково нагруженных разными препаратами в концентрации 1 мас.% (Маркер - 4 мкм). На фиг.3 представлены профили высвобождения препаратов из пленок, полученных из композиции сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ с 5% ПВА при 1% содержании препаратов в матриксе. На фиг.4. представлены профили высвобождения антибиотиков с различной молекулярной массой (Мв гентамицин 564 г/моль, Мв тиенама 658 г/моль, Мв рифампицина 823 г/моль, Мв ванкомицина 1440 г/моль) из микрочастиц, полученных из композиции, содержащей сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ, 10% ПЭГ40 и 1% антибиотика. На фиг.5 представлены профили высвобождения антибиотика из микрочастиц, полученных из композиции, содержащей сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ, 10% ПЭГ, нагруженных антибиотиком при его различном содержании в композиции. На фиг.6 даны результаты, свидетельствующие о высокой биологической совместимости разработанной биологически активной полимерной медицинской композиции в виде микрочастиц: морфометрические показатели реакции мышечной ткани на имплантацию микрочастиц из композиции, содержащей сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ и 2% гентамицина, в разные сроки наблюдения. На фиг.7-8 демонстрируется возможность введения частиц из полимерной композиции в кровоток без негативной реакции со стороны тканей внутренних органов. На фиг.7 представлены микрочастицы в тканях (показано стрелками): миокарда (а); в тканях легких: б- в просвете альвеолы: в- на эпителии бронха, и в почках (г) через сутки после введения в кровоток. Окраска гематоксилин-эозин, увеличение ×200. На фиг.8 дана микроскопическая картина тканей внутренних органов животных спустя 1 неделю после внутривенной инъекции микрочастиц из полимерной композиции (а - легкое, б - почки, в - печень, г - селезенка, д - миокард). Окраска гемаксилин-эозин, увеличение ×100.

Получение и применение заявляемой биологически активной полимерной медицинской композиции (варианты) иллюстрируется следующими вариантами примеров.

Вариант 1

Для приготовления биологически активной полимерной медицинской композиции используют сополимер, полученный микробиологическим способом согласно Техническим условиям на сополимер (ТУ №2200-001-03533441-2004, peг.14.12.2005, №068/003058) на опытном производстве Института биофизики СО РАН (Гигиенический сертификат соответствия Главной санитарной службы РФ соответствия условий производству материалов для медицины №24.49.05.000.М.007682.01.05 от 24.01.2005 г.). Полимер синтезирован природным штаммом бактерий Ralstonia eutropha В 5786 [патент РФ №2053292] на ацетате натрия с добавками валериата калия в культуру согласно [патент РФ №2051968]. Сополимер 3-гидркосибутирата и 3-гидроксивалерата (3-ПГБ/3-ПГВ) имеет соотношение мономеров в диапазоне от 90:10 до 60:40 (мол.%). Выделение и очистку сополимера из бактериальной биомассы осуществляют смесью дихлорметана или хлороформа с этанолом в соотношении 2:1 по объему. Полимер выделяют из экстракта, после его концентрирования на роторном испарителе Rotavapor R-210 (Швейцария) осаждением в изопропаноле. Для получения высокоочищенных образцов полимеров проводят процедуру многократного перерастворения полимера и последующего осаждения. Полученный полимер высушивают при 40°С в боксе-ламинаре. Определение степени кристалличности сополимера осуществляют на рентгеноспектрометре D8 ADVANCE фирмы «Bruker» (Германия) (графитовый монохроматор на отраженном пучке), степень кристалличности (Сх) составляет 60%. Молекулярную массу исходного сополимера и после переработки в изделие, а также в ходе имплантирования в живой организм или в системах in vitro регистрируют системой гель-проникающей хроматографии «Waters Аlliancе GPC 2000 Series» фирмы «Waters» (США) с набором полистериновых стандартов (Sigma). Химический состав сополимера определяют на хроматомасс-спектрометре Agilent 5975Inert, фирмы Agilent (США) после предварительного метанолиза пробы полимера. Температуру плавления образца определяют на дериватографе СТА - STA 449 Jupiter фирмы NETZSCH (Германия).

