Водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ их получения

Изобретение относится к химической промышленности и касается химической функционализации фуллерена С70, в частности метода синтеза органических производных [70] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым производным фуллерена С70 общей формулы 1, где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2)mСООН, где m может быть от 1 до 99); число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент С6Н4Х, составляет от 0 до 99; а также к способу получения водорастворимых арилированных производных фуллерена С70 общей формулы 1 при взаимодействии хлорфуллеренов с эфирами ароматических кислот с последующим гидролизом, где в качестве хлорфуллеренов берут хлорфуллерены С70С18 и/или C70Cl10. 2 н.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.

 

Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена С70, в частности метода синтеза органических производных [70] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым водорастворимым производным фуллерена С70 и способу их получения.

После открытия фуллеренов в 1985 г. [1 - W. Kroto, J.R. Heath, S.C. O'Brien, R.F. Curl, R.E. Smalley. C60: Buckminsterfullerene, Nature, 318, 162-163 (1985)], разработки метода их получения в макроколичествах путем электродугового испарения графита [2 - W.Krätchmer, L.D. Lamb, К. Fostiropoulos, D.R. Huffman. С60: a new form of carbon. Nature, 347, 354-358 (1990)] или при неполном сгорании углеводородов [3 - Н. Murayama, S. Tomonoh, J.M.Alford, M.E.Karpuk. Fullerene production in tons and more: From science to industry. Full. Nanotub. Carbon Nanostruct., 12, 1-9 (2004)]) и эффективных методов разделения фуллеренов [4 - K.Nagata, Е.Dejima, Y.Kikuchi, М. Hashiguchi. Kilogram-scale [60] fullerene separation from a fullerene mixture: Selective complexation of fullerenes with l,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Chem. Lett., 34, 178-179 (2005)] низший фуллерен С60 высокой чистоты стал доступен в килограммовых количествах по цене менее 15€/г [5 - http://www.neotechproduct.ru/str6.php?lang=rus].

Доступность фуллеренов для исследований позволила найти ряд областей практического использования этих соединений. Наиболее многообещающие результаты получены с использованием химически модифицированных фуллеренов С60 и С70. Например, производные фуллеренов являются незаменимыми компонентами органических солнечных батарей с КПД до 7-8% [6 - Y. Liang, Z. Xu, J. Xia, S.-T.Tsai, Y.Wu, G.Li, C.Ray, L.Yu, For the Bright Future - Bulk Heterojunction Polymer Solar Cells with Power Conversion Efficiency of 7.4%. Adv. Mater. 22, 1-4, (2010)] и полевых транзисторов [7 - T.D. Anthopoulos, С.Tanase et al. Ambipolar Organic Field-Effect Transistors Based on a Solution-Processed Methanofullerene. Adv. Mater., 16, 2174 (2004)]). Некоторые производные фуллеренов интересны как высокотемпературные сверхпроводники [8 - M.J.Rosseinsky. Recent developments in the chemistry and physics of metal fullerides. Chem. Mater., 10, 2665-2685 (1998)], материалы нелинейной оптики [9 - L.W.Tutt, A.Kost. Optical limiting performance of C60 and C70 solutions. Nature, 356, 225-226 (1992)], протонные проводники [10 - R. Maruyama. Electrochemical mass-flow control of hydrogen using a fullerene-based proton conductor. Electrochemica Acta, 48, 85-89 (2002)] и т.д.

В последние годы активно обсуждается возможность создания лекарственных препаратов на основе водорастворимых производных фуллеренов [11 - Л.Б.Пиотровский, О.И.Киселев. Фуллерены в биологии. СПб, Росток, 2006], в основном содержащих ионогенные группы - аминные [12 - О.Troshina, P.Troshin, А.Peregudov, V.Kozlovski, R.Lyubovskaya. Photoaddition of N-Substituted Piperazines to C60: An Efficient Approach to the Synthesis of Water-Soluble Fullerene Derivatives. Chem. Eur. Journal, 12, 5569-5577 (2006)] и карбоксильные [13 - M.Brettereich, A.Hirsch. A highly water-soluble dendro[60]fullerene. Tetrahedron Letters, 39, 2731-2734 (1998); 14 - O.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovskiy, J.Balzarini, R.Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791 (2007)].

