Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора



Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора
Производные 2,3-дигидро-1н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана и их применение в качестве антагонистов или обратных агонистов грелинового рецептора

 


Владельцы патента RU 2524341:

Пфайзер Инк. (US)

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

где R1 представляет собой фенил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1H-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, циано, циклопропила, -C(O)NH2 и -NHC(O)CH3; Ra в каждом случае представляет собой водород; каждый из Z, Z1 и Z2 независимо представляет собой CH; L представляет собой прямую связь; и R2 представляет собой водород, фенил, фенокси, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; или его фармацевтически приемлемым солям, которые действуют как антагонисты или обратные агонисты грелина. 5 н. и 8 з.п. ф-лы., 1 ил., 11 табл., 11 пр.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным 2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил-2,7-диазаспиро[3.5]нонана, а также к фармацевтическим композициям и их применениям в качестве обратных агонистов или антагонистов грелина.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Сахарный диабет представляет собой состояние, при котором организм либо не достаточно продуцирует инсулин, либо неправильно отвечает на инсулин, гормон, продуцируемый в поджелудочной железе. Существует 2 основных типа диабета. Диабет 1 типа имеет место, когда организм не продуцирует инсулин, и только 5-10% людей с диабетом имеют диабет 1 типа. 23,6 миллионов детей и взрослых в США имеют диабет 2 типа (T2D; www.diabet.org). При T2D организм либо недостаточно продуцирует инсулин, либо клетки в организме не отвечают на инсулин, что приводит к высоким уровням сахара в крови. Говорят, что беременные женщины, у которых никогда не было диабета, но у которых имеются высокие уровни глюкозы в крови во время беременности, имеют гестационный диабет. Гестационный диабет затрагивает примерно 4% всех беременных женщин и может предшествовать развитию T2D. Исследования показали, что увеличение абдоминального жира связано с нарушенной толерантностью к глюкозе. Индекс массы тела выше 40 связан с высокой вероятностью развития диабета. T2D и ожирение являются главными приоритетными направлениями здравоохранения из-за их высокой общенациональной распространенности и частоты заболевания и их длительных последствий для здоровья. Полное указание ссылок, упоминаемых в данном описании изобретения, приведено ниже.

Лежащая в основе патофизиология, ассоциированная как с ожирением, так и с диабетом, связанна с природным гормоном грелином. Грелин представляет собой ацилированный пептид из 28 аминокислот, который, как было обнаружено в 1999 году, является эндогенным лигандом рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (GHS-R; Kojima et al., 1999). н-Октаноильная группа на серине 3 грелина является существенной для связывания и функционирования GHS-R, в то время как неацилированный дез-ацил-грелин не активирует GHS-R (Kojima et al., 1999; 2001; Boglio et al., 2003b). Грелин преимущественно экспрессируется в специализированных клетках, находящихся в секретирующей кислоту слизистой оболочке желудка, которая обеспечивает основной источник циркулирующего грелина (Date et al., 2000; Ariyasu et al., 2001; Dornonville de la Cour et al., 2001; Rindi et al., 2002). Кроме того, были идентифицированы грелин-продуцирующие эпсилон-клетки в поджелудочной железе растущего и взрослого человека (Wierup et al., 2002; Andralojc et al., 2009) и в меньшей степени в кишечнике, почке, иммунной системе, плаценте, семеннике, гипофизе, легком и гипоталамусе (Kojima et al., 1999; Hosoda et al., 2000; Date et al., 2000; Mori et al., 2000; Gualillo et al., 2001; Tanaka et al., 2001; Date et al., 2002; Gnanapavan et al., 2002; Hattori et al., 2001; Lu et al., 2002; Mucciolo et al., 2002; Sakata et al., 2002; Tena-Sempere et al., 2002; Volante et al., 2002 a, b; Mondal et al., 2005).

В настоящее время грелин является единственным идентифицированным гормоном голода. Предобеденный подъем и послеобеденный спад уровней грелина в плазме подтверждает гипотезу, что грелин играет физиологическую роль в стимулировании потребления пищи у людей (Cummings et al., 2001). Базисная и пульсирующая картина грелина ингибируется у тучных субъектов после хирургической операции обходного желудочного анастомоза (Cummings et al., 2002; Roth et al., 2008). Сообщалось, что эндогенный ацилированный грелин был повышен у тучных T2D (Rodriguez et al., 2009) и эти уровни имеют обратную корреляцию с чувствительностью к инсулину (Barazzoni et al., 2007). Некоторые генетические исследования человека продемонстрировали связь между полиморфизмами грелина и индексом массы организма или другими связанными с ожирением фенотипами (Chung et al., 2009; Tang et al., 2008; Robitaille et al., 2007; Ando et al., 2007; Korbonits et al., 2002; Ukkola et al., 2002; Kilpelainen et al., 2008). Некоторые исследования показали связь вариантов грелина с T2D (Mager et al., 2006; Poykko et al., 2003). Кроме самого грелина, генетические данные человека также подтверждают роль GHS-R в нарушении обмена веществ. Недавно было показано, что генотип А/А (rs2922126) в промоторе связан с метаболическим синдромом, увеличенной окружностью талии и повышенным уровнем глюкозы в плазме натощак у женщин. Генотип А/А (rs509030) в интроне также был связан с более низким уровнем липопротеина высокий плотности в плазме у женщин. Эти данные позволяют предположить, что полиморфизмы в GHS-R могут быть генетическим фактором риска развития метаболического синдрома у женщин (Li et al., 2008).

Удаление грелина у ob/ob мышей усиливает секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (Sun et al., 2006). Наоборот, мышиная модель сверхэкспрессии грелина имела пониженную секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (Iwakura et al., 2009). Эти данные подтверждают гипотезу, что эндогенный грелин может вызывать нарушение толерантности к глюкозе.

Экзогенный грелин также повышает уровень глюкозы в крови и снижает уровни инсулина у людей и грызунов (Broglio et al., 2001, 2002, 2003a, b; Arosia et al., 2003; Broglio et al., 2004; Sun et al., 2006; Dezaki et al., 2004). Грелин-индуцированная гипергликемия ликвидируется пептидным антагонистом GHS-R [D-Lys3]-GHRP-6 (Dezaki et al., 2004). Кроме того, грелиновая инфузия у грызунов и людей ингибирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина in vivo (Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2007; Tong et al., 2009).

Эффекты грелина на секрецию инсулина осуществляются непосредственно в панкреатическом островке, так как многочисленные авторы подтверждали, что GHS-R присутствует в островках (Date et al., 2002; Gnanapavan et al., 2002; Volante et al., 2002a; Wierup et al., 2004; Wierup & Sunder, 2005; Kageyama et al. 2005). Экзогенный грелин также уменьшает глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина в крысиных и мышиных островках и в крысиных перфузированных поджелудочных железах (Egido et al., 2002; Colombo et al., 2003; Reimer et al., 2003; Dezaki et al., 2004; Dezaki et al., 2006). В Dezaki et al. (2004; 2006; 2007; 2008) предложено первое доказательство в поддержку гипотезы, что эндогенный грелин в островках грызунов воздействует непосредственно на β-клетки с ингибированием глюкозо-индуцированного инсулина, как пептидный антагонист GHS-R, и грелиновая антисыворотка повышает внутриклеточный кальций в ответ на глюкозу. Кроме того, глюкозо-индуцированное высвобождение инсулина из изолированных островков мышей с нокаутом грелина является более значительным, чем в диком типе. Ингибиторные эффекты грелина на глюкозо-индуцированные изменения уровня внутриклеточного кальция аннулирует коклюшный токсин, ингибитор Gi/o-подтипов GTP-связывающих белков.

Сообщалось, что GHS-R-пептидные антагонисты снижают у мышей уровень глюкозы в крови натощак (Asakawa et al., 2003; Dezaki et al., 2004). Совсем недавно было показано, что небольшая молекула непептидного антагониста улучшает толерантность к глюкозе у крыс, стимулируя высвобождение инсулина без гипогликемии (Elser et al., 2007).

Было показано, что в дополнение к модулированию секреции инсулина и толерантности к глюкозе экзогенный грелин модулирует чувствительность к инсулину. Внутривенная инфузия грелина у человека повышает уровень глюкозы в плазме, повышает уровень свободных жирных кислот и уменьшает скорости утилизации глюкозы в сочетании с нарушением чувствительности к инсулину (Gauna et al., 2004; Lucidi et al., 2005; Damjanovic et al., 2006; Vestergaard et al., 2007; 2008a, b).

Эффекты грелина опосредованы GHS-R, так как в Longo et al., (2008) сообщалось, что потеря грелинового рецептора у мыши улучшает чувствительность к инсулину. Мыши с GHS-R-нокаутом, которых кормили пищей с высоким содержанием жира, имели несколько показателей большей чувствительности к инсулину, включая: более низкий уровень глюкозы в крови и инсулина в плазме натощак, более низкий % HbA1c, более низкие уровни инсулина во время тестов на толерантность к глюкозе и улучшенную эффективность в гиперинсулинемическом-эугликемическом и гипергликемическом исследовании при помощи зажима. У нокаутных мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жира, также не развивался стеатоз печени и они имели более низкий уровень общего холестерина по сравнению с контролями. Кроме того, нокаут продемонстрировал более низкую скорость триглицеридной секреции в кишечнике для пищевого липида.

Установлено, что грелин усиливает потребление пищи у грызунов (смотри Chen et al., 2009). В дополнение к доклиническим данным было показано, что резкое введение экзогенного грелина стимулировало потребление пищи у людей (Wren et al., 2001; Druce et al., 2005; Huda et al., 2009). Несколько линий доказательств подтверждают роль эндогенного грелина в контроле за потреблением пищи. Антигрелиновые антитела и нокдаун GHS-R подавляет потребление пищи у крыс (Nakazato et al., 2001, Shuto et al., 2002). И о нокаутных по грелину, и о не имеющих GHS-R мышах сообщали отдельные группы (Zigman et al., 2005; Wortley et al., 2005). Мыши, не имеющие GHS-R, были более худыми, чем дикий тип, когда их кормили нормальным кормом, и были устойчивыми к ожирению, индуцированному пищей с высоким содержанием жира. Грелин-нокаутные мыши также имеют пониженный дыхательный коэффициент, что означает, что грелин может действовать как датчик питательных веществ и его отсутствие может стимулировать повышенную утилизацию жира.

Следующие ссылки были указаны выше:

Andralojc, К.М., Mercalli A., Nowak, К.W., Albarello, L., Calcagno, R., Luzi, L, et al. (2009); Ghrelin-producing epsilon cells in the developing and adult human pancreas; Diabetologia 52, 486-493.

Ando, Т., Ichimaru, Y., Konjiki, F., Shoji, M & Komaki, G. (2007); Variations in the preproghrelin gene correlate with higher body mass index, fat mass, and body dissatisfaction in young Japanese women; Am. J. Clin. Nutr. 86, 25-32.

Ariyasu, H., Takaya, K., Tagami, Т., Ogawa, Y., Hosoda, K., Akamizu, Т., et al. (2001); Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4753-4758.

Arosia, M., Ronchi, C.L, Gebbia, C., Cappiello, V., Beck-Peccoz, P.В., & Peracchi, M. (2003); Stimulatory Effects of Ghrelin on Circulating Somatostatin and Pancreatic Polypeptide Levels; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 701-704.

Asakawa, A., Inui, A., Kaga, Т., Katsuura, G., Fujimiya, M., Fujino, M.A., et al. (2003); Antagonism of ghrelin receptor reduces food intake and body weight gain in mice; Gut 52, 947-952.

Barazzoni, R., Zanetti, M., Ferreira, C., Vinci, P., Pirulli, A., Mucci, M. et al. (2007); Relationships between Desacylated and acylated ghrelin and insulin sensitivity in metabolic syndrome; J. Clin. Endocrinol. & Met. 92, 3935-3940.

Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C., Muccioli, G., Papotti, M., et al. (2001); Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyperglycemia and reduces insulin secretion in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5083-5086.

Broglio, F., Arvat, E., Benso, A., Gottero, C, Prodam, F., Grottoli, S., et al. (2002); Endocrine activities of cortistatin-14 and its interaction with GHRH and ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 3783-3790.

Broglio, F., Benso, A., Castiglioni, C., Gottero, C., Prodam, F., Destefanis, S., et al. (2003a); The endocrine response to ghrelin as a function of gender in humans in young and elderly subjects; J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 1537-1542.

Broglio, F., Benso, A., Gottero, C., Prodam, F., Gauna, C., Filtri, L., et al. (2003b); Nonacylated ghrelin does not possess the pituitaric and pancreatic endocrine activity ofacylated ghrelin in humans; J. Endocrinol. Invest. 26, 192-196.

Broglio, F., Gottero, C., Prodam, F., Gauna, C., Muccioli, M., Papotti, M., et al. (2004); Non-acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 3062-3065.

Chen, C.Y., Asakawa, A., Fujimiya, M, Lee, S.D. & Inui A. (2009); Ghrelin gene products and the regulation of food intake and gut motility; Pharm. Rev. 61: 430-481.

Chung, W.K., Patki, A., Matsuoka, N., Boyer, B.B., Liu, N., Musani, S.K., et al. (2009); Analysis of 30 genes (355 SNPs) related to energy homeostasis for association with adiposity in European-American and Yup'ik Eskimo populations; Hum. Hered. 67, 193-205.

Colombo, M., Gregersen, S., Xiao, J., & Hermansen, K. (2003); Effects of ghrelin and other neuropeptides (CART, MCH, orexin A and B, and GLP-1) on the release of insulin from isolated rat islets; Pancreas 27, 161-166.

Cummings, Purnell, Frayo, Schmidova, Wisse & Weigle. (2001); A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 50, 1714-1719.

Cummings, D.E., Weigle, D.S., Frayo, R.S., Breen, P.A., Ma, M.K., Dellinger, E.P., et al. (2002); Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery. N. Engl. J. Med. 346, 1623-1630.

Damjanovic, S.S., Lalic, N.M, Pesko, P.M., Petakov, M.S., Jotic, A., Miljic, D., et al. (2006). Acute effects of ghrelin on insulin secretion and glucose disposal rate in gastrectomized patients. J. Clin. Endocrinol. Metab. 91, 2574-2581.

Date, Y., Kojima, M., Hosoda, H., Sawaguchi, A., Mondal, M.S., Suganuma, Т., et al. (2000); Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans; Endocrinology 141, 4255-4261.

Date, Y., Nakazato, M., Hashiguchi, S, Dezaki, K., Mondal, M.S., Hosoda, H, et al. (2002). Ghrelin is present in pancreatic a-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion; Diabetes 51, 124-129.

Dezaki, К., Hosoda, H., Kakei, M., Hashiguchi, S., Watanabe, M., Kangawa, K., et at. (2004); Endogenous ghrelin in pancreatic islets restricts insulin release by attenuating Ca2+ signaling in β-cells: implication in the glycemic control in rodents; Diabetes; 53, 3142-3151.

Dezaki, K., Sone, H., Koizumi, M., Nakata, M., Kakei, M., Nagai, H., et al. (2006); Blockade of pancreatic islet-derived ghrelin enhances insulin secretion to prevent high-fat diet-induced glucose intolerance. Diabetes 55, 3486-3493.

Dezaki, K., Kakei, M., & Yada, T. (2007); Ghrelin uses Gαi2 and activates Kv channels to attenuate glucose-induced Ca2+signaling and insulin release in islet β-cells: novel signal transduction of ghrelin; Diabetes 56, 2319-2327.

Dezaki, Sone & Yada (2008); Ghrelin is a physiological regulator of insulin release in pancreatic islets and glucose homeostasis; Pharmacology & Therapeutics 118,239-249.

Dornonville de la Cour, C., Bjorkqvist, M., Sandvik, A.K., Bakke, I., Zhao, C.M., Chen, D. & Hakanson, R. (2001); A-like cells in the rat stomach contain ghrelin and do not operate under gastrin control. Reg. Pept. 99, 141-150.

Druce, M.R., Wren, A.M., Park, A.J., Milton, J.E., Patterson, M., Frost, G. et al. (2005); Ghrelin increases food intake in obese as well as lean subjects; Int. J. Obes. 29, 1130-1136.

Egido, E.M., Rodriguez-Gallardo, J., Silvestre, R.A., & Marco, J. (2002). Inhibitory effect of ghrelin on insulin and pancreatic somatostatin secretion; Eur. J. Endocrinol. 146, 241-244.

Esler, W.P., Rudolph, J., Claus, T.H., Tang, W., Barucci, N., Brown, S.E., et al. (2007). Small molecule ghrefin receptor antagonists improve glucose tolerance, suppress appetite, and promote weight loss. Endocrinology 148, 5175-5185.

Gnanapavan, S., Kola, В., Bustin, S.A., Morris, D.G., McGee, P., Fairclough, P., et al. (2002); The tissue distribution of the mRNA of ghrelin and subtypes of its receptor, GHS-R, in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 2988-2991.

Gualillo, O., Caminos, J, Blanco, M., Garcia-Caballero, Т., Kojima, M., Kangawa, K., et al. (2001); Ghrelin, a novel placental-derived hormone; Endocrinology 142, 788-794.

Gauna, С., Meyler, F.M., Janssen, J.A., Delhanty, P.J., Abribat, Т., van koetsveld, P., et al. (2004); Adminstration of acylated ghrelin reduces insulin sensitivity, whereas the combination of acylated plus unacylated ghrelin strongly improves insulin sensitivity; J. Clin. Endocrinol. Metab. 89, 5035-5042.

Hattori, N., Saito, Т., Yagyu, Т., Jiang, B.H, Kitagawa, K., & Inagaki, C. (2001); GH, GH receptor, GH secretagogue receptor, and ghrelin expression in human Т cells, В cells, and neutrophils. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4284-4291.

Hosoda, H., Kojima, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (2000); Ghrelin and des-acyi ghrelin: two major forms of rat ghrelin peptide in gastrointestinal tissue; Biochem. Biophys. Res. Commun. 279, 909-913.

Huda, M.S.B., Dovey, Т., Wong, S.P., English, P.J., Halford, J., McCulloch, P., et al. (2009). Ghrelin restores 'lean-type' hunger and energy expenditure profiles in morbidly obese subjects but has no effect on postgastrectomy subjects; Int. J. Obesity 33, 317-325.

Iwakura, H., Ariyasu, H., Li, Y., Kanamoto, N., Bando, M., Yamada, G., Hosoda, H., et al. (2009); A mouse model of ghrelinoma exhibited activated growth hormone-insulin-like growth factor I axis and glucose intolerance; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 297, 802-811.

Kilpelainen, Т.О., Lakka, T.A., Laaksonen, D.E., Mager, U., Salopuro, Т., Kubaszek, A., et al. (2008); Interaction of single nucleotide polymorphisms in ADRB2, ADRB3, TNF, IL6, IGFIR, LIPC, LEPR, and GHRL with physical activity on the risk of type 2 diabetes mellitus and changes in characteristics of the metabolic syndrome: the Finnish Diabetes Prevention Study; Metabolism 57, 428-436.

Kojima, M., Hosoda, H., Date, Y., Nakazato, M., Matsuo, H., & Kangawa, K. (1999); Ghrelin is a growth-hormone-releasing peptide from stomach; Nature 402, 656-660.

Korbonits, M., Gueorguiev, M., O'Grady, E, Lecoeur, C., Swan, D.C, Mein, C.A., et al. (2002); A variation in the ghrelin gene increases weight and decreases insulin secretion in tall, obese children; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87 4005-4008.

Li, W.J, Zhen, Y.S., Sun, K., Xue, H., song, X.D, Wang, Y.B., Fan, X.H., Han, Y.F. & Hui, R.T. (2008); Ghrelin receptor gene polymorphisms are assocated with female metabolic syndrome in Chinese population; Chin. Med. J. 121, 1666-1669.

Longo, K.A., Charoenthongtrakul, S., Giuliana, D.J., Govek, E.K., McDonagh, Т., Qi, Т., et al. (2008); Improved insulin sensitivity and metabolic flexibility in ghrelin receptor knockout mice. Reg Peptides 150, 55-61.

Lu, S., Guan, JL, Wang, Q.P., Uehara, K., Yamada, S., Goto, N, et al. (2002). Immunocytochemical observation of ghrelin-containing neurons in the rat arcuate nucleus. Neuroscience Lett. 321, 157-160.

Lucidi, P., Murdolo, G., Di Loreto, C., Parlanti, N., De Cicco, A., Fatone, C. (2005); Metabolic and endocrine effects of physiological increments in plasma ghrelin concentrations. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 15, 410-417.

Mager, U., Kolehmainen, M., Lindstrom, J., Eriksson, J.G., Valle, T.T. & Hämäläinen H., et al. (2006); Association of the Leu72Met polymorphism of the ghrelin gene with the risk of Type 2 diabetes in subjects with impaired glucose tolerance in the Finnish Diabetes Prevention Study; Diabet Med. 23(6): 685-689.

Mondal, M.E, Date, Y., Yamaguchi, H., Toshinai, K., Tsuruta, Т., Kangawa, K. & Nakazato, M. (2005); Identification of ghrelin and its receptor in neurons of the rat arcuate nucleus. Regul Pept 126, 55-59.

Mori, K., Yoshimoto, A., Takaya, K., Hosoda, K., Ariyasu, H., Yahata, K., et al. (2000); Kidney produces a novel acylated peptide, ghrelin; FEBS Lett. 486, 213-216.

Muccioli, G., Tschop, M., Papotti, M., Deghenghi, R., Heiman, M., & Ghigo, E. (2002); Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity. Eur. J. Pharmacol. 440, 235-254.

Nakazato, M., Murakami, N., Date, Y., Kojima, M., Matsuo, H., Kangawa, K., et al. (2001); A role for ghrelin in the central regulation of feeding; Nature 409, 194-198.

Poykko, S., Ukkola, 0., Kauma, H., Savolainen, M.J. & Kesaniemi, Y.A. et al. (2003); Ghrelin Arg51Gln mutation is a risk factor for Type 2 diabetes and hypertension in a random sample of middle-aged subjects; Diabetologia; 46, 455-458.

Reimer, M.K., Pacini, G., & Ahren, B. (2003); Dose-dependent inhibition by ghrelin of insulin secretion in the mouse; Endocrinology; 144, 916-921.

Rindi, G., Necchi, V., Savio, A., Torsello, A., Zoli, M., Locatelli, V., Raimondo, F., Cocchi, D. & Solcia E. (2002); Characterisation of gastric ghrelin cells in man and other mammals: study in adult and fetal tissues. Histochem Cell Biol 117, 511-519.

Robitaille, J., Perusse, L., Bouchard, C. & Vohl, M.C. (2007); Genes, fat intake, and cardiovascular disease risk factors in the Quebec Family Study; Obesity 15, 2336-2347.

Rodriguez, A., Gomez-Ambrosi, J., Catalan, Gil, M.J., Becerril, S., Sainz, N., Silva, C. et al., (2009); Acylated and desacyi ghrelin stimulate lipid accumulation in human visceral adipocytes. Int. J. Obes. 33, 541-552.

Roth, C.L, Reinehr, Т., Schernthaner, g.H., Kopp, H.P., Kriwanek, S & Schernthaner, G. (2008); Ghrelin and obestatin levels in severely obese women before and after weight loss after Roux-en-Y gastric bypass surgery; Obes. Surg.; 19, 29-35.

Sakata, I., Nakamura, K., Yamazaki, M., Matsubara, M., Hayashi, Y., Kangawa, K., & Sakai, T. (2002); Ghrelin-producing cells exist as two types of cells, closed- and opened-type cells, in the rat gastrointestinal tract. Peptides; 23, 531-536.

Shuto, Y., Shibasaki, Т., Otagiri, A., Kuriyama, H., Ohata, H., Tamura, H., et al. (2002). Hypothalamic growth hormone secretagogue receptor regulates growth hormone secretion, feeding, and adiposity; J. Clin. Invest.; 109, 1429-1436.

Sun, Y., Asnicar, M., Saha, P.K., Chan, L., & Smith, R.G. (2006); Ablation of ghrelin improves the diabetic but not obese phenotype of ob/ob mice; Cell Metab.; 3, 379-386.

Tanaka, M., Hayashida, Y., Nakao, N., Nakai, N., & Nakashima, K. (2001). Testis specific and developmentally induced expression of a ghrelin gene-derived transcript that encodes a novel polypeptide in the mouse; Biochim Biophys Acta; 1522,62-65.

Tang, N.P., Wang, L.S, Yang, L., Gu, H.J., Zhu, H.J., Zhou, В., et al. (2008); Preproghrelin Leu72Met polymorphism in Chinese subjects with coronary artery disease and controls; Clin. Chim Acta; 387, 42-47.

Tena-Sempere, M., Barreiro, M.L., Gonzalez, L.C., Gaytan, F., Zhang, F.P., Caminos, J.E., et al. (2002); Novel expression and functional role of ghrelin in rat testis; Endocrinology; 143, 717-725.

Tong, J., Prigeon, R.L, Salehi, M., Davis, H.W., Kahn, S.E., Cummings, D.E., et al. (2009); Ghrelin suppresses glucose-stimulated insulin secretion in healthy volunteers. (ADA conference).

Ukkola, O., Ravussin, E., Jacobson, P., Perusse, L., Rankinen, Т., Tschop, M., et al. (2002); Role of ghrelin polymorphisms in obesity based on three different studies; Obes. Res.; 10, 782-791.

Vestergaard, E.T., Hansen, Т.К., Gormsen, L.C., Jakobsen, P., Moller, N, Christiansen, J.S., et al. (2007); Clinical pharmacokinetics and metabolic effects; Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 292, E1829-E1836.

Vestergaard, E.T., Djurhuus, C.B., Gjedsted, J., Nielsen, S., Meller, N., Hoist, J.J., et al. (2008a); Acute effects of ghrelin administration on glucose and lipid metabolism; J. Clin. Endocinol. Metabol. 93, 438-444.

Vestergaard, E.T., Gormsen LC, Jessen N, Lund S, Hansen TK, Moller N., et al. (2008b); Ghrelin infusion in humans induces acute insulin resistance and lipolysis independent of growth hormone signaling; Diabetes 57, 3205-3210.

Volante, M., Allia, E., Gugliotta, P., Funaro, A., Broglio, F., Deghenghi, R., et al. (2002a). Expression of ghrelin and of the GH secretagogue receptor by pancreatic islet cells and related endocrine tumors; J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 1300-1308.

Volante, M., Fulcheri, E., Allia, E., Cerrato, M., Pucci, A., & Papotti, M. (2002b); Ghrelin expression in fetal, infant, and adult human lung; J. Histochem. Cytochem. 50, 1013-1021.

Wierup, N., Svensson H., Mulder, H. & Sundler, F (2002); The ghrelin cell: a novel developmentally regulated islet cell in the human pancreas; Regul. Pept. 107, 63-69.

Wierup, N., Yang, S., McEvilly, R.J., Mulder, H., & Sundler, F. (2004). Ghrelin is expressed in a novel endocrine cell type in developing rat islets and inhibits insulin secretion from INS-1 (832/13) cells; J. Histochem. Cytochem. 52, 301-310.

Wierup, N., & Sundler, F. (2005); infrastructure of islet ghrelin cells in the human fetus; Cell Tissue Res. 319, 423-428.

Wortley, К., del Rincon, J.P., Murray, J.D, Garcia, K., Lida, K, Thorner, M.O, et al. (2005); Absence of ghrelin protects against early-onset obesity; J. Clin. Invest. 115, 3573-3578.

Wren, A.M., Seal, L.J., Cohen, M.A., Brynes, A.E., Frost, G.S., Murphy, K.G., et al. (2001); Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 5992-5995.

Zigman, J.M, Nakano, Y, Coppari R, Balthasar, N., Marcus, J.N., Lee. C.E, et al. (2005); J. Clin Invest 115, 3564-3572.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложены соединения Формулы (I), которые действуют как обратные агонисты или антагонисты грелина; и, следовательно, могут быть использованы в лечении заболеваний, опосредованных таким антагонизмом или обратным агонизмом (например, заболеваний, связанных с диабетом 2 типа и связанных с диабетом и связанных с ожирением сопутствующих заболеваний).

Одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I)

где:

R1 представляет собой -L1-R1', фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С47)циклоалкилом, (С56)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (С13)алкила, галогено-замещенного (С13)алкила, (С13)алкокси, галогено-замещенного (С13)алкокси, (С13)алкил-S(O)n-, (С36)циклоалкила, (С36)циклоалкокси, -(С0-C3)алкилNRxRy, -(C0-C3)aлкилNRxC(O)Ry и -(C0-C3)aлкилC(O)NRxRy;

R1' представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С47)циклоалкилом, (С56)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (C13)алкила, галогено-замещенного (C13)алкила, (C13)алкокси, галогено-замещенного (C13)алкокси, (C13)алкил-S(O)n-, (С36)циклоалкила, (С36)циклоалкокси, -(C0-C3)aлкилNRxRy, -(С0-C3)aлкилNRxC(O)Ry и -(С0-C3)алкил(O)NRxRy;

L1 представляет собой О, S, NH, N(C13)алкил или (C13)алкилен;

Rа в каждом случае независимо выбран из водорода, (C13)алкила и галогена;

каждый из Z, Z1 и Z2 независимо представляет собой N или СН, возможно замещенный галогено, (C13)алкокси или (C13)алкилом;

L представляет собой прямую связь, О, S, NH, N(C13)алкил или (C13)алкилен;

R2 представляет собой водород, галогено, циано, (С16)алкил, (С36)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный (С16)алкил, (С36)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, или 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, (C13)алкила, галогено-замещенного (C13)алкила, (C13)алкокси, галогено-замещенного (C13)алкокси, (C13)алкил-S(O)n-, (С36)циклоалкила, (С36)циклоалкокси, -(С0-C3)алкилNRxRy, -(С0-C3)алкилNRxС(O)Ry и -(C0-C3)aлкилC(O)NRxRy; при условии что, когда L представляет собой О, S, NH или N(C13)алкил, тогда R2 не является галогено;

n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; и

Rx и Ry в каждом случае независимо выбран из водорода и (С16)алкила, где указанный (С16)алкил возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C13)алкила, О и S, и возможно замещен 1-4 галогено; или Rx и Ry взятые вместе представляют собой (С26)алкилен, который возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C13)алкила, О и S;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R1 представляет собой фенил или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный фенил или указанный 5-6-членный гетероарил возможно конденсирован с (С47)циклоалкилом, (C56)циклоалкенилом, фенилом, насыщенным или частично ненасыщенным 5-6-членным гетероциклилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный возможно конденсированный фенил и указанный возможно конденсированный 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогено, гидрокси, оксо, циано, (C13)алкила, галогено-замещенного (C13)алкила, (C13)алкокси, галогено-замещенного (C13)алкокси, (C13)алкил-S(O)n-, (С36)циклоалкила, (С36)циклоалкокси, -(C0-C3)алкилNRxRy, -(С0-C3)алкилNRxС(O)Ry и -(С0-C3)алкилС(O)NRxRy; Ra в каждом случае независимо выбран из водорода, (C13)алкила и галогена; каждый из Z, Z1 и Z2 независимо представляет собой N или СН, возможно замещенный галогено, (C13)алкокси или (C13)алкилом; L представляет собой прямую связь, О, S, NH, N(C13)алкил или (C13)алкилен; R2 представляет собой водород, галогено, циано, (С16)алкил, (С36)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, или 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S, где указанный (С16)алкил, (С36)циклоалкил, фенил, насыщенный или частично ненасыщенный 5-6-членный гетероциклил, или 5-6-членный гетероарил возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, (C13)алкила, галогено-замещенного (C13)алкила, (C13)алкокси, галогено-замещенного (C13)алкокси, (C13)алкил-S(O)n-, (С36)циклоалкила, (С36)циклоалкокси, -(С0-C3)алкилNRxRy, -(C0-C3)aлкилNRxC(O)Ry и -(C0-C3)aлкилC(O)NRxRy; при условии, что, когда L представляет собой О, S, NH или N(C13)алкил, тогда R2 не является галогено; n в каждом случае независимо равен 0, 1 или 2; и Rx и Ry в каждом случае независимо выбран из водорода и (С16)алкила, где указанный (С16)алкил возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C13)алкила, О и S, и возможно замещен 1-4 галогено; или Rx и Ry взятые вместе представляют собой (С26)алкилен, который возможно прерван одной или двумя группами, независимо выбранными из NH, N(C13)алкила, О и S;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R1 представляет собой фенил, нафтил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-Ь]пиридинил, 2,3-дигидрофурано[3,2-b]пиридинил, индолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1Н-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-a]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из фторо, хлоро, (C13)алкила, (C13)алкокси, трифторметила, трифторметокси, циано, циклопропила, -C(O)NRxRy и -(С01)алкилNНС(O)СН3; или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где R1 представляет собой фенил, имидазо[2,1-

b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1H-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, циано, циклопропила, -С(O)NH2 и -NHC(O)СН3; R3 в каждом случае представляет собой водород; и каждый из Z, Z1 и Z2 представляет собой СН; или его фармацевтически приемлемую соль.

