Твердые формы ортатаксела



Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела
Твердые формы ортатаксела

 


Владельцы патента RU 2488586:

ИНДЕНА С.П.А. (IT)

Настоящее изобретение относится к твердым формам 1,14-карбонат 13-(N-Boc-β-изобутилсеринил)-14-в-гидроксибаккатина III (Ортатаксела)фомулы

Представлены аморфная Форма A, кристаллическая Форма B, их смеси и способы их получения. Аморфную Форму A получают путем быстрого осаждения Ортатаксела из смеси ацетона и воды. Форма A превращается в Форму B при суспендировании и перемешивании в смеси этанола и воды в течение 4-8 часов. Если суспензию перемешивают менее чем в течение 4 часов, получают смеси Формы B и Формы A. Форма B или смеси Форм A и B также могут быть получены путем растворения Ортатаксела в протонном органическом растворителе с последующим добавлением воды. Эти соединения обладают противораковой активностью. Изобретение также относится фармацевтической композиции на основе кристаллической формы A и B или их смеси для лечения рака. 8 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 пр., 13 ил.

 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердым формам Ортатаксела (1,14-карбонат 13-N-Boc-β-изобутилсеринил)-14-β-гидроксибаккатина III) (1), их смесям и способам их получения.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Ортатаксел (1) является противоопухолевым соединением, в частности, действующим на опухоли молочной железы, легкого, яичника, толстой кишки, предстательной железы, почки и поджелудочной железы даже в случае резистентности к известным противоопухолевым средствам, таким как адриамицин, винбластин и некоторые производные платины.

Ортатаксел может быть получен в соответствии с методами, описанными в патентах США №№7232916, 6737534 и 6906101. Эти патенты рассматривают в примерах конечную стадию очистки, состоящий из кристаллизации из смеси ацетона и гексана, приводящей к образованию Ортатаксела в форме сольвата с содержанием ацетона в диапазоне от 4,5 до 6,5%.

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD) ацетонового сольвата показывает характерные пики приблизительно при 7,9, 9,8, 10,6, 10,9, 14,6, 16,9, 19,7, 21,3 град 2-тета. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) показывает эндотермический пик, появляющийся приблизительно при 164°С в результате плавления и высвобождения растворителя кристаллизации [подтверждено потерей веса приблизительно на 5,0% в термогравиметрическом/дифференциальном термическом анализе TG/DTA)], и слабый экзотермический пик с максимумом приблизительно при 212°С с последующим интенсивным эндотермическим пиком с максимумом приблизительно при 247°С в результате плавления и начинающегося разложения. IR показывает характеристические частоты поглощения при 3521, 3321, 2971, 2953, 1826, 1762, 1706, 1526, 1366, 1238, 1165, 1072, 723 см-1.

Хорошо известно, что летучие примеси в активных фармацевтических ингредиентах должны отвечать требованиям руководства (Q3C) ICH (Международной Конференции по Гармонизации); в данном конкретном случае содержание ацетона в диапазоне от 4,5 до 6,5% не будет разрешено. Таким образом, было бы желательно найти стабильную кристаллическую форму Ортатаксела, которая не содержит остаточных примесей растворителей в количествах, недопустимых с нормативной точки зрения. Такая кристаллическая форма должна также быть химически и термодинамически стабильной, т.е. она должна сохранять неизменным качество за время хранения и должна быть доступна с помощью воспроизводимого способа.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Найдено, что Ортатаксел существует в двух несольватированных физических Формах, далее в тексте как Формы А и В, которые также могут быть получены в виде смесей.

Форма А является аморфным веществом, поскольку она не демонстрирует ярко выраженных пиков на порошковой рентгенограмме. Она может быть легко получена из Ортатаксела, например, ацетонового сольвата Ортатаксела, полученного в соответствии с методами синтеза, описанными в вышеупомянутых патентах, путем растворения в подходящем смешивающемся с водой растворителе с последующим быстрым добавлением воды, содержащей следовые количества (обычно 0,001-0,003%, вес/объем) органической кислоты, такой как уксусная или аскорбиновая кислота, предпочтительно лимонная кислота. «Подходящий водорастворимый растворитель» означает кетоновый или апротонный биполярный растворитель или их смесь; предпочтительными растворителями являются ацетон, диметилсульфоксид или их смеси. Способ, как правило, выполняется при температуре в диапазоне от 20 до 30°С; и предпочтительной органической кислотой является лимонная кислота. Органическая кислота предотвращает нежелательное образование 7-эпимера и придает Форме А физическую и химическую стабильность в течение, как минимум, 36 месяцев. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения получение Формы А осуществляется путем растворения Ортатаксела в ацетоне (8 мл/гортатаксел) и его осаждения водой (40 мл/гортатаксел), содержащей 0,001-0,003% лимонной кислоты (вес/объем) при комнатной температуре.