Полученные высокоочищенные образцы сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ пригодны для контакта с кровью и не содержат примесей органической природы, включая длинноцепочечные бета-оксикислоты (компонента липополисахаридов клеточных мембран грамотрицательного штамма продуцента полимера). Предварительно была проведена проверка гемосовместимости образцов сополимера в серии тестов, которые включали определение относительного количества и морфологии адгезированных на поверхности полимерных мембран тромбоцитов, активации свертывающей системы крови и системы комплемента. Образцы обладают тромборезистентностью и не активируют ферментные системы крови.

Значение средневесовой молекулярной массы используемого 3-ПГБ/3-ПГВ варьирует и составляет в зависимости от величины фракции 3-гидроксивалерата (3-ГВ) от 240 до 1600 кДа, степень кристалличности от 40 до 60%, температура плавления (Тпл) соответственно от 150 до 170°С, с разрывом температуры плавления и температуры термической деградации (Тдегр) не менее 90°С.

Биологически активную полимерную медицинскую композицию получают смешиванием 1-6% раствора сополимера 3-ПГБ/3-ПГВ в дихлорметане или хлороформе с 1-5% раствором биологически активного вещества из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина или из группы нестероидных противоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина. Композицию перемешивают с использованием верхнеприводной мешалки при скорости перемешивания от 300 до 1000 об/мин. Полученный гомогенный прозрачный раствор биологически активной полимерной медицинской композиции выливают в беспылевом боксе на подогретую до 38-40°С поверхность полированного металла (или тефлона) с последующим высыханием при комнатной температуре в течение нескольких суток. Таким образом, получают пленочные изделия и мембраны.

Полученную композицию используют для нанесения пленочных полимерных покрытий на серийно выпускаемые полимерные или металлические медицинские изделия с целью повышения их биосовместимости (внутрисосудистые и внутриорганные стенты, шовные нити, эндопротезы, сетчатые эндопротезы, крепежные хирургические элементы и т.д.), при этом используются различные способы нанесения композиции, например способом погружения изделия в раствор композиции, или пульверизацией композиции на изделие, или методом напыления раствора на изделие с использованием аэрографа (фирмы Hansa, Япония). С целью получения более прочного и однородного покрытия, после нанесения раствора композиции на изделие, его сразу же погружают в осадитель (гексан или изопропанол), процедуру повторяют несколько раз до образования покрытия необходимой толщины.

Структуру поверхности полученного покрытия или самостоятельного медицинского изделия из заявляемой биологически активной полимерной медицинской композиции регистрируют с применением растровой электронной микроскопии, а гидрофильность полученного покрытия определяют измерением краевого угла смачивания (КУС). Состав и свойства биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 1 приведены в таблице 1 (примеры 1-8).

Вариант 2

Для приготовлении биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 2 используют сополимер, синтезируемый как и в варианте 1. Раствор полимера в дихлорметане или хлороформе с концентрацией от 1 до 6% готовят при температуре 38-40°С, после его охлаждения до комнатной температуры вносят 1-5% раствор биологически активного вещества из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина, ванкомицина или из группы нестероидных противоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина. Дополнительно в композицию вносят 0.5-1% водный раствор поверхностно-активного вещества из группы: поливиниловый спирт (ПВС), полиоксиэтилен - 20-сорбит моноолеат (Tween ® 80) и натрий додецил сульфата (SDS). Полученную полимерную композитную систему подвергают эмульгированию и микронизации, т.е. проводят перемешивание с применением верхнеприводной трехлопастной мешалкой «Heipolph RZR1» (Германия) в течение 25 мин при различной скорости перемешивания (300-20000 об/мин), с помощью высокоскоростного гомогенизатора «IKA Ultra-Turrax T25 digital» (Германия) - 20000 об/мин, или обработку ультразвуковым генератором «Sonicator-S3000» фирмы Misonix Incor. (США), мощность варьируют от 12 до 20 Вт, при длительности воздействия - от 60 до 300 с. Затем эмульсию оставляют на сутки при постоянном механическом перемешивании до полного испарения растворителя. Сформированные микрочастицы собирают центрифугированием, со скоростью 10000 об/мин, в течение 5 мин, промывают многократно дистиллированной водой и высушивают в два этапа: в вакуумном десикаторе LABCONCO (США) с последующим лиофильным высушиванием (установка ЛС-500, Россия). Морфологию микрочастиц анализируют с применением растровой электронной микроскопии (РЭМ) на микроскопе FEI Company Quanta 200 с приставкой рентгеновского микроанализа EDAX с безазотным охлаждением GENESIS XM 2 60 - Imaging SEM with APOLLO 10 (США). Напыление образцов золотом осуществляют в установке «Balzers CPD-030» (Германия). Размеры и размерное распределение микрочастиц диаметром свыше 3 мкм регистрируют на автоматизированной системе счета частиц ««Casy®» Scharle System GmbH» (Германия), фракцию частиц диаметром, менее 3 мкм, определяют по снимкам РЭМ с использованием программы обработки данных Scan master сканирующего мультимикроскопа СММ-2000 с учетом параметров, задающих размеры изображения, диаметр частиц. Величину включения препарата в полимерном матриксе определяют спектрофотометрически его исходных и остаточных концентраций в эмульсии на регистрирующем спектрофотометре «Uvicon» (Италия). В зависимости от техники микронизации, состава композиции, типа биологически активного вещества и его молекулярной массы получают частицы со средним размером частиц от 200 нм до 50 мкм с гладкой, складчатой и пористой поверхностью (фиг.1-2), в различной степени нагруженные препаратом, с различной скоростью оттока из полимерного матрикса в среду (фиг.3-5)

