Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью

Авторы патента:


Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия, обладающее противоишемической активностью

 


Владельцы патента RU 2457198:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новому химическому соединению, производному 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинату 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия, (CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-

где , обладающему противоишемической активностью. 1 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к новым химическим соединениям, производным 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающим противоишемической активностью.

Известна фармацевтическая композиция, содержащая 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, Д-глюкуроновую кислоту, изотонический раствор для стимуляции гемопоэза (RU №2033152, публ. 20.04.1995).

Известна комбинация, в состав которой входят пероральные сахароснижающие препараты, ингибиторы АПФ, антиоксиданты и 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат, позволяющая снижать выраженность симптомов периневральной ишемии (RU №2402325, публ. 27.10.2010).

Предложенные фармацевтические композиции представляют собой комбинацию, включающую два или несколько соединений с 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионатом, действующих однонаправлено, для повышения эффективности при лечении заболевания. Но использование нескольких компонентов в лечении увеличивает возможность проявления побочных эффектов отдельно взятого препарата, неудобство использования для больного, и вероятность возникновения непредсказуемого эффекта при взаимодействии.

Известно использование фармацевтических композиций, содержащих 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат (милдронат) и соль и/или соли янтарной кислоты, в твердой и/или жидкой форме, используемые в качестве противоишемического, антигипоксического, антиоксидантного при использовании в острой и подострой стадии различных гипоксических состояний, в частности у больных острым инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью (RU №2005125660, публ. 20.02.2007).

Милдронат [3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат] синтетический аналог γ-бутиробетаина (ГББ) является конкурентным ингибитором гамма-бутиробетаингидроксилазы. В основе действия препарата лежит уменьшение концентрации свободного карнитина и снижение карнитинозависимого окисления жирных кислот. С одной стороны, милдронат вызывает ограничение транспорта в клетки активированных форм жирных кислот, с другой - задерживает их внутриклеточное накопление. Подобные изменения метаболических процессов приводят к предотвращению повреждения клеток при сохранении возможности транспорта АТФ из митохондрий в места его потребления и активизации гликолиза, при котором для производства энергии используется химически связанный кислород. Таким образом, милдронат обеспечивает защиту клеток в условиях ишемии (Недовишин А.О., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Применение милдроната в комплексной терапии сердечной недостаточности. Клиническая медицина. 1999. Т.77. №3. С.41-43).

Стабилизация липопротеидных компонентов к перекисному окислению липидов (ПОЛ) под влиянием милдроната, проявившаяся уменьшением окисляемости липопротеидов за счет увеличения их антиоксидантного статуса, может быть объяснена наличием антиоксидантных свойств у этого препарата. Но сам милдронат, не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию ГББ, так как под влиянием милдроната он медленнее окисляется до карнитина. В свою очередь, ГББ способен индуцировать образование оксида азота (NO), который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме, что обусловливает эффекты милдроната.

Вместе с тем эффективность милдроната недостаточна. Принимая в расчет важность изменений антиоксидантного статуса как одного из важнейших путей реализации повышения противоишемической активности, необходимо повышение антиоксидантного действия препарата за счет введения дополнительной антиоксидантной группы.

Задачей изобретения является создание нового производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, обладающего более выраженной противоишемической активностью с наиболее выраженными антиоксидантными свойствами.

Поставленная задача достигается тем, что создается новое производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата, полученное путем взаимодействием 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата с гидроокисью калия и глицина в присутствии растворителя при нагревании

где

Модификация 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия - является новым химическим соединением и проявляет наиболее ярко выраженное противоишемическое и антиоксидантное действия перед препаратом сравнения милдронат за счет введения новой функциональной группы (глицинат), что позволило усилить антиоксидантное свойство нового химического соединения, тем самым обеспечить повышение противоишемического эффекта.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность более широкого использования нового соединения в медицине для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Предлагаемое соединение в патентной и научно-технической литературе не описано.

Пример получения глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата калия.

К раствору 1,46 г (0,024 моля) калия гидроокиси в 40 мл 2-пропанола при 30-32°C и перемешивании добавляют 3,5 г (0,024 моля) 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата и выдерживают 20-25 минут. В полученный раствор загружают 1,80 г (0,024 моля) глицина. Получают 3,57 г (выход 50,5% от расчетного), мелкокристаллический, очень гигроскопичный продукт, Тразлож 195-197°C.