Дополнительное воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (I), где L представляет собой прямую связь; и R2 представляет собой водород, фенил, фенокси, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, этила, метокси, циано или -С(O)NH2; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA)

или его фармацевтически приемлемую соль; где R1, R2 и L такие, как описано в данном описании изобретения.

Еще одно воплощение настоящее изобретение представляет собой соединение Формулы (IA), где R1 представляет собой фенил, нафтил, имидазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, 2,3-дигидробензофуранил, хроманил, 3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-b]пиридинил, 2,3-дигидрофурано[3,2-b]пиридинил, индолил, 5,6-дигидро-4Н-пирроло[1,2-b]пиразолил, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-а]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-фиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1Н-индазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1Н-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил или имидазо[1,2-а]пиридинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из фтора, хлора, (С13)алкила, (С13)алкокси, трифторметила, трифторметокси, циано, циклопропила, -C(O)NH2 и -NHC(O)СН3; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA), где R2 представляет собой фенил, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиримидинил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; и L представляет собой прямую связь или О; или его фармацевтически приемлемую соль.

Еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение Формулы (IA), где R2 представляет собой фенил, пиримидинил, триазолил, тиазолил, пиридинил, оксазолил, пиримидинил, пиразолил или пиразинил; каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; и L представляет собой прямую связь; или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

5-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

5-{1-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиразин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]никотинамида;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

3-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)-1Н-индазола;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-(5-фенокси-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2-метилпиридин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)изоникотинонитрила;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-(5-пиразин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(6-этилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(2-{2-[5-(6-этилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-5-метоксибензонитрила;

6-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-4-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1,3-оксазол-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-7-{[4-(трифторметил)фенил]ацетил}-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтокси)бензонитрила;

2-[2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)бензонитрила;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила;

N-[5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)фенил]ацетамида;

7-[(2,3-диметилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(1-этил-1Н-пиразол-3-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

1-метил-3-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина;

1-этил-3-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-1Н-пиразоло[3,4-b]пиридина;

7-[(1-фенил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-{[5-(дифторметил)пиридин-2-ил]ацетил}-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(3-метил-1Н-пиразол-5-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)имидазо[1,2-b][1,2,4]триазина;

6-[1-{7-[(5-циклопропилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиримидин-4-карбонитрила;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

6-(2-{2-[5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридина;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

N-[5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)фенил]ацетамида;

2-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)имидазо[1,2-а]пиридина;

6-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-(2-{2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(6-метоксипиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-метил-2-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)имидазо[1,2-а]пиридина;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

4-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]бензамида;

5-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбонитрила;

4-[1-{7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]бензамида;

4-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]бензамида;

4-{1-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}бензамида;

7-[(4-циклопропилфенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-цикпопропилфенил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1 -ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метилфенил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-этилфенил)ацетил]-2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-{2-оксо-2-[2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил]этил}пиразоло[1,5-а]пиридина;

2-{2-оксо-2-[2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил]этил}-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридина;

7-метил-2-(2-оксо-2-{2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)имидазо[1,2-а]пиридина;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-этоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

N-[5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)фенил]ацетамида;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метил-2-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)бензамида;

5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)бензамида;

5-метокси-2-(2-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)бензамида;

5-метокси-2-(3-{2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-3-оксопропил)бензамида;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-{1-[7-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

5-[1-{7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

5-{1-[7-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиридин-2-карбоксамида; и

5-[1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбоксамида;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение настоящего изобретения представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-[(1R)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

6-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

5-{(1R)-1-[7-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;

7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

2-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридина;

7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;

5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)бензамида;

5-метокси-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)бензамида;

N-[5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1 Н-инден1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)фенил]ацетамида; и

6-(2-{2-[(1R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;

или его фармацевтически приемлемая соль.

Другой аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, которая содержит (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Композиция также может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент (описанный в данном описании изобретения). Предпочтительные агенты включают агенты против ожирения и/или противодиабетические агенты (описанные в данном описании изобретения ниже).

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой способ лечения заболевания, состояния или расстройства, опосредованного грелиновым рецептором, в частности антагонизмом указанного рецептора, у млекопитающего, включающий стадию введения млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Заболевания, расстройства или состояния, опосредованные грелиновым рецептором, включают, без ограничения ими, диабет II типа, гипергликемию, метаболический синдром, нарушенную толерантность к глюкозе, глюкозурию, катаракты, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, ожирение, дислипидемию, гипертензию, гиперинсулинемию и синдром инсулинорезистентности. Предпочтительные заболевания, расстройства или состояния включают диабет II типа, гипергликемию, нарушенную толерантность к глюкозе, ожирение и синдром инсулинорезистентности. Более предпочтительными являются диабет II типа, гипергликемия и ожирение. Наиболее предпочтительным является диабет II типа.

Еще один аспект настоящего изобретение представляет собой способ снижения уровня глюкозы в крови у млекопитающего, предпочтительно человека, включающий стадию введения млекопитающему, которому необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с другими фармацевтическими агентами (в частности средствами против ожирения и противодиабетическими средствами, описанными в данном описании изобретения ниже). Комбинированная терапия может быть введена в виде (а) одной фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный в данном описании изобретения, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель; или (б) две отдельные фармацевтические композиции, включающие (1) первую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный в данном описании изобретения, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции могут быть введены одновременно или последовательно и в любом порядке.

Определения

При использовании в данном описании изобретения термин «алкил» относится к углеводородному радикалу общей формулы CnH2n+1. Алкановый радикал может быть прямым или разветвленным. Например, термин «(С16)алкил» относится к одновалентной, прямой или разветвленной алифатической группе, содержащей 1-6 атомов углерода (например, к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втop-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу, 1-метилбутилу, 2-метилбутилу, 3-метилбутилу, неопентилу, 3,3-диметилпропилу, гексилу, 2-метилпентилу и подобным). Термин «(С03)алкил» указывает, что алкильная группировка отсутствует, когда он представляет собой «С0» или может иметь вплоть до трех присутствующих атомов углерода. Аналогично, алкильная часть (т.е. алкильная группировка) алкокси, ацила (например, алканоила), алкиламино, диалкиламино, алкилсульфонила и группы алкилтио имеет такое же определение, как указано выше. При указании «возможно замещен» алкановый радикал или алкильная группировка могут быть незамещенными или замещенными одним или более заместителями (в общем случае одним-тремя заместителями, за исключением галогеновых заместителей, таких как перхлоро или перфторалкилы), независимо выбранными из группы заместителей, перечисленных ниже в определении термина «замещенный.» «Галогено-замещенный алкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более атомами галогена (например, к фторметилу, дифторметилу, трифторметилу, перфторэтилу, 1,1-дифторэтилу и подобным). Когда указано «С0», углерод отсутствует и следовательно представляет собой прямую связь.

Термин «циклоалкил» относится к неароматическим карбоциклическим кольцам, которые полностью насыщены и могут существовать как единичное кольцо, бициклическое кольцо или спирокольцо. Если не указано иное, карбоциклическое кольцо обычно представляет собой 3-8-членное кольцо. Например, циклоалкил включает такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), бицикло[2.2.2]октил и подобные им.

Термин «циклоалкенил» относится к неароматическим карбоциклическим кольцам, которые являются неполностью насыщенными и могут существовать как единичное кольцо, бициклическое кольцо или спирокольцо. Если не указано иное, карбоциклическое кольцо в общем случае представляет собой 5-8-членное кольцо. Например, циклоалкенил включает такие группы, как циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил и подобные им.

Термин «гетероциклил» относится к неароматическим кольцам, которые являются полностью насыщенными или частично ненасыщенными (но не полностью ненасыщенными гетероароматическими) и может существовать как единичное кольцо, бициклическое кольцо или спирокольцо. Если не указано иное, гетероциклическое кольцо в общем случае представляет собой 3-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранные из серы, кислорода и/или азота. Гетероциклические кольца включают такие группы, как эпокси, азиридинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, N-метилпирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 4Н-пиранил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид и подобные им.

Термин «5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома» относится к радикалу из 5- или 6-членного гетероароматического кольца, которое может содержать 1-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, серы и кислорода. Примеры таких групп включают, без ограничения ими, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, пиразолил, тиадиазолил, триазолил или тетразолил. «5-6-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома» возможно конденсирован с насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным циклоалкилом или насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным 5-6-членным гетероциклом. В данном контексте конденсированная циклоалкильная группа, таким образом, может содержать двойные связи и быть частично ненасыщенной. Например, конденсированная циклоалкильная группа может быть производной от насыщенного кольца, такого как циклопентан или циклогексан. Возможно конденсированный циклоалкен может представлять собой частично ненасыщенное кольцо, такое как циклопентен или циклогексен. Альтернативно, возможно конденсированная группа может представлять собой фенильную группу. Аналогично, конденсированная гетероцикл ильная группа может представлять собой производное насыщенного гетероцикла, такого как пирролидин, частично ненасыщенного гетероцикла, такого как дигидропиррол. Возможно конденсированная группа также может представлять собой полностью ненасыщенную гетероарильную группу, такую как пиррол.

Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или ликвидирует один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает начало одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном описании изобретения.

Термин «животное» относится к людям (мужчинам или женщинам), домашним животным (например, собакам, кошкам и лошадям), животным - источникам пищи, животным из зоопарка, морским животным, птицам и другим аналогичным видам животных. «Пригодные в пищу животные» относятся к животным - источникам пищи, таким как коровы, свиньи, овцы и домашняя птица.

Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимыми химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое им лечат.

Термины «лечащий», «лечить» или «лечение» включают как превентативное, т.е. профилактическое, так и паллиативное лечение.

Термин «антагонист» включает как полных антагонистов, так и частичных антагонистов, а также обратных агонистов.

Термины «опосредованный» или «опосредующий» или «опосредуют(ет)», при использовании в данном описании изобретения, если не указано иное, относится к лечению или предупреждению конкретного заболевания, состояния или расстройства, (2) ослаблению, облегчению или ликвидации одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждению или задержке начала одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в данном описании изобретения, действуя в качестве антагониста или обратного агониста грелинового рецептора.

Термин «соединения по настоящему изобретению» (если конкретно не указано иное) относится к соединениям Формул (I) и (IA) и к любым фармацевтически приемлемым солям этих соединений, а также ко всем стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам, конформационным изомерам и меченным изотопами соединениям. Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению считаются композициями по настоящему изобретению, когда соединение находится в ассоциации с водой или растворителем соответственно. Следует понимать, что соединения по изобретению могут быть названы с использованием других номенклатурных систем и таким образом для одного и того же соединения могут существовать другие синонимы.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 представлены результаты анализа диспергированных клеток островков человека. Результаты анализа показывают измеренную концентрацию инсулина, когда анализ проводят в присутствии 3 мМ глюкозы, 11 мМ глюкозы, 11 мМ глюкозы + тестируемое соединение, 16 мМ глюкозы и 22 мМ глюкозы. Тестируемые соединения, обозначенные как соединения А, В и С (CPD-A, CPD-B и CPD-C), представляют собой соединения из Примеров 3А, 3В и 6Е соответственно. Для полученных данных использовали односторонний ANOVA для проверки нуль-гипотезы одинаковых средних по результатам лечения. Р-значения из пост-hoc парных сравнений были нескорректированными, s.e.d. - стандартная ошибка отклонения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы синтетическими путями, которые включают способы, аналогичные хорошо известным в химии, в частности в свете представленного описания. Исходные вещества в общем случае имеются в продаже, например, у Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) или их легко можно получить, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области (например, полученные способами, в основном описанными в Louis F. Fieser и Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie. 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через Beilstein online database)).

В иллюстративных целях в реакционных схемах, изображенных ниже, предлагаются эффективные пути синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакции смотри в разделе «Примеры» ниже. Специалистам в данной области очевидно, что для синтеза соединений по изобретению можно использовать другие синтетические пути. Хотя конкретные на схемах изображены и ниже обсуждаются исходные вещества и реагенты, другие исходные вещества и реагенты могут быть легко использованы взамен для получения различных производных и/или условий реакции. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания, с использованием традиционной химии, хорошо известной специалистам в данной области.

В получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимой защита удаленных функциональных групп (например, первичных или вторичных аминов) в промежуточных соединениях. Необходимость такой защиты будет варьироваться в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие защитные группы для амино (N-Pg) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (ВОС), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определяется специалистом в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применения смотри в Т.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, New York, 1991.

Реакционные схемы, описанные ниже, предназначены, чтобы обеспечить общее описание методологии, используемой в получении соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению содержат один хиральный центр со стереохимическим обозначением R. В следующих ниже схемах общие способы получения соединений показаны либо в рацемической, либо в энантио-обогащенной форме. Специалисту в данной области техники очевидно, что все синтетические трансформации могут быть проведены аналогичным образом, независимо от того, являются вещества энантиомерно обогащенными или рацемическими. Кроме того отделение целевого оптически активного вещества может происходить в любой желательной точке последовательности с использованием хорошо известных способов, таких как описанные в данном описании изобретения и в химической литературе.

На Реакционной схеме I изображены общие методики, который можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению, имеющих Формулу (I).

Реакционная схема

Промежуточное соединение (1а) может быть получено путем введения желательной защитной группы для амино на 2,7-диазаспиро[3.4]нонан. Предпочтительная защитная группа для амино представляет собой карбаматную группу, такую как трет-бутоксикарбонил (ВОС) или бензилоксикарбонил (Cbz). Промежуточное соединение (1b) может быть получено из Промежуточного соединения (1а) путем взаимодействия с карбоновой кислотой формулы R1CH2CO2H, где R1 такой, как описано выше. Подходящие условия включают объединение кислоты и амина с карбодиимидным реагентом, таким как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид (EDCI) в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, при температуре между -10°С и 30°С, предпочтительно 0°С. Другие подходящий агенты сочетания включают бензотриазо-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HBTU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминий (HATU), ангидрид пропанфосфоновой кислоты (Т3Р) или 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид (DMF) в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре между -10°С и 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Многие другие реагенты для создания амидной связи хорошо известны специалистам в данной области, например, как описано в L.A. Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995.

Промежуточное соединение (1с) может быть получено из Промежуточного соединения (1b) путем удаления защитной группы. Если защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил (ВОС), она может быть удалена обработкой трифторуксусной кислотой в растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре между примерно 0°С и 30°С, обычно при температуре окружающей среды, в течение примерно от 10 минут до 3 часов. Альтернативно, группу ВОС можно удалить путем обработки хлористым водородом в реакционно-инертном растворителе, таком как этилацетат, диэтиловый эфир или диоксан, при температуре между примерно -78°С и 60°С в течение примерно от 10 минут до 24 часов. Когда защитная группа представляет собой бензилоксикарбонил (Cbz), тогда группа Cbz может быть удалена посредством гидрирования с переносом водорода в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия и формиат аммония в реакционно-инертном растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при температуре от 20°С до 60°С, в течение от примерно 10 минут до 24 часов.

Соединения Формулы (I) могут быть получены из Промежуточного соединения (1с) посредством восстановительного аминирования с нужным инданоном и подходящим восстановителем, таким как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как THF (тетрагидрофуран), метиленхлорид, диоксан или толуол. Когда амин находится в форме соли, полезно добавить эквивалент основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, для получения свободного амина in situ. Реакция протекает через образование имина, чему может способствовать дегидратирующий агент, такой как 4Å молекулярные сита в толуоле, при температуре между 20°С и 111°С, предпочтительно между 100°С и 111°С, с последующим удалением растворителя. Альтернативно, можно использовать соединение титана, предпочтительно тетраизопропилат титана, предпочтительно в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорэтан или дихлорметан, при комнатной температуре. Имин затем восстанавливают в подходящем полярном растворителе, предпочтительно этаноле, подходящим гидридным восстановителем, предпочтительно триацетоксиборгидридом натрия, при температуре между 0°С и 80°С, предпочтительно между 20°С и 50°С.

Альтернативно, соединения Формулы (I) могут быть получены из Промежуточного соединения (1е) при помощи реакции Сузуки с арильным или гетероарильным соединением R2-L-Lg (где L обычно представляет собой прямую связь и Lg представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Cl, Br, I или трифлат) в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, в присутствии воды, подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин) палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-дихлорметановый комплекс, и подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия или ацетат калия, при температуре между 25°С и 120°С, предпочтительно между 25°С и 100°С. Промежуточное соединение (1е) может быть получено из Промежуточного соединения (1с) посредством восстановительного аминирования с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индан-1-оном, используя условия, описанные выше. Альтернативно, промежуточное соединение (1е) может быть получено путем образования сначала Промежуточного соединения (1d) посредством восстановительного аминирования Промежуточного соединения (1с) 5-бром-индан-1-оном, используя условия, описанные выше. Борилирование Промежуточного соединения (1d) (биспинаколато)диборгидридом (также известным как (4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']bi[[1,3,2]диоксабороланил]) обычно достигается в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, предпочтительно диоксан, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-дихлорметановый комплекс и подходящего основания, такого как ацетат калия, при температуре между 25°С и 120°С, предпочтительно между 25°С и 100°С. Промежуточное соединение (1d) может быть превращено в соединения Формулы I с использованием условий, описанных выше.

Альтернативно, соединения Формулы (I) могут быть получены из промежуточного соединения (1d) посредством реакции Сузуки с арильным соединением R2B(OR)2, где R представляет собой Н или где обе группы OR взяты вместе с образованием пинаконовой группы. Сочетание проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, в присутствии воды, подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-дихлорметановый комплекс, и подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия или ацетат калия, при температуре между примерно 25°С и примерно 120°С, предпочтительно между 100°С и 120°С.

На реакционной схеме II изображен синтез соединений Формулы (Г), входящих в Формулу (I), где L представляет собой прямую связь, каждый из Z, Z1 и Z2 представляет собой СН, и каждый Ra представляет собой водород. Промежуточное соединение (2b) может быть получено из Промежуточного соединения (2а) посредством восстановительного аминирования с нужным инданоном и подходящим восстановителем, таким как описанные выше на Схеме I. Альтернативно, промежуточное соединение (2b) может быть получено из промежуточного соединения (2с), описанного ниже, посредством реакции Сузуки с арильным соединением R2-L-Lg (где Lg представляет собой уходящую группу) в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, в присутствии воды, подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорида-дихлорметановый комплекс, и подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия или ацетат калия, при температуре между примерно 25°С и примерно 125°С, предпочтительно между 100°С и 125°С.

Реакционная схема II

Соединения Формулы (I') могут быть получены из Промежуточного соединения (2b) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу (Pg), используя условия, описанные выше. Аминное промежуточное соединение затем взаимодействует с карбоновой кислотой формулы R1CO2H (где R1 такой, как описано выше) с получением целевого соединения Формулы (I), используя условия, описанные выше на Схеме I.

Альтернативно, соединения Формулы (I') могут быть получены с помощью Промежуточного соединения (2с). Промежуточное соединение (2 с) может быть получено из Промежуточного соединения (2а) посредством восстановительного аминирования с соединением (5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-индан-1-он), используя условия, описанные выше на Схеме I. Промежуточное соединение (2е) может быть получено из Промежуточного соединения (2с) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу (Pg), затем следует взаимодействие свободного амина с карбоновой кислотой формулы R1CO2H (где R1 такой, как описано выше). Промежуточное соединение (2е) может быть превращено в соединение Формулы (I'), используя условия, описанные выше в реакционной схеме I.

Промежуточное соединение (2с) также может быть получено из промежуточного соединения (2d) путем борилирования с (биспинаколато)диборгидридом (также известным как (4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']bi[[1,3,2]диоксабороланил]) в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, предпочтительно диоксан, в присутствии подходящего палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-дихлорметановый комплекс, и подходящего основания, такого как ацетат калия, при температуре между 25°С и 120°С, предпочтительно между 100°С и 120°С, Промежуточное соединение (2d) может быть получено из Промежуточного соединения (2а) посредством восстановительного аминирования с 6-бром-индан-1-оном и подходящим восстановителем, используя условия, описанные выше на Схеме I.

Промежуточные соединения (1а) и (2а) на Схеме I и II соответственно, могут быть взаимно превращены с получением альтернативных и предпочтительных путей синтеза, когда это целесообразно. Это может быть достигнуто, когда защитные группы являются различными и ортогональными, такими как группы трет-бутилоксикарбонил (Boc) и бензилоксикарбонил (Cbz). Например, когда исходное вещество несет группу Boc, свободный амин может взаимодействовать с бензилхлорформиатом в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин или диизопропилэтиламин, при температуре между -10°С и 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Группа Вос может затем быть удалена с использованием стандартных условий, как описано выше. Альтернативно, когда исходное вещество несет группу Cbz, свободный амин может взаимодействовать с ди(трет-бутил)дикарбонатом (Вос-ангидрид) в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между -10°С и 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Группа Cbz затем может быть удалена с использованием стандартных условий, как описано выше.

На реакционная схеме III ниже предложен конкретный путь образования энантиомерных соединений Формулы (I-A) (которые представляют собой соединения Формулы (IA), где L представляет собой прямую связь.

Соединения Формулы (I-A) могут быть получены с использованием Промежуточного соединения (3b) или (3с). Промежуточное соединение (3с) может быть получено из альдегида (3а) посредством взаимодействие с (R)-5-бром-индан-1-иламином (SM-1: смотри Схему IV ниже) в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, с восстановителем, таким как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре между примерно 0°С и примерно 100°С, предпочтительно между 30°С и 80°С. Промежуточное соединение (3d) может быть получено из Промежуточного соединения (3с) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу и свободный амин взаимодействует с карбоновой кислотой формулы R1CH2CO2H (где R1 такой, как описано в данном описании изобретения). Подходящие условия описаны на Схеме I выше. Промежуточное соединение (3е) может быть получено из Промежуточного соединения (3d) путем борилирования с (биспинаколато)диборгидридом (также известным как (4,4,5,5,4',4',5',5'-октаметил-[2,2']би[[1,3,2]диоксабороланил]), используя условия взаимодействия, описанные выше на Схеме I. Соединения Формулы (1-А) могут быть получены из Промежуточного соединения (3е) посредством реакции Сузуки с арильным соединением R2-Lg (где Lg представляет собой подходящую уходящую группу), как описано выше на Схеме I.

Реакционная схема III

Альтернативно, соединения Формулы (1-А) могут быть получены с использованием Промежуточного соединения (3b). Промежуточное соединение (3b) может быть получен из альдегида (3а) посредством взаимодействия с нужным индан-1-иламином (SM-2) в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, с восстановителем, таким как боргидрид натрия или цианоборгидрид натрия, в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре между 0°С и 100°С, предпочтительно между 30°С и 80°С. Альтернативно, промежуточное соединение (3b) может быть получено из Промежуточного соединения (3с) посредством реакции Сузуки с арилбороновой кислотой формулы R2B(OR)2. Сочетание в общем случае проводят в реакционно-инертном растворителе, таком как диоксан, диметоксиэтан, толуол или ацетонитрил, в присутствии воды, подходящего палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий, (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-дихлорметановый комплекс, и подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия, бикарбонат натрия или ацетат калия, при температуре между примерно 25°С и 120°С, предпочтительно между 100°С и 120°С. Альтернативно, промежуточное соединение (3b) может быть получено из промежуточного соединения (3с) посредством in situ борилирования (с (биспинаколато)диборгидридом с использованием условий взаимодействия, описанных выше на реакционной схеме I) и затем реакции Сузуки с арильным соединением R2-L (где L представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или трифлат), используя условия взаимодействия, описанные выше на реакционной схеме I).

Соединения Формулы (I-A) могут быть получены из промежуточного соединения (3b) сначала путем удаления защитной группы и затем путем взаимодействия с карбоновой кислотой формулы R1CH2CO2H (где R1 такой, как описано в данном описании изобретения), используя условия, описанные в Реакционной схеме I.

На Схеме IV ниже описан синтез энантиообогащенных инданиламинов, используемых на Схеме III выше, из имеющегося в продаже 5-бром-индан-1-она.

Реакционная схема IV

Исходные вещества SM-1 и SM-2 (из Реакционной схемы III выше) могут быть получены из спиртов (4а) и (4е) соответственно посредством ряда превращений, включающих инверсию стереохимии на хиральном центре. В одной подходящей последовательности спирт обрабатывают дифенилфосфоразидатом (DPPA) в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, 2-метилтетрагидрофуран или толуол, в присутствии основания, такого как DBU, при температуре между примерно -10°С и примерно 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, с получением азидоинданового промежуточного соединения противоположной стереохимии. Альтернативно, азид может быть получен из спиртов (4а) и (4е) путем превращения спирта в уходящую группу, такую как мезилат, тозилат или трифлат, с последующей обработкой азидом, таким как азид натрия, в реакционно-инертном растворителе, таком как DMF, DMSO, ацетонитрил или ацетон, используя методики, хорошо известные специалистам в данной области, например, как описано в L.A.Paquette (Ed), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Chichester, England, 1995. Азид затем восстанавливают до соответствующего амина путем обработки фосфином, таким как трифенилфосфин или триметилфосфин, с последующим водным гидролизом при температуре между примерно -10°С и примерно 30°С, предпочтительно при температуре окружающей среды. Альтернативно, азид может быть восстановлен посредством обработки хлоридом олова(II) в реакционно-инертном растворителе, таком как метанол или толуол или их смесь, при температуре между примерно 20°С и примерно 60°С, предпочтительно при примерно 23°С, в течение от примерно 10 минут до 24 часов. Альтернативно, азид может быть восстановлен посредством гидрирования в присутствии подходящего катализатора гидрирования, такого как палладий на углероде или гидроксид палладия в реакционно-инертном растворителе, таком как этилацетат, метанол или этанол, при температуре между примерно 20°С и примерно 60°С, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение периода времени от примерно 10 минут до 24 часов.

Спирты (4а) и (4е) могут быть получены посредством восстановления 6-бром-индан-1-она и кетона (4d) соответственно, используя способы энантиоселективного восстановления. В предпочтительном способе используют боргидрид-метил-сульфидный комплекс в присутствии катализатора R-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина (также известного как (3aR)-тетрагидро-1-метил-3,3-дифенил-1Н,3Н-пирроло[1,2-с][1,3,2]оксазаборол) в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между -10°С и 0°С.

Некоторые соединения Формулы (I-B) могут быть получены с использованием или Промежуточного соединения (5b) или Промежуточного соединения (5с). Промежуточное соединение (5b) может быть получено из Промежуточного соединения (3с) посредством реакции Сузуки с карбамоил-арил-В(OR)2 или карбамоил-гетероарил-В(OR)2 (где карбамоил-арил и карбамоил-гетероарил находятся в рамках определения R2, предложенного в данном описании изобретения), используя условия взаимодействия, описанные выше на реакционной схеме I. Альтернативно, Промежуточное соединение (5b) может быть получено из Промежуточного соединения (5а) посредством гидратации цианогруппы в подходящем растворителе, таком как вода, с восстановителем, таким как пероксид мочевины, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, при температуре между 0°С и 30°С, предпочтительно при примерно 23°С, в течение от примерно 10 минут до 24 часов.

Реакционная схема V

Промежуточное соединение (5с) может быть получено из Промежуточного соединения (5а) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу и затем свободный амин взаимодействует с карбоновой кислотой формулы R1CH2CO2H (где R1 такой, как описано в данном описании изобретения). Подходящие условия описаны на Схеме I выше. Промежуточное соединение (5а) может быть получено из Промежуточного соединения (3с) (Схема III выше) посредством реакции Сузуки с циано-арил-B(OR)2 или циано-гетероарил-В(OR)2 (где циано-арил и циано-гетероарил находятся в рамках определения R2, предложенного в данном описании изобретения). Альтернативно, промежуточное соединение (5а) может быть получено из промежуточного соединения (3с) через in situ борилирование (с (биспинаколато)диборгидридом, используя условия взаимодействия, описанные выше на Схеме I) и затем реакцию Сузуки с циано-арил-Lg или циано-гетероарил-Lg (где Lg представляет собой уходящую группу, такую как Cl, Br, I или трифлат, и циано-арил и циано-гетероарил, как определены выше), используя условия взаимодействия, описанные выше.

Соединения формулы (1-В) могут быть получены из Промежуточного соединения (5b) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу и свободный амин взаимодействует с карбоновой кислотой формулы R1CH2CO2H (где R1 такой, как описано выше). Подходящие условия описаны на Схеме I выше. Альтернативно, соединения формулы (1-В) могут быть получены из Промежуточного соединения (5с) посредством гидролиза цианогруппы, используя условия взаимодействия, описанные выше.

Соединения формулы (1-С) могут быть получены с использованием Промежуточного соединения (5d). Промежуточное соединение (5d) может быть получено посредством обработки Промежуточного соединения (3b) (полученного как на Схеме III выше) возможно замещенным изохроман-1,3-дионом (где R представляет собой соответствующий заместитель, как предложено в определении R1) в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре между 0°С и 80°С, предпочтительно 23°С, в течение от примерно 10 минут до 24 часов.

