Инъектор для введения лекарственных средств
Владельцы патента RU 2457868:
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения и социального развития РФ (ФГБУ МРНЦ Минздравсоцразвития России) (RU)
Изобретение относится к медико-биологической технике, обеспечивает непрерывное равномерное введение микродоз лекарственных средств локально или в сосудистое русло лабораторным животным при проведении фотодинамической терапии. Оно содержит шприц, соединенный через катетер с пункционной иглой, элетромеханический привод, регулятор напряжения питания привода и генератор излучения. Привод имеет электрический двигатель, понижающий редуктор, на выходном валу которого установлен диск-эксцентрик, сопряженный со штоком шприца. Световод от генератора излучения посредством камеры облучения соединен с катетером и пункционной иглой. 1 ил., 3 табл.
Предлагаемое изобретение относится к медико-биологической технике, обеспечивает непрерывное равномерное введение микродоз лекарственных средств ФС (фотосенсибилизаторов) лабораторным животным при проведении фотодинамической терапии (ФДТ).
При проведении экспериментальных исследований на модельных опухолях животных большинство ФС вводят струйно через шприц. Однако большинство экспериментальных методов исследования эффектов ФДТ требуют медленного и непрерывного введения препаратов. Такое введение препарата вручную через шприц крайне затруднительно, а порой и невозможно. Недостаток обычного струйного введения ФС заключается в том, что введенные препараты быстро вступают в комплексообразование с белками крови, что затрудняет продвижение и накопление препарата непосредственно в опухоли. Аналогичная ситуация наблюдается при внутрибрюшинном введении ФС. Причем ФС накапливаются в печени, почках кишечнике, легких, сердце и оседают на стенках сосудов. Установлено также, что после проведения фотодинамической терапии (ФДТ) 20% «Фотосенса» от общего количества введенного препарата остается в органах и тканях. В течение 2-9 месяцев сохраняется фотоэффект, который проявляется в виде гиперемии, светочувствительности, светобоязни.
Препараты выводятся из нормальных тканей в течение длительного времени, а их активация дневным светом может привести к системному токсическому действию.
Предлагаемое приспособление позволит более корректно проводить научные исследования на мелких животных с перевитым лейкозом Р388, расширит возможности и увеличит свободу действий экспериментатора (вводить препараты на фоне облучения либо внутривенно одновременно с облучением со скоростью 0,5 мкл/мин, что позволит снизить фототоксичность). В дальнейшем инъектор может быть использован в клинических условиях при лечебных или диагностических процедурах (ФДТ и ФДД).
В клинической практике в основном широко применяется внутривенное введение лекарственных средств струйно с помощью шприца или капельно, используя для этого обычные капельницы. Режим ее работы устанавливают «на глазок» специальным зажимом, задавая определенный временной интервал следования между каплями. Зажим размещен на гибком шланге, соединяющем капельницу с баллоном для лекарственного средства. Недостатки такого способа введения - высокая скорость введения препарата Известно устройство «ГИДРАВЛИЧЕСКИЙ ИНЪЕКТОР И.А.ХАНИНА» по патенту РФ №1474941 для парентерального введения жидких лекарственных препаратов в организм и механического прокола тканей. Оно содержит подпружиненную гильзу, поршень со штоком, шприц, два обратных клапана и автономный пружинно-гидравлический усилитель, совмещенный с приспособлением для взведения, исполнительный блок и блок гидроавтоматики, расположенные под углом друг к другу и связанные переходником. Второй блок имеет два подпружиненных ступенчатых поршня, образующих вместе с корпусом два редуктора, выходные полости редукторов магистралями связаны с подпоршневой полостью первого блока, а входные - с гидроусилителем и при этом сообщаются между собой посредством закрепленного на корпусе осевого полого плунжера с боковым отверстием.
Недостатками рассматриваемого устройства являются весьма сложное конструктивное решение и отсутствие возможности непрерывного медленного введения жидких лекарственных препаратов.
Известно устройство «УНИВЕРСАЛЬНЫЙ ИНЪЕКТОР» по патенту РФ №2111019 для введения жидких концентрированных лекарственных препаратов, требующих точной дозировки, и может быть использовано преимущественно больными-диабетиками для самостоятельного выполнения ежедневных инъекций инсулина. Инъектор включает механизм дозировки, содержащий реечный механизм со смотровой линзой с троекратным увеличением и со шкалой установки дозы в стандартных единицах от 0 до 16.
