Композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения


 


Владельцы патента RU 2445079:

Общество с ограниченной ответственностью "АКЦЕНТ" (RU)

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения. Композиция состоит из действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды. Также предлагается способ получения указанной композиции, который заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, охлаждают полученную смесь до 30-60°С и при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-60°С смешанный раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к фармацевтической индустрии и может быть использовано в медицине для профилактики и лечения различных заболеваний, восстановления работоспособности, а также в качестве пищевой добавки.

Известно, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убинон, убихинон, коэнзим Q10) используют при профилактике и лечении ряда заболеваний сердечно-сосудистой и нервной систем, а также заболеваний, связанных с нарушением митохондриальной энергетики и образованием свободных радикалов. В частности, при лечении ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, атеросклероза, инфаркта миокарда, гипертонии, гиперхолестеринемии, кардиомиопатии, диабета, заболеваниях пародонта, синдрома хронической усталости и астении, мигрени, возрастной макулодистрофии, астенозооспермии, атаксии Фридриха, болезни Паркинсона, защиты миокарда во время хирургических вмешательств, ожирения, восстановлении работоспособности (Littarru GP, Tiano L. Clinical aspects of coenzyme Q10: an update. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005 Nov; 8(6):641-6).

Известно также, что 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон представляет собой кристаллический порошок желто-оранжевого цвета без запаха, нерастворимый в воде (ВФС 42 - 1978 - 90). Из-за своей гидрофобности это вещество практически не усваивается организмом. В связи с этим в твердом виде для лечения и профилактики различных заболеваний его практически не используют. Для улучшения его биологической доступности убихинон растворяют в липофильных средах или неионогенных поверхностно-активных веществах.

Известна композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона или убинона), содержащая 7,5 мас.% убинона в пересчете на 100% вещество, 0,0135 мас.% бутилокситолуола и 92,4865 мас.% масла подсолнечного рафинированного (Машковский М.Д. Лекарственные средства. 12-е изд., ч.2, М.: Медицина, 1993, с.217. Временная Фармакопейная статья. ВФС 42-1851-88 «Капсулы убинона 0,015 г»).

Масло подсолнечное рафинированное в этой композиции служит для растворения действующего вещества. Бутилокситолуол в данной композиции играет роль антиоксиданта - сопутствующего вещества. Однако известно, что биодоступность действующего вещества в масляных растворах хуже, чем в водных растворах или водно-масляных эмульсий.

Известна композиция, включающая действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый и/или водорастворимый стабилизатор эмульсии и порошкообразный опудриватель. Способ получения указанной композиции заключается в том, что смесь, состоящую из 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, неионогенного поверхностно-активного вещества, антиоксиданта, консерванта, жирорастворимого стабилизатора эмульсии, водорастворимого стабилизатора эмульсии и воды, нагревают до температуры 30-120°С и диспергируют в порошкообразный опудриватель при перемешивании (заявка №2008128728 на патент РФ от 16.07.2008).

Изобретение обеспечивает получение стабильной порошковой композиции, устойчивой при хранении в течение 39 месяцев. Время появления действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов при пероральном введении составляет (19±4) мин.

Эту порошковую композицию используют в фармацевтической промышленности в виде таблеток (Технические условия 9197-039-58693373-07 «Биологически активная добавка к пище "Кудесан Форте"»). Такая препаративная форма позволяет увеличить сроки хранения композиции, но одновременно снижает ее биодоступность за счет дополнительного времени, необходимого для растворения таблетки.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и способ ее получения (патент РФ №2290176 от 01.12.2005). Композиция содержит действующее вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Способ получения такой композиции заключается в том, что определенные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и полученную смесь при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-100°С смешанный раствор водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

При этом получается устойчивая в течение двух лет водно-масляная эмульсия, которая отличается улучшенной биодоступностью по сравнению с масляным раствором убихинона.

Недостатком данной композиции является то, что после хранения ее в течение длительного срока (свыше 25 месяцев) водно-масляная эмульсия расслаивается. Это приводит к потере ее фармацевтических свойств.