Для водорастворимых производных фуллеренов С60 и С70 обнаружены различные виды биологической активности, которые могут быть использованы при создании новых лекарственных нанопрепаратов. Так, показана высокая противоопухолевая активность соединений фуллеренов в условиях фотодинамической терапии [15 - Y.Tabata, Т.Ishii, Т.Aoyama, R.Oki, Y.Hirano, О.Ogawa, Y.Ikada in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa (Ed.) 2001, Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London.; 16 - Андреев С.M., Лаптев В.П., Панферова Н.Г., Романова В.С., Петров В.В., Овчинников А.Е., Патент РФ RU 2005140680 А «Фармацевтическая композиция для фотодинамической терапии и способ лечения онкологического заболевания с ее использованием»] и химиотерапии раковых опухолей [17 - K.YASUHIKO, О.KENK, IDEAL STAR INC, патент JP 2005053904 (A) «Fullerene and anticancer therapeutic agent»; 18 - Заявка на патент №PST/RU2007/000337. 2007 «Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена С60, содержащие биологически активные группировки, пептиды или белки, способы их получения (варианты), применение их в качестве доноров монооксида азота и в качестве вазодилататоров, а также способ ингибирования процесса метастазирования». Котельников А.И., Романова B.C., Богданов Т.Н., Коновалова Н.П., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Писаренко О.И., Бубнов Ю.Н., Давыдов М.И., Алдошин С.М.]. Мощная антиоксидантная активность производных фуллеренов, обусловленная способностью поглощать и дезактивировать кислородсодержащие свободные радикалы (благодаря этому свойству фуллерены получили название «радикальных губок» [19 - Р.J.Krusic, Е.Wasserman, Р.N.Keizer, J.R.Morton, K.F.Preston. Radical reactions of C60, Science, 254, 1183-1185 (1991)]) может быть использована при создании нейрозащитных препаратов [20 - A.Lin, S.Fang, S.Lin, С.Chou, Т.Luh, L.Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. NeuroScience Research, 43, 317-321 (2002)].

Возможно применение производных фуллеренов в качестве средств доставки других лекарственных препаратов, особенно противоракового действия [21 - Р.Chaudhuri, A.Paraskar, S.Soni, R.A.Mashelkar, S.Sengupta. Fullerenol-Cytotoxic Conjugates for Cancer Chemotherapy. ACS Nano, 3(9), 2505-2514 (2009)], а также для трансфекции генов в генной терапии [22 - R.Maeda-Mamiya, Е.Noiri, Н.Isobe, W.Nakanishi, K.Okamoto, K.Doi, Т.Sugaya, Т.Izumi, Т.Homma, Е.Nakamura. In vivo gene delivery by cationic tetraamino fullerene. Proc. Natl. Acad. Set USA, 107(12), 5339-5344 (2010)].

Особенно перспективно использование соединений фуллеренов в качестве потенциальных противовирусных препаратов (в особенности против вируса иммунодефицита человека - ВИЧ) [23 - S.Wilson in «Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E.Osawa Ed. 2001, Kluver Academ; 24 - Патент РФ №RU 2236852 C1 «Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций», ЗАО "Деско", директор Л.Д.Раснецов]. Приведенные примеры однозначно показывают практическую ценность органических производных фуллеренов.

Отсутствие удобных и экономичных способов синтеза хорошо растворимых в воде производных фуллеренов является существенным препятствием для использования этого класса соединений в биомедицинских исследованиях. Кроме того, если для фуллерена С60 известны методы синтеза отдельных групп водорастворимых производных, то для фуллерена С70 и высших фуллеренов до настоящего времени таковые не описаны.

В заявляемом изобретении раскрывается класс водорастворимых арилированных производных фуллерена С70, имеющих состав и строение, соответствующие общей формуле 1, а именно:

где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2)mCOOH, где m может быть от 1 до 99). Число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент C6H4X, может составлять от 0 до 99.

Наиболее близкими аналогами соединений общей формулы 1 являются арилированные производные С70 состава C70Ph8 и C70Ph10, получаемые по реакции Фриделя-Крафтса из хлорфуллерена С70Сl10 [25 - A.Avent, P.R.Birkett, A.Darwish, H.W.Kroto, R.Taylor, D.R.M.Walton. Formation of C70Ph10 and C70Ph8 from the electrophile C70Cl10. Tetrahedron, 52, 5235-5246 (1996)]. Так как эти соединения с фенильными заместителями не содержат функциональные группы, обеспечивающие растворимость в полярных средах, они не являются биологически совместимыми и не могут быть использованы в составе лекарственных препаратов.

Отличительной особенностью соединений общей формулы 1 является наличие в их составе восьми карбоксильных групп, способных к ионизации. Эти соединения образуют легко растворимые в воде соли с неорганическими и органическими катионами. Образование таких водорастворимых солей обеспечивает легкость введения производных в организм, высокую биодоступность и приемлемую скорость экскреции при низкой токсичности. Указанные свойства создают необходимые условия для исследования производных фуллеренов в живых системах. Упомянутые выше противовирусная, противоопухолевая и антибактериальная активности, а также другие ценные свойства, присущие фуллеренам и их производным, позволяют рассчитывать на практическое использование заявляемых соединений общей формулы 1 в биологии и медицине, в частности при создании новых лекарственных нанопрепаратов.

