Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения



Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения
Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты и способ их получения

 


Владельцы патента RU 2485120:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов}, а именно к этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

где R=CH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; Alk=CH2Ph, All, также изобретение относится и к способу их получения. Технический результат - получение новых соединений, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии как обладающие анальгетической активностью. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - этил 3',7-диоксо-5'-фенил-1,6-дигидро-1'H-спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты, являющиеся продуктами взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов с 3-ариламино-1H-инден-1-онами, образующиеся по следующей схеме (Дмитриев М.В., Силайчев П.С., Алиев З.Г., Масливец А.Н. Спиро-гетероциклизация 1H-пиррол-2,3-диона под действием 3-ариламино-1H-инден-1-онов // ЖОрХ. 2011. Т.47, вып.2. С.309-310):

К недостаткам данного способа относится невозможность получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов и расширения арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия 5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-дионов (Iа-д) с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами (IIа, б) и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде растворителя с последующим выделением целевых продуктов, по следующей схеме:

Процесс ведут при температуре 110-150°C, а в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол либо другие высококипящие инертные апротонные растворители.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов, имеющие сходные признаки с заявляемым способом, а именно не использовались исходные продукты, растворители, в которых проходит реакция, и интервал температур, на основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Этил 1',5-дибензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIа).

К раствору 1.0 ммоль 1-бензил-5-фенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iа) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 3 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси этилацетата и бензола 1:1. Выход 69%, т.пл. 232-233°C. Соединение (IIIа) C44H38N2O5.

Найдено, %: С 78.17; Н 5.55; N 4.30

Вычислено, %: С 78.32; Н 5.68; N 4.15.

Соединение (IIIа) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1719 см-1 и кетонных карбонильных групп С11=O, С9=O при 1688 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIa), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.75 м.д. и при 3.76 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.92 м.д. и 0.98 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.2 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп C6H2 и C8H2 в области 2.21-2.58 м.д, четыре дублета протонов двух метиленовых групп бензильных заместителей в положении 1' при 4.44 м.д. и 4.62 м.д. и в положении 5 при 5.49 м.д. и 5.55 м.д.

В спектре ЯМР 13С соединения (IIIa) присутствуют характерные сигналы атомов углерода кетонных, сложноэфирной и лактамной карбонильных групп при 194.60, 189.50, 180.17 и 162.26 м.д. соответственно, а также спироуглеродного атома при 44.46 м.д.

Пример 2. Этил 5-бензил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-1',5'-дифенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилат (IIIв).

К раствору 1.0 ммоль 1,5-дифенил-4-этоксикарбонил-1H-пиррол-2,3-диона (Iв) в 15 мл абсолютного n-ксилола добавляли 1.0 ммоль 3-бензиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енона (IIа) и 1 ммоль индан-1,3-диона, кипятили в течение 4 ч, охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата. Выход 74%, т.пл. 303-304°C. Соединение (IIIв) C43H36N2O5.

Найдено, %: С 78.09; Н 5.41; N 4.08.

Вычислено, %: С 78.16; Н 5.49; N 4.24.

Соединение (IIIв) - ярко-красное кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в обычных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIIв), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний лактамной С2'=O и сложноэфирной карбонильных групп при 1732 см-1 и кетонных карбонильных групп С11=O, С9=0 при 1686 см-1.

В спектре ПМР соединения (IIIв), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец, присутствуют триплет и мультиплет протонов этильной группы этоксикарбонильного заместителя при 0.82 м.д. и при 3.82 м.д. соответственно, два синглета протонов двух метальных групп при 0.93 м.д. и 0.97 м.д., два дублета (с характерными КССВ J 16.3 Гц) и уширенный синглет четырех неэквивалентных протонов метиленовых групп С6Н2 и С8Н2 в области 2.22-2.59 м.д, два дублета протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 5.50 м.д. и 5.55 м.д.