Недостатком инъектора является его функциональное ограничение несмотря на то, что обеспечивается точная дозировка разового введения лекарственных препаратов. Более того, рассматриваемое устройство не обеспечивает возможности медленного непрерывного введения жидких лекарственных препаратов.
Известно устройство «ИНЪЕКТОР» по патенту РФ №2121372, предназначенное для индивидуальных инъекций лекарственных препаратов. Инъектор содержит корпус, резервуар с лекарственным средством, регулируемый упор, пружину, иглодержатель с иглой, защитные колпачки и ряд фиксаторов. Изобретение позволяет уменьшить трудоемкость изготовления устройства за счет использования унифицированных игл.
Основной недостаток устройства заключаются в отсутствии возможности непрерывного медленного введения жидких лекарственных препаратов в микродозах.
Прототипом заявляемого изобретения является устройство «ИНЪЕКТОР» по патенту РФ №2234882 для струйного введения порции лекарственных препаратов в ткани (внутримышечное введение). Инъектор содержит механический дозатор, имеющий рычажный привод, цилиндрический корпус и шток с шаговой насечкой на нем. Шток связан с помощью упора с толкателем поршня рабочего инъектора. Устройство снабжено общим кожухом. Инъектор имеет простую конструкцию, удобную в эксплуатации и существенно снижает трудозатраты.
Основные недостатки, как и у всех ранее представленных инъекторов, - это отсутствие возможности внутривенного медленного, непрерывного введения жидких лекарственных препаратов ФС в микродозах для ФДТ в объеме 0,3 мкл/мин (3-4 капли в минуту), поскольку моделировать медленное введение препарата животным вручную через шприц невозможно и невозможно использовать известные устройства в лабораторных условиях применительно к мелким животным.
Следует иметь в виду, что в зависимости от дозы и мощности волновой энергии процедуры могут быть либо длительными, либо малодоступными в техническом обеспечении. Чрезмерно малые дозы обычно недостаточны для активации процесса фотосенсибилизации, а большие дозы светового воздействия приводят к утрате свойств ФС. Однако ФС можно активировать светом одной длины волны одномоментно с его введением в кровеносный сосуд мелких лабораторных животных, что позволит увеличить резистентность организма и в свою очередь повысить эффективность фотодинамической терапии и исключить проявление указанных выше нежелательных эффектов.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в создании устройства для ФДТ с непрерывным дозированным введением лекарственного ФС-препарата (на фоне либо с последующим облучением) мелким лабораторным животным с перевитым лейкозом Р388. Более того, дозированное введение ФС обеспечивает возможность изучения биологических и физических свойств новых ФС и других веществ, необходимых для диагностики и лечении больных. Скорость введения препарата для различных лабораторных животных осуществляют в диапазоне 0,3 мкл/мин (3-4 капли в минуту) и более в зависимости от диаметра иглы.
Сущность изобретения заключается в том, что в устройство, содержащее шприц с иглой для введения лекарственного средства, введены электромеханический привод и генератор излучения. При этом привод имеет электрический двигатель, понижающий редуктор, на выходном валу которого установлен сменный диск-эксцентрик. Электрический двигатель может быть переменного, или постоянного, или импульсного тока и с дискретным управлением. Диск-эксцентрик через поршень-толкатель сопряжен со штоком шприца. Шприц через катетер соединен с пункционной иглой. Световод от генератора излучения через камеру облучения соединен с катетером и пункционной иглой. Для более точной настройки подачи лекарственного средства имеется регулятор напряжения питания электрического двигателя.
Перечень фигур
Фиг.1 - блок-схема инъектора: 1 - электрический двигатель, 2 - понижающий редуктор, 3 - сменный диск-эксцентрик, 4 - поршень-толкатель, 5 - штоком шприца, 6 - катетер, 7 - пункционная игла, 8 - световод, 9 - генератор излучения, 10 - камера облучения, 11 - регулятор напряжения питания электрического двигателя.
Описание инъектора для введения лекарственных средств.