Задачей настоящего изобретения является получение композиции на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в жидкой форме для профилактики и лечения различных заболеваний и/или восстановления работоспособности с увеличенным сроком хранения.

Технический результат заключается в увеличении стабильности и срока хранения водно-масляной эмульсии при одновременном сохранении высокой биодоступности активных веществ.

Поставленная задача решается тем, что предложенная композиция содержит 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимые производные целлюлозы, водорастворимый стабилизатор эмульсии и воду. Композиция имеет следующее соотношение компонентов, мас.%:

6-Декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона 0,20-10,00
Неионогенное поверхностно-активное вещество 1,00-30,00
Антиоксидант 0,05-4,00
Консервант 0,05-1,00
Жирорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05-2,00
Водорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05-1,00
Водорастворимые производные целлюлозы 0,05-3,00
Вода остальное

Предлагается также способ получения указанной композиции, который заключается в том, что

- указанные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают и нагревают до температуры, лежащей в диапазоне 40-120°С;

- растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона;

- охлаждают полученную смесь до температуры, лежащей в диапазоне 30-60°С;

- добавляют его, при интенсивном перемешивании, в предварительно нагретый до 30-60°С смешанный раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

Действующим веществом в предлагаемой композиции является 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон) - кофермент, играющий важную роль в биоэнергетике клетки большинства прокариот и всех эукариот. Основной функцией этого вещества является перенос электронов и протонов от различных субстратов к цитохромам при клеточном дыхании и окислительном фосфорилировании.

Другая функция этого вещества - антиоксидантная защита липопротеинов низкой плотности и клеточных мембран от повреждающего действия свободных радикалов. Обе указанные функции важны при профилактике и лечении различных заболеваний и/или восстановлении работоспособности.

При содержании 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона) в композиции более 10,00 мас.% получаемая система неустойчива. Из композиции через 2-3 недели хранения выпадает осадок сложного состава, что не позволяет использовать предлагаемую композицию в качестве лечебного средства. Уменьшение содержания убихинона до менее 0,20 мас.% нецелесообразно, поскольку такая композиция получается сильно разбавленной, что ограничивает ее эффективность.

Неионогенное поверхностно-активное вещество (ПАВ) в предлагаемой композиции необходимо для растворения действующего вещества - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и в качестве эмульгатора для получения устойчивой эмульсии в воде. В качестве неионогенного ПАВ в данной композиции можно использовать Кремофор EL (Cremofor EL-BASF), Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40-BASF), Макрогол-15-гидроксистеарат, Твин-20 (Polysorbate 20), Твин-60 (Polysorbate 60) или Твин-80 (Polysorbate 80) и другие, аналогичные им по свойствам поверхностно-активные вещества, а также их смеси.

Кремофор EL (Cremofor EL) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 30-35 молей окиси этилена с 1 молем касторового масла (полиоксиэтилированное касторовое масло или тририцинолеат полиоксиэтиленглицерина, или рицинолеат глицеринполиэтиленгликоля).

Кремофор RH-40 (Cremofor RH-40) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 45 молей окиси этилена с 1 молем гидрогенизированного касторового масла (полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло или касторовое масло полиоксилгидрогенированное).

Макрогол-15-гидроксистеарат (Macrogol-15-hydroxystearat, Solutol HS 15) является неионогенным поверхностно-активным веществом (ПАВ), получаемым взаимодействием 15 молей окиси этилена с 1 молем 12-гидроксистеариновой кислотой.

Твин-20, Твин-60 или Твин-80 являются неионогенными поверхностно-активными веществами, получаемыми взаимодействием сорбитанов (сложных эфиров ангидросорбита и жирных кислот) с этиленоксидом. Основными компонентами твинов являются оксиэтилированные эфиры пентаэритрита лауриновой, стеариновой или олеиновой кислот со степенью этерифицирования 1,50-1,65 и степенью оксиэтилирования 20.