Также в изобретении раскрывается способ получения заявляемого класса соединений. Прототипом заявляемого способа получения соединений формулы 1 является описанное в литературе превращение хлорированного производного [60] фуллерена C60Cl6 в водорастворимые производные 2 и 3 [14 - О.Troshina, P.Troshin, A.Peregudov, V.Kozlovskiy, J.Balzarini, R.Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791 (2007)]. Заметим, что соединения 2 и 3 обладают высокой растворимостью в воде (в виде солей со щелочными металлами) и выраженной активностью против ВИЧ в тестах in vitro (половинное ингибирование индуцированных вирусом цитопатологий наблюдается при концентрациях производных фуллеренов, равных 1.2-3.3 мкМ).

Принципиальным отличием данного изобретения является использование хлоридов [70]фуллерена C70Cl8 и C70Cl10 в качестве прекурсоров для синтеза соединений общей формулы 1 (Фиг.1). Использование хлорфуллерена C70Cl8 в качестве прекурсора является предпочтительным. Реакции с участием C70Cl8 протекают более селективно и дают наибольшие выходы продуктов, которые можно легко выделить в чистом виде (см. пример 1). Сходный по строению хлорфуллерен C70Cl10 дает сложные смеси продуктов реакции, в которых тем не менее доминируют соединения C70Ar8 (Ar - фрагмент арилкарбоновой кислоты). Производные C70Ar8 образуются из C70Cl10 в результате элиминирования двух атомов хлора с фуллеренового каркаса. Однако выделение целевых продуктов арилирования C70Cl10 осложнено присутствием близких по свойствам соединений C70Ar10, а также, предположительно, C70Ar8O и C70Ar8Cl2.

Синтез соединений общей формулы 1 проводится в две стадии. На первой стадии хлорфуллерен C70Cl8 или C70Cl10 подвергается арилированию эфирами арилкарбоновых кислот 4 с образованием сложноэфирных производных формулы 5. В состав сложноэфирных групп могут входить остатки алифатических и ароматических спиртов С1-С99.

На второй стадии проводится гидролиз сложноэфирных групп в соединениях 5 с образованием поликарбоксильных производных общей формулы 1. Расщепление сложноэфирных групп может проводиться как в кислой, так и в щелочной среде. Предпочтительным является снятие защитных групп в кислой среде, так как это позволяет избежать гидроксилирования фуллеренового каркаса, которым обычно сопровождается гидролиз в основной среде (см. пример 2).

Получаемые таким образом поликарбоксильные производные [70] фуллерена общей формулы 1 образуют соли со щелочными металлами. Наиболее удобным методом получения таких солей является обработка раствора кислот 1 в высокополярном органическом растворителе (например, этаноле или тетрагидрофуране) стехиометрическим количеством 2 М водного раствора карбоната щелочного металла (см. пример 3). Отгонка растворителя в вакууме и промывка сухого остатка этанолом с последующей сушкой на воздухе приводит к мелкокристаллическим порошкам солей. Растворимость калиевых солей в воде, как правило, превышает 100 г/л, что достаточно для любого рода биомедицинских испытаний и приложений.

Производные [70] фуллерена малоизученны, особенно в плане своей биологической активности. Уникальным является структурный мотив расположения заместителей в соединениях общей формулы 1 - остатки арилкарбоновых кислот в них расположены по экватору фуллеренового каркаса (Фиг.2), оставляя две равные полусферы доступными для взаимодействия с биологическими мишенями.

Для защищаемых производных общей формулы 1 проведены испытания острой токсичности при однократном внутрибрюшинном введении препаратов мышам (гибриды BDF1). Для калиевых солей ЛД50 составляет 500-600 мг/кг, что позволяет отнести эти вещества к IV классу токсичности по токсикологической классификации, т.е. к веществам малотоксичным [26 - Н.Ф.Измеров, И.В.Саноцкий, К.К.Сидоров. В кн.: «Параметры токсиметрии промышленных ядов при однократном введении». Москва, «Медицина», 1977, стр.196]). Низкая токсичность соединений общей формулы 1 указывает на их высокую биологическую совместимость.

Заявляемое изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается следующими примерами.