Необходимость дозированного введения лекарственного препарата при фотодинамической терапии обусловливает создание специфических технических средств. К такому средству относится предлагаемый инъектор. Его основными элементами являются электромеханический привод и генератор излучения. Причем привод имеет электрический двигатель (1) постоянного или переменного тока. Также может быть использован электродвигатель с цифровым управлением. У стандартных электрических двигателей выходной вал, как правило, имеет большую скорость вращения. Поэтому для ее уменьшения используют понижающий редуктор (2). Для преобразования вращательного движения в поступательное на валу редуктора установлен диск-эксцентрик (3) с переменной величиной радиуса от Rmin до Rmax. Диск-эксцентрик через поршень-толкатель (4) сопряжен со штоком шприца (5). Шприц через катетер (6) соединен с пункционной иглой (7), которую вводят в сосуд исследуемого лабораторного животного. В узел камеры облучения (10) - место соединения катетера (6) с пункционной иглой (7) введен световод (8) от генератора лазерного излучения (9), работающего в инфракрасном диапазоне 0,89 нм и красном 0,63-0,68 нм. Для более точной настройки подачи лекарственного средства имеется регулятор напряжения питания электрического двигателя (11).
Принцип действия инъектора для введения лекарственного препарата.
Основная функция рассматриваемого инъектора направлена на создание возможности дозированного введения лекарственного средства в сосудистое русло за счет управления числом оборотов выходного вала редуктора до скорости 1 оборот в час. Вращение диска-эксцентрика (3) обеспечивает непрерывную равномерную подачу в сосудистое русло микродоз лекарственного препарата. Скорость, объем, время введения препарата определяется формой сменного диска-эксцентрика. При этом минимальная скорость подачи препарата соответствует 0,3 мкл/мин (3-4 капли в минуту), максимальная скорость 28-30 мкл/мин, время введения необходимой дозы препарата от 1 мин до 55 мин и объема 0,01-1,0 мл.
а) Подготовка инъектора к работе.
Сменный диск-эксцентрик (3) устанавливают так, чтобы точка сопряжения с поршнем-толкателем (4) соответствовала Rmin. Сменный диск-эксцентрик (3), установленный на выходной вал редуктора (2), обеспечивает равномерное введение необходимого объема препарата в течение заданного времени. Применяя диски различных конфигураций, можно изменять: 1 - объем вводимого препарата, 2 - время введения, 3 - скорость введения. Для более тонкой настройки скорости введения препарата используют регулятор напряжения питания электрического двигателя (11).
Время инъекции задается углом поворота диска. Объем вводимого препарата определяется равномерным увеличением переменного радиуса диска-эксцентрика (3). После включения инъектора процесс протекает автоматически.
б) Работа инъектора.
Инъектор работает следующим образом. Шприц (5) и катетер (6) заполняют препаратом. Иглу (7), которую в зависимости от поставленной цели можно менять, вводят в кровеносный сосуд. После этого подают питание на электрический двигатель (1) инъектора и генератор излучения (9). Таким образом, происходит введение в сосудистое русло препарата «Фотосенс» (производства ГНЦ «НИОПИК»), облученного световым или лазерным источником излучения с длиной волны 680 нм. Следует отметить, что активированный препарат не оседает на стенках кровеносных сосудов, а током крови доставляется к месту расположения опухоли.
Данная система позволяет изменять время введения необходимой дозы и объема (0,01-1,0 мл) препарата от 1 мин до 55 мин (со скоростью 3-4 капли в минуту). Время поворота диска на 1 град. - 10 сек. Объем вводимого препарата определяется формой сменного диска-эксцентрика: V=0,25πD2L, (R max - R min)=L, где L - ход поршня шприца, D - внутренний диаметр шприца, υ=V/t - скорость введения препарата.
в) Использование инъектора в лабораторной практике и полученные результаты.
При исследовании влияния метаболических процессов на состояние «Фотосенса» сравнивали спектры растворов in vivo в плазме, сыворотке крови и моче крыс Вистар без воздействия и при воздействии препарата.
Было отмечено, что в биологических средах сохраняются основные особенности поглощения «Фотосенса» в физиологическом растворе. Более существенным оказался факт появления длинноволновой полосы поглощения в области 850 нм, которая отсутствует в физиологическом растворе. Это можно объяснить по-разному. К индивидуальным особенностям поглощения «Фотосенса» (680 нм) в биологических средах следует отнести регистрацию слабоинтенсивного длинноволнового фрагмента спектра в области 720 нм. Аналогичное наблюдение проявляется при больших концентрациях 2% «Фотосенса» в физическом растворе. Полученные результаты позволили сделать заключение о том, что для достижения положительного эффекта ФТД требуется либо использование источников с различными длинами волн, в данном случае 720 и 850 нм, либо активировать вводимый препарат излучением с длиной волны 680 нм.
Доказательство достижения технического результата.
