5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы



5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы
5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы

 


Владельцы патента RU 2449997:

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН) (RU)

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы

где R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве веществ, обладающих нейромодулирующей активностью. 1 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым биологически активным соединениям - производным 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:

где R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что когда R1=Н, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

Термин "алкил" означает незамещенную или замещенную алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. Заместителями в алкильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), гидрокси- и алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "циклоалкил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу с 3-8 кольцевыми атомами углерода (например, циклопропил, циклогексил и аналогичные).

Термин "арил" означает незамещенную или замещенную фенильную группу. Заместителями в фенильной группе могут быть галогены (фтор, хлор, бром, йод), алкилы, охарактеризованные выше, низшие алкоксигруппы (например, метокси, этокси и аналогичные), низшие алкотиогруппы (например, метилтио и аналогичные), циано, нитро, тригалогенметильные (например, трифторметил и аналогичные), необязательно замещенные аминогруппы (например, амино, диметиламино, ацетиламино, N-пиперидино, N-морфолино и аналогичные), ацильные группы (например, формил, ацетил, бензоил и аналогичные), карбоксамидные (например, N,N-диэтилкарбоксамидная и аналогичные), карбоксигруппы, карбалкоксигруппы и аналогичные.

Термин "аралкил" означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные бензил, фенилэтил и т.д.

Термин "гетероарил" означает 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные фуран, тиофен, пиррол, индол, пиридин, пиперидин, пиперазин, хинолин и т.д.

Термин "гетероаралкил" означает охарактеризованный выше гетероарил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше. Примеры подходящих заместителей включают необязательно замещенные этилпиперазин-1-ил, этилиндол-3-ил, пропил-3-имидазол-1-ил.

Термин "галоген" означает хлор, фтор, бром или йод.

Термин "алкокси" означает группу AlkO, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа (например, метокси, этокси и аналогичные).

В последнее время для создания новых медицинских препаратов используется конструирование 5-членного гетероциклического каркаса как идеального скаффолда-фармакофора, обладающего широким спектром биологической активности [Krchňák V. et al. Chem. Rev. 2002, 102, 61]. В этом аспекте тиадиазольный цикл является одной из привелигированных структур при создании библиотек новых "drug-like" соединений [Pal, M. et al. Org. Chem. 2003, 68, 6806]. В частности [1,2,4]тиадиазолы применяются в качестве основного скаффолда для препаратов различного терапевтического действия, как то: антивоспалительного [Song Y. et al. J. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5107.], противосодурожного [Akbarzadeh Т. et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 769.], антигипертензивного [Tyagi М. et al. Oriental J. Chem. 2002, 18, 125], нейропротекторного [A.Gupta et al. J. Med. Chem. 2009, 44, 1100].

Особый интерес вызывают производные 5-амино-[1,2,4]тиадиазола как препараты для предупреждения и лечения нейродегенеративных заболеваний, например болезни Альцгеймера [Castro, A. et al. Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1644.]. Также описана способность этих соединений препятствовать агрегации β-амилоида в характерные сенильные бляшки, которые, как известно, являются основными нейропатологическими характеристиками болезни Альцгеймера [Baumann K. et al. "Modulators for Amyloid beta", USPatent Application Publication 20090215759 A1].

Биологическую активность синтезированных соединений изучали в опытах по воздействию на глутамат-зависимый захват 45Ca2+ в синаптосомы коры мозга крыс. Показано, что 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы влияют на глутамат-индуцированный захват кальция в синаптосомы коры мозга крыс.

5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены двумя способами согласно нижеприведенной схеме.

Способ А. 5-N-Монозамещенные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 (R1=Н) были получены следующим способом. К раствору изотиоцианата (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. Образующаяся изоксазольная тиомочевина 2 по Боултону-Катрицкому in situ рециклизуется в [1,2,4]тиадиазол [Boulton A.J., Katrizky A.R., Hamid A.M. J. Chem. Soc. 1967, 2005]. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Полученный 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол 3 (0.01 М) и первичный амин (0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали. Согласно данным ЯМР-спектроскопии образующийся в ходе реакции имин 4 перегруппировывается в соответствующий виниламин 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5, который вводили в реакцию восстановления.

