Способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты



Способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты

 


Владельцы патента RU 2451511:

Борщевский Геннадий Ильич (UA)
Жебровская Филя Ивановна (UA)
Борщевская Марина Ильинична (UA)
Костюк Григорий Викторович (UA)

Изобретение относится к технологии приготовления инъекционной лекарственной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты, который применяют для профилактики или лечения коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабетической полинейропатии, интоксикаций. Согласно новому способу сначала смешивают N-метилглюкамин с водой для инъекций, к образовавшемуся раствору добавляют альфа-липоевую кислоту, после чего к смеси добавляют раствор Полиэтиленгликоля 300 при соотношении исходных компонентов, масс.%: альфа-липоевая кислота 1,14-1,26, N-метилглюкамин 1,121-1,239, Полиэтиленгликоль 300 7,505-8,295, вода для инъекций - остальное до 100 мл. Способ по изобретению обеспечивает возможность приготовления партии препарата в течение 2-х часов при сохранении качества препарата, снижение затрат энергии и сырья. 3 з.п. ф-лы, 1 пр.

 

Изобретение относится к фармации, а именно к технологии приготовления инъекционных форм препаратов, которые применяются для профилактики или лечения коронарного атеросклероза, заболеваний печени, диабетической полинейропатии, интоксикаций, и может быть использовано в фармацевтической промышленности для получения таких препаратов.

Известен способ получения инъекционной формы препарата на основе α-липоевой кислоты путем смешивания 250 г твердой α-липоевой кислоты со вспомогательными веществами: 352,3 г [2-амино-2-(гидрометил)-1,3-пропандиола] на 9,0 литров воды для инъекций, что содержит 200 г 1,2-пропиленгликоля. Полученный раствор подвергают фильтрованию, разливают в ампулы и стерилизуют. Препарат, который получен, содержит 250 мг соли α-липоевой кислоты и [2-амино-2-(гидрометил)-1,3-пропандиoла]. [Пат. DE 4447599, МПК 6 А61К 31/385].

α-липоевая кислота плохо растворяется в воде - универсальном фармацевтическом растворителе. Известная технология из-за неудачного подбора вспомогательных веществ не обеспечивает достаточную растворимость активного вещества, которая не превышает 2,5%, что при необходимости одноразового введения значительных доз препарата - 600 мг (Журнал "Diabetes und Stoffwechsel", 5 вып., 1996, доп.изд. 3,1996, 3) приводит к введению при инъекциях значительных объемов жидкости.

Ближайшим по технической сущности является способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты согласно патенту Украины №73341 от 15.07.2005, в соответствии с которым сначала смешивают ПЭГ с альфа-липоевой кислотой, после чего добавляют N-метилглюкамин и воду при следующем соотношении компонентов:

альфа-липоевая кислота 2,85
N-метилглюкамин 2,98
полиэтиленгликоль 7,25-19,15
вода для инъекций остальное до 100

К недостаткам прототипа относится низкая производительность и высокая продолжительность процесса (более 6-ти часов), дополнительные затраты энергии на подогревание воды до 80-90°С, двойная затрата полиэтиленгликоля по сравнению с технологией, заявленной в изобретении.

Техническая задача изобретения заключается в разработке способа получения инъекционной формы препарата на основе α-липоевой кислоты путем использования другой последовательности введения и перемешивания компонентов, что обеспечивает повышение растворимости активного компонента и тем самым уменьшение объема жидкости при инъекционном введении, что позволит значительно повысить производительность труда, сократить время приготовления препарата, уменьшить энергозатраты и расходы сырья.

Решение задачи заключается в способе получения инъекционной формы препарата на основе α-липоевой кислоты путем ее смешивания с N-метилглюкамином, полиэтиленгликолем и водой для инъекций, причем в соответствии с изобретением сначала N-метилглюкамин в воде смешивают с α-липоевой кислотой, после этого добавляют раствор полиэтиленгликоля 300 (Макрогол 300) в воде при соотношении исходных компонентов, мас.%:

ά-липоевая кислота 1,14-1,26
N-метилглюкамин 1,121-1,239
полиэтиленгликоль 7,505-8,295
вода для инъекций остальное до 100 мл

Химическая схема процесса приготовления раствора меглюминовой соли альфа-липоевой кислоты:

Меглюминовая соль альфа-липоевой кислоти Mr=401,54

C8H14O2S2+C7H17NO5=C15H3lNO7S2

Согласно уравнению реакции 206,33 г альфа-липоевой кислоты реагируют с 195,21 г N-метилглюкамина. В препарате при загрузке 12,0 г (0,0582 моль) альфа-липоевой кислоты и 11,8 г/л (0,0604 моля) N-метилглюкамина создается излишек N-метилглюкамина в количестве 0,0023 моля (0,45 г/л).