Отличительная особенность изобретения заключается в создании возможности исследования биологических и физических свойств ФС за счет дозированной подачи препарата в активированных дозах, что позволяет обеспечить равномерное поступление и распределение ФС в кровяном русле и более полное насыщение опухоли.
Пример 1
Основным способом доставки ФС в организм лабораторного животного является внутривенное или внутрибрюшинное введение препарата. Вследствие высокого сродства ФС ко многим биотканям даже при некоторой селективности накопления в опухолевых образованиях значительная его часть распределяется по организму и со временем будет утилизировано или выведено с мочой.
Биологические свойства ФС, связанные с динамикой выведения препарата из организма, исследовалась на 15 крысах: 5 контрольное наблюдение (без введения «Фотосенса»), 5 здоровых и 5 животных с опухолью при внутривенном введении препарата в рекомендованной дозе 5 мг/кг. Эксперимент повторяли на 20 беспородных и гибридных мышах при внутрибрюшинном введении в восьмикратной дозе. Изучали выведение ФС с мочой животных через каждые 24 часа. Концентрация ФС определялась методами абсорбционной спектроскопии. Как выяснилось, за сутки с мочой выводится разное количество препарата. Полученные результаты приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | ||||||
| Выведение ФС с мочой за 24 часа из организма крыс | ||||||
| Группа | номер животного | Масса животного | Введение ФС, мл | Выведение ФС, мл | Остаток Мл | Удельное выведение мл/г |
| Контроль | 1 | 250 | 7,50 | 0,225 | 7,28 | 0,0009 |
| 2 | 220 | 6,60 | 0,070 | 6,53 | 0,000318 | |
| 3 | 280 | 8,40 | 0,099 | 8,30 | 0,000354 | |
| 4 | 270 | 8,10 | 0,092 | 8,01 | 0,000341 | |
| 5 | 190 | 5,70 | 0,062 | 5,64 | 0,000326 | |
| Среднее | по группе | 242±37 | 7,26±1,1 | 0,11±0,07 | 7,15±1,09 | 0,000448±0,000253 |
| перевита | 1 | 260 | 7,80 | 0,082 | 7,72 | 0,000315 |
| саркома | 2 | 250 | 7,50 | 0,047 | 7,45 | 0,000188 |
| M-1 | 3 | 280 | 8,40 | 0,038 | 8,36 | 0,000136 |
| 4 | 200 | 6,00 | 0,050 | 5,95 | 0,00025 | |
| 5 | 290 | 8,70 | 0,201 | 8,50 | 0,000693 | |
| Среднее | по группе | 256±35 | 7,68±1,05 | 0,0836±0,07 | 7,60±1,02 | 0,000316±0,000221 |
Представленные в таблице 1 данные свидетельствуют о низкой эффективности использования рассчитанной дозы ФС для лечения саркомы M1, привитой в мягкие ткани бедра. При обычных способах его введения (внутривенном и внутрибрюшинном) необходимо время для накопления препарата. За это время часть препарата поступает в опухоль, а часть оседает в органах и на стенках кровеносных сосудов, что было выявлено при вскрытии. На 25-е сутки после внутривенного и внутрибрюшинного введения была выделена нормальная ткань, содержащая ФС, и помещена в формамид. Через одни сутки формамид приобрел окраску ФС. Наши исследования показали, что содержание ФС в ткани составляет около 20%.
Пример 2
В рассматриваемом примере представляется возможным оценить эффективность ФДТ при различных способах введения препарата. В результате проведенных исследований получены данные (см. таблицу 2), свидетельствующие о существенном различии реакции опухоли на воздействие ФС при внутривенном, внутрибрюшинном и локальном введении препарата. Анализ полученных данных позволяет сделать выбор в пользу локального введения препарата непосредственно в опухоль.