Форма В является кристаллическим полиморфом, плавящимся при 159°С; в отношении псевдополиморфного ацетонового сольвата Форма В характеризуется низким содержанием растворителя, легким выделением путем фильтрования или центрифугирования и химической и физической стабильностью в течение, как минимум, 36 месяцев. Форма В может быть получена путем растворения Ортатаксела, например, ацетонового сольвата или вышеупомянутой Формы А, в протонном органическом растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол, содержащем следовые количества органической кислоты (0,01-0,03%, вес/объем) как, например, уксусной, аскорбиновой, но предпочтительно лимонной кислоты, с последующим добавлением воды до осаждения и перемешивания образующейся смеси при температуре в диапазоне от 0 до 60°С, предпочтительно при 40°С, в течение времени в диапазоне от 4 до 8 часов. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения, получение Формы В осуществляется растворением Ортатаксела в этаноле (8-12 мл/гортатаксел), содержащем 0,01-0,03% лимонной кислоты (вес/объем), с последующим добавлением воды (13-20 мл/гортатаксел) таким образом, чтобы отношение этанол/вода находилось в диапазоне 0,5-0,7, и перемешиванием в течение 6 часов. Если перемешивание выполняется менее чем в течение 4 часов, Ортатаксел получают в виде смеси Формы А и Формы В.

Формы А и В Ортатаксела и их смеси могут предпочтительно быть использованы для получения фармацевтических композиций для лечения рака. В частности, смеси формы А и В, которые имеют разные биодоступности, пригодны для получения твердых Форм с контролируемым высвобождением. В связи с этим, дополнительным объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие кристаллические Формы А или В Ортатаксела или их смеси со смесью фармацевтически приемлемых носителей и/или ингредиентов, например, тех, что рассмотрены в «Remington's Pharmaceutical Sciences», Mack Publishing Co., N.Y., USA.

Изобретение иллюстрируется теперь более подробно в следующем экспериментальном разделе.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ

Описание чертежей

Рентгеновская порошковая дифрактометрия (XRPD), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), термогравиметрический/дифференциальный термический анализ (TG/DTA), инфракрасная (IR) и оптическая микроскопия были использованы для характеристики новых твердых Форм, которые были сравнены с аналитическими данными ацетонового сольвата.

Фиг.1-4: спектры XRPD, DSC, TG/DTA и IR Формы А;

Фиг.5-8: спектры XRPD, DSC, TG/DTA и IR Формы В;

Фиг.9-12: спектры XRPD, DSC, TG/DTA и IR смеси Формы А и Формы В, содержащей приблизительно 75% Формы В;

Фиг.13: профиль DSC разных количественных соотношений Формы А и Формы В.

Форма А

Порошковая рентгенограмма Формы А (фиг.1) типична для аморфных продуктов с полным отсутствием дифракционных пиков.

Кривая DSC Формы А (фиг.2) показывает слабый и широкий эндотермический сигнал с максимумом приблизительно при 80°С, смещением базовой линии в связи с Tg между 133°С и 143°С, экзотермический пик с максимумом приблизительно при 214°С в связи с рекристаллизацией расплавленного продукта и последующий пик плавления с максимумом приблизительно при 246°С, с последующим разложением.

Спектр IR Формы А (фиг.3) показывает характеристические частоты поглощения при 3442, 2960, 1821, 1732, 1714, 1368, 1236, 1162, 1085, 1068, 984, 907, 776, 763, 711 см-1.

TG/DT анализ Формы А (фиг.4) подтверждает DSC анализ, демонстрирующий профиль DT, характеризуемый смещением базовой линии в связи с Tg между 130°С и 143°С, экзотермическим пиком с максимумом приблизительно при 211°С в связи с рекристаллизацией расплавленного продукта и последующим пиком плавления с максимумом приблизительно при 249°С, с последующим разложением. Профиль TG показывает потерю веса приблизительно на 1,0% от 30 до 150°С вследствие испарения остаточной влаги и потерю веса приблизительно на 1,6%, которая происходит при рекристаллизации с последующей огромной потерей веса в результате реакции разложения.

Оптическая микроскопия показывает, что твердая Форма А образована хрупкими, неровными частицами с большим разнообразием размеров и отсутствием четко обозначенных кристаллических Форм.

Форма В

Порошковая рентгенограмма Формы В (фиг.5) демонстрирует кристаллическую структуру с соответствующими характерными пиками приблизительно при 3,5, 6,8, 9,9, 10,1, 10,7, 12,1, 13,1, 14,8, 18,2, 19,7, 21,3, 29,3 град 2-тета.