При содержании неионогенных ПАВ в композиции более 30,00 мас.% получаемая система неустойчива: композиция расслаивается, т.е. жировая и водная фазы разделяются. Это не позволяет использовать предлагаемую композицию. Уменьшение количества неионогенных ПАВ до концентраций менее 1 мас.% приводит к тому, что из композиции через 1-2 недели хранения выпадает осадок сложного состава и далее происходит расслоение композиции. Что также приводит к невозможности использования предлагаемой композиции.

Антиоксидант в предлагаемой композиции необходим для того, чтобы препятствовать окислению действующего вещества. В качестве антиоксиданта в данной композиции можно использовать альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат или альфа-токоферол сукцинат. Возможно также использование других антиоксидантов, таких как бутилокситолуол, бутилоксианизол и др., а также их смеси.

При содержании антиоксиданта в композиции выше 4,00 мас.% композиция становится неустойчивой. Она расслаивается, что приводит к невозможности ее использования. При уменьшении количества антиоксиданта до концентраций менее 0,05 мас.% действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон окисляется в течение 2-3 недель, что делает эту композицию непригодной для употребления.

Консервант необходим для предохранения предлагаемой композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В качестве консервантов используют сорбиновую, коричную или бензойную кислоты, или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.

При содержании консерванта выше 1 мас.% из композиции через 3-4 недели выпадает белый хлопьевидный осадок, что делает ее невозможным использование. Уменьшение количества консерванта до концентраций менее 0,05 мас.% приводит к тому, что этого компонента не хватает для предохранения композиции от развития микроорганизмов в процессе хранения. В результате этого, через 2-3 месяца хранения композиция не отвечает требованиям по микробиологической чистоте, что делает ее непригодной для использования.

Жирорастворимый стабилизатор эмульсии в предлагаемой композиции необходим для стабилизации получаемой эмульсии. Этот компонент находится в жировой фазе. В качестве жирорастворимого стабилизатора эмульсии можно использовать аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат и другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.

При содержании жирорастворимого стабилизатора эмульсии выше 2,00 мас.% композиция расслаивается. Из нее практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным ее использование. При уменьшении количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 мас.% получаемая эмульсия неустойчива. Наблюдается помутнение композиции, связанное с укрупнением размеров частиц жировой фазы, и через 1-2 недели - расслоение получаемого продукта, что делает невозможным ее использование.

Водорастворимые производные целлюлозы в предлагаемой композиции необходимы для увеличения стабильности эмульсии. Этот компонент находится в водной фазе.

В качестве водорастворимых производных целлюлозы (ВПЦ) используют метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.

При содержании водорастворимых производных целлюлозы выше 3,00 мас.% композиция становится очень вязкой. Это приводит к существенным проблемам при дозировании композиции. При уменьшении количества водорастворимых производных целлюлозы до концентраций менее 0,05 мас.% снижается устойчивость получаемой композиции до устойчивости известной из уровня техники композиции.

В качестве водорастворимых стабилизаторов эмульсии используют этилендиаминтетрауксусную, лимонную, винную, янтарную кислоты или их натриевые, или калиевые соли, а также другие, аналогичные им по свойствам вещества, а также их смеси.

При содержании водорастворимого стабилизатора эмульсии выше 1,00 мас.% композиция расслаивается. Из нее практически сразу выпадает осадок, что делает невозможным ее использование. При уменьшении количества водорастворимого стабилизатора эмульсии до концентраций менее 0,05 мас.% получаемая эмульсия также расслаивается.

Способ получения предлагаемой композиции заключается в том, что указанные количества неионогенного поверхностно-активного вещества и антиоксиданта смешивают, нагревают до 40-120°С, растворяют в полученном растворе необходимые количества жирорастворимого стабилизатора эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона.

При растворении действующего вещества при температурах выше 120°С 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, как показывают результаты химического анализа, очень быстро окисляется, в результате чего использовать предлагаемую композицию невозможно. При растворении действующего вещества при температурах ниже 40°С продолжительность процесса получения раствора жирорастворимых компонентов увеличивается, что также приводит к окислению 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона и, как следствие, - к невозможности использования предлагаемой композиции.