Найдено, %: С 32,17; Н 7,23; N 14,38; C8H18N3O4K1·2H2O;

Вычислено, %: С 32,54; Н 7,45; N 14,23.

ИК-спектр, см-1: 3448, 3416, 3376, 3180, 2976, 1572, 1494, 1048, 1324

Фармакологические свойства заявленного соединения.

Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия, с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения растворенного в стерильном физиологическом растворе или эталонного препарата (милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.

При статистической обработке данных рассчитывается среднее значение, величина стандартного отклонения. Различия считаются достоверными при p<0,05.

ПРИМЕР КОНКРЕТНОГО ВЫПОЛНЕНИЯ

Изучение выживаемости ишемизированного миокарда проводят на лабораторных кроликах массой 2-2,5 кг. Инфаркт миокарда воспроизводится на наркотизированных животных (хлоралгидрат 300 мг/кг), находящихся на управляемом дыхании, путем перевязки нисходящей ветви левой коронарной артерии на уровне нижнего края ушка левого предсердия с последующей регистрацией ЭКГ во II стандартном отведении в течение 20 минут. За 30 мин до перевязки коронарной артерии производилось введение в маргинальную вену уха кролика испытуемого соединения растворенного в стерильном физиологическом растворе или эталонного препарата (Милдронат в дозе 90 мг/кг). Через 30 минут после коронарной окклюзии происходило снятие лигатуры и осуществлялась реперфузия миокарда в течение 90 мин. После чего осуществлялся забор крови из правого желудочка в одноразовую вакуумную пробирку с антикоагулянтом для определения специфического маркера сердечной мышцы Troponin I (TnI). Уровень тропонина определяли на иммунофлуоресцентном приборе Triage MeterPro (Biosite, США). Оценку площади некротизированного миокарда осуществляют после окончания полуторачасовой реперфузии. Поперечные срезы миокарда производят через каждые 0,8 см, начиная с уровня 0,8 см ниже места наложенной лигатуры. Срезы миокарда помещают в емкость, содержащую фосфатный буфер (рН 7,4) и 1 мг/мл трифенилтетразолия хлорид для образования красного формазана. Подсчет площадей интактного и некротизированного миокарда левого желудочка производят на каждом из четырех срезов с помощью попиксельного анализа в программе Adobe Photoshop 9.0.

Наложение лигатуры на нисходящую ветвь левой коронарной артерии у кролика в контрольной группе животных приводило к развитию некроза миокарда, размер которого составил 27,3±1,2% от всего миокарда. Соответственно размер интактного миокарда составил 72,7±1,2% (таблица). При добавлении перед моделированием коронарооклюзии милдроната в дозе 90 мг/кг приводило к снижению размера некроза до 20,2±1,0. Введение производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия в дозе 159 мг/кг (расчет по молекулярной массе от милдроната) перед моделированием коронарооклюзионного инфаркта миокарда привело к достоверному уменьшению площади некротизированного миокарда до 17,2±1,4*, а следовательно, к значительному увеличению выживаемости ишемизированного миокарда по сравнению с контролем и препаратом милдронат.

Результаты исследования действия производного 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающего противоишемической активностью, приведены в таблице.

Показатели выживаемости миокарда через 30 минут после моделирования коронароокклюзионного инфаркта миокарда (M±m)
Группа % некроза % интактного миокарда Уровень тропонина I
Модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда (контрольная) 27,3±1,2 72,7±1,2 16,26±1,9
Модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда + милдронат 20,2±1,0* 79,8±0,5 12,2±1,1*
Модель коронароокклюзионного инфаркта миокарда + глицинат триметилгидразиния пропионат калия 17,2±1,4* 82,8±1,1 10,15±1,1*
Примечание: * - р≤0,05 при сравнении с контрольной группой

Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать улучшение показателей выживаемости ишемизированных тканей при введении модификации 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат калия, обладающее наиболее выраженной противоишемической активностью с антиоксидантными свойствами.