Пример 1. Арилирование хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10

Для получения соединений 1а и 1б хлорфуллерен C70Cl8 или C70Cl10 (0.2-1.0 г) прибавляли при перемешивании к сухому нитробензолу (80-250 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумировали при легком нагревании (30-40°С) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C70Cl10 полностью растворялся с образованием прозрачного желтого раствора, а C70Cl8 растворялся незначительно. К раствору прибавляли перегнанные в вакууме метиловые эфиры фенилпропионовой или фенилмасляной кислоты (10-50 мл), после чего еще раз вакуумировали систему до прекращения выделения газов. Затем прибавляли безводный трихлорид железа на кончике шпателя (10-20 мг), после чего систему снова вакуумировали, заполняли аргоном и быстро нагревали до температуры начала реакции (70-110°С).

Контроль образования продуктов арилирования 5а-б осуществляли с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ) на силикагеле и высокоэффективной жидкостной хроматографии (обращенная фаза С18, растворитель - смесь метанола с толуолом 30%). При достижении температуры 70-80°С хлорфуллерен C70Cl8 быстро (5 минут) растворялся. Анализ реакционной смеси свидетельствовал о селективном образовании одного основного продукта реакции. Реакционную смесь нагревали в течение дополнительных 15 минут, после чего охлаждали. Для проведения арилирования хлорфуллерена C70Cl10 необходима более высокая температура (100-110°С) и увеличение продолжительности синтезов до 30-40 минут.

После завершения синтеза охлажденную реакционную смесь выливали в делительную воронку, содержащую 1 л разбавленной (2-3%) соляной кислоты, и встряхивали для удаления соединений железа из органической фазы. Органический слой промывали 3-4 раза дистиллированной водой, после чего отделяли и сушили над сульфатом натрия или магния.

Продукты 5а-б выделяли методом колоночной хроматографии. Для этого реакционную смесь разбавляли вдвое петролейным эфиром и наносили на хроматографическую колонку (диаметр 30 мм, высота слоя силикагеля 300 мм). Удаляли нитробензол пропусканием через колонку чистого толуола, а затем медленно элюировали продукты элиминирования C70Ar2-6 с использованием 0,4-0,5% раствора метанола в толуоле. Целевые продукты вымывали 0,6-0,7% метанолом в толуоле, контролируя их чистоту методом ВЭЖХ. Фракции продукта с чистотой более 95% собирали вместе и упаривали на ротационном испарителе, а недостаточно чистые фракции концентрировали до небольшого объема и повторно хроматографировали в тех же условиях.

После упаривания растворителя в вакууме сухой остаток продукта промывали метиловым или этиловым спиртом и сушили на воздухе. Выход продуктов 5а-б колеблется от 30 до 60% в зависимости от качества исходных реагентов и загрузки хлорфуллерена. Чистота полученных производных 5а-б (95-98%) подтверждена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. На Фиг.3 представлена в качестве примера хроматограмма продукта 5а.

Аналогичным образом проводится армирование хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10 метиловыми эфирами феноксиуксусной, феноксипропионовой и феноксимасляной кислот, которые обладают более высокой реакционной способностью благодаря наличию электронодонорного атома кислорода. Реакции протекают в более мягких условиях: температура 50-60°С, четыреххлористое олово или титан в качестве катализатора, 1,2-дихлорбензол или 1,2,4-трихлорбензол в качестве растворителя. Продолжительность синтезов: 15-25 минут. Таким путем были получены соединения 5в-д.

При использовании в качестве реагентов метиловых эфиров 2-(фенилтио)уксусной кислоты и 2-(фениламино)уксусной кислоты в условиях, аналогичных условиям получения соединений 5в-д, были получены соединения 5е-ж.

Строение полученных производных было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.

5а. 1Я ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 2.48-2.60 (м, 12Н), 2.66 (т, 4Н), 2.78-2.90 (м, 12Н), 2.98 (т, 4Н), 3.69 (с, 6Н), 3.70 (с, 6Н), 3.72 (с, 6Н), 3.74 (с, 6Н), 6.80 (д, 4Н), 6.85 (д, 4Н), 6.88 (д, 4Н), 7.11 (д, 4Н), 7.33 (д, 4Н), 7.38 (д, 4Н), 7.45 (д, 4Н), 7.70 (д, 4Н).

56. 1H ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.81-1.93 (м, 12Н), 1.98 (м, 4Н), 2.29 (м, 12Н), 2.37 (т, 4Н), 2.48-2.60 (м, 12Н), 2.67 (т, 4Н), 3.68 (с, 6Н), 3.69 (с, 6Н), 3.71 (с, 6Н), 3.72 (с, 6Н), 6.79 (д, 4Н), 6.83 (д, 4Н), 6.86 (д, 4Н), 7.09 (д, 4Н), 7.35 (д, 4Н), 7.40 (д, 4Н), 7.48 (д, 4Н), 7.72 (д,4Н).