Соединения формулы (1-С) могут быть получены посредством аминолиза Промежуточного соединения (5d) амином формулы RxNHRy (где Rx и Ry представляют собой соответствующую группу, как предложено в определении R1), используя условия, описанные выше на Схеме 1. Промежуточное соединение (5d) может быть получено из Промежуточного соединение (3b) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу и свободный амин взаимодействует с гомофталидным производным (где R представляет собой метил или метоксил) в реакционно-инертном растворителе, таком как ацетонитрил, и в присутствии основания, такого как триэтиламин, при температуре между 0°С и 50°С, предпочтительно при комнатной температуре, в течение от примерно 10 минут до 24 часов.

Реакционная схема VI

Реакционная схема VI представляет собой дополнительную реакционную схему, где изображено получение соединений Формулы I, где R1 представляет собой -L1-R1'. Соединения формулы (II-а) могут быть получены из Промежуточного соединения (3b) в двухстадийной последовательности. Сначала удаляют защитную группу и свободный амин взаимодействует с карбоновой кислотой формулы R1'L1CH2CO2H (где R1 такой, как описано выше). Подходящие условия описаны на Схеме I выше. Соединения формулы (II-B) могут быть получены из соединений IIа посредством превращения главных функциональных групп, например гидролиза нитрила до амида.

Соединения формулы (II-b) могут быть получены с использованием Промежуточного соединения (6b). Промежуточное соединение (6b) может быть получено посредством обработки Промежуточного соединения (3b) (полученного как на Схеме III выше) возможно замещенной дикислотой 6а (где R представляет собой соответствующий заместитель, как предложено в определении R1) в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как триэтиламин, используя реагент амидного сочетания, такой как 1,1'-карбонилдиимидазол.

Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены и использованы per se, или, когда это возможно, в форме их фармацевтически приемлемой соли. Термин «соли» относится к неорганическим и органическим солям соединения по настоящему изобретению. Эти соли могут быть получены in situ в процессе окончательного выделения и очистки соединения, или посредством отдельного взаимодействия соединения с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием и отделения таким образом образованной соли. Типичные соли включают гидробромид, гидрохлорид, гидроиодид, сульфат, бисульфат, нитрат, ацетат, трифторацетат, оксалат, безилат, пальмитат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафторфосфат, бензолсульфонат, тозилат, формиат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептанат, лактобионатную и лаурилсульфонатную соли, и подобные им. Они могут содержать катионы, основанные на щелочных и щелочноземельных металлах, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и подобные, а также нетоксичных аммониевых, четвертичных аммониевых, и аминных катионах, включая, но без ограничения ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и подобные. Смотри, например, Berge, et al., J. Pharm. Sci. 66, 1-19 (1977).

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существовать в других стереоизомерных формах. Если не указано иное, предполагается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, включая рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по настоящему изобретению содержит двойную связь или конденсированное кольцо, обе формы, цис- и транс-, а также смеси входят в объем изобретения.

Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и считаются частью данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены путем применения хиральной HPLC-колонки. Альтернативно, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем использования оптически активного исходного вещества, посредством асимметрического синтеза, используя оптически активные реагенты, субстраты, катализаторы или растворители, или путем превращения одного стереоизомера в другие посредством асимметрической трансформации.

Также возможно, что промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению могут существовать в других таутомерных формах, и все такие формы входят в объем данного изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с разными энергиями, которые являются взаимопревращаемыми через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через миграцию протона, такие как кето-энольная и имин-енаминовая изомеризации. Конкретным примером протонного таутомера является имидазольная группировка, где протон может мигрировать между двумя кольцевыми азотами. Валентные таутомеры включают взаимопревращения посредством реорганизации некоторых связывающих электронов.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных стабильных конформационных формах, которые можно разделить. Вращательная ассиметрия из-за ограниченного вращения вокруг асимметрической простой связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца может позволить разделение разных конформеров.

Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, которые идентичны упоминаемым в данном описании изобретения, но где один или более атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, иода и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 35S, 18F, 123I, 125I и 36Cl соответственно.

Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3H и 14С) полезны в анализах распределения соединения и/или субстрата в ткани. Меченные тритием (т.е. 3H и углеродом-14 (т.е. 14С) изотопы особенно предпочтительны из-за их легкости их получения и обнаружения. Также замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H) может обеспечивать некоторые терапевтические преимущества благодаря большей метаболической стабильности (например, увеличенному периоду полувыведения in vivo или пониженным требованиям к дозировке) и, следовательно, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Позитрон-излучающие изотопы, такие как 15О, 13N, 11С и 18F, полезны для исследований при помощи позитрон-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости субстратом. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению могут в общем случае быть получены следующими способами, аналогичными раскрытым на Схемах и/или в Примерах в данном описании изобретения ниже, путем замены изотопно-меченым реагентом неизотопно-меченого реагента.

Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в более чем одной кристаллической форме (в общем случае упоминаемой как «полиморфы»). Полиморфы могут быть получены посредством кристаллизации в различных условиях, например, с использованием разных растворителей или разных смесей растворителей для перекристаллизации; кристаллизации при разных температурах; и/или различных способов охлаждения, в интервале от очень быстрого до очень медленного охлаждения во время кристаллизации. Полиморфы также могут быть получены посредством нагрева или плавления соединения по настоящему изобретению с последующим постепенным или быстрым охлаждением. Присутствие полиморфов можно определить посредством ЯМР-спектроскопии с твердотельным зондом, ИК-спектроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии, порошковой рентгеновской дифракции или других подобных методов.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, которые опосредованы антагонизмом или обратным агонизмом грелинового рецептора; следовательно, еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению (включая композиции и способы, используемые в данном описании изобретения) также можно использовать в изготовлении лекарственного средства для терапевтических применений, описанных в данном описании изобретения.

Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными (GRAS) для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Композиции могут быть получены с использованием традиционных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования)) растворяли в подходящем растворителе в присутствии одного или более описанных выше эксципиентов. Соединение по настоящему изобретению обычно готовили в фармацевтических лекарственных формах с получением легко регулируемых дозировок лекарственных средств и с обеспечением пациента превосходным и легко обрабатываемым продуктом.

Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений Формулы (I). Термин "сольват" относится к молекулярному комплексу соединения, представленного Формулой (I), (включая его фармацевтически приемлемые соли) с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Термин "гидрат" относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, таких как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и подобные.

Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована разными способами, в зависимости от способа, используемого для введения лекарственного средства. В общем случае изделие для распределения включает контейнер с содержащейся в нем фармацевтической композицией в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластмассовые и стеклянные), саше, ампулы, полиэтиленовые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать устойчивый к внешним воздействиям блок для предупреждения неосмотрительного доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере имеется этикетка, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может содержать соответствующие предупреждения.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, опосредованных антагонизмом грелинового рецептора, у животного, включающий введение животному, которому необходимо такое лечение, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

В одном аспекте настоящего изобретения предлагается лечение ожирения и связанных с ожирением расстройств (например, избыточной массы, увеличения массы или поддержания массы).

Ожирение и избыточную массу в общем случае определяют по индексу массы организма (BMI), который коррелирует с общим телесным жиром и определяет относительный риск заболевания. BMI рассчитывают по массе в килограммах, деленной на рост в квадратных метрах (кг/м2). Избыточную массу обычно определяют как BMI 25-29,9 кг/м2, а ожирение обычно определяют как BMI 30 кг/м2. Смотри, например, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication №98-4083 (1998).

Другим аспектом настоящего изобретения является лечение или замедление развития или начала диабета или связанных с диабетом расстройств, включая диабет 1 типа (инсулин-зависимый сахарный диабет, также упоминается как "IDDM") и 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, также упоминается как "NIDDM"), нарушенную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемию, и диабетические осложнения (такие как атеросклероз, коронарную болезнь, инсульт, заболевания периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, невропатия и ретинопатия).

Еще одним аспектом настоящего изобретения является лечение связанных с диабетом или ожирением сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает заболевания, состояния или расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, инсулинорезистентность, диабет (например, диабет 2 типа), увеличение массы, коронарное заболевание и сердечная недостаточность. Более подробную информацию по метаболическому синдрому, смотри, например, в Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth - Where Does the International Diabetes Federation Stand?," Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); and Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome - A New Worldwide Definition," Lancet. 366, 1059-62 (2005). Предпочтительно, введение соединений по настоящему изобретению обеспечивает статистически значимое (р<0,05) уменьшение по меньшей мере одного фактора риска сердечно-сосудистого заболевания, такого как снижение в плазме лептина, С-реакционноспособного белка (CRP) и/или холестерина по сравнению с контрольным носителем, не содержащим лекарственного средства. Введение соединений по настоящему изобретению также может обеспечивать статистически значимое (р<0,05) снижение уровней глюкозы в сыворотке.

Настоящее изобретение также относится к терапевтическим способам лечения вышеописанных состояний у млекопитающего, включая человека, где соединение Формулы (I) по данному изобретению вводят как часть подходящей схемы приема, предназначенной для получения эффективной терапии. Подходящая схема приема, величина каждой введенной дозы и интервалы между дозами соединения будут зависеть от используемого соединения Формулы (I) по данному изобретению, типа используемой фармацевтический композиции, характеристик субъекта, которого лечат, и тяжести состояния.

В общем случае эффективная дозировка соединений по настоящему изобретению находится в диапазоне от 0,01 мг/кг/сутки до 30 мг/кг/сутки, предпочтительно от 0,01 мг/кг/сутки до 5 мг/кг/сутки активного соединения в единичной или разделенных дозах. Однако, некоторые колебания в диапазоне общей дозировки могут требоваться в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, предполагаемого пути введения, конкретного вводимого соединения и подобного. Определение диапазонов дозировки и оптимальных дозировок для конкретного пациента находится в пределах обычной квалификации специалиста в данной области техники, с получением пользы от данного описания. Практикующим врачам очевидно, что "кг" относится к массе пациента, измеренной в килограммах.

Соединения или композиции по данному изобретению могут быть введены в единичной (например, один раз в сутки) или многократных дозах или посредством постоянной инфузии. Соединения по данному изобретению также могут быть введены сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или разбавителями, либо в единичной, либо в многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители, наполнители и разбавители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органический растворители.

Соединения или композиции по настоящему изобретению могут быть введены субъекту, которому необходимо лечение, традиционными путями введения, включая пероральное и парентеральное, (например, внутривеннное, подкожное или интрамедуллярно). Также фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть введены внутриназально, в виде суппозитория, или используя "флэш" композицию, т.е., позволяющую лекарственнму средству растворялся в полости рта без необходимости использовать воду.

Также отмечается, что соединения по настоящему изобретению можно использовать в композициях с замедленным высвобождением, контролируемым высвобождением и отложенным высвобождением, т.е. формах, которые также хорошо известны специалисту обычной квалификации в данной области техники.

Соединения по данному изобретению также можно использовать вместе с другими фармацевтическими агентами для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, описанных в данном описании изобретения. Следовательно, также предложены способы лечения, которые включают введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые можно использовать в комбинация с соединениями по настоящему изобретению включают агенты против ожирения (включая средства, подавляющие аппетит), противодиабетические агенты, антигипергликемические агенты, липид-понижающие агенты и антигипертензивные агенты.

Подходящие липид-понижающие агенты, которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, включают, например, соединения, описанные на странице 30, строка 20 - страница 31, строка 30 в WO 2011005611. Липид-понижающие агенты включают вещества, усиливающие секрецию желчных кислот, ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, ингибиторы HMG-СоА-синтазы, ингибиторы абсорбции холестерина, ингибиторы ацил-коэнзим А-холестерин-ацил-трансферазы (АСАТ), ингибиторы СЕТР, ингибиторы сквален-синтетазы, агонисты PPARa, модуляторы FXR-рецептора (фарнезоид Х рецптор), модуляторы LXR-рецептора (печеночный Х рецептор), ингибиторы липопротеинового синтеза, ингибиторы системы реннин-ангиотензин, частичные агонисты PPAR5, ингибиторы реабсорбции желчных кислот, агонисты PPARy, ингибиторы синтеза триглицеридов, ингибиторы микросомального переносчика триглицеридов, модуляторы транскрипции, ингибиторы скваленэпоксидазы, индукторы рецепторов липопротеинов низкой плотности, ингибиторы агрегации тромбоцитов, ингибиторы 5-LO (5-липооксигеназа) или FLAP (5-липоксигеназа-активирующий белок), ниацин-связанный хром и другие агенты, которые влияют на липидный состав.

Подходящие антигипертензивные агенты, который можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, включают, например, описанные на странице 31, строка 31 - страница 32, строка 18 в WO 2011005611. Анти-гипертензивные агенты включают диуретики, бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевого канала, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антагонисты эндотелина, сосудорасширяющие средства, антагонисты рецептора ангиотензина II, α/β-адренергические блокаторы, альфа-1-блокаторы, альфа-2-агонисты, ингибиторы альдостерона, ингибиторы минералокортикоидного рецептора, ингибиторы ренина и ангиопоэтин-2-связывающие агенты.

Подходящие противодиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС), такой как ингибиторы, описанные в WO 2009144554, WO 2003072197, WO 2009144555 и WO 2008065508, ингибитор диацилглицерол-О-ацилтрансферазы 1 (DGAT-1), такой как ингибиторы, описанные в WO 09016462 или WO 2010086820, AZD7687 или LCQ908, ингибитор диацилглицерол-O-ацилтрансферазы 2 (DGAT-2), ингибиторы моноацилглицерол-O-ацилтрансферазы, ингибитор фосфодиэстеразы (PDE)-10, активатор АМРК (5'-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), сульфонилмочевина (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабенез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, гликвидон, глизоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, ингибитор α-амилазы (например, тендамистат, трестатин и AL-3688), ингибитор α-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор α-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоз; эмиглитат; миглитол; воглибоз; прадимицин-Q; салбостатин), агонист PPARγ (например, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон), агонист PPARa/y (например, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, МК-0767 и SB-219994), бигуанид (например, метформин), модулятор глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1), такой как агонист (например, эксендин-3 и эксендин-4), лираглутид, албиглутид, эксенатид (Byetta®), албиглутид, таспоглутид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид, NN-9924, ТТР-054, ингибитор протеинтирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, гиртиосаловый (hyrtiosal) экстракт, и соединения, раскрытые в Zhang, S., et al., Drud Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор SIRT-1 (например, резвератрол, GSK2245840 или GSK184072), ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, описанные в WO 2005116014, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин), средство, усиливающее секрецию инсулина, ингибитор оксиления жирных кислот, антагонист А2, ингибитор c-jun амино-концевой киназы (JNK), активаторы глюкокиназы (GKa), такие как описаны в WO 2010103437, WO 2010103438, WO 2010013161, WO 2007122482, ТТР-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 или GKM-001, инсулин, миметик инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы (например, GSK1362885), агонист VPAC2-рецептора, ингибиторы SGLT2, такие как описанные в E.G. Chao et al. Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (июль 2010), включающие дапаглифлозин, канаглифлозин, BI-10733, тофоглифлозин (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 и LX4211, а также описанные в WO 2010023594, модулятор глюкагонового рецептора, такой как описанный в Demong, D.E. et al. Annual Reports в Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, модуляторы GPR119, в частности агонисты, такие как описанные в WO 2010140092, WO 2010128425, WO 2010128414, WO 2010106457, Jones, R.M. et al. в Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (например, МВХ-2982, GSK1292263, APD597 и PSN821), производные или аналоги FGF21 (фактор роста фибробластов 21), такие как описанные в Kharitonenkov, A. et al. et al., Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4) 359-364, модуляторы рецептора TGR5 (также называемого GPBAR1), в частности агонисты, такие как описанные в Zhong, M, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 и INT777, GPR40 агонисты, такие как описанные в Medina, J.C., Annual Reports в Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, включая, но без ограничения ими, модуляторы ТАК-875, GPR120, в частности агонисты, активаторы рецептора никотиновой кислоты с высокой аффиностью (НМ74А), и ингибиторы SGLT1 (натрий-зависимый переносчик глюкозы 1), такие как GSK1614235. Дополнительный типичный перечень противодиабетических агентов, которые можно комбинировать с соединениями по настоящему изобретению, можно найти, например, на странице 28, строка 35 - страница 30, строка 19 в WO 2011005611. Предпочтительными противодиабетическими агентами являются метформин и ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидаза IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин и саксаглиптин). Другие противодиабетические агенты могут включать ингибиторы или модуляторы ферментов карнитинпальмитоилтрансферазы, ингибиторы фруктозо-1,6-дифосфатазы, ингибиторы альдозоредуктазы, ингибиторы минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы TORC2 (комплекс 2 мишени рапамицина), ингибиторы CCR2 (С-С рецептор хемокина 2) и/или CCR5, ингибиторы изоформ РКС (протеинкиназа С) (например, РКСα, РКСβ, РКСγ), ингибиторы синтетазы жирных кислот, ингибиторы серинпальмитоилтрансферазы, модуляторы GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, ретинол-связывающий белок 4, глюкокортикоидный рецептор, рецепторы соматостатина (например, SSTR1, SSTR2, SSTR3 и SSTR5), ингибиторы или модуляторы PDHK2 или PDHK4, ингибиторы МАР4К4, модуляторы IL1-семейства, включая IL1-бета, модуляторы RХRальфа. Кроме того, подходящие противодиабетические агенты включают механизмы, перечисленные в Carpino, P.A., Goodwin, В. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.

Подходящие агенты против ожирения (некоторые из которых также могут действовать как противодиабетические агенты) включают ингибиторы 11β-гидрокси-стероид-дегидрогеназы-1 (11β-HSD тип 1), ингибитор стеароил-СоА-десатуразы-1 (SCD-1), агонисты MCR-4 (мелакортиновый рецептор 4), агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноамина (такие как сибутрамин), симпатомиметические агенты, β3-адренергические агонисты, агонисты дофамина (такие как бромкриптин), аналоги меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с, антагонисты меланин-концентрирующего гормона, лептин (OB белок), аналоги лептина, агонисты лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), аноректические агенты (такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида Y (например, антагонисты NPY Y5, такие как велнеперит), PYY3-36 (включая его аналоги), модулятор BRS3 (бомбезиновый рецептор, подтип 3), смешанные антагонисты подтипов опиоидных рецепторов, тиромиметические агенты, дегидроэпиандростерон или его аналог, глюкокортикоидные агонисты или антагонисты, антагонисты орексина, агонисты глюкагонподобного пептида 1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Axokine™, имеющиеся у Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), ингибиторы агути-родственного белка человека (AGRP), антагонисты или обратные агонисты гистамина 3, агонисты нейромедина U, ингибиторы МТР/АроВ (например, кишечно-селективные ингибиторы МТР, такие как дирлотапид, JTT130, Usistapide, SL×4090), опиоидный антагонист, модуляторы мю-опиоидного рецептора, включая, но без ограничения ими, GSK1521498, ингибиторы MetAp2, включая, но без ограничения ими, ZGN-433, агенты со смешанной модуляторной активностью на 2 или более глюкагоновых, GIP и GLP1 рецепторах, такие как MAR-701 или ZP2929, ингибиторы переносчика норэпинефрина, антагонисты/обратные агонисты каннабиноидного рецептора 1, агонисты/антагонисты грелина, оксинтомодулин и аналоги, ингибиторы захвата моноамина, такие как, но без ограничения ими, тезофензин, антагонист орексина, комбинированные агенты (такие как бупропион плюс зонисамид, прамлинтид плюс метрелептин, бупропион плюс налрексон, фентермин плюс топирамат) и подобные.

Предпочтительные агенты против ожирения для применения в комбинационных аспектах настоящего изобретения включают кишечно-селективные ингибиторы МТР (например, дирлотапид, митратапид и имлатапид, R56918 (CAS №403987) и CAS №913541-47-6), агонисты ССКа (например, N-бензил-2-[4-(1Н-индол-3-илметил)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-2,3,6,10b-тетрааза-бензо[е]азулен-6-ил]-N-изопропил-ацетамид, описанный в РСТ публикации WO 2005/116034 или публикация US 2005-0267100 А1), агонисты 5НТ2с (например, лорсасерин), агонист MCR4 (например, соединения, описанные в US 6,818,658), ингибитор липазы (например, Цетилистат), PYY3-36 (при использовании в данном описании изобретения "PYY3-36" включает аналоги, такие как пэгилированный PYY3-36, например описанный в публикации US 2006/0178501), опиоидные антагонисты (например, налрексон), олеоил-эстрон (CAS №180003-17-2), обинепитид (ТМ30338), прамлинтид (Symlin®), тезофензин (NS2330), лептин, бромкриптин, орлистат, AOD-9604 (CAS №221231-10-3) и сибутрамин. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и комбинированные терапии вводят вместе с упражнениями и здоровой диетой.

Воплощения настоящего изобретения показаны в следующих Примерах. Следует понимать, однако, что воплощения изобретения не следует истолковывать ограничивающим образом, ни ограничивать конкретными подробностями этих примеров, так как другие их варианты будут известны или очевидны в свете настоящего описания специалисту обычной квалификации в данной области техники.

Если не указано иное, исходные вещества в общем случае могут быть получены из торговых источников, таких как Aldrich Chemicals Co. (Milwaukee, WI), Lancaster Synthesis, Inc. (Windham, NH), Acros Organics (Fairlawn, NJ), Maybridge Chemical Company, Ltd. (Cornwall, England), Tyger Scientific (Princeton, NJ) и AstraZeneca Pharmaceuticals (London, England). Были использованы некоторые общепризнанные сокращения и акронимы, которые могут включать: АсОН (уксусная кислота), AIBN (азоизобутилнитрил), CDMT (2-хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин), DBU (1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен), DCM (дихлорметан), DMAP (4-диметиламинопиридин), DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), Et2O (диэтиловый эфир), EtOAc (этилацетат), EtOH (этанол), IPA (изопропиловый спирт), HBTU (O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметил-урония-гексафторфосфат), KHMDS (гексаметилдисалазан калия), МеОН (метанол), МТВЕ (трет-бутил-метиловый эфир), NaBH(ОАс)3 (триацетоксиборгидрид натрия), NaHMDS (гексаметилдисалазан натрия), РуВОР (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидино-фосфония гексафторфосфат), TFA (трифторуксусная кислота) и THF (тетрагидрофуран).

Общие экспериментальные методики

ЯМР-спектр регистрировали на Varian Unity™ 400 (имеется у Varian Inc., Palo Alto, CA) при комнатной температуре при 400 и 500 МГц 1Н соответственно. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (δ) относительно остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков указаны следующим образом: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br s, уширенный синглет; v br s, очень уширенный синглет; br m, уширенный мультиплет.В некоторых случаях приведены только типичные 1H ЯМР пики.

Масс-спектры регистрировали посредством прямого анализа потока, используя положительный и отрицательный режимы сканирования с химической ионизацией при атмосферном давлении (APcl). Для проведения экспериментов использовали масс-спектрометр Waters APcl/MS модели ZMD, оснащенный системой жидкостной обработки Gilson 215.

Масс-спектрометрический анализ также получали посредством RP-HPLC (обращенно-фазовая HPLC) градиентного способа хроматографического разделения. Данные о молекулярной массы регистрировали при помощи положительного и отрицательного режимов сканирования с ионизацией электрораспылением (ESI). Для проведения экспериментов использовали Waters APcl/MS модель ZMD или LCZ масс-спектрометр (Waters Corp., Milford, МА), оснащенный Gilson 215 системой жидкостной обработки (Gilson, Inc., Middleton, WI) и HP 1100 DAD (Hewlett Packard).

Когда описаны интенсивности хлор- или бром-содержащих ионов, наблюдалось ожидаемое соотношение интенсивностей (приблизительно 3:1 для 35Cl/37Cl-содержащих ионов и 1:1 для 79Br/81Br-содержащих ионов) и приведен только ион с низшей массой. Оптическое вращение определяли на поляриметре PerkinElmer™ 241 (имеется у PerkinElmer Inc., Wellesley, MA), используя D-линию натрия (длина волны=589 нм) при указанной температуре и представляли следующим образом: [α]Dtemp, концентрация (с = г/100 мл), и растворитель.

Колоночную хроматографию можно осуществлять либо с силикагелем Baker™ (40 мкм, J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) или с силикагелем 50 (ЕМ Sciences™, Gibbstown, NJ) в стеклянных колонках, в колонках Biotage™ (Biotage, Inc., Charlottesville, USA) или используя Isco Combiflash Separation System (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) под низким давлением азота. Выбранную очистку осуществляли, используя препаративную жидкостную хроматографию Shimadzu. Хиральные разделения могут быть выполнены, используя колонку Chiralpak AD, (S,S)-Whelk-O 1 или Chiralcel OD. Ссылки на "энантиомер 1" или "энантиомер 2" относятся лишь к порядку, в котором соединения элюируются из колонки и не подразумевают относительную абсолютную стереохимию. Celite® представляет собой зарегистрированный товарный знак для формы диатомитовой земли, имеющейся у JT Baker, Phillipsburg, NJ.

Получение исходных веществ и промежуточных соединений

Получение (1R)-5-броминдан-1-амина (SM-1):

В 22 л 5-горлую круглодонную колбу загружали 5-бром-1-инданон (1,0 кг, 4,72 моль), безводный THF (8 л) и (R)-метил-CBS-оксазаборолидин (730 мл, 0,73 моль) и охлаждали до -10°С в атмосфере N2. Боргидрид-метилсульфид (10,0 М, 650 мл, 6,5 моль) добавляли по каплям в течение 1 часа, поддерживая температуру ниже -5°С. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до 0°С в течение 3 часов и гасили водой (4 л) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 5°С. Смесь экстрагировали EtOAc (3×3 л). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2 л), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Неочищенный продукт пропускали через короткую колонку с силикагелем (3 л силикагеля, заполненных с помощью 1% Et3N в гексанах) и элюировали смесью EtOAc/гексаны(1/3). Фильтрат концентрировали и остаток суспендировали в смеси 10% EtOAc в гексанах, фильтровали, и сушили с получением 585 г не совсем белого твердого вещества, определенного как (S)-5-бром-индан-1-ол. Маточные растворы снова концентрировали, суспендировали со смесью 10% EtOAc в гексанах и фильтровали с получением еще 200 г желтого твердого вещества, определенного как (S)-5-бром-индан-1-ол. Объединенные партии (785 г, 78%) переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Раствор (S)-5-бром-индан-1-ола (288 г, 1,35 моль) в толуоле (2 л) охлаждали в ледяной бане в атмосфере N2 и обрабатывали одну порцией дифенилфосфоразида (DPPA, 400 мл, 1,85 моль) и затем раствором 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (300 мл, 2,01 моль) в толуоле (600 мл). Температуру взаимодействия поддерживали между 3 и 10°С в течение 3 часов добавления и смесь нагревали до 15°С в течение 3 часов (TLC (тонкослойная хроматография) указывала на отсутствие исходного вещества). Смесь разбавляли EtOAc (1 л) и промывали водой (3×2 л). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 516 г темного масла. Неочищенный продукт очищали на колонке силикагеля (упакованной с помощью 1% Et3N в гексанах, элюент гексан) с получением (R)-1-азидо-5-бром-индана (291 г, 90%) виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Раствор (R)-1-азидо-5-бром-индана (154 г, 0,645 моль) растворяли в метаноле (2.4 л) и добавляли SnCl2.2H2O (265 г, 1,18 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (TLC указывала на отсутствие исходного вещества) и концентрировали досуха. Полученный остаток обрабатывали 2 н. водной NaOH (2,5 л) и EtOAc (1,5 л). Смесь перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через Celite® при помощи EtOAc (3×250 мл). Органический раствор отделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (3×2 л). Объединенные органические экстракты промывали 1 н. HCl (2×2 л), затем водой (2 л). рН объединенного водного слоя доводили до 11 холодным насыщенным раствором NaOH и смесь экстрагировали EtOAc (3×2 л). Объединенные органические экстракты сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением (87,5 г, 64,0%) (1R)-5-броминдан-1-амина в виде темного желтого масла, которое затвердевало при охлаждении. MS (ES+) 213.9 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.70-1.75 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).

Альтернативное получение исходного (1R)-5-броминдан-1-амина (SM-1):

В круглодонную колбу загружали 5-бром-1-инданон (50,0 г, 0,24 моль), безводный THF (500 мл) и (R)-метил-CBS-оксазаборолидин (10,0 г, 0,04 моль) и раствор нагревали до 35°С в атмосфере N2. Боргидрид-метилсульфид (10,0 M, 650 мл, 6,5 моль) добавляли по каплям в течение 1,5 часов. Смесь перемешивали при 35°С в течение 1 часа. Когда исходное вещество было израсходовано (TLC анализ), реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили водой (200 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакционной смеси ниже 5°С. Смесь экстрагировали EtOAc (4×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желтого твердого вещества. Твердые вещества растворяли в горячем CHCl3 (150 мл) и гексане (300 мл) и при охлаждении до комнатной температуры твердые вещества осаждались из раствора. После дополнительного охлаждения при 0°С, твердые вещества собирали посредством вакуум-фильтрации с получением (S)-5-бром-индан-1-ола (22 г, 44%) в виде светло-желтого твердого вещества. Данное вещество переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.

Раствор (S)-5-бром-индан-1-ола (15.0 г, 70,4 ммоль) в толуоле (150 мл) охлаждали в ледяной бане в атмосфере N2 и обрабатывали одной порцией дифенилфосфоразида (DPPA, 22,0 г, 91,5 ммоль), затем 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-еном (15.0 г, 98,6 ммоль). Температуру реакционной смеси поддерживали между 3 и 10°С в течение еще 3 часов и смесь нагревали до 15°С в течение следующего часа (TLC указывала на отсутствие исходного вещества). Смесь разбавляли EtOAc (300 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением темного масла. Неочищенный продукт очищали при помощи колонки с силикагелем (упакованной с 1% Et3N в гексанах, гексановый элюент) с получением (R)-1-азидо-5-бром-индана (14 г, 83%) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии.

Раствор (R)-1-азидо-5-бром-индана (14,0 г, 58,8 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл) и обрабатывали SnCl2·2H2O (23,0 г, 106 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи (TLC указывала на отсутствие исходного вещества) и концентрировали досуха. Полученный остаток обрабатывали 2 н. водным NaOH (300 мл) и экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические экстракты промывали 1 н. HCl, затем водой (2 л). рН объединенного водного слоя доводили до 11 холодным насыщенным раствором NaOH и смесь экстрагировали EtOAc (2×300 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 10,0 г (80%) (1R)-5-броминдан-1-амина в виде темного желтого масла, которое затвердевало при охлаждении. MS (ES+) 213.9 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.70-1.75 (m, 1H), 2.40-2.45 (m, 1H), 2.77-2.82 (m, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H).