Полученный 5-амино-3-(2-амино-1-пропенил)-[1,2,4]-тиадиазол 5 (0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.01 М). По мере прибавления боргидрида натрия и прохождения реакции осадок растворяется. По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали 5-амино-3-(2-оксипропил)-[1,2,4]-тиадиазол 6.

Способ Б. 5-N,N-Дизамещенные амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы общей формулы 6 были получены следующим способом. К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор соответствующего вторичного амина (0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола 3, который отфильтровывали. Если кристаллы не выпадали, то реакционную смесь упаривали, а полученное масло затирали в диэтиловом эфире.

Последующие реакции конденсации 5-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазола с первичными аминами и восстановления полученного виниламина 5 проводились аналогично способу А.

Ниже приведены примеры, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.

Пример 1. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ А).

К раствору 3-хлор-4-метилфенилизотиоцианата (9.17 г, 0.05 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 50 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор 3-амино-5-метилизоксазола (4.9 г, 0.05 М) в 50 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка, который отфильтровывали, перекристаллизовывали из изопропанола (30 мл).

Полученный оксотиадиазол (5.62 г, 0.02 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (3.12 г, 0.02 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 7.72 г (в расчете на исходный изотиоцианат 82%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=70-72°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.19 (1Н, д, J 8.6 Гц, NH), 7.33 (1Н, д, J 2.3 Гц, Наром), 7.26 (1Н, д, J 8.4 Гц, Наром), 7.10 (1Н, дд, J 2.3, 8.1 Гц, Наром), 5.11 (1Н, с, =СН), 3.78 (1Н, м, NCH), 2.39 (3Н, с, Ph-СН3), 2.08 (3Н, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.28 (6Н, с, 2 СН3), 1.18 (6Н, с, 2 СН3), 1.16 (1Н, уш. с, NH), 1.11 (2Н, т, J 12.3 Гц, 2СН).

{2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (4.20 г, 0.01 М) суспендировали в 30 мл метанола, нагревали до 50° и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали

Выход {2-[5-(3-хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.74 г (89%).

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=76-78°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.71 (1Н, д, J 2.2 Гц, Наром), 7.29 (1Н, дд, J 2.2, 8.4 Гц, Наром), 7.17 (1Н. д, J 8.4 Гц, Наром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт. J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.31 (3Н, с, Ph-СН3), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3)2), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН3)2), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

Также по способу А были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

[3-(2-Бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-(3-хлор-4-фтор-фенил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=77-79°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 10,80 (1Н, уш. с, NH), 7,42 (1Н, м, NH), 7,30 (5Н, с, Наром), 7,17 (2Н, м, Наром), 3,80 (2Н, дд, J 12.2, CH2), 3,28 (1Н, м, СН), 2,94 (2Н, дд, 14.2 Гц, СН2), 1,21 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

(3-Хлор-4-фторфенил)-{3-[2-(4-метоксибензиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы, Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.21 (5Н, м, Наром), 6.91 (2Н, м, Наром), 3.84 (3Н, с, ОСН3), 3.81 и 3.69 (2Н, д + д, J 13.0 Гц, ArCHH), 3.25 (1Н, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 3.02 (1Н, дд, J 6.7, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.85 (1Н, дд, J 6.0, 14.4 Гц, СННСНСН3), 1.22 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН2СНСН 3).

3-{1-Метил-2-[5-(3-метилтио-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этиламино}-бензонитрил.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.43 (5Н, м, Наром), 7.23 (2Н, м, Наром), 6.89 (1Н, м, Наром), 3.45 (1Н, м, СН2СНСН3), 2.95 (1Н, м, СННСНСН3), 2.85 (1Н, м, СННСНСН3), 2.21 (3Н, с, SCH3), 1.23 (3Н, д, J 6.5 Гц, СН2СНСН 3).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-этиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=108-110°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.90 (1Н, дд, J 2.2, 6.5 Гц, Наром), 7.45 (1Н, м, Наром), 7.20 (1Н, т, J 8.8 Гц, Наром), 3.50 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2OCH2), 3.13 (1Н, м, NCH), 2.77 (2Н, дд, J 76.6, 14.2 Гц, СН2), 2.65 (2Н, кв, J 5.6, Гц, NCH2), 2.39 (2Н, т, NCH2), 2.30 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2), 1.11 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