13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 26.51 (СН2), 26.55 (СН2), 26.58 (СН2), 26.62 (СН2), 33.19 (СН2), 33.21 (СН2), 33.24 (СН2), 33.28 (СН2), 34.48 (СН2), 34.51 (СН2), 34.65 (СН2), 51.53 (ОСН3), 51.54 (ОСН3), 51.56 (ОСН3), 51.59 (ОСН3), 60.47 (sp3 каркас), 60.66 (sp3 каркас), 60.94 (sp3 каркас), 61.53 (sp3 каркас), 127.93 (Ar), 127.96 (Ar), 128.20 (Ar), 128.26 (Ar), 128.46 (Ar), 128.80 (Ar), 131.91, 132.63, 134.25, 136.06, 136.30, 136.56, 136.92, 138.05, 139.97, 140.06, 140.58, 142.40, 142.57, 143.14, 143.48, 145.22, 145.66, 145.91, 146.41, 146.72, 146.73, 148.11, 148.89, 149.62, 150.35, 150.44, 152.27, 152.63, 152.82, 152.88, 153.61, 153.98, 154.09, 154.14, 154.72, 154.97, 155.20, 162.25, 173.87 (СООСН3), 173.89 (СООСН3), 173.91 (СООСН3).

5в. Молекулярная формула: C142H72O24. Рассчитано С, 78.88; Н, 3.36. Найдено: С 78.90, Н 3.20. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2161 ([5в]-), 2187 ([5в+CN]-).

5г. Молекулярная формула: C150H88O24. Рассчитано С, 79.22; Н, 3.90. Элементный анализ: С 79.15, Н 3.95. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2274 ([5г]-), 2300 ([5г+CN]-).

5д. Молекулярная формула: C158H104O24. Рассчитано С, 79.52; Н, 4.39. Элементный анализ: С 79.51, Н 4.31. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2386 ([5д]-), 2412 ([5a+CN]-).

5е. Молекулярная формула: C142H72O16S8. Рассчитано С, 74.46; Н, 3.17; S, 11.20. Элементный анализ: С 74.40, Н 3.00, S 11.0. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2290 ([5e]-), 2316 ([5e+CN]-).

5ж. Молекулярная формула: С142Н80О16. Рассчитано С, 79.17; Н, 3.74; N, 5.20. Элементный анализ: С 78.98, Н 3.78, N 5.03. Электроспрей масс-спектр (в присутствии KCN как вспомогательного агента для ионизации): m/z 2154 ([5ж]-), 2180 ([5ж+CN]-).

Пример 2. Арилирование смеси хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10

Пример иллюстрирует возможность использования в качестве исходного материала для получения арилированных производных фуллерена С70 смеси хлорфуллеренов C70Cl8 и C70Cl10. При использовании образца хлорфуллерена C70Cl8, содержащего в качестве примеси 18% C70Cl10 (что было установлено методом элементного анализа), и проведении арилирования в условиях, описанных в примере 1 для случая использования в качестве исходного вещества хлорфуллерена C70Cl8, соединения 1а и 1б были получены в чистом виде с выходами 32 и 40% соответственно. Спектральные характеристики полученных веществ идентичны приведенным ранее.

Пример 3. Получение поликарбоксильных производных формулы 1 расщеплением защитных сложноэфирных групп в соединениях формулы 5

Для удаления сложноэфирных групп путем кислотного гидролиза соединения 5а-б растворяли в толуоле (200-300 мл/г) в атмосфере аргона, после чего к раствору прибавляли равный объем уксусной кислоты и концентрированную соляную кислоту (50 мл на 1 г производного фуллерена). Двухфазную смесь нагревали при интенсивном перемешивании до 90-95°С в течение 16-24 часов, приливая периодически новые порции (5-10 мл) соляной кислоты.

По окончании гидролиза органическую фазу, содержащую поликарбоксильные производные 1а-б, отделяли и упаривали на ротационном испарителе. Для удаления следов толуола сухой остаток несколько раз упаривали с ледяной уксусной кислотой. Красно-коричневые порошки кислот 1а-б промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Выход 96-99%.

Строение полученных поликарбоксильных производных 1а-б было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии. На Фиг.4-5 приведены спектры ЯМР на ядрах 1Н и 13С для производного 1а.

Производные 1в-ж получали аналогичным образом при использовании вместо соединений 1а-б соответствующих соединений 5в-ж.

1а. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 2.35-2.50 (м, 16Н), 2.55-2.63 (м, 12Н), 2.79 (т, 4Н), 6.84 (д, 4Н), 6.89 (д, 4Н), 6.90 (д, 4Н), 7.11 (д, 4Н), 7.24 (д, 4Н), 7.31 (д, 4Н), 7.35 (д,4Н), 7.57 (д, 4Н).

