Способ выделения щелочно-металлических солей 7-/2"- тиенилацетамидо/-цефалоспорановой кислоты

 

(""> 439989

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Н РАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Зависимый от патента— (22) Заявлено 24.12.71 (21) 1730460/23-4 (32) Приоритет 24.12.70 (31) 01383 (33) США

Опубликовано 15.08.74. Бюллетень ¹ 30

Дата опубликования описания 19.05.75 (51) М.Кл. С 07d 99/24

Государственный комитет

Совета Министров СССР ве делам изаоретений и открытии (53) УДК 547 86 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ральф Роберт Пфейфер (США) и Кю Сянг Янг (KHP) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (США) «

° ) е «1= 1 (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ЩЕЛОЧНО-МЕТАЛЛИЧЕСКИХ

СОЛЕЙ 7-(2 -ТИЕНИЛАЦЕТАМИДО)-ЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ

КИСЛОТЫ

1 s,Н „COh Í

0 С1!. ОСО(.Нз OON

1

Изобретение относится к улучшенному способу выделения солей 7- (2 -тиенилацетамидо) -цефалоспорановой кислоты (цефалетина), которые имеют применение в фармацевтической промышленнссти.

Обычно соль щелочного металла цефалетина выделяют из водных растворов путем добавления к этому водному раствору большого объема органического растворителя, смешивающегося с водой, например изопропанола, что приводит к осаждению соли цефалетина.

Однако, полученная таким образом соль цефалетина содержит некоторое количество примесей, придающих желтую окраску фармацевтическим водным растворам этой соли.

Точная природа этих примесей ие известна, но есть предположение, что этими примесями явля.ется поликарбоновые кислоты, которые могут осаждаться вместе с протамином.

С цельно повышения качества выделяемых солей цефалети на, предлагается высаживать соли цефалетина из водных растворсв с помощью солей щелочных металлов.

Полученные при этом соли обладают улучшенными фармацевтическими свойствами, поповышенной устойчивостью и не имеют примесей, окрашива|ощих фармацевтические растворы.

Предлагаемый способ выделения солей

7- (2 -тиенилацетамидо) -цефялоспорановой кислоты общей формулы где М вЂ” катион щелочного металла, например натрия, калия, лития заключается в том, что водный раствор

15 соответствующей соли цефалетина подвергают обработке нетоксичной солью щелочного металла. При этом высаживается соль цефалетина, а окрашивающие примеси оста1отся в растворе. Ооычио используют отиосителыно

20 Kali!!ekITpnðîâàêíûé водный раствор соли цефалетиия, что позволяет избирательно высадить соль цефалетина, оставив примеси в раствор". Концентрация солей цсфял типа в водных растворах не являетси однако крити25 ческой. Нижний ее предел зависит от желаемого практического выхода соли, я верхний — представляет собой концентрацию, при которой соль цефалетина находитсч в насыщенном состоянии при температуре обрабатызО вавмого раствора. Например, при 25 С нат439989

3 риевая соль цефалетина образует насыщенный,раствор при содержании примерно

230 — 250 мл .на 1 мл .воды. Для получения лучших результатов обычно рекомендуется применять водные растворы, содержащие не менее 10 вес. о/о соли цефалетина.

В качестве соли щелочного металла можНо применять любую нетоксичную соль.

Обычно рекомендуется применять соль щелочного металла, значение рКа которой составляет менее 5. В качестве солей щелочного металла рекомендуется применять соли щелочных металлов органических карбоновых кислот, например, уксусной, лимонной, молочной, малеиновои, фумаровой, глюконовой и глутаровой кислот. Мажино применять также соли щелочных металлов муравьиной кислоты, если затем принять меры к удалению побочной муравьиной кислоты из выделенной соли щелочного металла цефалетина. Можно также применять галогениды щелочных металлов, например, бромиды щелочных металлов, хотя применение та ких галогенидов не рекомендуется, поскольку их концентрирова1нные растворы могут вызвать коррозию аппаратуры. Обычно рекомендуется, чтобы катион щелочного металла соответствовал катиону соли цефалетина во избежании введения в систему посторонних катионов.

Конечно желательно использовать подходящие количества солей щелочных металлов с целью осаждения всего цефалетина из раствора. Для этой цели рекомендуется использовать соль щелочного .металла в количествах, находящихся в интервале от 0,5 до

8,0 вес. ч. на 1 вес. ч. соли цефалетина, содержащейся йся в вод нам р аствор е. Однако, можно использовать и избыток соли щелочного металла, хотя нежелательно применять избыточное количество, так как это приводит к образова|нию насыщенного раствора соли щелочного металла в водном растворе.