(3-Хлор-4-фтор-фенил)-{3-[2-(2-морфолин-4-ил-пропиламино)-пропил]-[1,2,4]тиадиазол-5-ил}-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=72-74°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.37 (1Н, м, Наром), 7.18 (1Н, с, Наром), 7.10 (1Н, м, Наром), 3.61 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2OCH2), 3.15 (1Н, м, NCH), 2.78 (2Н, дд, J 7.1, 14.4 Гц, СН2), 2.62 (2Н, м, NCH2), 2.33 (4Н, т, J 4.7 Гц, CH2NCH2), 2.30 (2Н, т, NCH2), 1.59 (2Н, м, NCH2CH 2CH2N), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН3).

{2-[5-(4-трифторметил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=126-128°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.68 (2Н, д, J 8.6 Гц, Наром), 7.44 (2Н, д, J 8.6 Гц, Наром), 3.32 (1Н, м, NCH), 2.89 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2Н, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 2.31 (3Н, с, Ph-СН3), 1.71 (2Н, дд, J 3.5, 12.3 Гц, 2СН), 1.10 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3)2), 1.06 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.00 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН3)2), 0.75 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН), 0.65 (1Н, т, J 12.0 Гц, СНН).

[2-(5-Циклопропиламипо)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил-1-метил-этил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=75-77°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 3.28 (1Н, м, NCH), 2.84 (1Н, тт, J 3.6, 11.6 Гц, NCH), 2.68 (2Н, д, J 6.2 Гц, СН2), 2.54 (1Н, м, NCH(CH2)2), 1.73 (2Н, д, J 12.3 Гц, 2СН), 1.06 (6Н, д, J 2.8 Гц, (СН3)2), 1.04 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.01 (6Н, д, J 5.8 Гц, (СН3)2), 0.80-0.50 (6Н, м, NCH(CH 2)2, СНН).

2-{2-[5-(4-Фтор-фениламино)-тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этанол.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=97-99°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.56 (2Н, дд, J 4.9, 9.1 Гц, 2Наром), 7.07 (2Н, т, J 8.7 Гц, 2Наром), 4.20 (1Н, уш с, ОН), 3.49 (2Н, т, J 5.3 Гц, CH 2OH), 3.16 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.0, 14.0 Гц, СН2), 2.65 (2Н, кв, J 6.0 Гц, NCH2), 1.10 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

(4-Хлор-фенил)-[3-(2-метиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=92-94°С.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.56 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Наром), 7.20 (2Н, д, J 8.7 Гц, 2Наром), 3.04 (1Н, м, NCH), 2.75 (2Н, дд, J 6.2, 14.1 Гц, СН2), 2.35 (3Н, с, NCH3), 1.06 (3Н, д, J 6.4 Гц, ССН3).

4-(2-{2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этиламино}-этил)-фенил сульфамид.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=143-145°С.

Спектр ПМР (CD3CN), δ, м.д.: 7.93 (1Н, дд, J 2.8, 6.7 Гц, Наром), 7.78 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Наром), 7.45 (1Н, м, Наром), 7.39 (2Н, д, J 8.2 Гц, 2Наром), 7.29 (1Н, т, J 8.8 Гц, Наром), 3.26 (1Н, м, NCH), 2.97 (1H, м, NCH), 2.85 (4H, м, NCH2CH2Ph), 1.15 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3).

Пример 2. [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин (способ Б).

5-Метилизоксазолил-3-изотиоцианат 1.

К охлажденной до 0°С смеси 42.2 мл (0.55 М) тиофосгена, 92.4 г (1.1 М) бикарбоната натрия в 200 мл воды при интенсивном перемешивании в течение часа прикапывали раствор 49.05 г (0,5 М) 3-амино-5-метилизоксазола в 300 мл метиленхлорида. По окончании прикапывания реакционную смесь перемешивали еще 30 минут. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2×100 мл), сушили сульфатом натрия и упаривали. Полученное масло перегоняли, отбирая фракцию 39-41°С/1 мм рт.ст.

Выход 36.8 г (52.6%).

Спектр ПМР (CDCl3, м.д, б): 2,50 (3Н, с, СН3), 6,00 (1H, с, СН).