13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 30.22 (СН2), 30.26 (СН2), 30.40 (СН2), 35.41 (СН2), 35.74 (СН2), 35.79 (СН2), 35.86 (СН2), 60.51 (sp3 каркас), 60.56 (sp3 каркас), 60.84 (sp3 каркас), 61.40 (sp3 каркас), 127.73 (Ar), 127.88 (Ar), 128.22 (Ar), 128.64 (Ar), 128.72 (Ar), 129.27 (Ar), 129.32 (Ar), 130.77, 131.18, 131.60, 131.82, 134.15, 135.57, 135.77, 136.25, 136.29, 137.34, 140.34, 140.41, 140.48, 140.87, 141.81, 142.24, 142.38, 143.31, 145.00, 145.66, 146.04, 146.45, 146.63, 146.65, 146.67, 147.98, 148.75, 149.51, 150.18, 150.29, 150.47, 152.17, 152.45, 152.34, 153.01, 153.71, 153.86, 154.05, 154.28, 154.65, 155.07,155.19,162.40,174.04 (СООН), 174.06 (СООН), 174.10 (СООН).

16. 1H ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 1.67 (м, 12Н), 1.75 (м, 4Н), 2.11 (м, 12Н), 2.19 (т, 4Н), 2.45 (м, 12Н), 2.54 (м, 4Н), 6.80 (д, 4Н), 6.84 (д, 4Н), 6.86 (д, 4Н), 7.06 (д, 4Н), 7.28 (д, 4Н), 7.34 (д, 4Н), 7.39 (д, 4Н), 7.60 (д, 4Н).

13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 26.74 (СН2), 26.81 (СН2), 33.21 (СН2), 33.27 (СН2), 33.33 (СН2), 34.14 (СН2), 34.37 (СН2), 60.50 (sp3 каркас), 60.58 (sp3 каркас), 60.86 (sp3 каркас), 61.38 (sp3 каркас), 127.78 (Ar), 127.84 (Ar), 127.89 (Ar), 128.21 (Ar), 128.75 (Ar), 129.32 (Ar), 131.82, 132.65, 135.55, 135.69, 135.79, 136.19, 136.26, 137.26, 140.94, 141.05, 142.22, 142.40, 143.29, 145.00, 145.76, 146.61, 147.97, 148.72, 149.49, 150.18, 150.41, 152.18, 152.78, 153.05, 153.70, 153.83, 154.26, 155.09, 174.71 (СООН), 174.74 (СООН).

1в. Молекулярная формула: C134H56O24. Рассчитано С, 78.51; Н, 2.75. Найдено: С 78.43, Н 2.96. Электроспрей масс-спектр: m/z 2048 ([1в-Н]-), 1024 ([1в-2Н]2-).

1г. Молекулярная формула: C142H72O24. Рассчитано С, 78.88; Н, 3.36. Элементный анализ: С 78.85, Н 3.35. Электроспрей масс-спектр: m/z 2160 ([1г-H]-), 1079 ([1г-2Н]2-).

1д. Молекулярная формула: C150H88O24. Рассчитано С, 79.22; Н, 3.90. Элементный анализ: С 79.34, Н 4.01. Электроспрей масс-спектр: m/z 2273 ([1д-Н]-), 1136 ([1д-2Н]2-).

1е. Молекулярная формула: C134H56O16S8. Рассчитано С, 73.88; Н, 2.59; S, 11.78. Элементный анализ: С 73.86, Н 2.52, S 11.7. Электроспрей масс-спектр: m/z 2177 ([1е-Н]-), 1088 ([1е-2Н]2-).

1ж. Молекулярная формула: C134H64N8O16. Рассчитано С, 78.82; Н, 3.16; N, 5.49. Элементный анализ: С 79.05, Н 3.18, N 5.60. Электроспрей масс-спектр: m/z 2040 ([1ж-H]-), 1019 ([1ж-2Н]2-), 2042 ([1ж+Н]+).

Пример 4. Получение водорастворимых солей арилированных производных С70 Соединения 1а-б растворяли в высокополярном органическом растворителе (тетрагидрофуране, ацетоне, метиловом или этиловом спирте) и обрабатывали стехиометрическим количеством 2М водного раствора карбоната щелочного металла (натрия или калия). Растворитель удаляли на ротационном испарителе, остаток промывали этанолом и сушили на воздухе. Мелкокристаллические порошки соответствующих солей получали с выходом 95-98%. Полученные соли легко растворяются в воде с образованием прозрачных оранжево-красных растворов, стабильных при хранении в течение нескольких месяцев.