Соль щелочного металла можно добавлять к водному раствору, соли цефалетина в любом виде. Например, можно применять соль в твердом состоянии или в виде концентрированного раствора, наорямер, в воде ил и в низшем алканоле (в эта ноле, изопропа ноле, бутаноле и т. п.). Во избежании разбавления водой, способствующего снижению выхода, а также с целью созда пня чистых и стерильных условий при фильтровании соль щелочного металла,,доба|вляемую к избирательно осажденной соли цефалетина, можно применять в виде раствора в алканоле, Например, рекомендуется применять раствор соли щелочного металла в алканоле, содержащем

20 — 60 вес. о/О соли щелочного металла.

После добавления соли щелочного металла получают осадок соли цефалети на, который можно отделить от водной маточной жидкости, содержащей окрашивающие примеси, остающиеся в растворе, известными способами, например, фильтрованием и/или центрифугированием.

=e

50 г

G0

4

Выход продукта составляет 80 — 90 /о, с пониженным количеством примесей. Кроме того, продукт обладает значительно улучшенной стойкостью по отношению к об разованию ноевых количеств примесей при хра нении в водном растворе.

Пример 1. Натриевую, соль цефалетина с содержа пнем примесей 18 мл!г, растворяют в воде с образованием раствора, содержащего 100 г соли на 400 мл воды. Полученный раствор представляет собой прозрачную жидкость желтого цвета.

К этому раствору добавляют 100 г измельченного хлористого натрия. Распвор перемешивают и наблюдают кристаллизацию после завершения добавления хлористого натрия.

Полученную суспензию затем выдерживают в течение 30 мин, что обеспечивает полное растворвние хлористого натрия.

Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промывают водным этанолом. Продукт, представляющий собой натриевую соль цефалетина, высушивают под вакуумом в течение нескольких часов, после чего, как было найдено, содержание примесей составляет 2,0 мг/г. Выход 90О/о.

Образец из 100 г очищенной натриевой соли цефалети на затем уплотняют обработкой 15 мл воды с образованием пасты, которуго высушивают при комнатной температуре в течение 10 — 15 час.

Уплотненный материал измельчают и просеивают через сито с размерами отверстий

30 меш. Анализ подсказывает, что не происходит значительных изменений со держания примесей при дополнительной обработке водой.

П р и,м е р 2. 100 г натриевой соли цефалетвна с содержанием примесей 18,0 мг/г растворяют в 400 мл воды, что приводит к образованию желтого, раствора.

Загем к водному раствору натриевой соли цефалетина добавляют 55 вес. /о лактата натрия. После добавления 100 г раствора начинается образование осадка. Затем кристаллы натриевой соли цефалетина отделяют и промьгвают по методике, описанной в примере 1. Содержание примесей составляет

3,0 мг/г.

Пример 3. Этот пример показывает улучшенную стойкость соли цефалетина, обработа нной по этому способу, Ilo сравнению с солью, извлеченной с применелием изопропанола.

Для определения стойкости продукта образцы натриввой соли цефалети на из влекают лактатом натрия по методике, описанной в примере 2, и образцы извлекают с применением изопропанола. Оба эти образца растворяют в стерильной ваде и выдерживают в течение 48 час либо при 25, либо при 5 С.

Выдерживание про водят при двух ко нцентрациях натриевой соли цефалетина, а именно при 0,54 М, т. е. при концентрации, соответствующей условиям ампульного раствора (например, 1 r соли в 4 мл разбавителя) и при

439989

5 концентрации 0,01 М (т. е. при концентрации, соответствующей условиям внутривенного влввания), т. е. 4 r соли в 1000 мл разбавителя).

Для каждого примера определяют содержа ние примесей посредством нефелометрического анализа с применением протамина. По этому способу примеси осаждают из раствора соли цефалетина добавлением протамина.

Мутность раствора затем сравнивают с мутностью, полученной подобным образом из растворов солей цефалетина, содержащих известные количества примесей. В опыте, используемом в данном примере, 0,5 мл 0,1% раствора протаминсульфата медленно доба вляют с контролируемой скоростью к испытуемому 0,005 М раствору соли цефалетина и

0,01 М раствору фосфата натрия при рН 7,0 и определяют степень мутности раствора известными способами.

Результаты опытов по выдерживанию приведены в таблице.