В дальнейшем полученную смесь охлаждают до 30-60°С и при интенсивном перемешивании приливают в предварительно нагретый до 30-60°С смешанный раствор водорастворимого производного целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде.

Нагревание водного раствора водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта до температур выше 60°С приводит к резкому уменьшению растворимости ВПЦ вплоть до его полного осаждения и, как следствие, - к расслоению предлагаемой композиции. При температурах водного раствора водорастворимого производного целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта ниже 30°С получаемая эмульсия нестабильна, что приводит к расслоению предлагаемой композиции и делает невозможным ее использование.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают в стерильные флаконы темного стекла и герметично укупоривают. Хранят композицию при комнатной температуре в защищенном от света месте.

Биологические эксперименты проводили по известной методике на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5 кроликов. Определение времени появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона (убихинона) в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого действующего вещества составляло 0,03 г.

Для известных составов [РФ №2008128728] (в виде порошка) и [РФ №2290176] среднее время появления убихинона в крови кроликов равно 19±4 мин и 20±4 мин соответственно.

Из данных таблицы видно, что время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов для предложенных композиций аналогично известным составам.

Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Пример 1.

10,0 г неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) «Макрогол-15-гидроксистеарат» и 0,5 г антиоксиданта - бутилокситолуола смешивают, нагревают до 80°С, растворяют в полученном растворе 0,5 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии аскорбилстеарата и 2,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают до 60°С. В 985,5 г дистиллированной воды растворяют 0,5 г водорастворимых производных целлюлозы - гидроксипропилцеллюлозу, 0,5 г консерванта - коричной кислоты и 0,5 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - винной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 60°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микробиологическому методам анализа.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, ее внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.

В биологических экспериментах на кроликах показано, что для этой композиции время появления убихинона в крови кроликов равно 19±4 мин.

Пример 2.

50,0 г неионогенного ПАВ «Твин 20» и 1,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола смешивают, нагревают до 40°С, растворяют в полученном растворе 5,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии - сорбитантриолеата и 10,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 30°С. В 916,0 г дистиллированной воды растворяют 5,0 г водорастворимых производных целлюлозы гидроксиэтилцеллюлозу, 10,0 г консерванта - сорбиновой кислоты и 3,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - динатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 30°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микробиологическому методам анализа.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, ее внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.

В биологических экспериментах на кроликах показано, что для этой композиции время появления убихинона в крови кроликов равно 17±5 мин.

Пример 3.

200 г неионогенного поверхностно-активного вещества «Кремофор EL» и 40,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола сукцината смешивают, нагревают до 120°С, растворяют в полученном растворе 20,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии сорбитанмонолаурата и 60,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 40°С. В 652 г дистиллированной воды растворяют 10,0 г водорастворимых производных целлюлозы - этилцеллюлозу, 10,0 г консерванта - сорбат калия и 8,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - лимонной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 50°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микробиологическому методам анализа.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, ее внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 20±4 мин.

Пример 4.

100,0 г неионогенного ПАВ «Твин-60», 200 г неионогенного ПАВ «Твин-80» и 20,0 г антиоксиданта - альфа-токоферола ацетата смешивают, нагревают до 100°С, растворяют в полученном растворе 10,0 г жирорастворимого стабилизатора эмульсии аскорбилпальмитата и 100,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 40°С. В 534,0 г дистиллированной воды растворяют 30,0 г водорастворимых производных целлюлозы - метилцеллюлозу, 1,0 г консерванта - бензоата натрия и 5,0 г водорастворимого стабилизатора эмульсии - этилендиаминтетрауксусной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 60°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микробиологическому методам анализа.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, ее внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 19±5 мин.

Пример 5.