Получение 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан- 1-она (SM-1a):

В высушенную в печи круглодонную колбу загружали 5-бром-1-инданон (9,75 г, 46,2 ммоль), бис(пинаколато)дибор (12,9 г, 50,8 ммоль), ацетат калия (13.6 г, 139 ммоль) и 150 мл безводного диоксана. Полученную смесь продували от кислорода газовым потоком азотом в течение 15 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (1,89 г, 5 мол. %) и продувку азотом продолжали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при температуре флегмообразования в течение 4 часов (баня с силиконовым маслом с температурой 95°С). LCMS анализ реакционной смеси показал окончание взаимодействия. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли этилацетатом (150 мл) и водой (200 мл). Образовалась темная, почти черная смесь. Эту смесь фильтровали через набивку Celite® с промывкой этилацетатом. Смесь переносили в делительную воронку. Органическую фазу отделяли и водный слой промывали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и обесцвечивали углем, пока они были теплыми. В результате фильтрации и удаления растворителя получали 14,5 г коричневого клейкого твердого вещества. Это твердое вещество растирали со смесью диэтиловый эфир/гептаны. Светло-коричневый порошок отфильтровывали и сушили в глубоком вакууме (4,35 г). Фильтрат концентрировали досуха и очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния на системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) (гептаны/этилацетат) с получением еще 6,6 г продукта (SM-1a) в виде коричневого/оранжевого твердого вещества (11.0 г, 91%). MS (ES+) 259.3 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ . 1.36 (s, 12H), 2.69 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 7.75-7.78 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).

Получение исходного 5-пиримидин-2-илиндан-1-она (SM-1b):

В 500 мл круглодонную колбу добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 12,9 г, 35,0 ммоль), 2-хлорпиримидин (4,00 г, 35,0 ммоль) и 400 мл диметоксиэтан. Сухой газообразный азот барботировали через раствор в течение 10 минут. Добавляли водный карбонат натрия (2Мв воде, 140 ммоль), затем катализатор Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали до 95°С (температура бани с силиконовым маслом) в течение 2 часов. Вторую аликвоту 2-хлорпиримидина (1 г, 8,73 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (100 мг, 0,12 ммоль) добавляли к реакционной смеси и нагревание продолжали в течение еще 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и добавляли 200 мл воды. Смесь фильтровали через подушку Celite® и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4 и упаривали с получением 13,2 г оранжевого/коричневого твердого вещества. Это вещество растирали с гексаном с получением 6,72 г светло-коричневого твердого вещества (SM-1b). Фильтрат концентрировали и очищали посредством хроматография на диоксиде кремния (этилацетат/гептаны) на системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) с получением еще 600 мг продукта (7,32 г, 98%). MS (ES+) 211.2 (M+H)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 2.77 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.87 (d, 2H).

Получение 5-(2-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-она (SM-1c):

В 50 мл колбу, содержащую 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 600 мг, 2,32 ммоль) добавляли 2-метил-6-хлорпиримидин (298 мг, 2,32 ммоль) и карбонат натрия (984 мг, 9,28 ммоль). Смесь растворяли в 20 мл 1,4-диоксана и 2,2 мл воды. Смесь продували азотом в течение 15 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (53,2 мг, 0,046 ммоль) и раствор дегазировали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 16 часов и концентрировали досуха. Остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали два раза водой и один раз рассолом. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 550 мг оранжевого твердого вещества. Это вещество суспендировали в минимальном количестве этилацетата и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов с получением светло-желтого твердого вещества (SM-1c, 253 мг, 49%). MS (ES) 225.2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ . 2.74-2.78 (m, 2H), 2.81 (s, ЗН), 3.23 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.01-8.04 (m, 1H), 8.21 (s, 1H),8.72(d, 1H).

Получение 5-(5-метил-пиримидин-2-ил)-индан-1-она (SM-1d):

В 100 мл круглодонную колбу добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 1,50 г, 5,.81 ммоль), 2-хлор-5-метилпиримидин (747 мг, 5,81 ммоль), карбонат натрия (2.47 г, 23,3 ммоль), 27 мл диоксана и 3 мл воды. Смесь дегазировали азотом в течение 15 минут.Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (356 мг, 0,31 ммоль) и смесь дегазировали азотом в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали. Конечный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния на системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), элюируя 20-35% этилацетатом в гептанах с получением белого твердого вещества (SM-1d, 1.12 г, 86%). MS (ES+) 225.2 (M+H+). 1H ЯМР (CDCl3) δ . 2.38 (s, 3Н), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.23 (t, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.68 (s, 2H).

Получение 5-(4-метил-пиримидин-2-ил)-индан-1-она (SM-1e):

В 25 мл колбу, содержащую 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 50,0 мг, 0,19 ммоль) добавляли 2-бром-4-метилпиримидин (33,6 мг, 0,16 ммоль) и карбонат натрия (23 мг, 0,76 ммоль). Смесь растворяли в 2 мл DME и 0,5 мл воды. Смесь продували азотом в течение 15 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (2,9 мг, 5 мол. %) и раствор дегазировали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 16 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали два раза водой и один раз рассолом. Раствор сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Конечный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния на системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln, NE), элюируя 0-50% этилацетатом в гептанах. Продукт получали в виде белого твердого вещества (SM-1е, 8,7 мг, 20%). MS (ES+) 225.2 (M+H+). 1H ЯМР (CDCl3) δ 2.61 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (d, 1H).

Получение 5-(1,3-тиазол-2-ил)индан-1-она (SM-1f):

5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 350 мг, 0,95 ммоль) и 2-бромтиазол (156 мг, 0,95 ммоль) объединяли в DME (10 мл), и смесь продували азотом в течение 10 минут. Добавляли водный раствор карбоната натрия (2 M, 0,95 мл) и Pd(dppf)Cl2 (34 мг, 5 мол. %). Раствор продували азотом в течение 10 минут и нагревали при температуре флегмообразования в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и разделяли. Водный слой промывали 15 мл этилацетата (2×), и объединенные органические части промывали рассолом и сушили над MgSO4. В результате фильтрации и удаления растворителя получали неочищенный продукт в виде коричневой пасты, которую очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния на системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln NE), элюируя градиентом гептаны/этилацетат. Конечный продукт получали в виде светло-желтого хлопьевидного твердого вещества (SM-1f, 195 мг, 95%). MS (ES+) 216.2, 1Н ЯМР (CDCl3) δ . 2.72-2.75 (m, 2H), 3.20 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 8.10 (brs, 1H).

Получение 5-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)индан-1-она (SM-1a]:

В 200 мл колбе смесь 2-хлор-5-метилтиазола (1.00 г, 7.48 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-она (SM-1a, 1,93 г, 7,48 ммоль) и карбоната натрия (3,18 г, 30 ммоль) растворяли в 68 мл диоксана и 6,8 мл воды. Раствор дегазировали в течение 15 минут азотом. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (174 мг, 0,15 ммоль) и раствор дегазировали в течение еще 15 минут. Реакционную смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 16 часов. После охлаждения смесь концентрировали досуха и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали один раз этилацетатом. Объединенные органические слои промывали два раза водой, один раз рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. В результате выпаривания получали неочищенный продукт в виде оранжевого твердого вещества (1,96 г). Это вещество суспендировали в минимальном количество этилацетата и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (609 мг, 35%). MS (ES+) 230,2 (M+H+). 1H ЯМР (CDCl3) δ 2.53 (s, 3H), 2.71-2.75 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 7.56-7.57 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.02 (br S, 1H).

Получение 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)индан-1-она (SM-1h):

К раствору 5-бром-1-инданона (5,0 г, 24 ммоль) и 1H-триазола (4,90 г, 71,1 ммоль) в 20 мл DMF добавляли Fe(асас)3 (838 мг, 2,37 ммоль), оксид меди(II) (188 мг, 2,36 ммоль) и карбонат калия (3,27 г, 23,7 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом в течение 10 минут. Смесь перемешивали при 90°С в течение 6,5 часов и при 80°С в течение 15 часов. Охлажденнную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Двухфазную смесь пропускали через тонкую подушку Celite®, которую тщательно промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. В результате фильтрации и удаления растворителя получали неочищенный продукт, который очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, используя ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) колонку, элюируя 0-40% градиентом этилацетат/гептаны с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (2,60 г, 55%). MS (ES+) 200,1 (М+Н)+.

1H ЯМР (CDCl3) δ 2.85 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.83-7.90 (m, 3H), 8.15 (d, 1H), 8,21 (s, 1H).

Получение 5-фенокси-индан-1-она (SM-H):

В высушенной в печи круглодонной колбе объединяли 5-гидрокси-1-инданон (112 мг, 0,76 ммоль), фенилбороновую кислоту (170 мг, 1,51 ммоль) и безводный ацетат меди(II) (195 мг, 1,13 ммоль) в 2,5 мл дихлорметана. Добавляли безводный пиридин (0,11 мл, 1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали досуха и очищали посредством ISCO колоночной хроматографии (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) (градиент 0-40% этилацетат/гептаны) с получением целевого продукта (SM-1i, 170 мг, 97%) в виде прозрачного масла, которое отвердевало при стоянии. MS (ES+) 225,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ . 2.48-2.70 (m, 2H), 2.87-3.08 (m, 2Н), 6.78-7.01 (m, 2H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 1H), 7.32-7.53 (m, 2H), 7.70 (d, 1H).

Получение (5-метоксипиридин-2-ил) уксусной кислоты (SM-1aa):

Раствор трет-бутилцианоацетата (3,75 мл, 26,2 ммоль) в 20 мл безводного диоксана продували азотом. К раствору добавляли 21,5 мл трет-бутилата калия (21,5 ммоль, 1 М в THF). После перемешивания в течение 5 минут добавляли 2-бром-5-метоксипиридин (2 г, 10,7 ммоль), растворенный в 4 мл диоксана, затем 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-CH2Cl2 (комплекс 1:1) (239 мг, 0,29 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение ночи, после чего добавляли вторую аликвоту катализатора (120 мг, 0,15 ммоль). После нагревания в течение дополнительных 3 часов смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2 н. уксусную кислоту (80 мл). Смесь фильтровали, промывали водой (2×) и полученный неочищенный продукт сушили в потоке воздуха (1,22 г). Фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали до черного масла, которое объединяли с вышеуказанными твердыми веществами с получением 3,46 г неочищенного вещества. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

Неочищенный трет-бутилциано(5-метоксипиридин-2-ил)ацетат (3,46 г) суспендировали в смеси из 45 мл воды и 45 мл концентрированной HCl. Смесь нагревали при 60°С в течение 1 часа и при температуре флегмообразования в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и воду удаляли в вакууме. Масляный твердый остаток перерастворяли в минимальном количестве воды (примерно 50-70 мл) и добавляли 2 н. NaOH для корректировки рН до приблизительно 14. Раствор промывали диэтиловым эфиром и снова подкисляли до рН 4 с помощью 2 н. HCl и концентрировали досуха с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растирали в горячем THF (3×), и объединенные супернатанты охлаждали в ледяной бане для инициации кристаллизации. Через 20 минут твердое вещество собирали фильтрацией, промывая гептанами, с получением (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (1,25 г). Вторую порцию продукта осаждали из фильтрата (0,39 г). Фильтрат концентрировали и вещество растирали с горячим этилацетатом и гептанами с получением третьей порции продукта в виде коричневого твердого вещества (0,11 г с пониженной чистотой). Общий выход SM-1aa составил 1,75 г (98%). MS (ES+) 168,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 3.66 (s, 2Н), 3.81 (s, 3Н), 7.27 (d, 1Н), 7.33-7.36 (m, 1Н), 8.18 (d, 1H).

Получение (5-метилпиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1ab):

(5-Метилпиридин-2-ил)-уксусную кислоту получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, используемым для получения (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1ab), заменяя 2-бром-5-метоксипиридин на 2-бром-5-метилпиридин. *Примечание: Указанное в заголовке соединение подвержено декарбоксилированию под действием оснований и должно храниться в холодильнике. С данным веществом необходимо обращаться осторожно. MS (ES+) 152,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2.21-2.30 (m, 3Н), 3.67 (s, 2Н), 7.22 (d, 1H), 7.52-7.67 (m, 1H), 8.29 (s, 1H).

Получение (5-этилпиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1ac):

Раствор трет-бутилцианоацетата (11,6 мл, 81,2 ммоль) в 110 мл безводного диоксана продували азотом. К раствору добавляли 164 мл трет-бутилата калия (164 ммоль, 1 М в THF). После перемешивания в течение 5 минут добавляли 2,5-дибромпиридин (19,4 г, 82,9 ммоль), затем Pd(dppf)2 (1,86 г, 2,27 ммоль). Оранжевую смесь нагревали при 70°С, и она становилась очень вязкой. Через 20 минут нагревательную баню удаляли и смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь помещали в охлаждающую баню и добавляли 380 мл 2 н. АсОН. Смесь перемешивали в течение 10 минут и твердые вещества удаляли посредством фильтрации. Оранжевый осадок на фильтре несколько раз промывали водой, затем гептанами. Оранжевое твердое вещество растворяли в дихлорметане и раствор промывали водой и рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением темно-оранжевого твердого вещества (20,1 г), которое использовали непосредственно в следующей процедуре.

Неочищенный (5-бром-пиридин-2-ил)-циано-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (20,1 г) растворяли в безводном THF (300 мл) и темно-красный раствор охлаждали в бане с ледяной водой. После продувки в потоке азота медленно добавляли диэтилцинк (88,0 мл, 88,0 ммоль, 1 М в гексане) в течение 50 минут. Внутреннюю температуру поддерживали ниже 4°С. Добавляли катализатор 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия дихлорид-CH2Cl2 (комплекс 1:1) (1,61 г, 1,97 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 35 минут.Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение 10 минут и добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через Celite® с помощью EtOAc. Слои фильтрата отделяли и органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали досуха и остаток очищали посредством колоночной хроматографии ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln) (градиент EtOAc/гептаны) с получением циано-(5-этил-пиридин-2-ил)-уксусной кислоты трет-бутилового эфира в виде темно-желтого твердого вещества (7,31 г). Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

Циано-(5-этил-пиридин-2-ил)-уксусной кислоты трет-бутиловый эфир (7,3 г) смешивали с 70 мл воды и 70 мл 12 н. HCl и нагревали при 104°С в течение 3 часов, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Для растворения твердых веществ добавляли воду и рН раствора корректировали до 9-10 с помощью 2 н. NaOH. Раствор промывали 2-метил ТНР (2×). Водный раствор доводили до рН 4 с помощью 2 н. HCl и концентрировали в вакууме до масляного твердого вещества. Остаток растирали с горячим хлороформом и гептанами с получением (5-этилпиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1ac) в виде желто-коричневого твердого вещества (3,88 г, 31%, 3 стадии). MS (ES+) 166,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.16 (t, 3Н), 2.57 (q, 2Н), 3.66 (s, 2Н), 7.22 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H), 12.44 (br s, 1H).

Получение (2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-уксусной кислоты гидрохлорида (SM-1ad):

Раствор брома (436 г, 2,73 моль) в уксусной кислоте (750 мл) добавляли к раствору этил-3-оксобутаноата (355 г, 2,73 моль) в уксусной кислоте (1000 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 часов и концентрировали при пониженном давлении при 45°С для удаления уксусной кислоты. Остаток распределяли между метиленхлоридом (400 мл) и водой (250 мл). Органический слой промывали насыщенным бикарбонатом натрия (2×300 мл), водой (300 мл), рассолом (125 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Раствор фильтровали и концентрировали с получением этил-4-бром-3-оксобутаноата в виде желтого масла (421 г).

К раствору 2-амино-5-метилтиазола (150 г, 1,31 моль) в ацетоне (1500 мл) медленно добавляли этил-4-бром-3-оксобутаноат (345 г, 1,65 моль). Температуру реакционной смеси поддерживавли в пределах 22-40°С. Смесь превращалась в вязкую пасту и для облегчения перемешивания добавляли ацетон (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетоном с получением белого твердого вещества. Твердое вещество промывали гексанами и сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 4 часов с получением 4-(2-амино-5-метил-тиазол)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира гидробромида (272 г).

К 4-(2-амино-5-метил-тиазол)-3-оксомасляной кислоты этилового эфира гидробромиду (272 г, 0,84 моль) добавляли безводный этанол (675 мл) и вязкую смесь нагревали при 90°С в течение 2 часов. В течение этого времени твердые вещества переходили в раствор. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого полутвердого вещества, которое растирали с этанолом с получением рыхлого белого твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Твердые вещества промывали Et2O и сушили в вакууме при 40°С в течение 4 часов с получением этил-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетата гидробромида (226 г).

Этил-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетата гидробромид (226 г, 0,74 моль) растворяли в воде (350 мл) и раствор доводили до рН 7 путем добавления карбоната калия (51,0 г, 0,37 моль). Водный раствор экстрагировали метиленхлоридом (300 мл) и органическую фазу промывали рассолом (150 мл), сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением этил-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетата в виде коричневого масла (151,3 г).

Этил-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетат (151,3 г, 0,67 моль) растворяли в 10%-ной водной HCl (435 мл) и смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Добавляли этанол (100 мл) и диэтиловый эфир (200 мл) и полученный белый осадок собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 144,3 г (93%) конечного продукта, (2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)-уксусной кислоты гидрохлорида. MS (ES+) 197,1 (M+H)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.48 (s, 3Н), 3.88 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.85 (s, 1H).

Получение 2-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1ae):

К раствору 3-оксо-масляной кислоты этилового эфира (10,0 г, 78 ммоль) в 100 мл хлороформа добавляли по каплям бром (2,02 мл, 78 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов, не закрывая колбу (продолжительное перемешивание при комнатной температуре в открытой системе с притоком кислорода облегчало миграцию брома из положения С-2 в положение С-4). Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой и органическую фазу сушили над сульфатом натрия. Органический раствор концентрировали с получением 4-бром-3-оксо-масляной кислоты этилового эфира (12,5 г, 45%). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь 5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (300 мг, 2,6 ммоль), 4-бром-3-оксо-масляной кислоты этилового эфира (908 мг, 2,6 ммоль) и 5 мл МеОН объединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали до 80°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и МеОН удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и органический раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии Combiflash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) с использованием градиента 0-100% EtOAc/гептаны. Получали как желаемый продукт, так и (2-метил-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты метиловый эфир (образовавшийся в результате переэтерификации с растворителем МеОН) с общей массой 333 мг (54%). Неочищенную смесь использовали непосредственно на следующей стадии.

К (2-метил-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты метиловому эфиру/этиловому эфиру (600 мг, 2,84 ммоль) в 5 мл МеОН добавляли водный NaOH (3 М, 2.8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли ионообменную смолу Amberlyst 15 (влажную) (Aldrich) до тех пор, пока рН не достигал 5. Смолу удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 56%) SM-1ae, которое не требовало дополнительной очистки. MS (ES+) 198,1 (M+H)+ 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3Н), 3.53 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 12.31 (brs, 1H).

Альтернативное получение 2-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1ae):

Смесь 5-метил-[1,3,4]тиадиазол-2-иламина (10 г, 86.8 ммоль), 4-хлор-3-оксо-масляной кислоты этилового эфира (42,9 г, 261 ммоль) и 50 мл EtOH объединяли в герметично закрытой пробирке и нагревали до 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и EtOH удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и органический раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2×). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии Combiflash (Teledyne ISCO, Lincoln, NE) с использованием градиента 0-100% EtOAc/гептаны с получением 4,1 г (2-метил-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты этилового эфира.

К (2-метил-имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты этиловому эфиру (4,0 г, 17,76 ммоль) в 30 мл EtOH добавляли водный NaOH (1 М, 19,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа или до тех пор, пока LC-MS не показала полное израсходование исходного вещества. К смеси добавляли ионообменную смолу Amberlyst 15 (влажную) (Aldrich) до тех пор, пока рН не достигал 5. Смолу удаляли посредством фильтрации и фильтрат концентрировали с получением 1,7 г (50%) указанного в заголовке соединения (SM-1ae). Дальнейшую очистку осуществляли посредством растирания с водой и сложным этиловым эфиром с получением белого твердого вещества. MS (ES+) 198,1 (M+H)+ 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2.66 (s, 3Н), 3.53 (s, 2Н), 7.86 (s, 1H), 12.31 (brs, 1H).

Получение пиразоло[1,5]-апиридин-2-илуксусной кислоты (SM-1af):

Вышеуказанное соединение (SM-1af) получали согласно процедуре, описанной в Stefan Lober, S.; Hubner, H.; Gmeiner В.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12 (17), 2377 (2002).

Получение (4-циклопропилфенил)-уксусной кислоты (SM-1ag):

К раствору метил-(4-йодфенил)ацетата (1,5 г, 5,4 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (607 мг, 7,06 ммоль), фосфата калия (4,04 г, 29,7 ммоль) и трициклогексилфосфина (152 мг, 10 мол. %) в 25 мл толуола в атмосфере азота добавляли воду (1,25 мл) и ацетат палладия (61 мг, 5 мол. %). Смесь нагревали до 100°С в течение 10 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и этилацетат и смесь фильтровали через набивку Celite® для удаления нерастворимого вещества. Слои разделяли и водный слой дважды промывали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. В результате удаления растворителя получали 1,5 г темно-желтой пасты, которую очищали посредством хроматографии на силикагеле на колонке ISCO (Teledyne Corp., Thousand Oaks, CA), элюируя градиентом от 0/100 до 30/70 этилацетат/гептаны, с получением метил-(4-циклопропилфенил)ацетата в виде желтого полутвердого вещества (718 мг, 69%).

Метил-(4-циклопропилфенил)ацетат (710 мг, 3,73 ммоль) растворяли в 5 мл THF, 5 мл МеОН и водном 1 н. NaOH (7,46 ммоль) и полученную смесь нагревали при 45°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли водой (50 мл). Водное вещество подкисляли с помощью 1 н. HCl до рН примерно 3. Образовывался светло-коричневый осадок, который собирали фильтрацией и сушили в вакуумной печи в течение 3 суток с получением (4-циклопропилфенил)-уксусной кислоты (SM-1ag, 395 мг, 60%). MS (ES-) 175,2 (М-Н). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 6.97 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 12.20 (br s, 1H).

Получение 2-(2-циано-4-метоксифенил)-уксусной кислоты (SM-1ah):

К раствору (2-бром-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты (1,07 г, 4,37 ммоль) в 25 мл МеОН добавляли две капли концентрированной H2SO4 и реакционную смесь нагревали до температуры флегмообразования. Через 18 часов растворитель удаляли в вакууме с получением 920 мг (2-бром-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира. Это вещество использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

В сосуд для микроволновой обработки добавляли (2-бром-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метиловый эфир (200 мг, 0,77 ммоль), цианид меди (I) (138 мг, 1,54 ммоль), мешалку и 1 мл N-метил-пирролидинона. Сосуд герметично закрывали и нагревали при 170°С в течение 15 минут в микроволновом реакторе. Полученный темный раствор очищали непосредственно на колонке ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) 12 г с использованием градиента 0-20% МеОН в дихлорметане. Желаемый продукт элюировался в 100%-ном дихлорметане с получением 120 мг (76%) (2-циано-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира в виде оранжевого масла.

(2-Циано-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метиловый эфир (120 мг, 0,585 ммоль) растворяли в 10 мл THF и 2 мл воды и добавляли моногидрат LiOH (101 мг, 2,34 ммоль). Смесь нагревали при 55°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в 30 мл воды и рН корректировали до примерно 14 с помощью водного 1 н. NaOH. Водный слой промывали 50 мл этилацетата. Органический экстракт отбрасывали и водную фазу обрабатывали 1 н. HCl (водн.) до рН примерно 2-3. Водный раствор промывали 75 мл этилацетата и органический раствор сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали с получением 86 мг (77%) указанного в заголовке соединения (SM-1ah) в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 192,2 (M+H)+ 1H ЯМР (CDCl3) δ 3.81 (s, 3Н), 3.84 (s, 2Н), 7.09 (dd, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 10.22 (brs, 1H).

Получение (2-ацетиламино-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты (SM-1ai)

Этилцианоацетат (2,56 мл, 24,0 ммоль) добавляли по каплям к суспензии 959 мг NaH (60%, 24,0 ммоль) в 10 мл DMF. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли CsF (61 мг, 0,4 ммоль) и раствор 4-хлор-3-нитроанизола (1,5 г, 8,0 ммоль) в 2 мл DMF и смесь перемешивали в течение ночи при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили путем добавления 5 мл воды. Добавляли водный 1 н. HCl (5 мл) для корректировки рН до 3-4 и смесь разбавляли дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и сушили в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с 50 г силикагеля Biotage (Biotage Inc.), элюируя 0-40% EtOAc в гептане в течение 40 минут, с получением 1,83 г (87%) циано-(4-метокси-2-нитро-фенил)-уксусной кислоты этилового эфира.

К циано-(4-метокси-2-нитро-фенил)-уксусной кислоты этиловому эфиру (945 мг, 3,58 ммоль) добавляли 30 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с 10 г силикагеля Biotage (Biotage Inc.), элюируя 0-40% EtOAc в гептанах, с получением 258 мг (37%) (4-метокси-2-нитро-фенил)ацетонитрила.

К суспензии (4-метокси-2-нитро-фенил)ацетонитрила (258 мг, 1,34 ммоль) в 3 мл воды добавляли 2 мл концентрированной серной кислоты. Через 20 минут реакционную смесь обрабатывали льдом, в результате чего осаждались коричневые твердые вещества. После фильтрации получали 149 мг (4-метокси-2-нитро-фенил)-уксусной кислоты в виде коричневого твердого вещества. Кислоту растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли тионилхлорид (0,15 мл, 2,05 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 50 мл этилацетата и 10 мл насыщеннымого водного NaHCO3. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением 154 мг (97%) (4-метокси-2-нитро-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира.

К суспензии (4-метокси-2-нитро-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира (154 мг, 0,68 ммоль) в 3 мл уксусной кислоты добавляли порциями уксусный ангидрид (3,0 мл, 30,0 ммоль) и цинк (нанопорошок, 220 мг, 3,36 ммоль) в течение 5 мин при 0°С. Реакционную смесь поддерживали в течение 30 минут при 0°С и 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество цинкового порошка (110 мг, 1,68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После фильтрации смесь распределяли между 50 мл этилацетата и 10 мл насыщенного водного NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на колонке с 10 г силикагеля Biotage (Biotage Inc.), элюируя 0-40% EtOAc в гептане, с получением 49 мг (68%) (2-ацетиламино-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 2.23 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.66 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.57 (d, 1H).

К раствору (2-ацетиламино-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты метилового эфира (49 мг, 0,21 ммоль) в 1,5 мл метанола добавляли водный 1 н. NaOH (1,5 мл, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и рН корректировали до примерно 4 путем добавления ионообменной смолы Amberlyst 15. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением 46 мг (100%) 2-ацетиламино-4-метокси-фенил)-уксусной кислоты, которую использовали без дополнительной очистки.

Получение 2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1aj):

К смеси 6-метилпиридин-3-ола (235 г, 2,75 моль) и воды (5,28 л) при 0°С добавляли Na2CO3 (440 г, 5,5 моль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор I2 (760 г, 3,85 моль) и KI (760 г, 5,83 моль) в воде (5,28 л) в течение 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и полученный осадок собирали фильтрацией с получением 2-йод-6-метилпиридин-3-ола (390 г, 77,0%) в виде желтого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки.

К перемешиваемой смеси 2-йод-6-метилпиридин-3-ола (530 г, 2,25 моль), Cs2CO3 (876 г, 2,7 моль) и DMF (2,5 л) добавляли по каплям 2-бромэтанол (560 г, 4,51 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли водой (2 л) и водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3×350 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×150 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением 2-(2-йод-6-метилпиридин-3-илокси)этанола (630 г) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору 2-(2-йод-6-метилпиридин-3-илокси)этанола (350 г, 1,25 моль) в безводном DMF (3,5 л) добавляли NaH (60 г, 1,5 моль), Cu (33,7 г, 0,53 моль) и CuSO4 (100 г, 0,63 моль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. После охлаждения растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (1,5 л). Водный раствор экстрагировали CH2Cl2 (3×350 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/петролейный эфир 1:20) с получением 6-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина (30,0 г, 16%) в виде желтого масла.

К раствору 6-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина (19 г, 0,12 моль) в безводном CH2Cl2 (250 мл) при 0°С добавляли порциями m-СРВА (32 г, 0,15 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/петролейный эфир 1:1) с получением 6-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-5-оксида (15,0 г, 72%) в виде белого твердого вещества.

Раствор 6-метил-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-5-оксида (60 г, 0,36 моль) в Ac2O (500 мл) перемешивали при температуре флегмообразования в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли в вакууме с получением (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)метилацетата (75 г, 99%) в виде темного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

К перемешиваемому раствору (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)метилацетата (75,0 г, 0,36 моль) в МеОН (500 мл) добавляли по каплям водный NaOH (2 М, 350 мл, 0,72 моль) при 0°С. После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток разбавляли водой (250 мл). Водный раствор промывали CH2Cl2 (2×200 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2×100 мл), сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали с получением (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)метанола (48,0 г, 80%) в виде серого твердого вещества. Неочищенное вещество использовали непосредственно на следующей стадии.

К перемешиваемому раствору (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)метанола (24 г, 0,14 моль) в безводном CH2Cl2 (500 мл) добавляли порциями активированный MnO2 (25,0 г, 0,28 моль) при 0°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и таким же образом добавляли другую порцию активированного MnO2 (25,0 г, 0,28 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через набивку Celite® и фильтрат концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель, EtOAc/петролейный эфир от 1:15 до 1:10) с получением 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-карбальдегида (16,0 г, 67%) в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 166,2 (М+Н)+. 1H ЯМР δ (CDCl3) 4.40 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 9.65 (s, 1H).

К охлажденному до 0°С раствору диэтил-1,3-дитиан-2-илфосфоната (12,0 г, 46,8 ммоль, полученному, как описано в Saito, Т. et al., J. Am. Chem. Soc. 1998 120 (45) 11633-11644) в THF (300 мл) добавляли по каплям n-BuLi (20,0 мл, 49,9 ммоль, 2,5 М в гексанах). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 минут и охлаждали до -78°С. К раствору фосфоната через трубку добавляли по каплям раствор 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-карбальдегида (5,15 г, 31,2 ммоль) в THF (50 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры в течение 4 часов. Добавляли насыщенный NH4Cl и водный раствор промывали EtOAc. Органический раствор сушили (Na2SO4) и концентрировали в вакууме с получением неочищенного кетендитиоацеталя. К раствору неочищенного кетена в МеОН (400 мл) добавляли нитрат серебра (17,2 г, 101 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Celite®. Осадок на фильтре промывали EtOAc и фильтрат концентрировали с получением метил-2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)ацетата (5,50 г), который использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.