Температура, о

Концентрация, м гиг примесен на r натрисвой соли цеф алгети на

Время, час

Высаживающий агент рН

0,54

Изопропанол

0,54

Лактат натрия в этаноле

0,54

Изопропапол

0.54

Лактат натрия в этаноле

Изопропанол

0,01

0,01

Лактат натрия в этаноле

0,01

Изопропанол

0,01

Лагктат натрия в этаноле

Как видно из таблицы, предлагаемый способ обеспечивает получение соли цефалетина с улучшенной стойкостью, особенно в том случае, если водный раствор соли хранить в холодильнике (т. е. при 5 С).

П.р и м е р 4. Калиевую соль цефалетина с содержанием примесей 15 мг/г растворяют в воде с образованием раствора, содержащего

25 вес. % соли цеф а летии а.

К этому раствору добавляют примерно

85 г кристаллов лактата калия. Полученную

6

24

48

6

24

48

6

24

48

0 б

48

6

24

48

6

24

48

0 б

24

48

0 б

24

5,2

4,9

4,85

4,65

5,4

4,9

4,8

4,6

5,25

5,2

5,4

5,25

5,35

5,1

4,7

4,5

4,5

5,4

4,6

4,4

4,4

5,1

4,95

4,85

4,75

5,1

5,1

4,85

4,75

7,72! 5,93

l7,12

38,06

1,05

4,29

12,60

25,93

7,54

10,71

11,18

12,60

1,05

1,83

1,81

2,07

7,83

14,86

35,93

61,29

1,21

4,33

6,76

52,83

7,60

10,86! 0,59

11,16

1,19

1,24

1,43

1,52

6 соль, перемешивают в течение 10 мин, а затем выдерживают до дол ного растворения лактата калия.

Затем кристаллы, образующиеся в водном растворе, отделяют фильтрованием и промывают водным этанолом. Продукт обрабатывают под вакуумом и получают калиевую соль цефалетина, содержащую 3,0 мг/г примесей.

Пример 5. К раствору, со держащему

26 вес. о о натриевой соли цефалети на в воде, добавляют 106 r ацетата натрия,в виде насыщен ного водного раствора ацетата натрия.

Затем кристаллы натриевой соли цефалетина, образующиеся в результате добавления ацетата натрия, выделяют по методике, описали ной в примере 1, промывают и высушивают. Полученная натриевая соль цефалетина содержит значительно меньшее количество примесей.

Пример 6. Методику примера 5 повторяют за исключением того, .:то добавляют цитрат натрия. Натриевая соль цефалетина, как было найдено, содержит значительно меныпее количество примесей.

Предмет изобрстения

1. Способ выделения щелочно-металлических солей 7- (2 -тиенилацетами до) -цефалоспорановой кислоты путем вь|сажива ния из водного раствора и отделением образующего при этом осадка известными приемами, отличающийся тем, что, с целью повышения качества продуктов, к водному раствору указанной соли добавляют нетоксичную соль щелочного металла.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют нетоксичную соль, в которой щелочной металл соответствует щелочному металлу соли цефалоспора новой кислоты, например натрию.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют нетоксичную соль, выбранную пз группы, содержащей галогенид щелочного металла и соль щелочного металла органической карболовой кислоты, например, лактат натрия.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что применяют нетоксичную соль щелочного металла, з начение рКа которой составляет менее 5.

5. Способ по пп. 1 — 4, отличающийся тем, что используют нетоксичную соль в количествах от 0,5 до 8,0 вес. ч. на 1 вес. ч. соли цефалоспорановой кислоты в водном растворе.

6. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся тем, что используют нетоксичную соль щелоч ного металла в виде концентрированного раствора в растворителе.

7. Способ по п. 6, отличающийся тем, что используют растворитель выбранный из группы, содержащей воду, алканол или их смесь.

8. Способ по пп. 6 — 7, отличающийся тем, что используют концентрированный водный

439989

Составитель С. Полякова

Редактор Т. Девятко Техред Г. Васильева Корректоры: Л. Царькова и Т. Гревцова

Заказ 79! Изд. № 1999 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьпий

Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5

МОТ, Загорский цех

7 раствор, содержащий 20 — 60 вес. /о нетоксичной соли.

9. Способ по пп. 1 — 8, от ичающийся тем, что используют водный раствор, содержащий не менее 10 .вес.. % соли цефалоспорановой кислоты.

10. Способ по пп. 1 — 9, отличающийся тем, что концентрация соли цефалетина в водном растворе составляет величину от 10 вес. /а до .концентрации насыщен ного раствора.