Таким образом, в заявляемом изобретении раскрывается класс водорастворимых арилированных производных фуллерена С70, имеющих состав и строение, соответствующее общей формуле 1, и способ получения соединений этого класса.

1. Водорастворимые арилированные производные фуллерена С70 общей формулы 1, а именно:

где в общей формуле 1 X означает метиленовую группу (СН2), кислород (О), серу (S), азот (NH или NR, где R - остаток алифатической кислоты -(СН2)mСООН, где m может быть от 1 до 99); число метиленовых звеньев n в цепи, связывающей солюбилизирующую группу СООН и фрагмент С6Н4Х, составляет от 0 до 99.

2. Способ получения водорастворимых арилированных производных фуллерена С70 общей формулы 1 по п.1 при взаимодействии хлорфуллеренов с эфирами ароматических кислот с последующим гидролизом, отличающийся тем, что в качестве хлорфуллеренов берут хлорфуллерены C70Cl8 и/или C70Cl10.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу повышения производительности и селективности при получении метилацетата, включающему карбонилирование сырья на основе диметилового эфира монооксидом углерода при практически безводных условиях в присутствии цеолитного катализатора, эффективного в указанном карбонилировании, причем реакцию проводят при температуре, составляющей от более чем 250 до 350°С, и при давлении, составляющем от более чем 10 до 100 бар (изб.).

Изобретение относится к усовершенствованному способу повышения каталитической активности при получении метилацетата, включающему карбонилирование сырья на основе диметилового эфира монооксидом углерода в присутствии водорода при практически безводных условиях при температуре, составляющей от более чем 250 до 350°С, в присутствии цеолитного катализатора, эффективного в указанном карбонилировании, причем концентрация диметилового эфира составляет по меньшей мере 1% мол., в расчете на общее количество сырья.
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения C1-С3 алифатической карбоновой кислоты и/или соответствующего сложного эфира путем карбонилирования соответствующего С1-С3 алифатического спирта и/или его производного - сложного или простого эфира - монооксидуглеродным сырьем, содержащим водород, в присутствии катализатора, включающего цеолит, содержащий по меньшей мере один 8-членный кольцевой канал, указанный 8-членный кольцевой канал соединен с каналом, образованным кольцом, содержащим 8 или большее количество элементов, указанное 8-членное кольцо обладает просветом размером не менее 2,5 Å × не менее 3,6 Å, и по меньшей мере один бренстедовский кислый центр, и этот цеолит обладает молярным отношением диоксид кремния:X2O3, равным не менее 5, где Х выбран из группы, включающей алюминий, бор, железо, галлий и их смеси, при условии, что цеолит не представляет собой морденит или феррьерит.

Изобретение относится к усовершенствованному способу щелочного гидролиза производных карбоновых кислот до карбоновых кислот, где для щелочного гидролиза производных карбоновых кислот применяют красный шлам, образующийся при производстве алюминия по способу Байера, в качестве компонента, ускоряющего реакцию.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-адамантанкарбоновой кислоты, основного промежуточного продукта в производстве противовирусного препарата ремантадина.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкил(мет)акрилатов, применяющихся в получении полимеров и сополимеров с другими способными полимеризоваться соединениями, включающему стадию переэтерификации сложного алкилового эфира -гидроксикарбоновой кислоты (мет)акриловой кислотой, сопровождаемую образованием алкил(мет)акрилатов и -гидроксикарбоновой кислоты, и стадию дегидратации -гидроксикарбоновой кислоты, сопровождаемую образованием (мет)акриловой кислоты.