Незначительный излишек N-метилглюкамина смещает равновесие реакции в сторону образования меглюминовой соли, которая способствует растворению слабой альфа-липоевой кислоты (рК=4,76) и дополнительно стабилизирует ее водный раствор. Без образования соли альфа-липоевая кислота нерастворима в воде.

Для улучшения процесса растворения α-липоевой кислоты и стабильности ее раствора в процессе приготовления в реактор загружают 2/5 общего количества воды (ВДИ - вода для инъекций), к ней порциями при перемешивании добавляют N-метилглюкамин, потом α-липоевую кислоту и отдельно в воде растворяют ПЭГ 300 (Макрогол 300), перемешивают до полного растворения, потом соединяют с раствором α-липоевой кислоты с N-метилглюкамином, перемешивают готовый раствор, фильтруют и направляют на расфасовку во флаконы.

Поскольку α-липоевая кислота и ее раствор чувствительны к свету, то приготовления инъекционной формы препарата проводят в реакторе, который защищен от света, а разлив проводят во флаконы темного стекла.

В связи с тем что полученный раствор легко окисляется кислородом воздуха, процесс приготовления раствора и разлив его по флаконам проводят под слоем азота.

N-метилглюкамин добавляется к реакционной массе в излишке относительно количества α-липоевой кислоты. Диапазон количества введенного ПЭГ 300 колеблется от 725 до 8,295 процентов и ограничивается минимальным его количеством, которое обеспечивает стабильность раствора для инъекций в процессе хранения. В результате изменения последовательности растворения компонентов время приготовления препарата уменьшилось с 6 часов до 2 часов, производительность труда выросла в 3 раза без изменения качественных показателей.

Пример приготовления раствора 1,2% α-липоевой кислоты.

В реактор объемом 2,0 л, оборудованный мешалкой и темной шторкой, загружают 250 мл воды для инъекций и при перемешивании порциями загрузили 11,8 г N-метилглюкамина (в пересчете на 100% вещество) и 12,0 г α-липоевой кислоты (в пересчете на 100% вещество). Массу перемешивали до полного растворения α-липоевой кислоты. В 400 мл воды растворили 79,0 г Полиэтиленгликоля 300 (макрогол 300). Раствор ПЭГ 300 с помощью сжатого азота перегрузили в емкость с раствором альфа-липоевой кислоты с N-метилглюкамином, довели объем раствора до 750 мл водой. Полученный раствор анализировали на количественные показатели содержания α-липоевой кислоты и N-метилглюкамина, которые представляли соответственно 1,2% и 1,19%. Раствор фильтровали через фильтр с диаметром 0,22 мкм и разливали во флаконы темного стекла емкостью 50 мл под давлением азота.

Флаконы закупоривали резиновыми пробками, обкатывали алюминиевыми крышками и стерилизовали.

Технический результат

В результате изменения последовательности приготовления раствора альфа-липоевой кислоты, что дало возможность при одинаковых условиях партию препарата приготовить в течение 2-х часов (в прототипе - 6 часов), снизились затраты энергии, сырья, и это не повлияло на качество препарата, а наоборот, повысило стабильность раствора.

Промышленная применимость

Авторами изобретения на базе ОАО "Фармак" разработана техническая документация, проведены подготовительные работы и выпущена промышленная партия раствора для инфузий 1,2% альфа-липоевой кислоты во флаконах по 50 мл.

1. Способ получения инъекционной формы препарата на основе альфа-липоевой кислоты путем ее смешивания с N-метилглюкамином, полиэтиленгликолем и водой для инъекций, отличающийся тем, что сначала смешивают N-метилглюкамин с водой для инъекций, к образованному раствору добавляют альфа-липоевую кислоту, после чего к смеси добавляют раствор Полиэтиленгликоля 300 при соотношении исходных компонентов, мас.%:

альфа-Липоевая кислота 1,14-1,26
N-Метилглюкамин 1,121-1,239
Полиэтиленгликоль 300 7,505-8,295
Вода для инъекций Остальное до 100 мл

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что сначала загружают 2/5 общего количества воды, порциями при перемешивании добавляют N-метилглюкамин, потом добавляют альфа-липоевую кислоту и перемешивают до полного растворения.