Спектр ЯМР13С (CDCl3, м.д., б):172,9 (C5), 153,1 (С3), 145,4 (C7), 100,1 (C4), 13,2 (С6). Отнесение сигналов выполнено по протонно-связанным спектрам ЯМР 13С.

К раствору 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата 1 (1.4 г, 0.01 М) и 50 мг p-толуолсульфокислоты в 10 мл ацетонитрила при перемешивании прикапывали раствор гексаметиленимина (0.99 г, 0.01 М) в 10 мл ацетонитрила. По окончании прикапывания смесь доводили до кипения и оставляли при комнатной температуре до выпадения осадка [3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазол-5-ил]-азепана 3, который отфильтровывали. Полученный оксотиадиазол 3 (2.39 г, 0.01 М) и 4-амино-2,2,6,6-тетраметилпиперидин (1.70 г, 0.01 М) растворяли в 10 мл метанола и оставляли на день при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывали.

Выход {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амина 3.86 г (78%).

Желтые кристаллы. Т.пл.=86-88°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 8.22 (1H, д, J 8.7 Гц, NH), 5.10 (1H, с, =СН), 3.74 (1H, м, NCH), 2.06 (3Н, с, =С-СН3), 1.96 (2Н, дд, J 3.5, 12.8 Гц, 2СН), 1.88 (4H, м, CH2NCH2), 1.64 (8Н, м, (СН2)4), 1.28 (6Н, с, 2 СН3), 1.18 (6Н, с, 2 СН3), 1.16 (1H, уш. с, NH), 1.07 (2Н, т, J 12.2 Гц, 2СН).

Полученный {2-[5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-винил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 5 (3.91 г, 0.01 М) суспепдировали в 30 мл метанола, нагревали до 50 и при интенсивном перемешивании прибавляли порциями боргидрид натрия (0.38 г, 0.01 М). По окончании реакции метанол упаривали, прибавляли 50 мл хлористого метилена и промывали водой (2×50 мл), органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия. Сушитель отфильтровывали, фильтрат упаривали и получали [5-азепан-1-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-1-метил-винил]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин 6.

Выход: 3.32 г (85%).

Масло. Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 3.26 (1Н, м, NCH), 2.88 (1H, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.71 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СН2), 1.83 (4Н, м, CH2NCH2), 1.73 (2Н, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.63 (8Н, м, (СН2)4), 1.12 (6Н, д, J 2.3 Гц, (СН3)2), 1.03 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.03 (6Н, д, J 2.6 Гц, (СН3)2), 0.75 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.65 (1H, т, J 12.1 Гц, СНН).

Также по способу Б были получены следующие производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола.

Дибензил-[3-(2-бензиламино-пропил)-[1,2,4]тиадиазол-5-ил]-амин. Бесцветные кристаллы. Т.пл.=103-105°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.31 (15Н, м, Наром), 4.67 (4Н, с, N(CH2)2), 3.91 и 3.79 (2H, д + д, J 13.0 Гц, ArCHH), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 2.97 (1H, дд, J 6.5,14.2 Гц, СННСНСН3), 2.85 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН3), 1.21 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН 3).

Фуран-2-илметил-{1-метил-2-[5-(4-метил-пиперидин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-этил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 7.44 (1H, м, Наром), 6.58 (1H, м, Наром), 6.38 (1H, м, Наром), 4.09 (2H, м, NCH2), 3.85 (2H, м, N(CHH)2), 3.25 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 3.13 (2H, м, N(CHH)2), 2.99 (1H, дд, J 6.5, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.87 (1H, дд, J 5.8, 14.2 Гц, СННСНСН3), 1.75 (1H, м, (СНН)2СНСН3), 1.66 (1H, м, СНСН3), 1.30 (1H, м, (СНН)2СНСН3), 1.20 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН 3), 1.00 (3Н, д, J 6.3 Гц, СНСН 3).

Циклогексил-[1-метил-2-(5-морфолинил-4-ил-[1,2,4]тиадиазол-3-ил)-этил]-амин.

Бесцветные кристаллы. Т.пл.=93-95°С.