Изобретение относится к усовершенствованному способу реакционной экстракции левулиновой кислоты из водной смеси, содержащей левулиновую кислоту, в котором водную смесь приводят в контакт с жидким этерифицирующим спиртом, который имеет, по меньшей мере, четыре атома углерода и по существу не смешивается с водой, в условиях этерификации в присутствии катализатора и при температуре в пределах от 50 до 250°С, в результате чего образуется эфир левулиновой кислоты, причем используют один жидкий спирт в таком количестве, что он экстрагирует эфир из водной смеси с образованием водной фазы, содержащей катализатор и имеющей пониженное содержание левулиновой кислоты, и органической фазы, содержащей спирт и эфир левулиновой кислоты.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R 1 представляет собой фенил, возможно замещенный фенилом или гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную фенилом, где указанная гетероциклическая группа представляет собой моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, причем каждый фенил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп: C1-6алкильная группа; фенилС 1-6алкил, причем алкильная, фенильная или алкилфенильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R b; галоген; -ORa -OSO 2Rd; -SO2R d; -SORd; -SO2 ORa; где Ra представляет собой Н, C1-6алкильную группу, фенильную или фенилС1-6алкильную группу; где R b представляет собой галогено, -ОН, -ОС 1-4алкил, -Офенил, -OC1-4алкилфенил, и Rd представляет собой С 1-4алкил; группа -(CH2) m-T-(CH2)n-U-(CH 2)p присоединена либо в 3-ем, либо 4-ом положении в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН2) 2, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2) 2, CH2S(O2)NR 5(CH2)2, CH 2N(R6)C(O)CH2 , (CH2)2N)(R 6)С(O)(СН2)2 , C(O)NR7CH2, C(O)NR 7(CH2)2 и CH 2N(R6)C(O)CH2 O; V представляет собой О, NR8 или одинарную связь; q представляет собой 1, 2 или 3; W представляет собой О, S или одинарную связь; R2 представляет собой галогено или С1-4алкоксильную группу; r представляет собой 0, 1, 2 или 3; s представляет собой 0; и R6 независимо представляют собой Н или C1-10алкильную группу; R 4, R5, R7 и R8 представляют собой атом водорода; и их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения 1,2-алкиленкарбоната и к вариантам способа получения 1,2-алкилендиола и диалкилкарбоната с использованием полученного 1,2-алкиленкарбоната.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкандиола и диалкилкарбоната, включающему: (а) взаимодействие исходного алкиленкарбоната и алканола в реакционной зоне в условиях переэтерификации с получением смеси продуктов, содержащей диалкилкарбонат, непревращенный алканол, алкандиол и непревращенный алкиленкарбонат; (b) отделение диалкилкарбоната и непревращенного алканола от смеси продуктов с получением потока кубового продукта, содержащего алкандиол и непревращенный алкиленкарбонат; (с) извлечение диалкилкарбоната; и (d) выделение потока, содержащего алкандиол, из потока кубового продукта, оставляя при этом рециркулируемый поток, содержащий непревращенный алкиленкарбонат, в котором рециркулируемый поток, содержащий непревращенный алкиленкарбонат, расщепляют, по меньшей мере, на две порции и, по меньшей мере, одну порцию рециркулируют в реакционную зону, и другую порцию подвергают гидролизу с получением алкандиола и диоксида углерода.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения алкандиола и диалкилкарбоната, включающему: (а) взаимодействие исходного алкиленкарбоната и алканола в первой реакционной зоне в условиях переэтерификации с получением смеси продуктов, содержащей диалкилкарбонат, непревращенный алканол, алкандиол, непревращенный алкиленкарбонат и димеры алкандиола; (b) отделение диалкилкарбоната и алканола от смеси продуктов с получением потока кубового продукта, содержащего алкандиол, непревращенный алкиленкарбонат и димеры алкандиола; (с) извлечение диалкилкарбоната; и (d) выделение алкандиола из потока кубового продукта, оставляя при этом рециркулируемый поток, содержащий непревращенный алкиленкарбонат и димеры алкандиола; причем способ дополнительно включает (е) пропускание, по меньшей мере, части рециркулируемого потока во вторую реакционную зону, в которой димеры алкандиола превращают в высококипящие олигомеры алкандиола посредством реакции димеров с алкиленоксидом или алкиленкарбонатом с получением вытекающего потока, содержащего олигомеры; (f) отделение высококипящих олигомеров от вытекающего потока, содержащего олигомеры, с получением оставшегося потока, содержащего алкиленкарбонат; и (g) рециркуляцию оставшегося потока, содержащего алкиленкарбонат, в первую реакционную зону.

Изобретение относится к способу синтеза полифторсодержащих бициклических спиртов на основе 7-оксанорборненов в узловом положении, осуществляющийся в несколько этапов: синтез 2-фурфурилацетата путем ацилирования фурфурилового спирта уксусным ангидридом в присутствии безводного ацетата натрия; получение (5,5,6-трифтор-6-(трифторметил)-7-окса-бицикло)[2.2.1]гепт-2ен-1ил)метил ацетата реакцией [4+2]-циклоприсоединения 2-фурфурилацетата с гексафторпропиленом при 170°C в течение 8 часов; омыление (5,5,6-трифтор-6-(трифторметил)-7-окса-бицикло)[2.2.1]гепт-2ен-1ил)метил ацетата водно-спиртовым раствором щелочи до (5,5,6-трифтор-6-(трифторметил)-7-окса-бицикло)[2.2.1]гепт-2ен-1ил)метанола формулы C8H6F6O2 в течение часа.

Изобретение относится к химической промышленности и касается химической функционализации фуллерена С70, в частности метода синтеза органических производных [70] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах

Наверх