Состав и свойства биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 2 приведены в таблице 1 (примеры 9-11).

Вариант 3

Для приготовления биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 3 используют сополимер, полученный, как и в варианте 1. Раствор полимера в дихлорметане или хлороформе с концентрацией от 1 до 6% готовят при температуре 38-40°С, после его охлаждения до комнатной температуры, вносят 1-5% раствор биологически активного вещества из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина, ванкомицина или из группы нестероидных противоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина. Дополнительно в композицию вносят полиэтиленгликоль различной молекулярной массы (40 кДа или 4.6 кДа) в концентрации от 1 до 20%. Композицию перемешивают (аналогично вариантам 1 или 2), получая при этом, соответственно, пленки или микрочастицы.

Состав и свойства биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 3 приведены в таблице 1 (примеры 12-14).

Вариант 4

Для приготовления биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 4 используют сополимер, полученный, как и в варианте 1. Раствор полимера в дихлорметане или хлороформе с концентрацией от 1 до 6% готовят при температуре 38-40°С, после его охлаждения до комнатной температуры, внося 1-5% раствор биологически активного вещества из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина, ванкомицина или из группы нестероидных противоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина. Дополнительно в композицию вносят желатин в концентрации от 1 до 6%. Композицию перемешивают (аналогично вариантам 1 и 2), получая при этом, соответственно, пленки или микрочастицы.

Состав и свойства биологически активной полимерной медицинской композиции по варианту 4 приведены в таблице 1 (примеры 15-17).

Антимикробную активность пленок из заявляемой композиции тестируют в культуре гемолитического стафилокка (Staphylococcus aureus), посевом в чашки Петри на плотную агаризованную среду. На поверхности среды после засева микроорганизмов размещают пленку из заявляемой биологически активной полимерной медицинской композиции, содержащую антибиотические вещества. Антимикробная активность материала оценивается по величине зоны отсутствия роста тест-организмов на плотной среде вокруг пленочных дисков диаметром 1 см (таблица 1).