Производное 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата - глицинат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионат калия
(CH3)3N+NHCH2CH2COOKRCOO-
где обладающее противоишемической активностью.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к органической химии, а именно - к новому способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата, включающему разделение смеси, полученной в результате щелочного гидролиза бромида метилпропионата триметилгидразиния и отделения бромида калия, при этом смесь после отделения KBr обрабатывают ортофосфорной кислотой и смесью моно- и дизамещенного фосфата аммония, а полученную суспензию фосфатов калия в водном растворе фосфатов триметилгидразиний-пропионата фильтруют, выделяя фосфаты калия, из раствора, содержащего фосфаты триметилгидразинийпропионата, выкристаллизовывают охлаждением и отфильтровывают фосфат триметилгидразиний-пропионата, который после промывки изопропанолом суспендируют в изопропаноле, затем суспензию фосфата триметилгидразиний-пропионата в изопропаноле обрабатывают аммиаком, из раствора, содержащего моногидрат триметилгидразиний-пропионата, выделяют двузамещенный фосфат аммония ((NH4)2 HPO4), который рециклизуют, охлаждают раствор моногидрата триметилгидразиний-пропионата в изопропиловом спирте и добавлением воды гидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата переводят в дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний)-пропионата; полученное соединение используется в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области химической технологии, а именно к переработке компонентов жидкого ракетного топлива. .

Изобретение относится к органической химии, а именно к усовершенствованному способу получения дигидрата 3-(2,2,2-триметилгидразиний)пропионата, который может быть использован в медицине и сельском хозяйстве.

Изобретение относится к области органического синтеза, а именно к синтезу хлоридов 1,1-диметил-1-алкилгидразиния общей формулы где n 10 18 1,1-Диметил-1-алкилгидразиниевые соли используются в качестве катионных поверхностно-активных веществ, мягчителей, детергентов, антистатиков, дефолиантов.

Изобретение относится к алкилгидразинийпропионатам, в частности к новому соединению этил-3-(2, 2-диметил-2- -этилгидразоний)пропионат иодистьй, который проявляет антиаритмическую активностьо Цель - выявление более активных соединенийо Получение ведут реакцией этил-3-(2,2-диметилгидраэино)пропионата с этилом йодистого в этаноле о Смесь нагревают в атмосфере азота Выход 83,2%.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, их солям и сольватам, которые являются промежуточными соединениями для получения лекарственных средств. .

Изобретение относится к области синтеза аналогов камптотецина из 2'-амино-5'-гидроксипропиофенона, соответствующего АВ-кольцевой части структуры СРТ и трициклического кетона, превращающегося в CDE-кольцевую часть в структуре СРТ.

Изобретение относится к способу получения 2-аминобензофенонов, которые являются промежуточными соединениями при получении восстанавливающих холестерин агентов, являющихся агентами для лечения психических расстройств, и противовоспалительными агентами.

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения нового полифункционального соединения, производного салицилового альдегида - 6,6-N,N-диметиламинометил-1-оксибензальдегида, которое может найти применение в качестве отвердителя эпоксидных смол, в качестве базового вещества для синтеза нового класса органических соединений.

Изобретение относится к области органической химии, в частности к новому пути синтеза 2,7-бис[2-Диэтиламино/этокси]флуоренона дигидрохлорида I, являющемуся индуктором эндогенного интерферона, обладающим противовирусным действием [1] Известен [2] способ получения 2,7-бис[2-(Диэтиламино)этокси]флуоренона дигидрохлорида [1] заключающийся в сульфировании флуорена (II) 10-ным олеумом до смеси, содержащей 86 27-дисульфокислоты флуорена (III) и 7 oC 12 2-сульфокислоты флуорена (IV), выделяемых в виде натриевых солей, с последующей очисткой сульфосмеси от монозамещенного перекристаллизацией из воды.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 1,4-дигидрокси-5,8-бис{ { 2-[(2-гидроксилэтил)амино] этил} амино}- антрахинона, который применяется в качестве промежуточного продукта для получения катионных красителей и для синтеза веществ, проявляющих противоопухолевую активность.
Изобретение относится к области фармацевтики. .

Изобретение относится к соединениям формулы I, а также к их физиологически приемлемым солям где: Х означает NH; R1 означает (С 1-С6)-алкил; R2 означает ОН; R2' означает Н; R5' означает (С1-С6)-алкилен-O-S(O) 2-R6; R3, R3', R4, R4' и R5 независимо друг от друга означают Н, ОН, (С1-С6)-алкилен-O-S(O) р-R6, O-(СН2)m-фенил; причем по меньшей мере один из радикалов R3, R3', R4, R4' и R5 имеет значение -O-(СН2)m-фенил; R6 означает ОН; m=1; р=2.
Наверх