К метил-2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)ацетату (5,50 г, 25,1 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли водный 1 н. NaOH (50,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (200 мл). Водный раствор промывали 2-метил-ТНР (2×200 мл). Водный слой доводили до рН примерно 5 и концентрировали. Полученные твердые вещества суспендировали в хлороформе (200 мл) и смесь нагревали до температуры флегмообразования при перемешивании. Смесь нагревали при температуре флегмообразования в течение 10 минут и фильтровали горячей. Полученный фильтрат концентрировали в вакууме с получением 2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1aj, 2.5 г, 57%). MS (ES+) 196,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 3.23 (s, 2Н), 4.14 (s, 2Н), 4.30 (s, 2H), 6.77 (d, 1H), 7.08 (d, 1H).

Получение (4,5,6,7-тетрагидро-пиразоло[1,5-а1пиридин-2-ил)-уксусной кислоты гидрохлорида (SM-1ak):

Метил-2-(2-метокси-2-оксоэтил)пиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (42,0 мг, 0,17 ммоль), полученный согласно процедуре, описанной в Stefan Löber, S.; Hübner, Н.; Gmeiner В.; Biorg. Med. Chem. Lett. 12 (17), 2377 (2002), растворяли в МеОН (5 мл) и гидрировали в аппарате гидрирования H-Cube® с 10% Pd/C при 40°С в течение 1 часа. Раствор метанола удаляли в вакууме с получением метил-2-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилата (39 мг, 91%), который использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.

Неочищенный 2-(2-метокси-2-оксоэтил)-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридин-3-карбоксилат (39 мг, 0,16 ммоль) суспендировали в концентрированной HCl (5 мл) и нагревали при температуре флегмообразования в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 88%). Вещество использовали непосредственно без дополнительной очистки. MS (ES+) 181,2 (М+Н)+. Время удерживания: 1,26 мин XBridge C18 4.6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).

Получение бензил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (SM-2a):

Трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилат (21,0 г, 92,8 ммоль) и триэтиламин (20 мл, 186 ммоль) растворяли в дихлорметане (200 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор бензил-2,5-диоксопирролидин-1-илкарбоната (23,1 г, 92,8 ммоль) в дихлорметане (25 мл). Ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический раствор сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением 7-бензил-2-трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2,7-дикарбоксилата (33,5 г, 100%) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

7-Бензил-2-трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2,7-дикарбоксилат (33,4 г, 92,8 ммоль) растворяли в растворе TFA (50 мл) и дихлорметана (200 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток нейтрализовали насыщенным водным Na2CO3 (100 мл). Водный раствор промывали этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением желтого масла, которое после совместного упаривания с дихлорметаном давало бензил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (SM-2a) в виде белого твердого вещества. (17,6 г, 73%). MS (ES+) 261,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.67-1.89 (m, 4H), 2.86-3.18 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 7H), 5.12 (s, 2H), 7.30-7.39 (m, 5H).

Получение трет-бутил-4-(хлорметил)-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (SM-3а)

К раствору диизопропиламина (22,6 мл, 159 ммоль) в безводном THF (140 мл) в высушенной в печи круглодонной колбе добавляли по каплям n-BuLi (65,4 мл, 163 ммоль, 2,50М в гексанах) при 0°С. Раствор перемешивали в течение 45 минут и добавляли по каплям 1-трет-бутил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат (20 г, 80 ммоль) в THF (60 мл) при 0°С и смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа. Добавляли по каплям хлорйодметан (17,9 мл, 239 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь гасили 250 мл насыщенного водного NaHCO3 с последующей экстракцией этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические слои промывали (рассол, 250 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) с получением 1-трет-бутил-4-метил-4-(хлорметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (12 г, 52%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10-2.17 (m, 4H), 2.97 (br s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3Н), 3.83 (br s, 2H).

Раствор 1-трет-бутил-4-метил-4-(хлорметил)пиперидин-1,4-дикарбоксилата (11,7 г, 40,2 ммоль) в безводном THF (100 мл) охлаждали до 0°С. Медленно добавляли алюмогидрид лития (1 н. в THF, 44,3 мл, 44,3 ммоль), (15-20 мин) и раствор перемешивали при 0°С в течение 25 минут. Смесь гасили, добавляя по каплям воду (1,8 мл) с большой осторожностью. Добавляли по каплям водный 1 н. NaOH (1,8 мл) и смесь перемешивали в течение 5 минут. Охлаждающую баню удаляли, твердые вещества отфильтровывали и остаток на фильтре промывали Et2O (2×100 мл). Фильтрат промывали водой (2×100 мл), рассолом (100 мл), сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-4-(хлорметил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества (9,96 г, 93.8%). 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 4H), 3.36-3.41 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.59 (brs, 2H).

К охлажденному до -78°С раствору оксалилхлорида (5,1 мл, 57 ммоль) в дихлорметане (100 мл) в высушенной в печи круглодонной колбе добавляли диметилсульфоксид (8,2 мл, 114 ммоль) в дихлорметане (17 мл). Смесь перемешивали в течение 2 минут и добавляли трет-бутил-4-(хлорметил)-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (13,7 г, 52 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 10 минут. Раствор перемешивали в течение 15 минут при -78°С и добавляли триэтиламин (36 мл, 260 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и гасили насыщенным водным NaHCO3 (200 мл). Водный раствор промывали Et2O (2×300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (SM-3а) в виде желтого масла, которое отверждалось при стоянии в атмосфере азота при комнатной температуре (13,7 г, 99%). 1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 9.55 (s, 1H).

Получение трет-бутил-7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (I-1а):

К раствору п-метоксифенилуксусной кислоты (1,26 г, 7,61 ммоль) и трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (2,00 г, 7,61 ммоль) в дихлорметане (25 мл) добавляли триэтиламин (2,12 мл, 15,2 ммоль) и HATU (3,47 г, 9,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и насыщенным бикарбонатом натрия и водную фазу промывали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали водой и рассолом и сушили над безводным MgSO4. В результате фильтрации и удаления растворителя получали неочищенный продукт, который очищали посредством хроматографии на силикагеле в системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), градиент от 100/0 до 50/50 гептаны/этилацетат. Конечный продукт (I-1а) получали в виде прозрачного масла, которое отверждалось при стоянии при температуре окружающей среды (2,75 г, 96%). MS (ES+) 375,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 1.50 (br t, 2H), 1.65 (br t, 2H), 3.32 (brt, 2H), 3.52 (brt, 2H), 3.57-3.64 (m, 6H), 3.77 (s, 3H), 6.83 (d, 2H), 7.12 (d, 2H).

Получение 7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана гидрохлорида (I-1b):

К раствору трет-бутил-7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (2,75 г, 11,2 ммоль) в 15 мл безводного диоксана добавляли 4 н. HCl в диоксане (3,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для растворения твердых веществ добавляли метанол (3 мл) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 2 часов. Реакционную смесь концентрировали досуха и сушили под высоким вакуумом в течение ночи с получением продукта в виде светло-желтой пены (2,31 г). MS (ES+) 275,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (D2O) δ 1.58 (t, 2H), 1.75 (t, 2H), 3.39 (t, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.70 (s, 3Н), 3.72-3.82 (m, 4H), 6.86 (d, 2H), 7.08 (d, 2H).

Получение трет-бутил-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (2-1а):

В высушенной в печи круглодонной колбе суспендировали трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата гидрохлорид (1,89 г, 7,18 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл). Добавляли триэтиламин (2 мл, 14,4 ммоль), затем 5-метоксипиридин-2-ил-уксусную кислоту (SM-1aa, 1,2 г, 7,18 ммоль). Добавляли HATU (3,28 г, 8,62 ммоль) и полученный светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия, водой и рассолом и сушили над безводным MgSO4. В результате фильтрации и удаления растворителя получали неочищенное вещество в виде коричневатого масла (4,8 г). Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE) с получением указанного в заголовке соединения (2-1а) в виде светло-желтой пены (2,57 г, 96%). MS (ES+) 376,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 3.47-3.54 (m, 4H), 3.58-3.64 (m, 4H), 3.83 (s, 3Н), 3.85 (s, 2H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 8.18 (d, 1H).

Получение 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро-[3.5]нонана дигидрохлорида (2-1b):

К раствору трет-бутил-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-2-карбоксилата (2-1а, 2,57 г, 6,85 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли 4 н. HCl в диоксане (1,72 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов и нагревали при 45°С в течение ночи. Светло-желтую смесь концентрировали с получением светло-желтой липкой пены. Остаток суспендировали в этилацетате и упаривали досуха (3×) с получением указанного в заголовке соединения (2-1b, 1,86 г, 78%) MS (ES+) 276,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.17-2.42 (m, 2Н), 2.48 (d, 2Н), 3.94-4.13 (m, 4Н), 4.40 (d, 4Н), 4.51 (s, 3Н), 4.74 (s, 2Н), 8.34 (d, 1H), 8.61-8.64 (m, 1H), 8.99-9.01 (m 1H).

Получение 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (2-1с):

7-[(5-Метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорид (2-1b, 1,8 г, 5,2 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индан-1-он (SM-1a, 2,0 г, 7,75 ммоль) растворяли в безводном дихлорэтане (50 мл). К раствору добавляли триэтиламин (2,88 мл, 20,6 ммоль), затем изопропилат титана (IV) (3,06 мл, 2,09 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,38 г, 20,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления 20 мл насыщенного бикарбоната натрия. Водный раствор промывали 100 мл дихлорметана и органический раствор промывали рассолом и сушили над безводным Na2SO4. В результате удаления растворителя в вакууме получали неочищенный продукт (4,0 г) в виде коричневой пены. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле в системе Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI), элюируя 1-10% МеОН в CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения (2-1с) в виде коричневой пасты (1,1 г, 41%). MS (ES+) 518,6 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.27 (s, 12H), 1.50-1.65 (m, 4H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.42 (d, 4H), 3.77 (s, 3Н), 3.80 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 7.08-7.12 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.14-8.16 (m, 1H).

Получение трет-бутил-2-(-(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3-1а)

Способ А:

В сухой 1 л колбе объединяли трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (6,53 г, 30,9 ммоль) и 5-броминданон (7,00 г, 30,9 ммоль) в 200 мл дихлорэтана. Добавляли изопропилат титана (IV) (18,3 мл, 61,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (26,2 г, 123,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 16 часов. Реакционную смесь гасили 400 мл насыщенного бикарбоната натрия и перемешивали в течение 15 минут. Смесь пропускали через тонкий слой Celite®, получая в результате прозрачную двухфазную смесь. Два слоя разделяли и водный слой дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 17 г неочищенного продукта в виде коричневого масла. Это вещество очищали посредством хроматографии Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI), элюируя градиентом от 100:0 до 85:15 дихлорметан/метанол в течение 30 минут, с получением желаемого продукта (9,82 г, 76%) в виде коричневой пены. Энантиомеры разделяли посредством препаративной хиральной HPLC (Колонка Chiralcel OJ-H, 250 мм × 4,6 мм, скорость потока 2,5 мл/мин, подвижная фаза CO2/МеОН (80/20/) с 0,1% изопропиламина) с получением желаемого продукта (3-1а, 4.6 г, 36%). MS (ES+) 422,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.72-2.81 (m,1H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (brs, 1H).

Получение трет-бутил-2-[(1R)-5-6ром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3-1а)

Способ Б:

К раствору (1R)-5-броминдан-1-амина (SM-1, 1835 г, 8,66 моль) в безводном метаноле (24 л) добавляли трет-бутил-4-(хлорметил)-4-формилпиперидин-1-карбоксилат (SM-3а, 2310 г, 8,83 моль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч и охлаждали до комнатной температуры. Цианоборгидрид натрия (1000 г, 15,9 моль) в THF (15 л) добавляли через шприц-насос в течение 2 часов. Смесь перемешивали при 60°С в течение 24 часов в атмосфере азота с отводом в отбеливающую ванну. Реакционную смесь охлаждали до 20°С и переносили через канюлю в сосуд, содержащий 24 л 2,5 М гидроксида натрия и 30 л DCM. Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (2×5 л). Водный слой обрабатывали для разрушения оставшегося цианоборгидрида натрия. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество суспендировали в МТВЕ (7 л) путем перемешивания при 40°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали и промывали МТВЕ (2×500 мл) и сушили в вакуумной печи при 50°С с получением указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов (3657 г, 90%). MS (ES+) 422,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 1.67 (dd, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.72-2.81 (m,1H), 2.95-3.15 (m, 5H), 3.31 (dd, 4H), 3.85 (br s, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.28 (br s, 1H), 7.35 (brs, 1H). [α]20D=+39,6 град (с=1,06 мг/мл, МеОН).

Получение трет-бутил-2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3-1b):

В высушенную в печи круглодонную колбу добавляли (R)-трет-бутил-2-(5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3-1а, 600 мг, 1,42 ммоль), биспинаколатодибор (398 мг, 1,71 ммоль), 559 мг ацетата калия (559 мг, 5,70 ммоль) и безводный диоксан (20 мл). Полученную смесь продували азотом (3×). Добавляли Pd(dppf)Cl2 (58,0 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь продували азотом (3×). Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 4 часов, по прошествии которых LCMS показала превращение в желаемое боронатное промежуточное соединение. В реакционную смесь добавляли катализатор Pd(dppf)Cl2 (58,0 мг, 0,07 ммоль), 2-хлор-5-этилпиримидин (224 мг, 1,57 ммоль) и водный раствор К2СО3 (обескислороженный азотом в течение 15 минут перед добавлением, 2 М, 5,0 мл). Реакционную смесь продували азотом (3×) и нагревали в течение 6 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель диоксан удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между 100 мл этилацетата и 100 мл 1 н. раствора NaOH. Органический слой промывали 100 мл рассола, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде темно-коричневого масла. Неочищенный продукт очищали на колонке с 8 г силикагеля Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI), элюируя 0-10% МеОН в CH2Cl2 в течение 20 минут, с получением 583 мг (92%) желаемого продукта (3-1b) в виде коричневой пены. MS (ES+) 449,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.23 (t, 3Н), 1.40 (s, 9Н), 1.56-1.67 (m, 4Н), 1.83-1.91 (m, 1H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.59 (q, 2Н), 2.76-2.85 (m, 1H), 2.99-3.13 (m, 5Н), 3.24-3.31 (m, 4Н), 3.91 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 8.17-8.23 (m, 2Н), 8.56 (s, 2Н).

Получение 2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1с):

В колбу, загруженную трет-бутил-2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилатом (3-1b, 583 мг, 1,39 ммоль), добавляли 8,0 мл 4 н. HCl в диоксане при комнатной температуре. Желтый осадок образовывался сразу после добавления. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Для солюбилизации реакционной смеси добавляли безводный метанол (4 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель и избыток HCl удаляли и сушили в вакууме с получением 630 мг (100%) светло-желтого твердого вещества (3-1с). Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES+) 349,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.40 (t, 3Н) 2.21-2.28 (m, 5Н) 2.61 (or s, 1H) 2.93 (q, 2Н) 3.16-3.34 (m, 4Н), 3.38-3.51 (m, 1H), 4.12-4.29 (m, 4Н) 4.52-4.56 (m, 1H) 5.08-5.12 (m, 1H) 7.89-7.93 (m, 1H) 8.29-8.33 (m, 2Н), 9.15-9.19 (m, 2Н).

Получение трет-бутил-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3-1d):

В высушенную в печи круглодонную колбу добавляли трет-бутил-2-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3-1а, 267 мг, 0,63 ммоль), безводный диоксан (9 мл), бис(пинаколато)дибор (177 мг, 0,69 ммоль) и ацетат калия (249 мг, 2,53 ммоль). Полученную смесь продували азотом в течение 15 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) и реакционную смесь продували азотом в течение дополнительных 15 минут. Реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 110°С в течение 5 часов. После израсходования исходного вещества (как показано с помощью TLC) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2-хлор-пиримидин (71,0 мг, 0,63 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (15 мг, 0,02 ммоль) и водный раствор К2СО3 (2 М, 2,25 мл, обескислороженный азотом в течение 15 минут перед добавлением). Реакционную смесь продували азотом (3×) и нагревали в атмосфере азота в течение 20 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через короткую набивку силикагеля, элюируя метанолом. Растворители удаляли в вакууме и остаток распределяли между 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н. раствора NaOH. Слои разделяли и органический слой промывали 50 мл рассола. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде черного полутвердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с использованием системы очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), элюируя 0-10% МеОН в CH2Cl2, с получением указанного в заголовке соединения в виде черной смолы (208 мг, 78%). MS (ES+) 421,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.39 (s, 9Н), 1.59-1.69 (m, 4Н), 1.75-1.94 (m, 1H), 2.12 (dq, 1H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5Н), 3.19-3.36 (m, 4Н), 3.92 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.18-8.26 (m, 2Н), 8.71 (d, 2Н).

Получение 2-[(1S)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1e):

В круглодонную колбу, содержащую трет-бутил-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3-1d, 177 мг, 0.42 ммоль), добавляли 5 мл 4 н. HCI в диоксане. Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и добавляли 2 мл метанола для солюбилизации реакционной смеси. После перемешивания в течение дополнительного часа летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (190 мг, 100%). MS (APCI) 321,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.14-2.22 (m, 5H), 2.58 (br s, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.19-3.23 (m, 5H), 4.12 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 5.07-5.08 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.94 (d, 2H).

Получение 2-[(R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (3-1f):

В 50 мл колбу, загруженную (R)-трет-бутил-2-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилатом (3-1а, 4,0 г, 9,49 ммоль), добавляли бис(трифенилфосфин)палладия (II) хлорид (0,17 г, 0,24 ммоль), ацетат калия (3,73 г, 37,97 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,65 г, 10,44 ммоль), затем дегазировали под вакуумом, после чего заполняли азотом 5 раз. К смеси добавляли обескислороженный (в потоке азота в течение 30 минут перед добавлением) толуол (40 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 часов. Реакцию контролировали до завершения с помощью HPLC. После образования промежуточного соединения боронового эфира реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли дегазированный раствор 4 М гидроксида натрия (11,87 мл, 47,46 ммоль) с последующим добавлением 4-хлор-6-метилпиримидина (1,53 г, 11,87 ммоль). Полученную смесь затем нагревали до 90°С в течение 5 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (25 мл). После перемешивания в течение 20 минут смесь фильтровали для удаления черных твердых веществ. Органический слой экстрагировали до водного раствора, содержащего 1,5 экв. HCl (40 мл). Органический слой удаляли и полученный раствор обрабатывали (4 г) силикагелем ISOLUTE® Ultra Pure Si-Thiol в течение 1,5 часов и фильтровали. Водный раствор доводили до рН 7,8 с помощью 4 н. NaOH и экстрагировали толуолом (40 мл). Толуольный слой концентрировали до приблизительно 15 мл в вакууме при 45°С и медленно добавляли гептан (75 мл), и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 часа. Продукт фильтровали и сушили под вакуумом при 45°С в течение 8 часов с получением указанного в заголовке соединения (3-1f) в виде белого твердого вещества (3,56 г, 86%). MS (ES+) 435,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 1.70-1.74 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 5H), 3.30-3.38 (m, 4H), 3.95-4.02 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.95(s, 1H), 9.12(s, 1H).

Получение 2-[5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1g)

Способ А:

2-[(R)-5-(6-Метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3-1f, 72,6 г, 167 ммоль) суспендировали в метаноле (363 мл) и добавляли 4 M HCl в 1,4-диоксане (251 мл). После перемешивания в течение 2 часов суспензию концентрировали досуха. Неочищенное вещество ресуспендировали в МеОН (500 мл) и концентрировали (3×). Полученные твердые вещества дополнительно сушили в вакууме при 45°С с получением 2-[5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-дигидрохлорида (3-1g, 74,1 г, 99,9%). MS (ES+) 335,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.78-2.80 (m, 3Н), 3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3Н), 4.49 (br s, 1H), 5.11 (brs, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).

Получение 2-[5-(6-метилпиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1g)

Способ Б:

Колбу, содержащую метанол (100 мл), охлаждали до 0°С. Затем в раствор добавляли по каплям ацетилхлорид (16,38 мл, 230,11 ммоль) в течение 1 ч, поддерживая температуру 10°С. В полученную смесь добавляли 2-[(R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3-1f, 10,0 г, 23,1 ммоль) в метаноле (50 мл). Полученную смесь перемешивали, нагревая до 20°С в течение 18 ч. Через 18 ч HPLC показала исчезновение исходного вещества. Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении, удаляя приблизительно половину общего объема. Затем добавляли изопропилацетат (50 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Твердое вещество фильтровали и промывали изопропилацетатом (20 мл) в атмосфере азота. Твердые вещества сушили с использованием фильтр-пресса в потоке азота с последующей сушкой под вакуумом при 45°С с получением 2-[5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-дигидрохлорида (3-1g, 9,6 г, 98%). MS (ES+) 335,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.16-2.23 (m, 5H), 2.59 (br s, 1H), 2.78-2.80 (m, 3Н), 3.12 (br s, 1H), 3.19-3.24 (m, 4H), 3.37-3.49 (m, 1H), 4.14-4.23 (m, 3Н), 4.49 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 7.84 (d, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 9.36 (s, 1H).

Получение 2-[5-(2-метилпиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1h)

В 50 мл колбу загружали (R)-трет-бутил-2-(5-бром-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (3-1а, 26,22 г, 62,22 ммоль), добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид (1,09 г, 1,56 ммоль), ацетат калия (24,43 г, 248,90 ммоль), бис(пинаколато)дибор (17,38 г, 68,45 ммоль), затем дополнительно дегазировали путем вакуумирования и последующего заполнения азотом 5 раз. К смеси добавляли обескислороженный (поток азота в течение 30 минут перед добавлением) толуол (262 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1,5 часов. Завершение реакции контролировали с помощью HPLC. После образования промежуточного соединения боронового эфира реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли дегазированный раствор 4 М гидроксида натрия (62,22 мл, 248,90 ммоль), затем 2-метил-4-хлорпиримидин (10,00 г, 77,78 ммоль). После этого полученную смесь нагревали до 90°С в течение 5 часов в атмосфере азота и затем 18 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл) и после перемешивания в течение 10 минут смесь фильтровали и слои разделяли. В органический слой добавляли воду (200 мл) и слой подкисляли до рН 2,5 с помощью 1 н. HCl. Полученную смесь фильтровали, слои разделяли и водный слой доводили до рН 7,8 с помощью 4 н. К2СО3 и экстрагировали дихлорметаном. Раствор обрабатывали силикагелем ISOLUTE® Ultra Pure Si-Thiol в течение 1 ч с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением вязкого масла (24,0 г), которое направляли на следующую стадию без дополнительной очистки.

Колбу, содержащую метанол (20 мл), охлаждали до 0°С. Затем в раствор добавляли по каплям ацетилхлорид (39,30 мл, 552,25 ммоль) в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. После перемешивания в течение 10 мин в полученную смесь добавляли неочищенный продукт с предыдущей стадии (24,0 г, 55,23 ммоль) в виде раствора в метаноле (240 мл), поддерживая температуру 10°С. Полученную смесь перемешивали при нагревании до 20°С в течение 18 часов. Полученную суспензию концентрировали при пониженном давлении, упаривая до приблизительно половины общего объема. Добавляли этилацетат (500 мл) и полученную суспензию дополнительно концентрировали до объема примерно 150 мл и смесь перемешивали в течение 2 часов при 20°С. Твердое вещество фильтровали и промывали этилацетатом (75 мл) с получением указанного в заголовке соединения 3-1h в виде не совсем белого твердого вещества (19.55 г, 87%). MS (ES+) 355,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 2.00-2.05 (m, 3Н), 2.10-2.22 (m, 4Н), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.73 (s, 3Н), 2.91-3.11 (m, 4Н), 3.40 (dt, 1H), 3.90 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.97-5.05 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 9.09 (brs, 1Н).

Получение 2-[(R)-5-(4-карбамоил-фенил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4-1а):

2-((R)-5-Бром-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3-1а, 500 мг, 1,19 ммоль), 4-карбамоилфенилбороновую кислоту (587 мг, 3,56 ммоль), Pd(OAc)2 (14 мг, 0,06 ммоль) и лиганд TPPTS (3,3',3''-фосфинидинтрис[бензолсульфоновой кислоты] тринатриевую соль, 135 мг, 0,24 ммоль) суспендировали в 10 мл воды и 5 мл ацетонитрила. Добавляли диизопропиламин (291 мг, 2,85 ммоль) и смесь нагревали до 90°С в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (150 мл). Органический раствор промывали водой (50 мл), сушили (MgSO4), фильтровали через Celite® и концентрировали с получением 499 мг (91%) указанного в заголовке соединения в виде светло-розового порошка. MS (ES+) 462,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.42 (s, 9H), 1.64-1.74 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 1H), 2.17-2.30 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 3.24-3.28 (m, 2H), 3.31-3.38 (m, 6H), 4.06 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.89-7.94 (m, 2H).

Получение 4-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-бензамида гидрохлорида (4-1b):

К раствору 2-[(R)-5-(4-карбамоил-фенил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4-1а, 124 мг, 0,27 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли 3 мл 4 н. HCl в диоксане, что приводит к немедленному осаждению твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток совместно упаривали с диэтиловым эфиром (3×) с получением 4-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-бензамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества (102 мг, 95%). Это вещество использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. MS (ES+) 362,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.12-2.27 (m, 4H), 2.51 (dd, 1H), 2.95-3.03 (m, 1H), 3.13-3.24 (m, 4H), 3.31 (d, 3H), 4.08 (d, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 5.05 (br s, 2H), 7.51-7.62 (m, 2H), 7.64-7.83 (m, 3H), 7.89-7.96 (m, 2H).

Получение 2-[(R)-5-(6-циано-пиридин-3-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4-1с):

В круглодонной колбе объединяли 2-((R)-5-бром-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3-1а, 1,50 г, 3,56 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-карбонитрил (819 мг, 3,56 ммоль), Pd(PPh3)4 (210 мг, 0,18 ммоль) и К2СО3 (1,12 г, 7,83 ммоль). Добавляли смесь 27 мл 1,4-диоксана и 3 мл воды (обескислороженную потоком азота в течение 20 минут) и реакционную смесь нагревали до 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 200 мл этилацетата. Органический раствор промывали 50 мл воды, сушили (MgSO4), фильтровали через Celite® и концентрировали с получением 2,7 г желтого масла. Неочищенное вещество очищали с использованием колоночной хроматографии ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE), элюируя 0-100% этилацетата в гептанах. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (850 мг, 54%). MS (ES+) 445,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 1H), 2.09-2.24 (m, 1H), 2.87 (dd, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 4H), 3.95 (dd, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).

Получение Промежуточного соединения 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиридин-2-карбонитрила дигидрохлорида (4-1d):

К раствору 2-[(R)-5-(6-циано-пиридин-3-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4-1с, 75 мг, 0,17 ммоль) в EtOAc (10 мл) добавляли 3 мл 4 н. HCl в диоксане, результатом чего являлось немедленное осаждение твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток совместно упаривали с диэтиловым эфиром (3×) с получением 4-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-бензамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества (70 мг, 82%). Это вещество использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. MS (ES+) 345,1 (М+Н)+. Время удерживания: 1,09 мин: Oxbridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиная кислота).

Получение трет-бутил-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (5-1а):

К раствору трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата гидрохлорида (850 мг, 3,23 ммоль) и 5-пиримидин-2-илиндан-1-она (SM-1b, 680 мг, 3,23 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламин (2,5 мл, 17,9 ммоль), затем изопропилат титана (2,9 мл, 9,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,1 г, 9,9 ммоль). После перемешивания в течение 4 суток реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония. Смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и 50 мл воды и фильтровали через набивку Celite®. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над MgSO4. Растворитель удаляли с получением темно-зеленой/коричневой пасты, которую подвергали хроматографии в системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln NE) с использованием градиента дихлорметан/МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-коричневого масла (785 мг, 57,7%). MS (ES+) 421,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.39 (s, 9Н), 1.59-1.69 (m, 4H), 1.75-1.94 (m, 1H), 2.12 (dq, 1H), 2.76-2.92 (m, 1H), 2.95-3.18 (m, 5H), 3.19-3.36 (m, 4H), 3.92 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 8.18-8.26 (m, 2H), 8.71 (d, 2H).

Получение 2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (5-1b):

К трет-бутил-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилату (5-1а, 450 мг, 1,08 ммоль) добавляли 5 мл 4 н. раствора HCl в диоксане. Для солюбилизации твердых веществ добавляли метанол (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 часа. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Остаток совместно упаривали с этилацетатом (3×) до тех пор, пока не получили сыпучее белое твердое вещество (320 мг, 76%). MS (APCI) 321,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.14-2.22 (m, 5H), 2.58 (br s, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.19-3.23 (m, 5H), 4.12 (d, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 5.07-5.08 (m, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.34-8.40 (m, 2H), 8.94 (d, 2H).

Получение трет-бутил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1а):

К раствору трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата гидрохлорида (4,35 г, 16,6 ммоль) и 5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)индан-1-она (SM-1h, 3,3 г, 16,6 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (6,94 мл, 49,7 ммоль), затем изопропилат титана (IV) (9,81 мл, 33,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (4,21 г, 19,8 ммоль). После перемешивания в течение 4 суток реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония. Смесь разбавляли 50 мл дихлорметана и 50 мл воды и фильтровали через набивку Celite®. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (30 мл × 2). Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над MgSO4. Растворитель концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии в системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln, NE) с использованием градиента EtOAc/гептаны. Энантиомеры разделяли посредством препаративной хиральной HPLC (Chiralcel OD-H, 250 мм × 30 мм, скорость потока 100 г/мин, 65/35 CO2/МеОН, с 0,1% IPA) с получением трет-бутил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1 а, 1,58 г, 23%) в виде белого твердого вещества. MS (ES+) 410,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.42 (s, 9Н), 1.70-1.73 (m, 4Н), 1.92-2.02 (m, 1Н), 2.23-2.27 (m, 1Н), 2.89-2.92 (m, 2Н), 3.09-3.14 (m, 2Н), 3.23-3.30 (m, 3Н), 3.32-3.36 (m, 3Н), 4.02-4.05 (m, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.87 (s, 2Н), 7.89-7.93 (m, 2Н).

Получение бензил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1b):

Указанное в заголовке соединение бензил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (6-1b) получали способом, аналогичным способу получения Промежуточного соединения трет-бутил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1а) с заменой исходного вещества трет-бутил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата гидрохлорида на бензил-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилат (SM-2aa). Конечный продукт в виде рацемической смеси получали в виде темно-коричневого твердого вещества (6-1b, 2,3 г, 65%). Энантиомеры разделяли посредством препаративной хиральной HPLC (Chiralcel OD-H, 250 мм × 30 мм, скорость потока 100 г/мин, 65/35 CO2/МеОН, с 0,1% IPA) с получением бензил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (1,09 г) в виде белого твердого вещества. MS (ES) 444,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.30-1.34 (m, 2Н), 1.70-1.75 (m, 4H), 2.05 (brs, 1H), 2.24 (brs, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 3H), 3.39-3.43 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.42-7.44 (m, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.85-7.96 (m, 2H).