Биотестирование заявляемой биологически активной полимерной медицинской композиции в виде микрочастиц осуществлено в эксперименте на лабораторных животных, которым были имплантированы микрочастицы в мышцу бедра. Были взяты микрочастицы со средним диаметром 10-12 мкм, изготовленные из заявляемой композиции по варианту 2, содержащей 1% сополимера (3-ПГБ/3-ПГВ с включением 3-гидркосиалерата 37 мол.%) и 2% гентамицина, в разные сроки наблюдения. Половозрелым крысам линии Вистар (масса 250-270 г) были введены внутримышечно в мышцу бедра (25 мг стерильных микросфер в 0,3 мл физиологического раствора). В ходе опыта оценивали общее самочувствие животных, динамику веса, макроскопию внутренних органов, а также реакцию тканей на имплантацию микросфер (общепринятые гистологические методы, а также на полутонких срезах с использованием Image Analysis System «Carl Zeis» (Германия). Гистологически оценивали ответную реакцию тканей по толщине фиброзной капсулы вокруг кластера микросфер, наличие макрофагов, участвующих в биоразрушении 3-ПГБ/3-ПГВ. Нагноения и выраженного воспаления в месте введения микрочастиц из разработанной композиции не отмечено в течение всего срока наблюдений. В первый период (1-5 суток) наблюдали воспалительный ответ тканей, выраженный присутствием в области имплантации полиморфноядерных лейкоцитов (до 15-20 в поле зрения). Через 7 суток на границе зоны введения микросфер и неповрежденных интактных мышечных тканей отмечена инфильтрация тканей фибробластическими клеточными элементами и начало формирования тонкой фиброзной капсулы как ответной реакции тканей на инородное тело, и присутствие в ней макрофагов и гигантских клеток инородных тел (ГКИТ) с небольшим количеством ядер (2-3) (Фиг.6). С увеличением длительности наблюдения макрофагальная инфильтрация возрастала, а толщина фиброзной капсулы уменьшалась. Спустя 3 месяца наблюдения, по-прежнему в препаратах фиксировали наличие макрофагов и ГКИТ с большим количеством (до 10-14) ядер на фоне практической инволюции фиброзной капсулы, что говорит о «мягкой» реакции тканей на введение композитных частиц. Показателем биоразрушения частиц служит уменьшение среднего диаметра частиц и значительное сокращение частиц крупных размеров. Вместе с тем, на этом, весьма длительном сроке (3 месяца), отмечено наличие целых частиц в мышце животных. Это говорит о состоятельности разработанной композиции для длительной доставки препаратов при введении в мышцу. Аналогичный результат получен при тестировании биологической совместимости микрочастиц, полученных по всем другим заявленным вариантам.

Высокие биосовметимость и функциональность (возможность длительного функционирвоания in vivo) подтверждена введением биологически активной полимерной медицинской композиции в виде полимерных микрочастиц внутривенно без негативных реакций со стороны крови и тканей внутренних органов (фиг.7). Стерильные микрочастицы диаметром не более 2 мкм были введены в хвостовую вену крысам Вистар в количестве 5 мг в 0,5 мл физиологического раствора. Животных наблюдали в течение 12 недель после введения частиц. Периодически по 5 животных выводили из эксперимента передозировкой ингаляционного наркоза, отбирали кровь и внутренние органы и проводили макро- и микроскопические исследования внутренних органов. Оценивали общую гистоархитектонику внутренних органов (окраска срезов гематоксилин-эозином).

Все животные после внутривенного введения микрочастиц и далее в течение всего эксперимента были здоровы. Различий в массе животных и массах внутренних органов контрольной и экспериментальной групп не отмечено. В связи с малыми размерами микрочастиц и разрушением полимерного матрикса in vivo частицы не обнаружены на гистологических препаратах во всех внутренних органах животных, за исключением тканей миокарда, легких и почек (фиг.7). В первые сутки после введения частицы локализовались в просветах кровеносных сосудов, преимущественно микроциркуляторного уровня. Микрочастицы располагаются преимущественно вблизи эндотелиальных выстилок, в пределах кровеносного русла. Размер частиц не превышает 1 мкм. В тканях легких частицы обнаружены в просвете альвеол и на эпителии бронха. Макроскопические исследования внутренних органов и гистологические исследования срезов тканей внутренних органов на всех сроках не выявили негативных изменений, о чем свидетельствуют данные фиг.8, на которой представлена картина тканей внутренних органов животных после внутривенной инъекции композитных микрочастиц. В целом, гистологическая картина не выявила негативных реакций со стороны тканей исследованных внутренних органов в виде выраженных тромбозов или некротических изменений. Отмеченные полнокровие и единичные мелкие кровоизлияния связаны с техникой забоя животных.

Заявляемая биологически активная полимерная медицинская композиция предназначена для покрытий эндопротезов, для закрытия дефектов кожных покровов, а также в качестве:

- барьерных средств, для направленной тканевой регенерации,

- противоспаечных средств,

- матрикса для культивирования клеток с целью конструирования биоискусственных органов и тканей,

- матрикса для депонирования и доставки лекарственных средств и биологически активных препаратов.

1. Биологически активная полимерная медицинская композиция, включающая сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков, состоящей из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина, или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, состоящей из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина, а в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6
биологически активное вещество 1-5
растворитель остальное

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в виде пленки или мембраны.