Спектр ПМР (CDCl3), δ, м.д.: 3.77 (4Н, т, J 5.5, O(СН2)2), 3.47 (4Н, т, J 5.5, N(CH2)2), 3.39 (1H, секст, J 6.3 Гц, СН2СНСН3), 2.95 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.81 (1H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, СННСНСН3), 2.58 (1H, м, NCH), 1.91 (2H, м, NCH(CHH)2), 1.71 (2H, м, NCH(CHH)2), 1.18 (6H, м, CH 2CH 2CH 2), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, СН2СНСН 3).

2-[5-(Циклопропил-тиофен-2-илмстил-амино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-]-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 7.25 (1Н, дд, J 1.4, 5.5 Гц, Наром), 7.06 (1Н, дд, J 1.2, 3.5 Гц, Наром), 6.94 (1Н, дд, J 3.5, 5.1 Гц, Наром), 4.95 (2H, с, CH2), 3.29 (1Н, м, NCH), 2.93 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.70 (2H, дд, J 6.3, 14.2 Гц, CH2), 2.64 (1Н, м, NCH), 1.71 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.12 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН3)2), 1.05 (3Н, д, J 6.5 Гц, ССН3), 1.03 (6H, д, J 4.0 Гц, (СН3)2), 0.91 (4Н, м, (СН2)2), 0.76 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН), 0.67 (1Н, т, J 12.1 Гц, СНН).

{1-Метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-ил)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 3.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH2NCH2), 3.35 (1Н, м, NCH), 2.95 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.78 (2H, д, J 6.0, СН2), 2.54 (4Н, т, J 5.1 Гц, CH2NCH2), 2.36 (3Н, с, СН3), 1.83 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.18 (6H, д, J 2.3 Гц, (СН3)2), 1.13 (3Н, д, J 6.3 Гц, ССН3), 1.10 (6H, д, J 2.6 Гц, (СН3)2), 0.80 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.70 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

(2-{5-[(4-Диэтиламино-бензил)-пиридин-3-илметил-амино]-[1,2,4]тиадиазол-3-ил}-1-метил-этил)-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин.

Масло.

Спектр ПМР (DMSO-d6), δ, м.д.: 8.42 (2H, м, 2Py-α), 7.60 (1Н, дд, J 1.9,7.9 Гц, Ру-гамма), 7.25 (1Н, дт, J 0.7, 4.7, 7.7 Гц, Ру-β), 7.04 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Наром), 6.56 (2H, д, J 8.8 Гц, 2Наром), 4.67 (2H, с, NCH2), 4.43 (2H, с, NCH2), 3.33 (4Н, кв, CH3CH 2NCH 2CH3), 3.27 (1Н, м, NCH), 2.91 (1Н, тт, J 3.5, 11.6 Гц, NCH), 2.65 (2H, д, J 6.0 Гц, СН2), 1.69 (2H, дд, J 3.5, 12.3, 2СН), 1.15 (6H, т, CH 3CH2NCH2CH 3), 1.12 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН3)2), 1.05 (3Н, д. J 6.3 Гц, ССН3), 1.01 (6H, д, J 4.2 Гц, (СН3)2), 0.73 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН), 0.63 (1Н, т, J 12.1 Гц, СН).

Пример 3. Нейромодулирующая активность 5-амино-3-(2-аминопропил)-(1,2,4]тиадиазолов.

Нейромодулирующее действие новых соединений исследовалось на Р2-фракции синаптосом коры мозга крыс. 5-Амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазолы изучались в тесте по глутамат-индуцированному захвату изотопа 45Ca2+ в синаптосомы. {2-[5-(3-Хлор-4-метил-фениламино)-[1,2,4]тиадиазол-3-ил]-1-метил-этил}-(2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил)-амин в концентрации 100 мкМ стимулировал захват 45Са2+ в синаптосомы на 213±12.4% по сравнению с контролем.

1. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола общей формулы:
,
где R1, R2, R3 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, возможно замещенный алкил, возможно замещенный арил, возможно замещенный аралкил, гетероаралкил (где 5- или 6-членный N-, О- или S-гетероароматический цикл), циклоалкил, 2,2,6,6-тетраметил-пиперидин-4-ил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл, выбранный из необязательно замещенных пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, морфолина, где возможными заместителями могут быть гидроксил, цианогруппа, галогены, алкилы, низшие алкоксигруппы, низшие алкотиогруппы, тригалогенметильные, сульфамидные, необязательно замещенные аминогруппы (амино, диметиламино, диэтиламино), при условии, что, когда R1=H, тогда R2 является отличным от водорода или метила.