| Таблица 2 | ||||||
| Влияние ФДТ на рост перевивной опухоли Саркомы M1 у крыс Вистар при различных способах введения фотосенсибилизатора «Фотосенс». | ||||||
| Группа/способ | n | Сутки после перевивки - объем опухоли (см3) | ||||
| введения | 14 | 20 | 23 | 28 | 35 | |
| Контроль | 5 | 0,19±0,07 | 0,22±0,13 | 0,43±0,31 | 0,63±0,35 | 1,77±0,89 |
| «Фотосенс» (0,2% р-р) | ||||||
| Локальное | 5 | 0,17±0,07 | 0,17±0,13 | 0,15±0,14 | 0,29±0,29 | 0,82±0,82 |
| Внутрибрюшинное | 11 | 0,3±0,05 | 1,1±0,1 | 1,5±0,43 | 2,9±1,1 | 8,6±4,7 |
| Внутривенное | 10 | 0,4±0,04 | 1,3±0,1 | 1,6±0,3 | 7,7±0,9 | 11,9±1,3 |
В дальнейших экспериментах по эффективности ФДТ наше утверждение было подтверждено тем, что даже при небольшой концентрации ФС при струйном внутривенном введении препарата отмечается стремительный рост опухолей, превышающий в несколько раз таковой показатель при локальном введении. Полученный факт объясняется высокой скоростью комплексообразования в сосудах, задержкой поступления и накопления ФС в опухолевой ткани. В то же время при локальном медленном подведении препарата непосредственно в опухоль снижаются темпы ее роста и увеличивается продолжительность жизни опытных животных [Lagoda T.S., Kaplan M.A., Zhavoronkov Z., et. al. Systems Approach to Optimisation of the Regimen of Photodynamic Therapy of Solid Sarcoma M-1 Using the "Fotosens" Preparation es Example. Journal of Russian Laser Research, 2001. P.488-505, New York, Kluwer Academic; Лагода Т.С., Каплан М.А., Бондарь A.M. и др. Оптимизация терапии солидной саркомы M-1 на примере применения препарата «Фотосенс» // Вопросы онкологии // - С.-П. - 2005 г. - №1. - С.300-312].
Пример 3
С целью анализа возможных механизмов туморотропной активности «Фотосенса» (с тем, чтобы в дальнейшем перейти к системному заболеванию - лейкоз) без светового облучения мы тестировали цитостимулирующее действие фотосенсибилизатора на модели лучевого поражения и восстановления гемопоэза. Фотосенсибилизатор старались вводить при скорости 0,3 мкл/мин. Из данных, представленных в табл.3, следует, что «Фотосенс» имеет противолучевую активность, что выражается, в достоверном увеличении клеток костного мозга у подопытных мышей, а также в увеличении выхода селезеночных эндоколоний при дозе препарата 20 мг/кг. Статистически значимая стимуляция восстановления гемопоэза наблюдается вплоть до дозы 2,5 мг/кг.
| Таблица 3 | ||||
| Модифицирующее влияние «Фотосенса» на показатели кроветворения у гибридных мышей (СВА × C57B16)F1 | ||||
| n | Клеточность (106/бедро) | костного мозга | КОЭс, | |
| группы | 3 сут | 8 сут | 8 сут | |
| контроль | 13 | 3,32±0,23 | 7,60±0,83 | 8,1±2,0 |
| ФС, 20 мг/кг за 24 час до | 11 | 2,54±0,24*+ | 10,78±1,71 | 10,7±2,7 |
| облучения | ||||
| ФС, 20 мг/кг за 1,5-2 час до | 9 | 3,65±0,46 | 15,23±1,20*+ | 19,9±3,8*+ |
| облучения | ||||
| ФС, 10 мг/кг за 1,5-2 час до | 12 | - | l6,31±2,10*+ | 10,0±2,2 |
| облучения | ||||
| ФС, 5 мг/кг за 1,5-2 час до | 11 | - | 13,03±1,96*+ | 8,7±2,5 |
| облучения | ||||
| ФС, 2,5 мг/кг за 1,5-2 час до | 8 | - | 11,29±1,14*+ | 8,7±2,4 |
| облучения |
Предложенный инъектор для введения фотосенсибилизатора мелким лабораторным животным при одновременном облучении световым или лазерным излучением отличается простотой в исполнении. Наличие сменных дисков-экцентриков и регулятора напряжения привода позволяет менять время введения, объемную точность вводимого препарата и тем самым способствовать снижению фототоксичности здоровых тканей при проведении фотодинамической терапии. Такой подход дает возможность проведения испытаний новых «фотосенсибилизаторов» в лабораторных условиях и разработать методические подходы, пригодные для использования в клинической практике для лечения больных со злокачественными новообразованиями.
Инъектор для введения лекарственных средств, содержащий привод, шприц, соединенный через катетер с пункционной иглой, отличающийся тем, что в него введены электромеханический привод, регулятор напряжения питания привода и генератор излучения, при этом привод имеет электрический двигатель, понижающий редуктор, на выходном валу которого установлен диск-эксцентрик, сопряженный со штоком шприца, световод от генератора излучения посредством камеры облучения соединен с катетером и пункционной иглой.