Пример 3. Фармакологическое исследование соединений (IIIa, б, г, ж) на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений (IIIa, б, г, ж) изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393). В качестве препарата сравнения использовали анальгин (М.Д.Машковский, «Лекарственные средства», т.1, стр.184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения (IIIa, б, г, ж) обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Таблица
Анальгетическая активность соединений (IIIa, б, г, ж).
№ соединения Доза, мг/кг Время оборонительного рефлекса через 2 часа
Контроль 2% крахм. слизь 50 10.10±0.29
Анальгин 93 (ЕД50) 16.33±3.02
IIIa 50 20.88±4.52
IIIб 50 22.88±4.66
IIIг 50 18.17±1.85
IIIж 50 19.52±2.00

Предлагаемый способ прост в осуществлении, одностадиен и позволяет получить неописанные в литературе этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро {индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты (IIIa-ж) с хорошими выходами, которые найдут применение в качестве исходных продуктов для синтеза гетероциклических систем и в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств.

1. Этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы

где R=CH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; Alk=CH2Ph, All.

2. Способ получения этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилатов общей формулы

где R=CH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4Ме-4; Alk=CH2Ph, All, отличающийся тем, что 5-фенил-4-этоксикарбонил-1Н-пиррол-2,3-дионы подвергают взаимодействию с 3-алкиламино-5,5-диметилциклогекс-2-енонами и индан-1,3-дионом в соотношении 1:1:1 в среде высококипящего инертного апротонного растворителя с последующим выделением целевых продуктов.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что процесс ведут при температуре 110-150°С.

4. Способ по п.2 или 3, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют абсолютный n-ксилол.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к спироциклическим производным циклогексана формулы I где значения R1-10 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к новым спироциклическим производным циклогексана формулы I: где R1 и R2 вместе образуют кольцо и представляют собой -СН2СН2 СН2-; R3 означает насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-5-алкил; незамещенный или монозамещенный F, Cl, Br, I фенил; 5-членный гетероарил, содержащий серу в качестве гетероатома; незамещенный или монозамещенный F, C1, Вг, I фенил, прикрепленный через С1-3-алкильную группу; R5 означает Н; R6 означает Н, F, Cl; R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I; X означает О, NR17; R17 означает Н, COR12 ; R12 означает Н, ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный незамещенным фенилом С1-5 алкил; в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров, или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-6,3'-пирролов} и к способу их получения, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем.

Изобретение относится к новым производным диазепана формулы (I) где А, X, R3, R4 , R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 , n и m имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), со значениями радикалов, представленными в описании, также в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, которые обладают сродством к ORL 1-рецептору и µ-опиодному рецептору. Также изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим эти соединения, и применению этих соединений для получения лекарственных средств для лечения боли, тревожных состояний, стресса и синдромов, связанных со стрессом, депрессивных заболеваний, эпилепсии, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, общих когнитивных дисфункций, нарушений обучения и памяти (в качестве ноотропного средства), абстинентных синдромов, злоупотребления и/или зависимости от алкоголя и/или наркотиков и/или лекарственных средств, сексуальных дисфункций, сердечно-сосудистых заболеваний, гипотонии, гипертонии, шума в ушах, зуда, мигрени, нарушения слуха, нарушений моторики желудочно-кишечного тракта, расстройств питания, анорексии, булимии, опорно-двигательных нарушений, диареи, кахексии, недержания мочи, или в качестве миорелаксанта, противосудорожного средства или болеутоляющего средства, или для совместного введения при лечении с опиоидным аналгетиком или анестетиком, для диуреза или антинайтриуреза, анксиолизиса, для модуляции двигательной активности, для модуляции высвобождения нейромедиатора и лечения связанных с этим нейродегенеративных заболеваний, для лечения абстинентных синдромов и/или для уменьшения возможности привыкания к опиоидам. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 36 пр.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где R1 представляет собой фенил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1H-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, циано, циклопропила, -C(O)NH2 и -NHC(O)CH3; Ra в каждом случае представляет собой водород; каждый из Z, Z1 и Z2 независимо представляет собой CH; L представляет собой прямую связь; и R2 представляет собой водород, фенил, фенокси, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; или его фармацевтически приемлемым солям, которые действуют как антагонисты или обратные агонисты грелина. 5 н. и 8 з.п. ф-лы., 1 ил., 11 табл., 11 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным 2,8-диаза-спиро[4.5]декан-1-она формулы (I) или к их фармацевтически приемлемым солям, где R1 - это замещенный фенил, который содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил, гало-С1-4-алкил и гало-С1-4-алкокси, и который может дополнительно содержать один заместитель, выбранный из галогена; R2 - это водород, С1-4-алкил, фенил, замещенный фенил, причем замещенный фенил содержит один заместитель, выбранный из группы, включающей С1-4-алкокси; R3 - это -R4, -C(OH)R5R6 или -C(O)NR7R8; R4 - это фенил, фенил-С1-4-алкил, замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил, причем замещенный фенил, замещенный фенилкарбонил содержат от одного до двух заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гало-С1-4-алкил; один из R5 и R6 - это водород, С1-4-алкил, а другой из них - это аминокарбонил, фенил, замещенный фенил или замещенный фенил-С1-4-алкил, причем замещенный фенил и замещенный фенил-С1-4-алкил содержат от одного до двух заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген; один из R7 и R8 - это водород, С1-4-алкил, а другой из них - это С1-4-алкил, С3-6-циклоалкил, С1-4-алкокси-С1-4-алкил, фенил-С1-4-алкил, замещенный фенил или замещенный фенил-С1-4-алкил, причем замещенный фенил и замещенный фенил-С1-4-алкил содержат один заместитель, выбранный из группы, включающей галоген, гало-С1-4-алкил; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидинил; n равно нулю или 1. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I) и способу лечения. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибитора гормончувствительной липазы. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 57 пр.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), композициям, включающим эти соединения. Соединения предназначены для лечения диабета, метаболического синдрома и ожирения (ингибиторы HSL). 5 н. и 10 з.п. ф-лы, 12 пр.