250,0 г неионогенного ПАВ «Кремофор RH-40» и антиоксиданты: 5,0 г альфа-токоферола ацетата и 5,0 г альфа-токоферола, смешивают, нагревают до 60°С, растворяют в полученном растворе жирорастворимые стабилизаторы эмульсии: 5,0 г сорбитанмонолаурата, 5,0 г аскорбилпальмитата и 70,0 г 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, а затем охлаждают полученный раствор до 45°С. В 628,0 г дистиллированной воды растворяют водорастворимых производных целлюлозы: 10,0 г метилцеллюлозы, 15,0 г гидроксопропилцеллюлозы, консерванты: 2,0 г бензойной кислоты, 4,0 коричной кислоты и водорастворимые стабилизаторы эмульсии: 0,5 г янтарной кислоты, 0,5 г лимонной кислоты. Приготовленный водный раствор нагревают до температуры 50°С и к нему, при интенсивном перемешивании, приливают полученный ранее раствор жирорастворимых компонентов в неионогенном ПАВ.

Полученную водно-масляную эмульсию разливают по 20 мл во флаконы темного стекла, герметично укупоривают и помещают в темное место на хранение. Периодически, через 6 месяцев из этой серии отбирают по 3 флакона и подвергают их химическому, физико-химическому и микробиологическому методам анализа.

По данным химического и физико-химического методов анализа концентрация компонентов, рН эмульсии, ее внешний вид и плотность за время наблюдения в течение 36 месяцев оставались неизменными, в пределах ошибки измерений (5-10%).

По данным микробиологического анализа исследуемая композиция является микробиологически чистой.

По данным биологических исследований время появления 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона в крови кроликов равно 18±4 мин.

Таким образом, предлагаемая композиция представляет собой устойчивую в течение 36 месяцев водно-масляную эмульсию, которая отличается высокой биодоступностью и увеличенным сроком хранения.

Таблица
Композиция Время появления убихинона в крови кроликов (мин)
Известная композиция [РФ №2008128728] (в виде порошка) 19±4
Известная композиция [РФ №2290176] 19±4
По примеру 1 19±4
По примеру 2 17±5
По примеру 3 20±4
По примеру 4 19±5
По примеру 5 18±4

1. Фармацевтическая композиция на основе 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинона, включающая действующее вещество - 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон, неионогенное поверхностно-активное вещество, антиоксидант, консервант, жирорастворимый стабилизатор эмульсии, водорастворимый стабилизатор эмульсии, воду, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит водорастворимые производные целлюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.%:

6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон 0,20-10,00
Неионогенное поверхностно-активное вещество 1,00-30,00
Антиоксидант 0,05-4,00
Консервант 0,05-1,00
Жирорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05-2,00
Водорастворимый стабилизатор эмульсии 0,05-1,00
Водорастворимые производные целлюлозы 0,05-3,00
Вода Остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве неионогенного поверхностно-активного используют вещество из группы: кремофор EL, кремофор RH-40, макрогол-15-гидроксистеарат, твин-20, твин-60, твин-80 или их смеси.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антиоксиданта используют вещество из группы: альфа-токоферол, альфа-токоферол ацетат, альфа-токоферол сукцинат, бутилокситолуол, бутилоксианизол или их смеси.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве консерванта используют вещество из группы: сорбиновая кислота, коричная кислота, бензойная кислота, их натриевые и калиевые соли или их смеси.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве жирорастворимого стабилизатора эмульсии используют вещество из группы: аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, сорбитантриолеат, сорбитанмонолаурат, сорбитанмонопальмитат или их смеси.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимой производной используют вещество из группы: метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или их смеси.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимого стабилизатора эмульсии используют вещество из группы: этилендиаминтетрауксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, их натриевые и калиевые соли или их смеси.

8. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что неионогенное поверхностно-активное вещество и антиоксидант смешивают и нагревают до температуры, лежащей в пределах 40-120°С;
растворяют в полученном растворе жирорастворимый стабилизатор эмульсии и 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон и охлаждают полученную смесь до температуры, лежащей в пределах 30-60°С;
затем при интенсивном перемешивании добавляют полученную смесь в раствор водорастворимых производных целлюлозы, водорастворимого стабилизатора эмульсии и консерванта в воде, который предварительно нагревают до температуры, лежащей в пределах 30-60°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединениям формулы и где кольцо Х представляет собой бензол или пиридин; R1 представляет собой замещенный алкил; R2 представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенную 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную группу гетероциклической группы с кольцом бензола, где заместители необязательно замещенного арила, необязательно замещенной 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы и необязательно замещенной конденсированной группы гетероциклической группы с кольцом бензола выбраны из группы, состоящей из: (1) алкила, необязательно замещенного группой(и), выбранной(и) из галогена и алкоксикарбонила,(2) алкокси, необязательно замещенного галогеном(и), (3) галогена, (4) 4-7-членной моноциклической гетероциклической группы или (5) амино, необязательно моно- или дизамещенного алкилом, и (6) гидроксила, R3 представляет собой водород или алкил; R4 представляет собой водород, галоген или алкил; R5 представляет собой водород или алкил; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой водород или галоген; или его фармацевтически приемлемая соль.
Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для вакцинопрофилактики управляемых инфекций у детей с локальными формами первичного туберкулеза.

Изобретение относится к медицине, более точно к физиологии, космической медицине, и может найти применение для профилактики деструкции цитоскелетных белков скелетных мышц при их атрофии, вызванной гипокинезией и/или гравитационной разгрузкой с целью устранения их негативного последствия.
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии и анестезиологии, и может быть использовано в качестве премедикации перед анестезиологическим пособием на амбулаторном стоматологическом приеме.

Изобретение относится к новому соединению ацетилсалицилату 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина формулы I: обладающий антигипоксическим действием, а также к способу его получения, который включает взаимодействие эквимолярных количеств ацетилсалициловой кислоты и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина в условиях механохимического воздействия в присутствии инертного смачивателя.
Изобретение относится к биологии и медицине и касается средства, усиливающего мобилизацию стволовых клеток. .
Изобретение относится к медицине, а именно к гематологии, и может быть использовано для стимуляции миелопоэза. .
Изобретение относится к спортивной медицине. .
Изобретение относится к медицины, а именно к венерологии, и может быть использовано для неспецифической серологической диагностики серонегативных форм течения заболевания сифилисом.
Изобретение относится к экспериментальной медицине, ветеринарии и касается моделирования химического гастрита у животных. .

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым химическим соединениям ряда пирроло-[1,2-а]бензимидазола, а именно к сульфатам 2-арил-4-диалкиламиноэтил-3-фенилпирроло[1,2-а]бензимидазолов общей формулы I: где NR2 принимает значения морфолино или диэтиламино, а Ar - 4-метоксифенил или 4-хлорфенил, которые обладают антиоксидантными и антирадикальными свойствами и могут найти применение в медицине.

Изобретение относится к способу получения композиции, обладающей антиокислительной активностью, содержащей в качестве главного компонента проантоцианидиновый олигомер, обладающий степенью полимеризации, равной от 2 до 4, который включает стадию нагревания растительных материалов, содержащих проантоцианидиновый полимер, или их экстрактов с зеленым чаем, или его экстрактом, или эпигаллокатехингаллатом в водном растворе кислоты и стадию концентрирования реакционного раствора, содержащего проантоцианидиновый олигомер.
Изобретение относится к области ветеринарии. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему антиоксидантным, кардиопротекторным, противодиабетическим, противовоспалительным, гепатопротекторным, противоопухолевым и противовирусным действием.

Изобретение относится к новым высокомолекулярным соединениям, обладающим биологической активностью. .
Изобретение относится к области медицины и ветеринарии, а именно - к медицинской радиологии, и может быть использовано для профилактики острых радиационных поражений.
Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения детей с кишечными коликами. .
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к применению экстракта из надземной части василька шероховатого (Centaurea scabiosa L.) в качестве гепатопротекторного средства, обладающего антиоксидантным действием.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к гомогенной фармацевтической композиции для лечения, например, ринита, астмы и/или хронического обструктивного заболевания легких.
Наверх