Получение 2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (6-1с):

Получение А-(дигидрохлорида):

К раствору трет-бутил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1а, 660 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 5 мл раствора 4 н. HCI в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток совместно упаривали с дихлорметаном (3×) до тех пор, пока не получили 2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорид в виде сыпучего твердого вещества (616 мг, 100%). Это вещество использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. MS (ES+) 310,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.12-2.28 (m, 5H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.19-3.26 (m, 4Н), 3.29-3.34 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.44 (d, 1H), 5.04 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.12 (s, 1H).

Получение Б-(свободного основания):

Во встряхиваемой бутылке Parr®, раствор бензил-2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (6-1b, 1,20 г, 2,7 ммоль) в МеОН (30 мл) обрабатывали 10% Pd/C (50% влажности для безопасности, 600 мг). Смесь гидрировали при 45 фунтах на кв. дюйм (примерно 310 кПа) в течение 6 часов. Реакционную смесь фильтровали через набивку Celite® и концентрировали с получением 2-((R)-5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана в виде стеклообразного твердого вещества (690 мг, 82%). MS (ES+) 310,0 (M+H)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 0.95 (s, 1H), 1.27-1.32 (m 2H), 1.88-1.92 (m, 3H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.97-3.01 (m, 5H), 3.13 (s, 3H), 3.33-3.51 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.90 (s, 3H).

Получение 5-метил-2-{2-оксо-2-[2-((R)-5-пиримидин-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил]-этил}-бензойной кислоты (7-1а):

К 2-(карбоксиметил)-5-метилбензойной кислоте (100 мг, 0,52 ммоль, полученной согласно процедуре, описанной в Tetrahedron, 1975, 31 (20), 2607-2619) в сосуде для микроволнового реактора добавляли ацетилхлорид (0,5 мл). Пробирку герметично закрывали и облучали (Biotage Inc., микроволновой реактор) при перемешивании при 130°С в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток ацетилхлорида удаляли в вакууме. Дихлорметан добавляли для азеотропной отгонки избытка ацетилхлорида и неочищенный ангидрид сушили под вакуумом. Неочищенный ангидрид растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли 2-[(1S)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорид (3-1 е, 220 мг, 0,52 ммоль), затем триэтиламин (0,16 мл, 2,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и желаемый продукт очищали посредством обращенно-фазовой хроматографии (Biotage SNAP (15 г), вода/CH3CN = от 95/5% до 50/50%) с получением (176 мг, 69%) 5-метил-2-{2-оксо-2-[2-(5-пиримидин-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил]-этил}-бензойной кислоты. MS (ES+) 497,6 (М+Н)+. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.54-1.58 (m, 2 Н), 1.60-1.64 (m, 2H), 2.15-2.38 (m, 5H), 2.78-3.02 (m, 2H), 3.04-3.24 (m, 1H), 3.26-3.52 (m, 6H), 3.62-3.66 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 1H), 7.06-7.27 (m, 3H), 7.34-7.57 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.73-8.79 (m, 2H).

Получение 2-[(R)-5-(4-метил-пиразол-1-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8-1а):

В реакционной пробирке с возможностью герметизации объединяли 2-((R)-5-бром-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (3-1а, 300 мг, 0,71 ммоль), 4-метил-1Н-пиразол (88 мг, 1,07 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (65 мг, 0,071 ммоль), 5-(ди-трет-бутил-фосфанил)-1',3',5'-трифенил-1'Н-[1,4']бипиразолил (72 мг, 0,14 ммоль), карбонат цезия (377 мг, 1,07 ммоль) и мешалку. Добавляли безводный 1,4-диоксан (3 мл) и смесь продували азотом в течение 10 минут. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, вскрывали и разбавляли 150 мл этилацетата. Органический раствор промывали 100 мл воды, сушили (MgSO4), фильтровали через набивку Celite® и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Очистка на колонке с силикагелем ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE) с элюцией 0-100%-ным этилацетатом в гептанах давала 239 мг (79%) указанного в заголовке соединения (8-1а) в виде желтого твердого вещества. MS (ES+) 423,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 4H), 2.81 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 3.06-3.15 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 4H), 3.87-3.91 (m, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.63 (s, 1H).

Получение 2-((R)-5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорцда (8-1b):

К раствору 2-[(R)-5-(4-метил-пиразол-1-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (8-1а, 239 мг, 0,57 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли 9 мл раствора 4 н. HCI в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток совместно упаривали с диэтиловым эфиром (3×) с получением 2-((R)-5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида в виде белого твердого вещества (8-1b, 135 мг, 61%). Это вещество использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. MS (ES+) 322,9 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.89-2.20 (m, 7Н), 2.28-2.48 (m, 2Н), 2.84-3.14 (m, 4Н), 3.28-3.46 (m, 1Н), 3.84-4.03 (m, 3Н), 4.19-4.33 (m, 2Н), 4.83-4.98 (m, 1Н), 7.54 (s, 1Н), 7.66 (s, 2Н), 7.74-7.79 (m, 1Н), 8.28 (s, 1Н).

Получение Промежуточного соединения 2-[(R)-5-(6-карбамоил-пиридин-3-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (9-1а):

К раствору воды (150 мл) и пероксида мочевины (916 мг, 9,45 ммоль) добавляли гидроксид натрия (220 мг, 5,51 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Как только получили прозрачный раствор, реакционную смесь помещали в ледяную баню и снабжали капельной воронкой. Раствор 2-[(R)-5-(6-циано-пиридин-3-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (4-1с, 700 мг, 1,58 ммоль) в 50 мл EtOH добавляли по каплям через воронку в течение 30 минут. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь (белую суспензию) фильтровали и твердые вещества промывали 50 мл воды и сушили на воздухе с получением 440 мг (60%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. MS (ES+) 463,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9H), 1.54 -1.62 (m, 4H), 1.81-1.91 (m, 1H), 2.06 (dd, 1H), 2.76-2.87 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 3H), 3.10 (d, 2H), 3.24 (br s, 4H), 3.86 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.12 (br s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.89 (d, 1H).

Получение 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амида дигидрохлорида (9-1b)

К смеси 2-[(R)-5-(6-карбамоил-пиридин-3-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (9-1а, 440 мг, 0,95 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли 5 мл 4 н. HCl в диоксане. Это приводило к немедленному осаждению твердых веществ. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток совместно упаривали с диэтиловым эфиром (3×) до тех пор, пока не получили 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амида дигидрохлорид (9-1b, 414 мг, 100%) в виде белого твердого вещества. Это вещество использовали без дополнительной очистки в следующей реакции. MS (ES+) 363,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.22-2.26 (m, 5H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 4H), 3.35 (s, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 2H), 8.29-8.31 (m, 3H), 8.45 (br s, 1H), 9.07 (br s, 1H).

Получение трет-бутил-2-((R)-5-(5-цианопиразин-2-ил)-2,3-дигидро- 1H-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (10-1а):

К раствору трет-бутил-2-[(1R)-5-бром-2,3-дигидро-1 Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (3-1а, 700 мг, 1,66 ммоль) в безводном диоксане (10 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (473 мг, 1,86 ммоль) и ацетат калия (659 мг, 6,71 ммоль). Смесь продували азотом в течение 15 минут. Добавляли Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0,07 ммоль) и реакционную смесь продували азотом в течение дополнительных 15 минут. Реакционную смесь нагревали до 110°С в атмосфере азота в течение 5 часов. TLC показала полное израсходование исходного вещества (3-1а). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 5-хлорпиразин-2-карбонитрил (278 мг, 1,99 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (62 мг, 0,07 ммоль) и 5,81 мл 2 М водного раствора К2СО3 (обескислороженного потоком азота в течение 15 минут перед добавлением). Реакционную смесь продували азотом (3×) и нагревали в течение 20 часов при 110°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н. раствора NaOH. Органический слой промывали 50 мл рассола, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде черного полутвердого вещества. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле с использованием системы очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln, NE), элюируя градиентом 0-100% EtOAc:гептаны, с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (440 мг, 59%). MS (ES+) 446,3 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.39 (s, 9Н), 1.56-1.64 (m, 4Н), 1.81-1.92 (m, 1Н), 2.06 (dd, 1Н), 2.77-2.87 (m, 1Н), 2.92-3.04 (m, 3Н), 3.12 (d, 2Н), 3.24-3.28 (m, 4Н), 3.86 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.55 (d, 1Н), 7.62-7.68 (m, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 8.90 (s, 1Н).

Получение 2-[(R)-5-(5-карбамоил-пиразин-2-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (10-1b):

В круглодонную колбу загружали воду (100 мл) и пероксид мочевины (495 мг, 5,11 ммоль). Добавляли гидроксид натрия (119 мг, 2,98 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Как только получили прозрачный раствор, реакционную смесь помещали в ледяную баню и снабжали капельной воронкой. Раствор трет-бутил-2-((R)-5-(5-цианопиразин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (10-1а, 379 мг, 0,85 ммоль) в 25 мл EtOH добавляли по каплям в течение 30 минут через воронку. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученную белую суспензию собирали посредством вакуумной фильтрации. Твердые вещества промывали 50 мл воды и сушили на воздухе с получением 210 мг (53%) указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка. MS (ES+) 464,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.38 (s, 9H), 1.54-1.61 (m, 4H), 1,89 (d, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.99 (d, 3H), 3.11 (d, 2H), 3.19-3.22 (m, 3H), 3.90 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.83 (br s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.20 (d, 1H), 9.24 (d, 1H).

Получение 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиразин-2-карбоновой кислоты амида дигидрохлорида (10-1с):

К 2-[(R)-5-(5-карбамоил-пиразин-2-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (10-1b, 150 мг, 0,32 ммоль) добавляли 5 мл 4 н. HCl в диоксане. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (65 мг, 45%). MS (APCI) 364,2 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 2.20-2.24 (m, 4Н), 2.63 (s, 1Н), 3.15 (d, 4Н), 3.29-3.38 (m, 3Н), 4.25 (s, 3Н), 4.48 (s, 1Н), 5.10 (br s, 1H), 7.79 (d, 1Н), 8.18 (d, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 9.30 (s, 1Н).

Получение 2-[(R)-5-(5-циано-пиридин-2-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11-1а):

Указанное в заголовке соединение получали способом, аналогичным способу получения Промежуточного соединения трет-бутил-2-((К)-5-(5-цианопиразин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата (10-1а), заменяя 5-хлорпиразин-2-карбонитрил на 6-бромпиридин-3-карбонитрил. MS (ES) 445,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.38-1.46 (m, 9Н), 1.63-1.72 (m, 4Н), 1,90-1.95 (m, 1Н), 2.16-2.23 (m, 1Н), 2.79-2.91 (m, 1Н), 3.01-3.09 (m, 1Н), 3.09-3.18 (m, 4Н), 3.26-3.36 (m, 4Н), 3.95 (dd, 1Н), 7.32-7.41 (m, 1Н), 7.72-7.84 (m, 2Н), 7.88 (s, 1Н), 7.95 (dd, 1Н), 8.85-8.92 (m, 1Н).

Получение 6-[(R)-1-(2,7-Диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-никотинонитрила дигидрохлорида (11-1b):

К смеси 2-[(R)-5-(5-циано-пиридин-2-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-7-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (11-1a, 140 мг, 0,32 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли 5 мл 4 н. HCl в диоксане. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Летучие вещества удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (65 мг, 48%). MS (APCI) 345,1 (М+Н)+. Время удерживания: 1,26 мин XBridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).

Получение 6-((R)-1-{7-[2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-ацетил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил}-индан-5-ил)-никотинонитрила (11-1с):

К смеси (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1aa, 0,31 ммоль, 52,0 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (53,0 мг, 0,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В отдельной колбе к смеси 6-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-никотинонитрила дигидрохлорида (11-1b, 108 мг, 0,31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,13 мл, 1,26 ммоль). Раствор активированной кислоты добавляли к раствору амина и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили 10 мл насыщенного NaHCO3 и разбавляли 50 мл дихлорметана. Органический слой собирали, промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (ES) 494,0 (М+Н)+. Время удерживания: 1,91 мин XBridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).

Пример 1

Получение 7-[(4-метоксиФенил)ацетил1-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана(1А):

В высушенную в печи круглодонную колбу помещали 7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана гидрохлорид (1-1b, 600 мг, 1,93 ммоль), 5-пиримидин-2-илиндан-1-он (SM-1b, 427 мг, 1,93 ммоль), безводный дихлорэтан (30 мл) и триэтиламин (1,08 мл, 7,74 ммоль). Реакционную смесь обрабатывали тетраизопропилатом титана (IV) (1,14 мл, 3,85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Добавляли порциями триацетоксиборгидрид натрия (1,02 г, 4,81 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и насыщенным хлоридом аммония. Смесь фильтровали через тонкую набивку Celite® с помощью дихлорметана. Органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде темно-коричневого масла (1,12 г). Продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле в системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln, NE), используя в 0-10% метанола в дихлорметане качестве элюента, с получением продукта в виде коричневого масла (770 мг, 85%). MS (ES+) 469,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H).

Получение (R)-7-[(4-метоксиФенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (1А-1):

Рацемическую смесь, полученную выше (1А), разделяли на хиральной колонке (Chiralpak AS-H, 1 см × 25 см, скорость потока 10 г/мин, подвижная фаза CO2/этанол (70/30) с 0,1% изопропиламина) с получением указанного в заголовке соединения (1-1А) в виде светло-коричневого масла, которое отверждалось при стоянии (260 мг). MS (ES+) 469,5 (М+Н)+. 1Н ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3Н), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H). [α]20D=+43,2 град. (с=8 мг/мл, МеОН).

Соединения в Таблице 1 (где L представляет собой прямую связь, и, таким образом, R2 непосредственно присоединен, как показано) получали с использованием процедур, аналогичных процедуре получения 7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (1А или 1А-1), с использованием подходящих исходных веществ с последующим хиральным разделением, когда указан энантиомерно обогащенный продукт. Когда обозначают как энантиомерно обогащенный, тогда стереохимия представляет собой (R), как указано ниже.

Таблица 1
№ Примера R1 R2
1В (энантиомерно обогащенный) пиримидин-2-ил
MS (ES+) 499,5 (М+Н)+.
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.83-2.02 (m, 4H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.23 (t, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.53-3.67 (m, 4H), 4.09-4.22 (m, 3H), 4.33-4.43 (m, 1H), 4.99-5.05 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.85 (d, 2H).
№ Примера R1 R2
1C (энантиомерно обогащенный) пиримидин-2-ил
MS (ES+) 479,3 (M+H)+
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.64-1.68 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.51 (s, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.43-3.47 (m, 3H), 3.88-4.05 (m, 4H), 4.29-4.32 (m, 1H), 4.96-4.99 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.36-7.54 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 8.25-8.41 (m, 2H), 8.89 (d, 2H), 10.17 (br s, 1H).
1D (энантиомерно обогащенный) 2-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 483,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m,1H), 2.78 (s, 3Н), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.48 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.66 (d, 1H).
1E (рацемический) 5-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 483,5 (M+H)+
Время удерживания: 1.48 мин, XBridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).
1F (рацемический) 1,3-тиазол-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (APCI) 474,7 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.56-1.62 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.18 (d, 1H).
1F-1 (энантиомерно обогащенный) 1,3-тиазол-2-ил
MS (ES+) 475,3 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.56-1.62 (m, 2H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.77-2.86 (m, 1H), 3.00-3.14 (m, 5H), 3.45 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.90-3.94 (m, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80-7.82 (m, 2H), 8.18 (d, 1H).
1G (энантиомерно обогащенный) 5-метил-1,3-тиазол-2-ил
MS (ES+) 487,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.86-1.90 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.51-3.70 (m, 4H), 4.01 (s, 3H), 4.07-4.25 (m, 4H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.94-5.01 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H).
1H (энантиомерно обогащенный) 1,2,3-триазол-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 489,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.71-1.76 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.68 (s, 3Н), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.08-3.17 (m, 1H), 3.23-3.32 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.85-7.89 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H).
1I (рацемический) фенокси
MS (ES+) 484,5 (M+H)+
Время удерживания: 1,78 мин XBridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).
1J (энантиомерно обогащенный) 6-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 483,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.59 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 1 H), 3.27-3.37 (m, 4H), 3.48 (t, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.61 (d, 1H).
1K (энантиомерно обогащенный) 6-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 513,4 (M+H)+
1H ЯМР (DMSO-D6) δ 1.50-1.60 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.95-2.99 (m, 3H), 3.08-3.10 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.35-3.45 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.84-3.87 (m, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.69 (s, 1H).

Пример 2

Получение 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (2А):

Получали 50 мл раствора 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (2-1с, 1,30 г, 2,50 ммоль) в обескислороженном диоксане (поток азота в течение 15 минут). Получали 2 М водный раствор Na2CO3 (30 мл) и деоксигенировали потоком азота в течение 15 минут. Вышеуказанный пинаколборатный раствор (2 мл, 0,1 ммоль) добавляли в планшет из 24 лунок, содержащий подходящий гетерогалогенид; в этом случае 2-хлор-5-метоксипиридин (14,3 мг, 0,1 ммоль). В каждую лунку добавляли катализатор Pd(dppf)Cl2 (8 мг, 0,009 ммоль). В каждую лунку добавляли раствор Na2CO3 (1 мл, 2 М) с помощью мультипипетки. Реакционные смеси герметично закрывали и нагревали до 110°С при встряхивании в течение 5 часов. Диоксан удаляли в вакууме. В каждую лунку добавляли этилацетат (2 мл) и, после встряхивания, водный слой отбрасывали. Раствор этилацетата концентрировали и неочищенное вещество очищали непосредственно с помощью препаративной HPLC, элюируя смесью вода/ацетонитрил. MS (ES) 499,13 (М+Н)+. Время удерживания: 2,12 мин XBridge C18 4,6×50 мм 5 мкм, 5-100% ацетонитрил:вода (0,1% муравьиной кислоты).

Соединения, перечисленные в Таблице 2 ниже, получали согласно процедуре, описанной выше для получения 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(5-метоксипиридин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (2А), из подходящих исходных веществ. Все соединения в Таблице 2 являются рацемическими, если не указано иное.

Таблица 2
№ Примера R1 R2
5-метоксипиридин-2-ил 2-метил-пиридин-4-ил
MS (ES) 483,3 (M+H)+ Время удерживания: 2,04 мин
2C 5-метоксипиридин-2-ил 4-циано-пиридин-2-ил
MS (ES) 494,15 (М+Н)+ Время удерживания: 2,05 мин
2D 5-метоксипиридин-2-ил 5-метил-пиридин-2-ил
MS (ES) 483,17 (М+Н)+ Время удерживания: 2,28 мин
2E 5-метоксипиридин-2-ил 5-метокси-пиримидин-2-ил
MS (ES) 500,15 (М+Н)+ Время удерживания: 2,13 мин
2F 5-метоксипиридин-2-ил 6-метокси-пиримидин-4-ил
MS (ES) 500,25 (М+Н)+ Время удерживания: 2,15 мин
2G 5-метоксипиридин-2-ил 4-метил-пиридин-2-ил
MS (ES) 483,16 (М+Н)+ Время удерживания: 2,24 мин
2H 5-метоксипиридин-2-ил пиразин-2-ил
MS (ES) 470,15 (М+Н)+ Время удерживания: 1,86 мин
2I 5-метоксипиридин-2-ил 4,6-диметил-пиримидин-2-ил
MS (ES) 498,15 (М+Н)+ Время удерживания: 2,28 мин
2J 5-метоксипиридин-2-ил 6-метил-пиридин-2-ил
MS (ES) 483,15 (М+Н)+ Время удерживания: 2,35 мин

Пример 3

Получение 2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3А):

К раствору 2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1с, 630 мг, 1,38 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусную кислоту (SM-1aa, 230 мг, 1,38 ммоль), HBTU (523 мг, 1,38 ммоль) и триэтиламин (1,20 мл, 8,5 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшийся DMF подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток распределяли между 50 мл этилацетата и 50 мл 1 н. раствора NaOH. Органический слой собирали, промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с 8 г силикагеля Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI) (1-10% МеОН в CH2Cl2 в течение 20 минут) с получением желаемого продукта (554 мг, 79,4%) в виде не совсем белой пены. Твердое вещество перемешивали в 50 мл кипящего с обратным холодильником диизопропилового эфира в течение 6 часов и фильтровали с получением светло-серого порошка (490 мг, 71%). MS (ES+) 498,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.28 (t, 3Н), 1.53-1.77 (m, 4Н), 1.77-2.01 (m, 1Н), 2.03-2.22 (m, 1 Н), 2.65 (q, 2 Н), 2.76-2.94 (m, 1Н), 2.95-3.18 (m, 5Н), 3.30-3.54 (m, 4Н), 3.69-3.86 (m, 5Н), 3.88-4.04 (m, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 7.19-7.26 (m, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 8.13-8.29 (m, 3Н), 8.60 (s, 2Н). [α]20D=+40,0 град (с=10 мг/мл, МеОН).

Получение 7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3В):

Смесь 2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1е, 600 мг, 1,40 ммоль), п-метоксифенилуксусной кислоты (232 мг, 1,40 ммоль), HBTU (529 мг, 1,40 ммоль) и триэтиламина (1,2 мл, 8,6 ммоль) в 5 мл DMF перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель удаляли в вакууме, остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и распределяли между 1 н. NaOH (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с 24 г силикагеля Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI) (градиент 1-15% МеОН в DCM в течение 30 минут) с получением продукта в виде светлой пены. Это твердое вещество перемешивали с диэтиловым эфиром (80 мл) в течение 18 ч и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-серого твердого вещества (540 мг, 82%). MS (ES+) 469,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 3.94-3.97 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.78 (d, 2H). [α]20D=+43,2 град. (с=8 мг/мл, МеОН).

Получение 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3C):

К смеси (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1aa, 8,90 г, 53,2 ммоль) в дихлорметане (225 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (8,63 г, 53,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В отдельной колбе триэтиламин (28,3 мл, 203 ммоль) добавляли к смеси 2-[5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонан-дигидрохлорида (3-1g, 22,5 г, 50,7 ммоль) в дихлорметане (113 мл). Активированную кислоту добавляли в раствор амина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный гидроксид натрия (1 н., 80 мл) и 100 мл воды и смесь перемешивали в течение 10 минут. Водный слой промывали 150 мл дихлорметана. Объединенные органические слои промывали водным NH4Cl (3×) для удаления остаточного аминного исходного вещества. Органический раствор концентрировали до светло-зеленого-янтарного масла и перемешивали при 50°С в EtOAc (150 мл) до тех пор, пока не получили раствор. Раствор охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Образовывалось твердое вещество и вязкую суспензию разбавляли 50 мл EtOAc и 50 мл гептанов. Суспензию перемешивали в течение 1 часа и фильтровали в атмосфере азота с получением 2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-1-{2-[(R)-5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил}-этанона (22 г, 89,7%) в виде не совсем белого твердого вещества. MS (ES+) 484,4 (M+H)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.74 (dt, 4Н), 1.95-1.99 (m, 1Н), 2.25-2.36 (m, 1Н), 2.59 (s, 3Н), 2.89-2.99 (m, 1Н), 3.11-3.21 (m, 1Н), 3.34-3.46 (m, 4Н), 3.51-3.61 (m, 4Н), 3.83-3.92 (m, 5Н), 4.17 (dd, 1Н), 7.29 (d, 1Н), 7.38 (dd, 1Н), 7.53 (d, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 8.00 (d, 1Н), 8.06 (s, 1Н), 8.16 (d, 1Н), 9.02 (s, 1Н). [α]20D=+55,0 град. (с=1 мг/мл, МеОН).

Получение 6-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина (3D).

К суспензии 2-[(R)-5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1g, 450 мг, 1,10 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (0,93 мл, 6,63 ммоль). Как только смесь становилась гомогенным раствором, его добавляли к раствору (2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1aj, 2,87 мг, 1,24 ммоль) в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли HBTU (432 мг, 1,10 ммоль) в 2 мл DMF. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NaHCO3 и разбавляли 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на обращенно-фазовой колонке Biotage (Biotage Inc.), элюируя градиентом 95-50% воды в CH3CN, с получением 310 мг (55%) желаемого продукта в виде не совсем белого порошка. MS (ES+) 512,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.66-1.77 (m, 4H), 1.92 (qd, 1H), 2.18-2.33 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.04-3.19 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.18-4.26 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.99 (d, 1H). [α]20D=+49,0 град. (с=2,0 мг/мл, МеОН).

Получение 6-(2-{2-[(1R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина (3Е)

К смеси 2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1aj, 27,27 г, 139,73 ммоль), дихлорметана (495 мл) и триэтиламина (67,74 мл, 468,03 ммоль) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (22,66 г, 139,73 ммоль) при 20°С и полученную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 2-[(R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорид (3-1h, 49,50 г, 121,51 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 часов, контролируя расход аминного исходного вещества с помощью HPLC. Температуру реакции устанавливали ниже 25°С, добавляли воду (1500 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и органический слой концентрировали досуха и заливали EtOAc (1000 мл) и снова концентрировали до приблизительно 300 мл. Полученный вязкий раствор охлаждали до 20°С и перемешивали до тех пор, пока не образуются кристаллы.

Очень вязкую смесь разбавляли EtOAc (1000 мл) и перемешивали в течение 5 мин, фильтровали и сушили в вакууме при 45°С с получением указанного в заголовке соединения (21,8 г, 35%). MS (ES+) 512,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.64-1.75 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 5H), 3.45-3.57 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H), 4.22-4.28 (m, 2H), 4.41-4.46 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.65 (d, 1H).

Получение 7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3F)

Способ А

К суспензии 2-[(R)-5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1g, 540 мг, 1,22 ммоль) в 10 мл дихлорметана добавляли триэтиламин (492 мг, 4,90 ммоль). Как только смесь становилась гомогенным раствором, его добавляли к раствору (2-метил-7,7а-дигидро-имидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1ad, 251 мг, 1,28 ммоль) в 3 мл дихлорметана. Смесь перемешивали в течение 5 минут и добавляли HBTU (462 мг, 1,22 ммоль) в 2 мл DMF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл NaHCO3 и разбавляли 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в 5 мл CH3CN и раствор нагревали до 100°С в течение 1 часа при перемешивании. Смесь охлаждали до комнатной температуры и полученные твердые вещества фильтровали в вакууме с получением желаемого продукта в виде не совсем белого порошка (428 мг, 69%). MS (ES+) 513,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.70-1.74 (m, 4Н), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.27-2.34 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.31-3.34 (m, 3H), 3.52-3.55 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.78-7.79 (m, 1H), 7.94-8.03 (m, 2H), 8.93 (s, 1H). [α]20D=+45,3 град. (с=2,5 мг/мл, МеОН).

Получение 7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3F)

Способ Б

К смеси (2-метил-7,7а-дигидроимидазо[2,1-b]тиазол-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1ad, 2,52 г, 12,85 ммоль), дихлорметана (50 мл) и триэтиламина (1,63 мл, 11,68 ммоль) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (2,08 г, 12,85 ммоль) при 20°С и полученную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 2 ч. Анализ HPLC через 2 ч показал более 98% конверсии в желаемое промежуточное соединение. Затем в реакционную смесь добавляли триэтиламин (6,51 мл, 46,72 ммоль), затем 2-[(R)-5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана дигидрохлорид (3-1g, 5,0 г, 11,68 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 40°С в течение 2 ч, контролируя расход исходного вещества с помощью HPLC. Температуру реакционной смеси устанавливали ниже 25°С, добавляли воду (15 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и органический слой промывали водой (15 мл). Органический слой концентрировали для удаления дихлорметана, замещая его изопропанолом до объема приблизительно 70 мл при атмосферном давлении до тех пор, пока температура не достигла 81°С. Температуру снижали до 50°С и выдерживали для кристаллизации. После образования твердых веществ температуру снижали до 10°С со скоростью 0,2°С/мин (2,5 часа) и выдерживали в течение 1 ч. Затем твердое вещество фильтровали и осадок на фильтре промывали изопропанолом и продукт сушили в вакууме при 45°С в течение 8 ч с получением желаемого продукта 3F в виде не совсем белого порошка (4,73 г, 79%).

Получение 7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (3Z).

К смеси 2-[(R)-5-(6-метил-пиримидин-4-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана дигидрохлорида (3-1g, 800 г, 1,87 моль), (2-(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1ae, 406,4 г, 2,06 моль) и триэтиламина (1,31 л, 9,37 моль) в дихлорметане (8 л) добавляли по каплям ТЗР (2150 г, 3,37 моль) в течение 45 мин и перемешивали в течение 1 ч, поддерживая температуру между 20 и 30°С. Добавляли по каплям воду (4 л) и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой концентрировали для удаления остаточного растворителя под частичным вакуумом при 20°С. Водный слой обрабатывали активированным углем (20 мас.%), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через Celite®, промывая водой. Фильтрат доводили до рН 7,5-8,0 с помощью 1 н. NaOH. Полученную суспензию экстрагировали дихлорметаном (12 л) и перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Слои разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 4 л. Добавляли изопропилацетат (12 л) и раствор концентрировали при пониженном давлении при 78°С до 8 л. Раствор медленно охлаждали в течение 4 часов до 20°С. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и промывали изопропилацетатом (2,4 л). Полученное твердое вещество дополнительно сушили в вакууме при 45°С в течение 8 часов с получением указанного в заголовке соединения 3Z в виде белого кристаллического твердого вещества (883 г, 92%). MS (ES+) 514,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 1.69-1.72 (m, 4Н), 1.88-1.96 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.82-2.88 (m, 1H), 3.03-3.20 (m, 5H), 3.49-3.55 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.93-3.97 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).

Образование соли: В 5 л реактор, снабженный механической мешалкой, линией подачи азота и холодильником, добавляли указанное выше вещество (200 г, 389,4 ммоль), затем этанол (2 л). Полученную смесь затем нагревали до 70°С и перемешивали в течение по меньшей мере 10 мин. В отдельную колбу помещали фумаровую кислоту (51,97 г, 447,8 ммоль), затем добавляли этанол (2 л). Полученную смесь перемешивали до растворения и два этанольных раствора смешивали, поддерживая температуру в реакторе более 65°С. Затем полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 70°С в атмосфере азота при перемешивании. Затем его охлаждали со скоростью 0,2°С/мин до 55°С, поддерживали при 55°С в течение по меньшей мере 1 ч, затем охлаждали до 5°С со скоростью 0,2°С/мин и поддерживали в течение по меньшей мере 12 ч при 5°С. Раствор затем фильтровали, промывали этанолом (400 мл) и сушили при 50°С при продувке азотом в течение ночи. Желаемую фумаратую соль указанного в заголовке соединения (208,4 г, 85%-ный выход) выделяли в виде не совсем белого желто-коричневого вещества.

Соединения, перечисленные в Таблице 3 ниже, получали с использованием процедур, сходных с процедурами, описанными выше для получения 3A-3F, 3Z, из подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 3 представляет собой R.