Изобретение относится к соединению формулы [1] или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 являются одинаковыми или отличаются и каждый из них представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу или С1-6алкоксигруппу (С1-6алкильная группа, С1-6алкоксигруппа и С3-8циклоалкильная группа могут быть замещены 1-3 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из "атома галогена, С1-6алкоксигруппы"); R3 представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу; R4 представляет собой атом водорода, С1-6алкильную группу, С3-8циклоалкильную группу(которые могут быть замещены заместителями, которые указаны в формуле изобретения), гетероциклическую группу, выбранную из пиридина; А1 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу, выбранную из пиридила, пиразинила, тиофенила, или С3-8циклоалкиленовую группу (двухвалентная арильная группа может быть замещена 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из следующей группы заместителей Ra, которые указаны в формуле изобретения); L представляет собой -С≡С-, -С≡С-С≡С-, -С≡С-(CH2)m-O-, СН=СН-, -СН=CH-С≡C-, -С≡С-СН=СН-, -O-, -(СН2)m-O-, -O-(CH2)m-, C1-4алкиленовую группу или связь; m обозначает 1, 2 или 3; А2 представляет собой двухвалентную арильную группу, двухвалентную гетероциклическую группу (приведенную в формуле изобретения), С3-8циклоалкиленовую группу, С3-8циклоалкениленовую группу, С1-4алкиленовую группу или С2-4алкениленовую группу (которые могут быть замещены 1-4 заместителями, которые являются одинаковыми или отличаются и выбраны из группы заместителей Rb, которая приведена в формуле изобретения); W представляет собой R6-X1-, R6-X2-Y1-X1-, R6-X4-Y1-X2-Y3-X3-, Q-X1-Y2-X3- или Q-X1-Y1-X2-Y3-X3-; Y2, Y1, Y3, n, X1, X3, X2, X4, Q, R6, R7, R8 и R9 приведены в формуле изобретения. Соединения формулы [1] обладают противомикробной активностью в отношении грамотрицательных бактерий путем ингибирования LpxC. Технический результат - производные гидроксамовой кислоты, проявляющие активность ингибирования уридилдифосфо(UDP)-3-O-ацил-N-ацетилглюкозаминдеацетилазы (LpxC). 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 107 табл., 36 пр. [1]

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным цис-тетрагидро-спиро(циклогексан-1,1'-пиридо[3,4-b]индол)-4-амина формулы (III) в форме свободных оснований или физиологически приемлемых солей, где R1 представляет собой Н или СН3; R2, R3, R4 и R5 представляют собой Н или галоген. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (III), обладающей активностью в отношении ORL1 рецептора и µ-опиоид рецептора. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 7 табл., 22 пр.
Наверх