3. Способ по любому из пп.1 и 2, отличающийся тем, что приготовление инъекционной формы препарата проводят в реакторе, который защищен от света, а разлив проводят во флаконы из темного стекла.

4. Способ по любому из пп.1 и 3, отличающийся тем, что растворение альфа-липоевой кислоты, смешивание растворов и разливание во флаконы проводят под слоем азота.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к медицине и касается средства для лечения инфаркта миокарда, содержащего антитело, которое распознает рецептор IL-6, в качестве активного ингредиента.

Изобретение относится к азаадамантановыми производными формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами лигандов nAChR, их применению, способу лечения и фармацевтическим композициям на их основе, а также к промежуточным соединениям формулы (VI) и (VII) и применению соединения формулы (V) для получения соединения (I).
Изобретение относится к медицине, в частности к кардиологии и лазеротерапии, и может быть использовано при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) или пациентов с ИБС в сочетании с сахарным диабетом.

Изобретение относится к области медицины и биотехнологии, а именно к способам терапевтического ангиогенеза, направленным на усиление роста новых сосудов в ишемизированных тканях с целью лечения таких заболеваний, как критическая ишемия нижних конечностей (КИНК) и ишемическая болезнь сердца (ИБС), а также препаратам для его осуществления.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к применению изоформ фактора роста гепатоцитов (HGF), и может быть использовано в медицине. .

Изобретение относится к соединениям, представленным общей формулой (I): и к их фармацевтически приемлемым солям, где Ar представляет собой фенильную группу, замещенную пиперазином или бензо[d]тиазолом, с фенильной частью, соединенной с В, причем пиперазин или бензо[d]тиазол может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из алкила или ацетила; В представляет собой -O-; R1 представляет собой водород; R2 представляет собой S(O)2 R4 или C(O)(CH2)n-C(O)OR 5; R3 представляет собой галоген; R4 представляет собой арил, который может быть незамещен или замещен заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, алкил, фторалкил, алкокси и трифторметокси; R5 представляет собой водород; n является целым числом от 1 до 3.

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу (а) или (b); R4 и R5 , каждый независимо, выбран из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3 -С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила; iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; или R 4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов; указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3-С 6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R6 представляет собой группу, выбранную из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-C 6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R1 выбран из i) водорода; ii) C1-C6 линейного или С3-С 6 разветвленного алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного бензила; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3 -С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R2 выбран из i) С1-С6 линейного или С 3-С6 разветвленного алкила или ii) С1 -С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкокси; R3 представляет собой водород или С1 -С4 линейный или С3-С6 разветвленный алкил.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической промышленности. .

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и может быть использовано для защиты организма от мутагенного воздействия химических генотоксикантов.

Изобретение относится к клинической фармакологии, и может быть использовано для фармакологической коррекции метаболизма, функции и структуры паренхимы печени. .

Изобретение относится к медицине, конкретно к (3,5-диметил-4-гидрокси)бензилтиододекану формулы I. .
Изобретение относится к антиоксидантной композиции, содержащей аскорбат щелочных металлов, в частности лития, натрия и/или калия, дигидрокверцетин и соль серебра при определенных соотношениях компонентов.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда пирроло-[1,2-а]бензимидазола, а именно к сульфатам 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I: где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, которые обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами и могут найти применение в медицине.
Изобретение относится к медицине, экспериментальной биологии, экологии, токсикологии и может быть использовано при исследовании патогенетических механизмов токсического действия кобальта на функциональное состояние почек.

Изобретение относится к способу получения композиции, обладающей антиокислительной активностью, содержащей в качестве главного компонента проантоцианидиновый олигомер, обладающий степенью полимеризации, равной от 2 до 4, который включает стадию нагревания растительных материалов, содержащих проантоцианидиновый полимер, или их экстрактов с зеленым чаем, или его экстрактом, или эпигаллокатехингаллатом в водном растворе кислоты и стадию концентрирования реакционного раствора, содержащего проантоцианидиновый олигомер.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения больных с гипертензией и нарушением липидного обмена. .
Наверх