Таблица 3
№ Примера R1 R2
3G 5-метоксипиридин-2-ил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 470,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.52-1.58 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.82-2.90 (m, 1H), 3.02-3.15 (m, 5H), 3.33 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.80 (d, 2H).
3H 5-метоксипиридин-2-ил 5-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 484,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.60-1.70 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.01-3.10 (m, 1H), 3.27-3.37 (m, 4H), 3.41-3.50 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.13-4.16 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.20-8.25 (m, 3H), 8.60 (s, 2H).
31 5-метилпиридин-2-ил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 454,2 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.66-1.74 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 4H, перекрывающийся с CD3OD), 3.48-3.55 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.24-8.29 (m, 2H), 8.79 (d, 2H).
3J 5-метилпиридин-2-ил 1-Метил-1Н-пиразол-3-ил
MS (ES+) 456,3 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.79-1.83 (m, 4H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.41-2.60 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 3.18-3.22 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.48-3.54 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 4.00-4.04 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.23 (d, 1H) 7.42-7.63 (m, 2H) 7.65-7.89 (m, 2H) 8.17-8.36 (m, 2H).
№ Примера R1 R2
5-метоксипиридин-2-ил 2-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 484,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.76-1.81 (m, 4H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 4H) 3.72-3.75 (m, 2H), 3.82-3.87 (m, 7H), 4.57-4.60 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.67 (s, 1H).
3L 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 493,1 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.67-1.72 (m, 4H),1.94-1.98 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.86-2.91 (m, 1H) 3.05-3.16 (m, 5H), 3.54-3.58 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 6.75-6.78 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.54-7.58 (m, 3H), 7.86 (t, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.13 (s, 1H).
3M 5-метилпиридин-2-ил 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 468,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.80-1.84 (m, 4H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) 3.13-3.17 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.96-4.15 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.19-4.24 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
3N 5-метоксипиридин-2-ил 1-Метил-1Н-пиразол-3-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 472,4 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.13-1.24 (m, 2H), 1.27 (t, 1H), 1.30-1.36 (m, 3H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.88 (d, 1H), 2.33-2.43 (m, 1H), 2.50-2.61 (m, 1H), 2.80-2.97 (m, 4H), 2.99-3.10 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.36-3.44 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 4H), 4.26 (t, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.70 (d, 1H). [α]20D=+21,2 град. (с=10 мг/мл, метанол).
3O пиримидин-2-ил
MS (ES+) 500,2 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.72-1.75 (m, 4H), 1.91-1.92 (m, 2H), 2.25-2.27 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.89-2.91 (m, 1H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.32-3.34 (m, 3H), 3.53-3.57 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.07-4.10 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.80 (d, 2H). [α]20D=+19,7 град. (с=4,6 мг/мл, метанол).
5-метокси-2-ацетамидофенил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 526,0 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.62-1.75 (m, 4H), 1.84-1.99 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.76-2.91 (m, 1H), 2.97-3.21 (m, 5H), 3.43-3.49 (m, 2H), 3.54-3.59 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.88-4.01 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.89-7.01 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1 H), 7.79 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.77 (d, 2H), 10.17 (brs, 1H).
3Q пиримидин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 479,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.72-1.76 (m, 4H), 1.91-1.94 (m, H), 2.25-2.29 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.28-3.35 (m, 4H), 3.52-3.63 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 6.89 (td, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.47 (dd, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.82 (d, 2H).
3R пиримидин-2-ил
MS (ES+) 498,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.68 (dt, 3H), 1.81-1.92 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.02-3.26 (m, 4H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 1H), 3.92-4.04 (m, 1H), 4.12-4.56 (m, 4H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7.20 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 1H), 8.22-8.28 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.79 (d, 2H).
3S 5-метоксипиридин-2-ил 4-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 484,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 2.32-2,35 (m, 4H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.82-2.94 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 1H), 3.80 (d, 3H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.16-4.26 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 4.61 (s, 3H), 4.65-4.72 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.96-9.02 (m, 2H), 9.05 (s, 1H), 9.52 (d, 1H).
5-метилпиридин-2-ил 4-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 468,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.69-1.72 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.90 (s, 2H), 4.03-4.11 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.24-8.33 (m, 2H), 8.63 (d, 1H).
№ Примера R1 R2
3U 4-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 512,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.70-1.77 (m, 4H), 1.89-1.97 (m, 1H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 4H), 3.50-3.57 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.05-4.12 (m, 1H), 4.22-4.27 (m, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.63 (d, 1H).
3V 5-метоксипиридин-2-ил 6-метокси-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 500,3 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.71 (dt, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.12 (ddd, 1H), 3.26-3.36 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.75 (s, 1H).
3W 4-метоксифенил 5-этил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 497,2 (M+H)+
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.25 (t, 3H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.82-1.86 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.66 (q, 2H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.98 (p, 3H), 3.06-3.09 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.85-3.88 (m, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 8.17 (d, 1H) 8.22 (s, 1H), 8.76 (s, 2H).
3X пиримидин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 493,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.74-1.94 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.28-2.45 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.93-3.11 (m, 1H), 3.23 (dt, 1H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.55-3.71 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.31-8.48 (m, 3H), 8.92 (d, 2H).
3Y 4-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 514,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.79-1.84 (m, 4H), 1.98-2.24 (m, 1H), 2.34-2.59 (m, 4H), 2.66-2.85 (m, 3H), 3.03-3.06 (m, 1H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.93 (d, 2H), 4.04 (d, 2H), 4.73-4.76 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.24-8.49 (m, 2H), 8.65 (d, 1H).
3АА 5-метоксипиридин-2-ил 6-этил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 498,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.33 (t, 3H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.92 (d, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.01 (s, 1H).
3АВ 2-циано-4-метоксифенил 6-этил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 522,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.32-1.39 (t, 3H), 1.78-1.93 (m, 1H), 1.80 -1.95 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.37-2.43 (m, 1H), 2.88 (q, 2H), 3.02 (d, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.58-3.81 (m, 8H), 3.83 (s, 3H), 3.90-3.93 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.05 (d, 1H).
№ Примера R1 R2
3АС 5-метоксипиридин-2-ил 6-циано-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 495,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.73 (dt, 4H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.18-2.37 (m, 1H), 2.82-3.02 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 3.24-3.31 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.50-3.63 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.10 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.13-8.19 (m, 2H), 8.46 (d, 1H), 9.30 (d, 1H).
3AD 4-метоксифенил оксазол-2-ил
MS (ES+) 458,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.58 (d, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 2H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 2H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.51-3.59 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.03-4.05 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.96 (d, 1H).
3AE 5-метоксипиридин-2-ил пиримидин-4-ил
MS (ES+) 470,2 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.64-1.78 (m, 4H), 1.88-2.00 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.26-3.32 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.54 (q, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 4.11 (dd, 1H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.94-8.04 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.16 (s, 1H).
3AF 5-циклопропилпиридин-2-ил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 479,7 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 0.71-0.74 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 4H), 1.88-1.97 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.26-3.30 (m, 4H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.06-4.08 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.82 (d, 2H).
№ Примера R1 R2
3АО 5-метоксипиридин-2-ил оксазол-2-ил
MS (ES+) 459,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.43 (t, 1H), 1.70 (br s, 4H), 2.19 (s, 2H), 2.90 (br s, 1H), 3.06-3.29 (m, 5H), 3.46-3.56 (m, 4H), 3.83-3.89 (m, 5H), 7.17 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 8.21 (d, 1H).
3AH 4-(трифторметил)фенил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 507,9 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.63-1.72 (m, 4H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.16-2.25 (m, 1H), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.08-3.11 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.33-3.36 (m, 2H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.03 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.78 (d, 1H).
3AI 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 524,6 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.70-1.76 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.86-2.30 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 3.15-3.19 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.97 (dd, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.12 (d, 1H).
3AJ 4-метоксифенил Н
MS (ES+) 391,3 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.53-1.59 (m, 2H), 1.65-1.73 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.80-2.82 (m, 1H), 3.04 (dt, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.87 (d, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.19-7.27 (m, 2H), 7.33 (d, 1H).
№ Примера R1 R2
3АК 5-циклопропилпиридин-2-ил 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 494,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,72 мин
3AL 4,6-диметил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 528,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,99 мин
3АМ 2-циано-4-метоксифенил 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 508,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.70-1.77 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.12 (dt, 1H), 3.23-3.27 (m, 2H), 3.33 (dd, 2H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 4.06 (dd, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.98 (d, 1H).
3AN 5-метил-пиримидин-2-ил
MS (ES+) 514,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,90 мин
3АО 2,6-диметил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 528,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,73 мин
3АР 6-циано-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 518,3 (М+Н)+ Время удерживания: 1,59 мин
№ Примера R1 R2
3АО 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 540,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,95 мин
3AR 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 527,7 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.73-1.77 (m, 4H), 1.92-1.96 (m, 1H), 2.24-2.28 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.14 (dt, 1H), 3.29 (dd, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.57 (d, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.09 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 9.01 (d, 1H).
3AS пиримидин-2-ил
MS (ES+) 457,3 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.41 (t, 3H), 1.56-1.67 (m, 4H), 1.84-1.91 (m, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H), 2.79-2.88 (m, 1H), 3.01-3.04 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 4H), 3.33-3.48 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.92 (dd, 1H), 4.08 (q, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.75 (d, 2H).
3АТ 6-метил-пиримидин-4-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 508,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.70-1.76 (m, 4H), 1.93-1.97 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.91-2.94 (m, 1H), 3.15 (dt, 1H), 3.28-3.31 (m, 2H), 3.36 (d, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 4.11 (dd, 1H), 4.13 (s, 2H), 7.21 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H).
3AU 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 522,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.44 (td, 3H), 1.62-1.68 (m, 4H), 1.88-1.92 (m, 1H), 2.21-2.24 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.86-2.30 (m, 1H), 3.10 (dt, 1H), 3.19-3.25 (m, 2H), 3.26-3.31 (m, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.04 (dd, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.49 (q, 2H), 7.16 (ddd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.18 (dq, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.98 (s, 1H).
3AV пиримидин-2-ил
MS (ES+) 505,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.76-1.82 (m, 4H), 1.95-1.99 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.12-3.21 (m, 1H), 3.38 (dd, 2H), 3.45 (d, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.18 (dd, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.41 (tt, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.48-7.58 (m, 5H), 8.08 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.84 (d, 2H).
3AW пиримидин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 490,3 (M+H)+
1H ЯМР (CD3CN) δ 1.80 (t, 1H), 1.86 (t, 1H), 1.90 (t, 1H), 1.97 (t, 1H), 2.19-2.23 (m, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 3.05-3.09 (m, 1H), 3.25 (dt, 1H), 3.42-3.63 (m, 4H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.93 (t, 1H), 6.87-7.16 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.88 (s, 1H).
3AX пиримидин-2-ил
MS (ES+) 443,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.65-1.79 (m, 4H), 1.95-2.06 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.28-2.42 (m, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.43-3.59 (m, 8H), 3.71 (s, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.83 (d, 2H).
3AY 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 495,4 (M+H)+ Время удерживания: 1,84 мин
3AZ 5-циклопропилпиридин-2-ил 6-циано-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 505,3 (M+H)+ Время удерживания: 1,94 мин

Пример 4

Получение 4-[(1R)-1-{7-[(7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]бензамида (4А).

К смеси 4-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-бензамида гидрохлорида (4-1b, 53 мг, 0,14 ммоль) в 5 мл дихлорметана добавляли 7-метил-имидазо[1,2-а]пиридин-2-карбоновую кислоту (25 мг, 0,13 ммоль), триэтиламин (53 мг, 0,52 ммоль) и EDCI (25 мг, 0,13 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и гасили путем добавления 10 мл насыщенного NaHCO3. Добавляли дихлорметан (50 мл) и органический раствор промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной HPLC (на Phenomenex Luna (2) С18 21,2×150 мм, 5% H2O/95% МеОН (0,1% муравьиной кислоты), 10,0 мин, 28 мл/мин) с получением желаемого продукта (6,6 мг, 9%) в виде смолы. MS (ES+) 534,1 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 4H), 2.09-2.21 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.50 (d, 1H), 2.96-3.09 (m, 1H), 3.16-3.20 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.84-3.91 (m, 2H), 3.96 (d, 2H), 4.04-4.14 (m, 2H), 6.79 (dd, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.57-7.64 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.34 (s, 2H).

Получение 5-[(1R)-1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиридин-2-карбонитрила (4В):

К смеси (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1aa, 28 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (28 мг, 0,17 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. В отдельной колбе триэтиламин (68 мг, 0,67 ммоль) добавляли к смеси 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиридин-2-карбонитрила дигидрохлорида (4-1d, 58 мг, 0,17 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Активированную кислоту добавляли к раствору амина и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл насыщенного NaHCO3 и разбавляли 50 мл дихлорметана. Органический раствор собирали, промывали насыщенным рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. В результате очистки посредством препаративной HPLC (на Phenomenex Luna (2) С18 21,2×150 мм, 5% H2O/95% МеОН (0,1% муравьиной кислоты), 10,0 мин, 28 мл/мин) получали указанное в заголовке соединение (7,5 мг, 9%) в виде смолы. MS (ES+) 494,1 (M+H)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.76-1.87 (m, 4H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H), 3.00-3.12 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 4H), 3.86 (s, 1H), 4.04 (d, 2H), 4.18 (d, 2H), 4.94 (dd, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.63-7.72 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H).

Соединения, перечисленные в Таблице 4 ниже, получали с использованим процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 4А, с использованием подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 4 представляет с собой R.

Таблица 4
№ Примера R1 R2
5-этилпиридин-2-ил 4-карбамоил-фенил
MS (ES+) 509,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.32 (t, 3H), 1.94 (d, 4H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.50-2.66 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 1H), 3.24 (t, 1H), 3.59-3.63 (m, 4H), 4.14-4.18 (m, 5H), 4.31-4.43 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.68-7.74 (m, 3H), 7.90-7.98 (m, 2H), 8.32 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H).
4D 5-метоксипиридин-2-ил 4-карбамоил-фенил
MS (ES+) 511,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.71 (m, 4H), 1.93 (d, 1H), 2.25 (d, 1H), 2.90 (s, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.04-4.10 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 7.88-7.94 (m, 2H), 8.13 (d, 1H).
4E 4-карбамоил-фенил
MS (ES+) 520,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.79-1.89 (m, 4H), 2.15 (d, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 3.06 (d, 1H), 3.15-3.26 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.02 (d, 2H), 4.12-4.16 (m, 2H), 4.87-4.94 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 1H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.66-7.75 (m, 4H), 7.94 (d, 2H), 8.27 (br s, 2H), 8.37 (d, 1H).

Пример 5

Получение 7-[(4-Циклопропилфенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (5А):

Триэтиламин (0,1 мл) добавляли к раствору 2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонанадигидрохлорида (5-1b, 80 мг, 0,2 ммоль), 4-циклопропилфенилуксусной кислоты (SM-1ag, 31 мг, 0,2 ммоль) и HATU (93 мг, 0,24 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в сосуде. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии в системе очистки Combiflash ISCO (Teledyne Corp., Lincoln, NE) с использованием колонки с 12 г силикагеля со смесью дихлорметан-метанол в качестве элюента. Конечный продукт получали в виде не совсем белого твердого вещества (89 мг, 92%). MS (APCI) 478,6 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 0.65-0.69 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.18-3.26 (m, 5H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.79-8.82 (m, 2H).

Получение (R)-7-[(4-циклопропилфенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (5А-1):

Рацемическую смесь (5А) разделяли на хиральной колонке (Chiralcel OD-Н, 250 мм × 30 мм, скорость потока-100 г/мин, 65/35 СО2/МеОН, с 0,1% IPA) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг) в виде белого порошка. MS (APCI) 478,6 (М+Н)+. 1H ЯМР (CDCl3) δ 0.65-0.69 (m, 3H), 0.92-0.97 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 3.18-3.26 (m, 5H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 3H), 4.01-4.06 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.79-8.82 (m, 2H). [α]20D=+34,8 град. (с=10,4 мг/мл, метанол).

Соединения, перечисленные в Таблице 5 ниже, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения (R)-7-[(4-циклопропилфенил)ацетил]-2-(5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана (5А-1), с использованием подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 5 представляет собой R.

Таблица 5
№ Примера R1 R2
5-этилпиридин-2-ил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 468,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.22 (t, 3H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.04-4.08 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 8.19-8.23 (m, 1H), 8.26 (brs, 1H), 8.29-8.31 (m, 1H), 8.80 (d, 2H).
5C 5-метилпиридин-2-ил 2H-1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 443,4 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.56-1.60 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.01-3.08 (m, 1H), 3.17-3.23 (m, 4H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.88-3.92 (m, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.89 (brs, 1H), 8.16 (d, 1H).
5D 5-этилпиридин-2-ил 2Н-1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 457,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.20 (t, 3H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (s,1H).
5E 4-метилфенил пиримидин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 453,7 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 0.84-0.88 (m, 2H), 1.22-1.27 (m, 3H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.67-1.64 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.29-2.30 (m, 1H), 2.92-2.96 (m, 1H), 3.26-3.27 (m, 1H), 3.31-3.33 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.77 (d, 2H).
[α]20D=+32,9 град. (с=10 мг/мл, метанол).
5F 4-этилфенил пиримидин-2-ил
MS (ES+) 467,5 (M+H)+
1H ЯМР (CDCl3) δ 1.18 (t, 3H), 1.56-1.58 (m, 1H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 1H), 2.26-2.28 (m, 1H), 2.80 (q, 2H), 2.92-2.94 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 3H), 3.26-3.49 (m, 8H), 3.61 (s, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 4H), 7.19 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.77 (d, 2H).
[α]20D=+38,1 град. (с=10 мг/мл, метанол).
5G 5-метоксипиридин-2-ил 2,6-диметил-пиримидин-4-ил
MS (APCI) 498,4 (M+H)+
1H ЯМР (DMSO-D6) δ 1.55 (d, 3H), 1.86-1.88 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.99 (d, 2H), 2.96-2.98 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.40 (dd, 3H), 3.39 (s, 1H), 3.78-3.89 (m, 5H), 5.76 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.17 (d, 1H). [α]20D=+38,5 град. (с=10 мг/мл, метанол).
5Н (рацемический) пиримидин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 479,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.61-1.76 (m, 4H), 1.85-1.96 (m, 1H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.03-3.17 (m, 1H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.50-3.59 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.80 (td, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.51-7.57 (m, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.79 (d, 2H).
51 (рацемический) пиримидин-2-ил
MS (ES+) 483,4 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.63-1.76 (m, 4H), 1.79-1.88 (m, 3H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 3H), 2.72-2.80 (m, 3H), 2.84-2.95 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.99-4.09 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.81 (d, 2H).

Пример 6

Получение 7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[5-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан (6А):

К раствору 2-((R)-5-[1,2,3]триазол-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нонана (6-1 с, 200 мг, 0,65 ммоль) в 3 мл диметилформамида добавляли (5-метил-пиридин-2-ил)-уксусную кислоту (SM-1ab, 98 мг, 0,65 ммоль), триэтиламин (131 мг, 1,29 ммоль), EDCI (130 мг, 0,68 ммоль) и каталитическое количество DMAP. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления 10 мл насыщенного NaHCO3 и разбавляли 50 мл дихлорметана. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке Analogix (Analogix Inc., Burlington, WI) с 4 г силикагеля (градиент 0-20% МеОН в этилацетате (1% триэтиламина)) с получением указанного в заголовке соединения (207 мг, 72,4%) в виде коричневой смолы. MS (ES+) 443,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.58-1.79 (m, 4H), 1.94-2.16 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.78-2.98 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.17-3.32 (m, 2H), 3.38-3.57 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.99-4.20 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.89-7.94 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.24-8.38 (m, 1H). [α]20D=+47,2 град. (с=9,4 мг/мл, метанол).

Соединения, перечисленные в Таблице 6, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 2-(5-метил-пиридин-2-ил)-1-[2-((R)-5-[1,2,3]триазол-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил]-этанона (6А), из подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 6 представляет собой R.

Таблица 6
№ Примера R1 R2
6В (рацемический) 5-этилпиридин-2-ил 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 457,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.20 (t, 3H), 1.63-1.70 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 2.62 (q, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 3.94-3.98 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.84-7.88 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H).
6C 1,2,3-триазол-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 482,7 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.93-2.03 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.94 (d, 1H), 3.15-3.32 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 4H), 3.93-4.16 (m, 3H), 4.20-4.24 (m, 2H), 4.97 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.81-7.93 (m, 2H), 7.97-8.06 (m, 2H), 8.15 (br s, 1H), 8.43 (br s, 1H).
6D 5-метоксипиридин-2-ил 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 459,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.58-1.73 (m, 4H) 1.90 (ddd, 1H) 2.16 -2.26 (m, 1H) 2.81-2.90 (m, 1H) 3.09 (dt, 1H) 3.19-3.27 (m, 3H) 3.45-3.61 (m, 4H) 3.63-3.86 (m, 5H) 3.91-4.10 (m, 1H) 4.84 (s, 1H) 7.24 (d, 1H) 7.32 (dd, 1H) 7.42 (d, 1H) 7.81-7.88 (m, 3H) 7.91 (s, 1H) 8.13 (d, 1H).
6E 4-метоксифенил 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 458,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.64-1.68 (m, 2H), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 3.42-3.61 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.98-4.11 (m, 4H), 4.29 (br s, 1H), 4.94 (br s, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.92 (s, 2H), 8.04 (d, 1H), 8.09 (s, 1H).
[α]20D=+41,0 град. (с=4,6 мг/мл, метанол).
6F 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 488,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.80-1.86 (m, 4H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.46-2.58 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 3.94 (d, 2H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.77-4.82 (m, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.99 (dd, 1H), 8.03 (s, 1H).
№ Примера R1 R2
6G 5-этоксипиридин-2-ил 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 473,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.40 (t, 3H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 2.84-2.97 (m, 1H), 3.07-3.19 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.03-4.13 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.14 (d, 1H).
6H 1,2,3-триазол-2-ил
MS (ES+) 515,3 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.59-1.64 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.90-1.94 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.93 (s, 1H).
6I 5-метоксипиридин-2-ил 1,2,4-триазол-1-ил
MS (ES+) 458,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.64-1.75 (m, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.23-2.27 (m, 1H), 2.87-2.91 (m, 1H), 3.12 (dt, 1H), 3.24 (dd, 2H), 3.31 (dd, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.84-3.86 (m, 2H), 4.05 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 9.03 (s, 1H).
6J 5-метоксипиридин-2-ил 5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 489,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.73-1.81 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).

Пример 7

Получение 5-Метил-2-(2-оксо-2-{2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)бензамида (7А):

К раствору 5-метил-2-{2-оксо-2-[2-((R)-5-пиримидин-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил]-этил}-бензойной кислоты (7-1 а, 50 мг, 0,1 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляли ВОР (50 мг, 0,11 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут и добавляли аммиак (1,0 мл, 0,5 М в диоксане, 0,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, при 40°С в течение 5 часов и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на 10 г обращенно-фазовой колонке Biotage (Biotage Inc.), элюируя 95-50% воды в ацетонитриле в течение 40 минут, с получением 35 мг (70%) желаемого продукта в виде коричневого твердого вещества. MS (ES+) 496,5 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.88-1.92 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.60 (dd, 1H), 3.01-3.14 (m, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.57-3.61 (m, 4H), 3.97 (s, 2H), 4.12 (d, 2H), 4.25 (br s, 2H), 5.04 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.35-7.46 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.88 (d, 2H).

Соединения, перечисленные в Таблице 7 ниже, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 5-метил-2-{2-оксо-2-[2-((R)-5-пиримидин-2-ил-индан-1-ил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил]-этил}-бензамида (7А), с использованием подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 7 представляет собой R.

Таблица 7
№ Примера R1 R2
5-метокси-2-бензамид пиримидин-2-ил
MS (ES+) 512,5 (М+Н)+
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 1.18-1.22 (m, 3H), 1.56-1.60 (m, 5H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.27-2.31 (m, 2H), 2.81-2.84 (m, 2H), 2.99-3.02 (m, 2H), 3.69-3.80 (m, 5H), 6.89 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.27 (br s, 1H), 7.33-7.53 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 8.85 (d, 2H).
7C 5-метокси-2-бензамид 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 526,6 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.70-1.74 (m, 4H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.22-2.31 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.21-3.25 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
7D 6-метил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 540,1 (M+H)+
Время удерживания: 1,78 мин

Пример 8

Получение 7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.51нонана (8А):

К смеси (5-метоксипиридин-2-ил)-уксусной кислоты (SM-1aa, 25,9 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (25,9 мг, 0,16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В отдельной колбе к смеси 2-((R)-5-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,3-дигидро-1Н-инден-1-ил)-2,7-диазаспиро[3.5]нонана дигидрохлорида (8-1b, 60,0 мг, 0,15 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (0,31 мл, 0,23 ммоль). Затем активированную кислоту добавляли к раствору амина и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и очищали на колонке с 12 г силикагеля ISCO (Teledyne Isco Inc., Lincoln NE), элюируя 50-100% МеОН в этилацетате, с получением 26 мг (36%) указанного в заголовке соединения (8А) в виде смолы. MS (ES+) 472,9 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.62-1.75 (m, 4H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.17-2.31 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.03-3.15 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.32 (d, 2H), 3.48-3.56 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.35 (dd,1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.13 (d, 1H).

Соединения, перечисленные в Таблице 8 ниже, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-1-{2-[(R)-5-(5-метил-пиразол-1-ил)-индан-1-ил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-7-ил}-этанона (8А), из подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 8 представляет собой R.

Таблица 8
№ Примера R1 R2
4-метоксифенил 4-метил-пиразол-1 -ил
MS (ES+) 471,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.51-1.57 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.84 -1.94 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.25 (d, 2H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.00 (dd, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
8C 5-метоксипиридин-2-ил 1Н-пиразол-1-ил
MS (ES+) 458,5 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.65-1.80 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 4H), 3.55 (q, 4H), 3.81-3.90 (m, 5H), 4.20 (dd, 1H), 6.49-6.54 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.62-7.69 (m, 1H), 7.70 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.19 (d, 1H).

Пример 9

Получение 5-{(1R)-1-[7-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил}пиридин-2-карбоксамида (9А):

К раствору 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиридин-2-карбоновой кислоты амида дигидрохлорида (9-1b, 45,3 мг, 0,13 ммоль) и 2-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил)-уксусной кислоты (SM-1aj, 29 мг, 0,13 ммоль) в 3 мл DMF добавляли DIEA (0,12 мл, 0,63 ммоль), затем ВОР (63 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления 25 мл насыщенного NaHCO3 и разбавляли 100 мл дихлорметана. Органический раствор промывали насыщенным рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на 10 г обращенно-фазовой колонке Biotage (Biotage Inc.), элюируя 0-50% ацетонитрила в воде с получением желаемого продукта (12 мг, 18%) в виде белого твердого вещества. MS (ES+) 540,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.83-1.87 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.52-2.66 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 3.17-3.26 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 4.10 (br s, 2H), 4.18-4.32 (m, 4H), 4.36-4.49 (m, 3H), 4.98 (br s, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.18-7.38 (m, 1H), 7.62-7.78 (m, 3H), 8.13-8.22 (m, 2H), 8.88 (d, 1H).

Соединения, перечисленные в Таблице 9 ниже, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 5-{(R)-1-[7-(2-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-ил-ацетил)-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил]-индан-5-ил}-пиридин-2-карбоновой кислоты амида (9А). Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 9 представляет собой R.

Таблица 9
№ Примера R1 R2
5-метоксипиридин-2-ил 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 512,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.24-1.33 (m, 1H), 1.77-1.86 (m, 4H), 2.12 -2.22 (m, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H), 3.00-3.11 (m, 1H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 7.20-7.39 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.09-8.22 (m, 3H), 8.34 (br s, 2H), 8.88 (s, 1H).
9C 5-метил-пиридин-2-ил 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 496,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.62-1.76 (m, 4H), 1.91 (dd, 1H), 2.23 (d, 1H), 2,31 (s, 3H), 2.91 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.29-3.34 (m, 2H), 3.52 (t, 4H), 3.88 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.84 (s, 1H).
9D 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 541,7 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.68-1.77 (m, 4H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.83-2.96 (m, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.30-3.37 (m, 4H), 3.50-3.58 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 4.03-4.12 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 8.85 (t, 1H).
6-карбамоил-пиридин-3-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 521,9 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.65-1.79 (m, 4H), 1.92 (dt,1 Н), 2.16-2.31 (m, 1Н), 2.82-2.96 (m, 1Н), 3.05-3.18 (m, 1Н), 3.23-3.27 (m, 2Н), 3.30-3.35 (m, 2Н), 3.51-3.60 (m, 4Н), 3.89 (s, 2Н), 4.06 (dd, 1Н), 6.87 (td, 1Н), 7.26 (ddd, 1Н), 7.43-7.54 (m, 3Н), 7.59 (s, 1Н), 7.68 (s, 1Н), 8.11-8.16 (m, 2Н), 8.35 (dt, 1Н), 8.85 (t, 1Н).
9F 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 535,3 (М+Н)+
Время удерживания: 1,69 мин

Пример 10

Получение 5-[(1R)-1-{7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил]пиразин-2-карбоксамида (10А):

К раствору 5-[(R)-1-(2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил)-индан-5-ил]-пиразин-2-карбоновой кислоты амида (10-1с, 28 мг, 0,08 ммоль) в 3 мл DMF добавляли (5-метокси-пиридин-2-ил)-уксусную кислоту (SM-1aa, 13,0 мг, 0,08 ммоль), HBTU (33,0 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламин (0,06 мл, 0,46 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и совместно упаривали с толуолом. Остаток распределяли между 10 мл дихлорметана и 10 мл 1 н. раствора NaOH. Органический слой промывали насыщенным рассолом, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством обращенно-фазовой колоночной хроматографии Biotage (Biotage, Inc.), используя градиент 100-60% воды в ацетонитриле, с получением желаемого продукта 12,0 мг (27%). MS (ES+) 513,4 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.56-1.81 (m, 4H), 1.81-2.09 (m, 1H), 2.11-2.35 (m, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.31-3.41 (m, 1H), 3.43-3.66 (m, 4H), 3.69-3.89 (m, 5H), 4.06 (dd, 1H), 4.54-4.81 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).

Соединения, перечисленные в Таблице 10 ниже, получали с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным выше для получения 5-((R)-1-{7-[2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-ацетил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил}-индан-5-ил)-пиразин-2-карбоновой кислоты амида (10А), с использованием подходящих исходных веществ. Если не указано иное, то стереохимическое обозначение следующих примеров в Таблице 10 представляет собой R.