2. Производные 5-амино-3-(2-аминопропил)-[1,2,4]тиадиазола по п.1, обладающие нейромодулирующей активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I): и к их фармацевтически приемлемым солям, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную пиперазином или бензо[d]тиазолом, с фенильной частью, соединенной с В, причем пиперазин или бензо[d]тиазол может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из алкила или ацетила; В представляет собой -O-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой S(O)2 R4 или C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой арил, который может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фторалкил, алкокси и трифторметокси; R5 представляет собой водород; n является целым числом от 1 до 3.

Изобретение относится к способу получения амидосодержащих 1,3,5-дитиазинанов общей формулы (I). .

Изобретение относится к производным 1,3,4-тиадиазолинов (I), тиадиазинонов (II) и тиадиазепинов (III), полученным на основе тиогидразидов оксаминовых кислот, которые могут быть использованы для подавления патогенных бактерий, в частности воздействовать на систему секреции III типа у патогенов, общей формулы: где R представляет собой Н; R1 представляет собой Н, пиридинил; фенил, замещенный алкилом С1-С5, Hal, СF3; группу , где Х представляет собой S, замещенную алкилом С1-С5, COOR4; R2, R3 представляют собой алкил С1-С5, пиридинил, фенил, замещенный Hal, ОН, OR4 , a R4 представляет собой незамещенный алкил С1-С4.

Изобретение относится к соединению формулы I, где заместители А, В, В', Q и R1-R5 в формуле I определены следующим образом: А и В' являются одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N(CH2) n, где n является 0 или 1; (ii) (CH2)n , где n является 0, 1 или 2; (iii) C(O)(CH2)n , где n является 0 или 1; или, если каждый из А и В' представляют собой азот, они вместе могут образовать бивалентный радикал формулы: , где s и t каждый независимо является 1 или 2, и Х 1 представляет собой (СН2)n, где n является 0 или 1; В является одной из нижеуказанных групп: (i) (R6)N; (ii) кислородом; (iii) С= , где представляет собой кислород или серу; (iv) C(R6 )=C(R7); R6 и R7 каждый независимо являются водородом, C1-4-алкилом; R1 выбирают из групп, указанных ниже: (i) фенильной группы, замещенной одним или более заместителем, таким как галоген, выбираемый из F, Cl, Br или I, или алкильная1 группа; арильная1 или гетероарильная группа1; циано, NH-алкил1 , N(алкил1)(алкил1) и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную1 группу, или (ii) пиридинильной группы, которая может быть замещена одним заместителем, таким как галоген, выбираемый из I, F, Cl или Br; алкильная1 группа; арильная1 группа; циано, NH-алкил1, N(алкил 1)(алкил1), и амино; -NHCO-R или NHCOO-R, или COO-R, или CONH-R, где R представляет собой водород или алкильную 1 группу; каждый R2, R3, R4 и R5 независимо выбирают из водорода или линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей от 1 до 10 атомов углерода; Q выбирают из нижеуказанных групп: (i) алкил1 ; (ii) арил1; (iii) гетероарил1.

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым производным индазола формулы (1.0) или их фармацевтически приемлемым солям и изомерам, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЕКК2.

Изобретение относится к новым соединениям Формулы I, обладающим свойствами ингибитора аспарагиновой протеазы, в частности ингибитора ренина. .

Изобретение относится к производным 5-амино-3-(2-нитроксипропил)-1,2,4-тиадиазолов общей формулы , где R1, R2 могут быть одинаковыми или различными и независимо означают водород, замещенные или незамещенные арил, или гетероарил, или аралкил, алкил, циклоалкил, а также R1+R2 могут означать гетероцикл (не обязательно замещеные пиперазин и пиперидин).

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым солям, оптическим изомерам или их смеси в качестве активаторов глюкокиназы. .
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола, используемого в синтезе лекарственных препаратов, макрогетероциклических соединений, биологически активных веществ и др.
Наверх