3. Биологически активная полимерная медицинская композиция, включающая сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, и дополнительно содержит поверхностно-активное вещество, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6
биологически активное вещество 1-5
поверхностно-активное вещество 0,5-1
растворитель остальное

4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

6. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве поверхностно-активного вещества используют поливиниловый спирт, или полиоксиэтилен - 20-сорбит моноолеат, или натрий додецил сульфат.

7. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

8. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.

9. Биологически активная полимерная медицинская композиция, включающая сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или из группы нестероидных противовоспалительных препаратов, и дополнительно содержит полиэтиленгликоль, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6
биологически активное вещество 1-5
полиэтиленгликоль 1-20
растворитель остальное

10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

11. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

12. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

13. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.

14. Биологически активная полимерная медицинская композиция, включающая сополимер 3-гидроксибутирата и 3-гидроксивалериата, и, по меньшей мере, одно биологически активное вещество и растворитель, отличающаяся тем, что содержит биологически активное вещество, выбранное из группы антибиотиков или нестероидных противовоспалительных препаратов, и дополнительно содержит желатин, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

сополимер 3-ПГБ/3-ПГВ 1-6
биологически активное вещество 1-5
желатин 1-6
растворитель остальное

15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что группа антибиотиков состоит из гентамицина, тиенама, рифампицина и ванкомицина.

16. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что группа нестероидных противовоспалительных препаратов состоит из мелоксикама, диклофенака, ибупрофена и индометацина.

17. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что в качестве растворителя используют дихлорметан или хлороформ.

18. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что выполнена в виде микрочастиц или пленки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу покрытия катетер-баллона определенным количеством фармакологического биологически активного вещества, причем в способе нанесения покрытия используют устройство для нанесения покрытия, снабженное дозирующим приспособлением для выпуска измеримого количества раствора для покрытия посредством выпускного приспособления целенаправленно на поверхность катетер-баллона.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в онкологии (онкогинекология, онкопроктология), абдоминальной хирургии, урологии, отолярингологии, проктологии (геморрой, проктит, трещины заднего прохода), гинекологии (эрозии, кольпиты, вульвовагиниты), а также для активного дренирования в хирургии.

Изобретение относится к медицине и предназначено для использования в сердечно-сосудистой хирургии при стентировании артерий. .

Изобретение относится к способу производства высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, выбранного из группы, состоящей из сосудистых устройств, протезов, зондов, катетеров, зубных имплантатов или подобного, применяемых при лечении и/или профилактики рестеноза сосудов, приводящего к острой сосудистой недостаточности, обусловленной уменьшением массы циркулирующей крови.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к имплантатам, в частности, внутрикавернозным или интраваскулярным имплантатам, предпочтительно для лечения или профилактики коронарных или периферических сужений или закупорок сосудов, в частности, сужений, или, соответственно, стенозов или рестенозов, предпочтительно для профилактики рестеноза, которые в химически ковалентно или нековалентно связанной или физически фиксированной форме содержат FK506, к способу их получения и их применению.

Изобретение относится к медицине, в частности к сосудистому стенту. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к гибкому листу, пригодному для применения в качестве тканевого клея и герметизирующего материала и предназначенному для локального применения в терапевтических целях на внутренних и внешних поверхностях организма.

Стент // 2432183
Изобретение относится к медицине, конкретно к стентам и катетерным баллонам с улучшенным покрытием для высвобождения рапамицина, а также к способам получения таких покрытий.
Изобретение относится к области медицины и реабилитации (восстановительного лечения) и может быть использовано для антисептической обработки поверхностей изделий из полимерных материалов медицинского назначения, используемых в малой ортопедии.

Изобретение относится к медицине и предназначено для использования в сердечно-сосудистой хирургии при стентировании артерий. .

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к способу производства высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, выбранного из группы, состоящей из сосудистых устройств, протезов, зондов, катетеров, зубных имплантатов или подобного, применяемых при лечении и/или профилактики рестеноза сосудов, приводящего к острой сосудистой недостаточности, обусловленной уменьшением массы циркулирующей крови.

Изобретение относится к медицине. .

Изобретение относится к медицине, в частности к сосудистому стенту. .

Изобретение относится к медицине, а именно к медицинской композиции, предназначенной для депонирования и доставки лекарственных средств, в качестве покрытий медицинских устройств, самостоятельных пленочных изделий, матрикса для культивирования клеток и т.д

Наверх