Cd19-связывающие средства и их применение

Изобретение раскрывает CD19-связывающие средства, представляющие антитело или антигенсвязывающий фрагмент, включающие аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, которые связываются с человеческим CD19 с константой диссоциации, равной или меньшей 1×10-7М. Аминокислотные последовательности представлены в описании. Раскрыты нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую и/или легкую цепь антитела или антигенсвязывающего фрагмента, и конъюгат лиганд-лекарственное соединение или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для лечения CD19-ассоциированного нарушения у субъекта-млекопитающего, выбранного из группы, включающей CD19-экспрессирующий рак, хронический лейкоз, В-клеточную лимфому, множественную миелому и ряд других онкозаболеваний. Конъюгат для лечения нарушения у субъекта-млекопитающего используют в эффективном количестве. Использование предлагаемых антител или конъюгата позволит повысить выживаемость пациентов с раковыми опухолями, экспрессирующими CD19, а также при лечении иммунопатологического заболевания. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 26 ил., 8 пр.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые специфично связываются с человеческим CD19 и включают аминокислотную последовательность вариабельной области тяжелой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичную консенсусной последовательности SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 28, SEQ ID NO: 32 или SEQ ID NO: 33; и аминокислотную последовательность вариабельной области легкой цепи, по меньшей мере, на 90% идентичную консенсусной последовательности SEQ ID NO: 30, SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 34 или SEQ ID NO: 35, при этом антитело или антигенсвязывающий фрагмент связываются с CD19 с константой диссоциации, равной или меньшей чем 1×10-7 М.

2. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность (а) CDR1 (SEQ ID NO: 46), CDR2 (SEQ ID NO: 47) или CDR3 (SEQ ID NO: 48).

3. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность (а) CDR1 (SEQ ID NO: 49), CDR2 (SEQ ID NO: 50) или CDR3 (SEQ ID NO: 51).

4. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где консенсусная аминокислотная последовательность вариабельной области тяжелой цепи по меньшей мере на 90% идентична последовательности SEQ ID NO: 29.

5. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.3, где консенсусная аминокислотная последовательность вариабельной области легкой цепи по меньшей мере на 90% идентична последовательности SEQ ID NO: 30.

6. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область тяжелой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9.

7. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

8. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.6, где вариабельная область легкой цепи включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

9. Антитело по п.1, включающее константную область IgG человека.

10. Антитело по п.3, включающее константную область IgG человека.

11. Антитело по п.9, в котором изотипом константной области IgG является IgG1, IgG2 или IgG1V1.

12. Антитело по п.10, в котором изотипом константной области IgG является IgG1, IgG2 или IgG1V1.

13. Антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-12, где антитело является конъюгированным.

14. Нуклеиновая кислота, кодирующая тяжелую цепь и/или легкую цепь антитела или антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-11.

15. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение для лечения CD19-ассоциированного нарушения у субъекта-млекопитающего, имеющий следующую формулу:

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,
где L является лиганд-единицей, где лиганд-единица является антителом или антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп.1-13; и
(LU-D) является группой линкерная единица - единица лекарственного соединения, в которой
LU является линкерной единицей и
D является единицей лекарственного соединения, обладающей цитотоксической или цитостатической активностью в отношении клеток-мишеней; и
p является целым числом от 1 до приблизительно 20.

16. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.15, имеющий формулу

где mAb представляет собой моноклональное антитело, содержащее вариабельную область тяжелой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, и вариабельную область легкой цепи, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

17. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.16, в котором единица лекарственного соединения имеет формулу DE, DF или DZ:



или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, где независимо в каждом положении:
R2 является C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом;
R3 является H, C1-C20 алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, карбоциклом, -C1-C20алкилен(карбоциклом), -C2-C20алкенилен(карбоциклом), -C2-C20алкинилен(карбоциклом), арилом, -C1-C20алкилен(арилом), -C2-C20алкенилен(арилом), -C2-C20алкинилен(арилом), гетероциклом, -C1-C20алкилен(гетероциклом), -C2-C20алкенилен(гетероциклом) или -C2-C20алкинилен(гетероциклом);
R4 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, карбоциклом, -C1-C20алкилен(карбоциклом), -C2-C20алкенилен(карбоциклом), -C2-C20алкинилен(карбоциклом), арилом, -C1-C20алкилен(арилом), -C2-C20алкенилен(арилом), -C2-C20алкинилен(арилом), гетероциклом, -C1-C20алкилен(гетероциклом), -C2-C20алкенилен(гетероциклом) или -C2-C20алкинилен(гетероциклом);
R5 является H или C1-C8алкилом;
или R4 и R5 вместе формируют карбоциклическое кольцо и имеют формулу
-(CRaRb)s-, в которой Ra и Rb независимо являются H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом или карбоциклом и s равно 1, 3, 4, 5 или 6;
R6 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом;
R7 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, карбоциклом,
-C1-C20алкилен(карбоциклом), -C2-C20алкенилен(карбоциклом), -C2-C20алкинилен(карбоциклом), арилом, -C1-C20алкилен(арилом), -C2-C20алкенилен(арилом), -C2-C20алкинилен(арилом), гетероциклом, -C1-C20алкилен(гетероциклом), -C2-C20алкенилен(гетероциклом) или -C2-C20алкинилен(гетероциклом);
каждый R8 независимо является H, OH, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, -O-(C1-C20алкилом), -O-(C2-C20алкенилом), -O-(C1-C20алкинилом) или карбоциклом;
R9 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом;
R24 является арилом, гетероциклом или карбоциклом;
R25 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, карбоциклом, -O-(C1-C20алкилом), -O-(C2-C20алкенилом), -O-(C2-C20алкинилом) или
OR18, в котором R18 является H, защитной группой гидроксила или прямой связью, где OR18 представляет собой =O;
R26 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом, арилом, гетероциклом или карбоциклом;
R10 является арилом или гетероциклом;
Z является O, S, NH или NR12, в котором R12 является C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом;
R11 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, карбоциклом, -C1-C20алкилен(карбоциклом), -C2-C20алкенилен(карбоциклом), -C2-C20алкинилен(карбоциклом), арилом, -C1-C20алкилен(арилом), -C2-C20алкенилен(арилом), -C2-C20алкинилен(арилом), гетероциклом, -C1-C20алкилен(гетероциклом), -C2-C20алкенилен(гетероциклом), -C2-C20алкинилен(гетероциклом), -(R13O)m-R14 или -(R13O)m-CH(R15)2;
m является целым числом от 1 до 1000;
R13 является C2-C20алкиленом, C2-C20алкениленом или C2-C20алкиниленом;
R14 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом или C2-C20алкинилом; при каждом появлении R15 независимо является H, COOH, (CH2)n-N(R16)2, -(CH2)n-SO3H, -(CH2)n-SO3-C1-C20алкилом, -(CH2)n-SO3-C2-C20алкенилом или -(CH2)n-SO3-C2-C20алкинилом;
при каждом появлении R16 независимо является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом или -(CH2)n-COOH;
n является целым числом от 0 до 6;
R27 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, O-(C1-C20алкилом), -O-(C2-C20алкенилом), -O-(C2-C20алкинилом), галогеном, -NO2, -COOH или -C(O)OR28, в котором R28 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, арилом, гетероциклом, -(CH2CH2O)r-H, -(CH2CH2O)r-CH3 или (CH2CH2O)r-CH2CH2C(O)OH; где r является целым числом от 1 до 10; и
Х является -(CR292)I-, в котором R29 является H, C1-C20алкилом, C2-C20алкенилом, C2-C20алкинилом, а I является целым числом от 0 до 10; где указанный алкильный, алкенильный, алкинильный, алкиленовый, алкениленовый, алкиниленовый, арильный, карбоциклический и гетероциклический радикалы либо отдельно, либо как часть другой группы необязательно замещены.

18. Конъюгат лиганд-лекарственное соединение по п.16, где СВ19-ассоциированное нарушение выбрано из группы, включающей СВ19-экспрессирующий рак, хронический лейкоз, лимфому или множественную миелому; например, острый лимфобластный лейкоз В-клеточного типа, хронический миелоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, неходжкинскую лимфому и лимфому Ходжкина, В-клеточную лимфому или диффузную В-крупноклеточную лимфому.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к диагностическому и терапевтическому применению связывающих полипептидов по изобретению. .

Изобретение относится к композициям и способам для лечения или профилактики заболеваний, нарушений или физической травмы, в которых гуманизированные антитела против сфинголипида вводят пациенту, чтобы связать нежелательные токсические сфинголипиды или их метаболиты.

Изобретение относится к иммунологии и биотехнологии. .

Изобретение относится к ауристатиновым пептидам, включая MeVal-Val-Dil-Dap-норэфедрин (ММАЕ) и MeVal-Val-Dil-Dap-Phe (MMAF), и эти пептиды были присоединены к лигандам посредством различных линкеров, включая малеимидокапроил-val-cit-PAB.

Cd19-связывающие средства и их применение

Наверх