Таблица 10
№ Примера R1 R2
10В 5-карбамоил-пиразин-2-ил
MS (ES+) 536,0 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.63-1.78 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 1H), 2.17-2.32 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.92 (d, 1H), 3.06-3.19 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.07 (dd, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).
10C 5-карбамоил-пиразин-2-ил
№ Примера R' R2
MS (ES+) 522,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.64-1.80 (m, 4H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.11 (d, 1H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.30-3.35 (m, 2H), 3.55 (q, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.07 (dd, 1H), 6.87 (td, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.35 (dt, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.22 (d, 1H).
10D 5-метоксипиридин-2-ил 6-карбамоил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 513,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.74 (dt, 4H), 1.97 (qd, 1H), 2.19-2.37 (m, 1H), 2.87-3.06 (m, 1H), 3.17 (dt, 1H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.52 -3.72 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 5H), 4.17 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.13-8.28 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 9.27 (d, 1H).
10E 5-циклопропилпиридин-2-ил 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 522,3 (M+H)+
Время удерживания: 1,72 мин
10F 6-карбамоил-пиридин-3-ил
MS (ES+) 542,3 (M+H)+
Время удерживания: 1,77 мин
10G 6-карбамоил-пиримидин-4-ил
MS (ES+) 536,3 (М+Н)+
Время удерживания: 1,62 мин
10Н 5-этил-пиридин-2-ил 5-карбамоил-пиразин-2-ил
№ Примера R1 R2
MS (ES+) 511,1 (M+H)+
1H ЯМР (CD3OD) δ 1.23 (t, 3H), 1.71 (dt, 4H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.89-2.92 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.23 (d, 1H)

Пример 11

Получение 6-((R)-1-{7-[2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-ацетил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил}-индан-5-ил)-никотинамида (11А):

К раствору воды (30 мл) и пероксида мочевины (165 мг, 1,70 ммоль) добавляли гидроксид натрия (39,8 мг, 0,99 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Как только получили прозрачный раствор, реакционную смесь помещали в ледяную ванну и снабжали капельной воронкой. Раствор 6-((R)-1-{7-[2-(5-метокси-пиридин-2-ил)-ацетил]-2,7-диаза-спиро[3.5]нон-2-ил}-индан-5-ил)-никотинонитрила (11-1с, 379 мг, 0,85 ммоль) в 1 мл EtOH добавляли по каплям через воронку в течение 30 минут. Раствор становился мутным и его перемешивали в течение ночи при нагревании до комнатной температуры. Через 18 часов реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт очищали на 10 г обращенно-фазовой колонке Biotage (Biotage Inc.), элюируя градиентом 0-50% ацетонитрила в воде, с получением указанного в заголовке соединения 12 мг (8%). MS (ES+) 512,0 (М+Н)+. 1H ЯМР (CD3OD) δ 1.61-1.75 (m, 4H), 1.90 (td, 1H), 2.24 (ddd, 1H), 2.83-2.94 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 5H), 3.83 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 4.04 (dd, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ

Практическая применимость настоящего изобретения для лечения заболеваний, опосредованных антагонизмом рецептора грелина человека (GHSRIa), может быть подтверждена активностью по меньшей мере в одном из протоколов, описанных ниже в данной заявке. Следующие аббревиатуры использованы в описаниях анализов ниже и имеют соответствующие определения:

GHSR: рецептор, стимулирующий секрецию гормона роста

SPA: сцинцилляционный анализ близости

DMSO: диметилсульфоксид

IC50: ингибиторная концентрация для уменьшения активности на 50%

Ki: Ki=IC50/(1+[лиганд]/Kd)

НЕК293: клетки эмбриональной почки человека 293

GTP: гуанозинтрифосфат

GDP: гуанозиндифосфат

GPCR: G-белок-сопряженный рецептор

ЕС80: стимулирующая концентрация для достижения 80% максимальной активности

PEI: полиэтиленимин

АНАЛИЗ СВЯЗЫВАНИЯ РАДИОЛИГАНДОВ

Для измерения способности тестируемых соединений по настоящему изобретению связываться с рецептором грелина и, следовательно, обладать потенциалом для модулирования активности грелина осуществляют анализы замещения радиолигандов. Для высокопроизводительного скрининга тестируемых соединений использовали SPA формат, а связывание на фильтре служило для более полной характеристики связывания. В обоих форматах аффинность тестируемого соединения выражается в виде величины Ki, определяемой как концентрация соединения, необходимая для снижения связывания [125I]-грелина на 50% для конкретной партии мембран при заданной концентрации радиолиганда.

SPA анализ связывания грелина человека

SPA анализы связывания грелина осуществляют в конечном объеме 90 мкл, содержащем 250 нг GHSRIa человека (Тетрациклин-индуцибельная клеточная линия НЕК293, экспрессирующая рецептор 1а, стимулирующий секрецию гормона роста человека; приготовлена в виде мембран), связанного с 0,5 мг SPA шариков (покрытых агглютинином из проростков пшеницы, GE Healthcare, RPNQ0060) и 50 пМ [125I]-грелина (Perkin Elmer Life Sciences, NEX-388), плюс варьирующиеся концентрации тестируемого соединения или носителя.

Кратко, анализы проводят при комнатной температуре в 384-луночных планшетах (Matrix, 4322), содержащих 2 мкл тестируемого соединения в DMSO (или DMSO в качестве носителя). Анализы инициируют путем добавления 28 мкл буфера для анализа (50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 0,2% БСА, ингибиторы протеаз без EDTA-1 таблетка/50 мл буфера, рН 7,4), 30 мкл 8,3 мкг/мл hGHSRIa мембран и 30 мкл 150 пМ [125I]-грелина, оба в буфере для анализа.

Смесь инкубируют в течение 8 часов для обеспечения связывания с достижением равновесия и количество рецептор-лигандного комплекса определяют методом жидкостно-сцинтилляционного счета, используя 1450 Microbeta Trilux (Wallac).

Анализ связывания грелина человека на фильтре

Анализы связывания грелина осуществляют в конечном объеме 100 мкл, содержащем 100 нг GHSRIa человека (Тетрациклин-индуцибельная клеточная линия НЕК293, экспрессирующая рецептор 1а, стимулирующий секрецию гормона роста человека; приготовлена в виде мембран) и 50 пМ [125I]-грелина (Perkin Elmer Life Sciences, NEX-388), плюс варьирующиеся концентрации тестируемого соединения или носителя.

Кратко, анализы проводят при комнатной температуре в 96-луночных планшетах (Costar, 3357), содержащих 2 мкл тестируемого соединения в DMSO (или DMSO в качестве носителя). Анализы инициируют путем добавления 23 мкл буфера для анализа (50 мМ HEPES, 10 мМ MgCl2, 0,2% БСА, таблетки ингибиторов протеаз без EDTA - 1 таблетка/50 мл буфера, рН 7,4), 25 мкл 4 мкг/мл hGHSRIa мембран и 50 мкл 100 пМ [125I]-грелина, оба в буфере для анализа.

Смесь инкубируют в течение 90 минут при комнатной температуре с последующим переносом в 0,3% PEI-обработанные, 96-луночные стекловолоконные фильтрационные планшеты (Perkin Elmer, 6005174). Смесь отсасывают досуха вакуумным насосом и немедленно промывают 3 раза 200 мкл ледяного 50 мМ Трис рН 7,5. Планшеты оставляют сушиться в течение ночи при комнатной температуре и в каждую лунку добавляют 30 мкл сцинтиллятора Supermix (Perkin Elmer, 1200-439). Количество рецептор-лигандного комплекса определяют методом жидкостно-сцинтилляционного счета, используя 1450 Microbeta Trilux (Wallac).

Анализы связывания радиолигандов в формате фильтрации для GHSRIa собаки (NM_001099945.1), обезьяны (ХМ_001084886.1), мыши (NM_177330) и крысы (NM_032075) (все экспрессируются в уникальных тетрациклин-индуцибельных клеточных линиях НЕК293) осуществляют идентичным способом, как описано GHSRIa человека, за исключением того, что конечное количество используемой мембраны является следующим: 2 мкг GHSR собаки, 250 нг GHSR обезьяны, 200 нг GHSR мыши или 125 нг GHSR крысы.

Функциональный анализ грелина человека

Для того чтобы измерить способность тестируемых соединений в настоящем изобретении модулировать активность GHSRIa человека (агонизировать, антагонизировать, частично агонизировать, обратно агонизировать), осуществляют DELFIA анализ (флуоресцентный иммуноанализ с лантанидной меткой, флуоресценция которой усилена за счет диссоциации) GTP-связывания (Perkin Elmer, AD0260 и AD0261). Анализ контролирует лиганд-зависимый обмен GDP на GTP. Активация GPCR приводит к увеличению флуоресценции, поскольку рецептор-связанный GDP заменяется европий-меченым GTP. Связывание антагониста предотвращает обмен GDP-GTP, тогда как связывание обратного агониста возвращает рецептор в GDP-связанное (неактивное) состояние, где оба приводят к пониженной флуоресценции.

Функциональные анализы грелина осуществляют в конечном объеме 39,5 мкл, содержащем 720 нг GHSRIa человека (Тетрациклин-индуцибельная клеточная линия НЕК293, экспрессирующая рецептор 1а, стимулирующий секрецию гормона роста человека, приготовлена в виде мембран), 9 нМ GTP-европия и варьирующиеся концентрации тестируемого соединения или носителя. Для тестирования на антагонизм рецептора мембраны инкубируют в присутствии агониста грелина (Anaspec, 24158) при концентрации ЕС80, плюс тестируемое соединение или носитель.

Кратко, тестируемые соединения готовят при комнатной температуре в 384-луночных планшетах (Matrix, 4340). Тестируемые соединения сначала разбавляют в DMSO, затем добавляют в объеме от 15 мкл до 10 мкл основного буфера (50 мМ HEPES рН 7,4, 3,7 мМ MgCl2, 250 мкМ EGTA, 125 нМ GDP) с 9 нМ грелинового пептида и без него. Образцы затем переносят в виде 6 мкл в 384-луночные фильтр-планшеты (Pall, 5071), содержащие 30 мкл 24 мкг/мл hGHSRIa мембран и 0,35 мг/мл сапонина (Perkin Elmer, AD0261) в основном буфере.

Смесь инкубируют 24 минуты при комнатной температуре с осторожным встряхиванием с последующим добавлением 3,5 мкл, 100 нМ GTP-Европия в 50 мМ HEPES, рН 7,4. Образцы защищают от света и инкубируют в течение 90 минут дополнительно при комнатной температуре с осторожным встряхиванием. Реакционные смеси отсасывают досуха вакуумным насосом, промывают три раза 75 мкл ледяного 1х GTP раствора для промывки (Perkin Elmer, AD0261) и немедленно считывают на многофункциональном устройстве Envision 2101 Multilabel Reader (Perkin Elmer), используя возбуждающий фильтр 320 нм и излучающий фильтр 615 нм.

Анализ диспергированных островковых клеток человека

Сутки 1: Получают человеческие островковые клетки в мешке для внутривенной инъекции (в/в). Островковые клетки декантируют путем присоединения соединителя к в/в мешку и жидкость сливают в 50 мл конические пробирки. Мешок промывают 20 мл среды и собирают. Клетки центрифугируют 1 минуту при 1000 оборотах в минуту (об/мин). Клетки затем инкубируют в течение ночи при 37°С, 5% CO2 (10 см2 чашки для суспензии, 10 мл среды/планшет).

Сутки 2: Островковые клетки переносят в 50 мл коническую пробирку, добавляют рабочий буфер Хэнкса без кальция и перемешивают, затем смесь центрифугируют в течение 1 минуты при 1000 об/мин. Островки затем промывают рабочим буфером Хэнкса без кальция, перемешивают и затем центрифугируют при 1000 об/мин в течение 1 минуты. Чуть не 15 мл буфера затем удаляют пипеткой. Затем добавляют 30 мкл 500 мМ EDTA [1 мМ] и затем инкубируют 8 минут при комнатной температуре. К этому затем добавляют 75 мкл 0,25% Трипсин-EDTA и 15 мкл 2 мг/мл ДНКазы I [2 мкг/мл]. Смесь инкубируют в течение 10 минут при 30°С со встряхиванием при 60 об/мин. Сгусток разбивают путем пропускания через 1 мл пипетку (50 раз). Добавляют 50 мл культуральной среды и каждую пропускают через 63 мкм нейлоновую мембрану. Смесь центрифугируют при 1000 об/мин в течение 1 минуты, затем среду удаляют пипеткой. Осадок ресуспендируют и клетки снова промывают приблизительно 25 мл культуральной среды и центрифугируют при 1000 об/мин в течение 1 минуты. Супернатант удаляют, осадок затем ресуспендируют с приблизительно 5 мл культуральной среды и клетки подсчитывают. В планшеты с «V»-образным дном засевают 5000 клеток/лунка (200 мкл/лунка). Планшеты центрифугируют при 1000 об/мин в течение 5 минут и помещают в инкубатор клеточных культур. 600000 клеток удаляют для визуализации кальция.

Сутки 3: Анализ диспергированных островков

Культуральную среду заменяют 100 мкл буфера для инкубации, содержащего 3 мМ глюкозы. Планшеты центрифугируют в течение 5 минут при 1000 об/мин для переосаждения островков. Планшеты инкубируют в водяной бане при 37°С, непрерывно снабжая газами 95% O2/5% CO2 в течение 45 минут. Буфер для предварительной инкубации заменяют 50 мкл буфера для инкубации, содержащего различные тестируемые соединения в подходящей концентрации глюкозы (n=4 для каждого образца). Планшеты центрифугируют в течение 5 минут при 1000 об/мин для переосаждения клеток. Планшеты возвращают в водяную баню, непрерывно снабжая газами 95% O2/5% CO2 в течение 60 минут. 40 мкл переносили в другой планшет и анализировали на инсулин, используя ELISA-анализ человеческого инсулина (ALPCO Human Insulin ELISA; кат. №80-INSHU-E10, доступный от ALPCO, Salem, New Hampshire, USA).

Следующие фармакологические данные, представленные в Таблице фармакологических данных, получили для соединений по настоящему изобретению. Данные IC50 и Ki получали из SPA анализа связывания грелина человека и представляли в наномолярной концентрации тестируемого соединения. Колонка, обозначенная «n», означает число раз, когда соединение анализировалось. Функциональную активность тестируемого соединения, когда она указана, определяли с использованием функционального анализа грелина человека.

Таблица фармакологических данных
Пример IC50 (нМ) Ki (нМ) n Функциональная активность
12,62 4 обратный агонист
1А-1/3В 5,22 6,34 6 обратный агонист
3,79 4,59 4 обратный агонист
1C 16,45 14,23 5 обратный агонист
1D 19,4 4 обратный агонист
34,1 4 обратный агонист
1F 30,03 22,78 3
1F-1 5,46 3,98 9 обратный агонист
1G 7,56 8,67 3
11,06 10,42 3
1I 36,56 29,52 3
1J 5,25 5,12 3
25,9 4 обратный агонист
22,72 91,28 3 обратный агонист
6,75 2
13,73 38,04 3 обратный агонист
2D 21,39 2
35,16 63,57 3
2F 35,93 50,22 3 обратный агонист
2G 6,22 2
92,17 218 3 обратный агонист
2I 15,27 51,16 3 обратный агонист
2J 22,02 2 обратный агонист
9,46 9,03 7 обратный агонист
12,28 11,17 11 обратный агонист
3D 10,21 8,91 6 обратный агонист
20,67 18,49 3 обратный агонист
3F 5,02 4,37 10 обратный агонист
3G 21,24 29,77 10 обратный агонист
9,51 9,17 5 обратный агонист
3I 31,01 27,8 3 обратный агонист
3J 52,89 46,51 2
99,48 87,14 3
3L 23 20,15 2 обратный агонист
49,03 42,07 4
3N 82,58 71,26 5 обратный агонист
3O 30,23 28,08 4
36,29 31,67 3
3Q 26,6 23,04 4
3R 25,49 22,16 2
3S 17,85 15,32 4 обратный агонист
82,41 73,01 1
3U 8,08 6,90 6 обратный агонист
3V 20,65 17,42 3
3W 17,2 14,82 3 обратный агонист
36,57 31,64 4 обратный агонист
3Y 30,74 25,94 3
3Z 6,78 6,07 6 обратный агонист
3АА 9,80 8,59 2 обратный агонист
3АВ 32,95 28,81 2
ЗАС 40,47 33,82 2
3АО 19,49 15,52 3 обратный агонист
3АЕ 73,15 68,93 3
3AF 7,41 6,13 3 обратный агонист
3АО 40,05 33,11 3
3АН 90,19 72,84 3
3AI 4 3,56 3 обратный агонист
3AJ 292,9 261,2
3АК 6,38 5,66 3 обратный агонист
3AL 7,73 6,91 3 обратный агонист
3АМ 13 11,61 3 обратный агонист
3АМ 16,57 14,93 2 обратный агонист
3АО 16,8 15,14 2 обратный агонист
3АР 27,2 24,45 2 обратный агонист
3AQ 28,74 25,71 3 обратный агонист
3AR 33,92 30,27 3 обратный агонист
3AS 143 121,6 2
ЗАТ 166,1 149 3
3AU 206,6 183,5 1
3AV 228,7 197,9 3
3AW 949,1 784,7 3
ЗАХ 801,4 690,7 3
3AY 495,2 439,9 1
3AZ 17,4 15,44 3
9,29 8,02 2
70,46 60,66 3
49,32 43,29 2
4D 20,05 17,48 3
42,62 36,79 2
7,02 6,15 3
5А-1 4,50 3,77 3
11,46 10,37 3 обратный агонист
10,86 10,48 5 обратный агонист
5D 18,65 16,07 8
18,63 15,62 3
5F 12,84 10,37 3
5G 39,87 33,03 3 обратный агонист
5,90 4
5I 8,57 9,26 3
58,16 54,83 3
28,05 26,45 3
37,22 32,43 3 обратный агонист
6D 3,44 3,32 5 обратный агонист
3,77 3,09 2 обратный агонист
6F 6,08 5,18 3 обратный агонист
6G 43,2 34,4 3
21,72 19,43 3 обратный агонист
6I 483,5 416,7 3
6J 327,2 264,3 3
7A 42,18 37,51 1
25,46 22,22 3
9,16 8,00 4 обратный агонист
7D 139,7 124,9 обратный агонист
29,04 24,74 3
10,53 8,97 3
82,26 66,44 3
15,95 13,89 5 обратный агонист
55,16 47,49 3
116,7 102,3 2
9D 12,23 10,58 3
33,68 29,17 1
9F 22,77 20,21 3 обратный агонист
10А 62,62 55,48 1
10В 23,41 20,28 1
10С 93,09 80,78 2
10D 94,65 82,91 3
10Е 9,98 8,86 3 обратный агонист
10F 15,77 14,18 2 обратный агонист
10G 60,13 53,79 3 обратный агонист
10Н 141,5 122,7 2
11А 33,31 28,58 4

Все изложенные патенты, патентные заявки и публикации включены в данную заявку посредством ссылки во всей их полноте.

1. Соединение Формулы (I)

где
R1 представляет собой фенил, имидазо[2,1-b][1,3]тиазолил, пиридинил, пиразоло[1,5-a]пиридинил, 4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиридинил, имидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазолил, 1H-индазолил, пиридазинил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил, 1H-пиразоло[3,4-b]пиридинил, имидазо[1,2-b]пиридазинил, 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридинил, оксадиазолил или имидазо[1,2-а]пиридинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, метокси, циано, циклопропила, -C(O)NH2 и -NHC(O)CH3;
Ra в каждом случае представляет собой водород;
каждый из Z, Z1 и Z2 независимо представляет собой CH;
L представляет собой прямую связь; и
R2 представляет собой водород, фенил, фенокси, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, трифторметила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2;
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1 Формулы (IA)

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, где
R2 представляет собой фенил, пиримидинил, имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридинил, оксазолил, оксадиазолил, пиразолил, пиридазинил, триазинил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; и L представляет собой прямую связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.3, где
R2 представляет собой фенил, пиримидинил, триазолил, тиазолил, пиридинил, оксазолил, пиразолил или пиразинил, каждый из которых возможно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из метила, этила, метокси, циано или -C(O)NH2; и L представляет собой прямую связь;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.2, выбранное из группы, состоящей из
7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(4-метоксифенил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(1,3-тиазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
2-[(1R)-5-(5-этилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(5-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-этилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(5-метилпиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
2-[(1R)-5-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
6-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;
5-{(1R)-1-[7-(2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин-6-илацетил)-2,7-диазаспиро[3.5]нон-2-ил]-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил}пиридин-2-карбоксамида;
7-[(5-метоксипиридин-2-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(4-метилпиримидин-2-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
2-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)имидазо[1,2-a]пиридина;
7-[(2-метилимидазо[2,1-b](1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)бензамида;
5-метокси-2-(2-{2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)бензамида;
N-[5-метокси-2-(2-оксо-2-{2-[(1R)-5-пиримидин-2-ил-2,3-дигидро-1H-инден1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}этил)фенил]ацетамида; и
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью антагонистов грелинового рецептора, содержащая соединение по любому из пп.1-5 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.

7. Композиция по п.6, где указанное соединение или указанная его фармацевтически приемлемая соль присутствует в терапевтически эффективном количестве.

8.7-[(2-Метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение со структурой

10. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
6-(2-{2-[(1R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридина;
7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонана;
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, представляющее собой 6-(2-{2-[(1R)-5-(2-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нон-7-ил}-2-оксоэтил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-b]пиридин; или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.10, представляющее собой 7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3]тиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан; или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.10, представляющее собой 7-[(2-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-6-ил)ацетил]-2-[(1R)-5-(6-метилпиримидин-4-ил)-2,3-дигидро-1H-инден-1-ил]-2,7-диазаспиро[3.5]нонан; или его фармацевтически приемлемая соль.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, обладающим свойствами ингибитора клеточной пролиферации. Соединения могут быть использованы для получения лекарства для лечения рака.

Изобретение относится к производным оксазолопиримидина в любой из их стереоизомерных форм или в виде смеси стереоизомерных форм, указанным в пункте 1 формулы изобретения.

Настоящее изобретение относится к применению новых производных пирролопиразина формулы (I), где переменные Q и R являются такими, как определено в заявке, которые ингибируют JAK и SYK, и полезны для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, 2 н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I), где "----" обозначает связь или отсутствует; R1 представляет собой С1-4алкоксигруппу или галоген; R1b представляет собой Н или C1-3алкил; U и V каждый независимо представляет собой СН или N; W представляет собой СН или N, или, в случае, когда "----" отсутствует, W представляет собой СН2 или NH; при условии, что по крайней мере один из U, V и W представляет собой СН или CH2; А представляет собой -CH2-СH(R2)-В-NН-* или -СH(R3)-СН2-N(R4)-[CH2]m-*, где звездочки указывают на связь, которая через СН2-группу соединяет их с оксазолидиноновым фрагментом; В представляет собой СН2 или СО; и R2 представляет собой водород, ОН или NH2; R3 и R4 оба представляют собой водород, или R3 и R4 вместе образуют метиленовый мостик; m равно целому числу 0, 1 или 2; и G представляет собой фенил, который является монозамещенным в положении 3 или 4, или дизамещенным в положениях 3 и 4, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей С1-4алкил, С1-3алкоксигруппу и галоген; или G представляет собой группу, выбранную из групп G1 и G5, где М представляет собой СН или N; Q' представляет собой S или О; Z1 представляет собой N, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой СН; или Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой N и Z3 представляет собой СН или N; или Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой CR5 и Z3 представляет собой СН; или Z1 представляет собой СН, Z2 представляет собой СН и Z3 представляет собой N; и R5 представляет собой водород или фтор; или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к дигидротиенопиримидинсульфоксидам формулы 1, а также к их фармакологически приемлемым солям где X обозначает SO, R1 обозначает H, R2 обозначает Н или остаток, выбранный из С1-С10алкила, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из OR2.1, где R2.1 обозначает Н или C1-С6алкил, R2.2 и R2.3 независимо друг от друга обозначают Н или C1-С6алкил, где Het представляет собой 6-членный моноциклический, насыщенный гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, выбранный из N или О, и где гетарил представляет собой 5-11-членный моно- или бициклический, необязательно аннелированный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо друг от друга выбранных из N, S или О, и где циклоалкил может быть насыщенным, или R2 обозначает моноциклический С3-циклоалкил, который необязательно может быть замещен остатком, выбранным из разветвленного или неразветвленного C1-С6алканола, С1-С3алкилен-OR2.1, или R2 обозначает фенил, который необязательно может быть замещен галогеном, или R2 обозначает остаток, выбранный из Het и гетарила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из галогена, ОН, оксогруппы и OR2.1, C1-С6алкила, и где R3 обозначает бициклический 9-11-членный ненасыщенный или частично насыщенный гетероцикл, который необязательно может быть замещен одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей F, Cl, Br, CF3, CN, ОН, метил, этил, пропил, изопропил, -O-метил, -O-этил, фенил, NR2.2R2.3, где фенил необязательно может быть замещен F, Cl или Br.

Изобретение относится к новому соединению, а именно моногидрату 1-(2-(4-((2,3-дигидро(1,4)диоксино(2,3-с)пиридин-7-илметил)амино)пиперидин-1-ил)этил)-7-фтор-1,5-нафтиридин-2(1Н)-она, который обладает сильной антибактериальной активностью.

Изобретение относится к соединениям, в которых R представляет собой смесь энантиомеров, а также к соединениям, в которых R является энантиомерно обогащенным или энантиомерно чистым.

Изобретение относится к соединениям формулы 1, где X и Т представляют собой N или С, Q представляет собой (3-7)-членный ароматический цикл, который содержит от О до 3 атомов азота в качестве членов цикла, и который необязательно бензоконденсирован, и замещен оксо; C1-С6-алкилом; галоген-С 1-С6-алкилом; гидрокси-С1-С6 -алкилом; C1-С6-алкокси; С6-С 10-арилом; или (3-7)-членным гетероарилом, содержащим от 1 до 3 атомов кислорода, Р представляет собой С1-С 6-алкил, необязательно замещенный галогеном, и R представляет собой группу, выбранную из: (i) - С1-С6 -алкил-R1, (ii) -NR2R3, (iii) -O-R4, (iv) -S-R5, (v) -C (=O)-R6 , (vi) необязательно замещенного (3-7)-членного гетероарила, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (vii) необязательно замещенного, насыщенного или частично ненасыщенного, единственного или конденсированного (3-10)-членного гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, (viii) азидо; где каждый R1, R2, R3 , R4, R5, R6 является таким, как определено в формуле изобретения.

Изобретение относится к соединению формулы (I) где А представляет собой СА1; Е представляет собой CE1; W представляет собой (СН2) n; Y представляет собой (СН2)p; n и p независимо равны 0 или 1; R1 представляет собой фенил, замещенный фенилом {который, возможно, замещен галогеном, гидрокси, СН(O), CO2H, С1-4алкилом, С 1-4алкил-(N(C1-4алкил)2), C1-4 алкил(NH2), С1-4алкил(NH(С1-4 алкил)), С1-4гидроксиалкилом, CF3, C 1-4алкилтио, С1-4алкил(гетероциклил) или С 1-4алкилNHC(O)O(С1-4алкил)} или гетероциклилом; и гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 2 представляет собой NHC(O)R3; и R3 представляет собой С1-4алкил {замещенный NR7 R8 или гетероциклилом}, С3-7циклоалкил (возможно, замещенный группой NR43R44) или гетероарил; где R7, R8, R43 и R44 являются такими, как определено в п.1; при этом гетероарил, возможно, замещен галогеном, С1-4 алкилом, СF3, С1-4алкокси, ОСF3 , гетероциклилом или группой амино(С1-4алкил); R 7 и R8 независимо представляют собой C1-6 алкил; А1, Е1 и G1 независимо представляют собой водород или галоген; если не указано иное, гетероциклил, возможно, замещен C1-6алкилом; R 25 представляет собой С1-6алкил; R50 представляет собой водород или C1-6алкил (возможно, замещенный группой NR51R52); R30 , R36, R40, R42 или R44 независимо представляют собой водород, С1-6алкил (возможно, замещенный гидрокси, C1-6алкокси, С 1-6алкилтио, С3-7циклоалкилом (который, возможно, замещен гидрокси) или NR45R46), С3-7 циклоалкил (возможно, замещенный группой гидрокси(С1-6 алкил)) или гетероциклил (возможно, замещенный С1-6 алкилом); R29, R35, R39, R 41, R43, R45, R46 и R 51 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил; где гетероциклил представляет собой неароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот и кислород; и где арил представляет собой фенил или нафтил; и где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, возможно конденсированное с одним другим кольцом (которое может быть карбоциклическим и ароматическим или неароматическим), содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, содержащей азот, или к его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I), со значениями радикалов, представленными в описании, также в форме отдельного стереоизомера или их смеси, свободных соединений и/или их физиологически совместимых солей, которые обладают сродством к ORL 1-рецептору и µ-опиодному рецептору.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса спиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пирролов}, а именно к этил 5-алкил-7,7-диметил-2',9,11-триоксо-5'-фенил-1',2',5,6,7,8,9,11-октагидроспиро{индено[1,2-b]хинолин-10,3'-пиррол}-4'-карбоксилаты общей формулы где R=CH2Ph, С6Н11-с, Ph, C6H4OMe-4, С6Н4 Ме-4; Alk=CH2Ph, All, также изобретение относится и к способу их получения.

Изобретение относится к спироциклическим производным циклогексана формулы I где значения R1-10 приведены в пункте 1 формулы. .

Изобретение относится к замещенным карбо- и гетероциклическим спиросоединениям формулы (I), которые ингибируют тиолпротеазы, способу их получения и их применению в качестве лекарственного средства.

Изобретение относится к новым спироциклическим производным циклогексана формулы I: где R1 и R2 вместе образуют кольцо и представляют собой -СН2СН2 СН2-; R3 означает насыщенный, разветвленный или неразветвленный, незамещенный C1-5-алкил; незамещенный или монозамещенный F, Cl, Br, I фенил; 5-членный гетероарил, содержащий серу в качестве гетероатома; незамещенный или монозамещенный F, C1, Вг, I фенил, прикрепленный через С1-3-алкильную группу; R5 означает Н; R6 означает Н, F, Cl; R7, R8, R9 и R10 независимо друг от друга означают Н, F, Cl, Br, I; X означает О, NR17; R17 означает Н, COR12 ; R12 означает Н, ненасыщенный, разветвленный или неразветвленный, замещенный незамещенным фенилом С1-5 алкил; в форме рацемата; энантиомеров, диастереомеров, смесей энантиомеров или диастереомеров, или отдельного энантиомера или диастереомера; оснований и/или солей физиологически совместимых кислот или катионов.

Изобретение относится к производным ди(ариламино)арила, которые приведены в формуле изобретения. .

Группа изобретений относится к медицине и касается оксинтомодулина человека, ковалентно связанного с гомополимерным полисахаридом, содержащим 50 звеньев альфа-2,8 сиаловой кислоты, для лечения гипергликемии; лекарственного препарата для лечения или профилактики гипергликемии, содержащего в качестве активного вещества эффективное количество указанного оксинтомодулина человека; способа лечения и профилактики гипергликемии у пациента.
Наверх