Кривая DSC Формы В (фиг.6) показывает слабый и широкий эндотермический сигнал с максимумом ниже 100°С, первый пик плавления с максимумом приблизительно при 166°С и ∆Hfus величиной приблизительно -20 Дж/г, экзотермический пик с максимумом приблизительно при 196°С в связи с рекристаллизацией расплавленного продукта и второй пик плавления с максимумом приблизительно при 252°С, с последующим разложением.

Спектр IR Формы В (фиг.7) показывает характеристические частоты поглощения при 3444, 2961, 1816, 1735, 1720, 1689, 1368, 1237, 1163, 1085, 1068, 1047, 989, 949, 907, 776, 764, 710 см-1. TG/DT анализ Формы В (фиг.8) подтверждает DSC анализ, выявляющий слабый и широкий эндотермический сигнал с максимумом ниже 100°С вследствие потери остаточной влаги, первый пик плавления с максимумом приблизительно при 164°С, экзотермический пик с максимумом приблизительно при 200°С в результате рекристаллизации расплавленного продукта и второй пик плавления с максимумом приблизительно при 253°С, с последующим разложением. В профиле TG за потерей веса приблизительно на 1,4% от 30 до 150°С вследствие испарения остаточной влаги следует огромная потеря веса, которая происходит выше 240°С в связи с реакцией разложения.

Оптическая микроскопия показывает, что твердая Форма В образована остроконечными (игольчатыми) кристаллами.

Смесь Формы А и Формы В

Порошковая рентгенограмма смеси Формы А и Формы В (фиг.9) демонстрирует кристаллическую структуру с характерными пиками приблизительно при 3,4, 6,8, 9,9, 10,6, 12,1, 13,1, 14,8, 18,1, 19,7, 21,2 град 2-тета за счет фракции Формы В в смеси.

Кривая DSC (фиг.10) показывает слабый и широкий эндотермический сигнал с максимумом ниже 100°С, первый пик плавления с максимумом приблизительно при 163°С и ∆Hfus величиной приблизительно -15 Дж/г, экзотермический пик с максимумом приблизительно при 202°С в результате рекристаллизации расплавленного продукта и второй пик плавления с максимумом приблизительно при 251°С, с последующим разложением.

Спектр IR (фиг.11) демонстрирует характеристические частоты поглощения при 3448, 2960, 1816, 1735, 1719, 1688, 1368, 1237, 1164, 1085, 1068, 1048, 989, 949, 906, 776, 764, 710 см-1.

TG/DT анализ (фиг.12) подтверждает DSC анализ, выявляя слабый и широкий эндотермический сигнал с максимумом ниже 100°С вследствие потери остаточной влаги, первый пик плавления с максимумом приблизительно при 162°С, экзотермический пик с максимумом приблизительно при 202°С в результате рекристаллизации расплавленного продукта и второй пик плавления с максимумом приблизительно при 250°С, с последующим разложением. В профиле TG за потерей веса приблизительно на 2,7% от 30 до 150°С вследствие испарения остаточной влаги следует огромная потеря веса, которая происходит при 240°С в результате реакции разложения.

Оптическая микроскопия показывает, что Смесь Формы А и Формы В образована призматическими кристаллами.

Эти данные отчетливо указывают на то, что полиморфные Формы А и В Ортатаксела легко отличимы от псевдополиморфного ацетонового сольвата с помощью XRPD, DSC, IR и анализов содержания растворителя (такими как термогравиметрия или газовая хроматография).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Порошковая рентгенограмма (XRPD)

Порошковые рентгенограммы были получены на дифрактометре Philips PW1800. Генератор рентгеновского излучения работал при 45 кВ и 40 мА с использованием трубки Cu Kα в качестве источника радиоактивного излучения. Образец располагали в соответствующей щели, и облучаемая длина составляла 10 мм. Данные были собраны в интервале углов от 2 до 65 град 2-тета с размером шага, равным 0,02 град 2-тета.

Дифференциальная Сканирующая Калориметрия (DSC)

Измерения дифференциальной сканирующей калориметрии были выполнены с использованием Системы Mettler TC15, оборудованной измерительной кюветой DSC20, используя закрытые алюминиевые тигли (объемом 40 мкл) с небольшим отверстием. Тепловой поток регистрировали от 30 до 300°С с линейной скоростью нагрева, равной 10°С/мин, при потоке азота 50 мл/мин. Приблизительно 5 мг порошка было использовано для каждого измерения.

Термогравиметрия и дифференциальный термический анализ

Исследования были выполнены, применяя одновременную систему Seiko TG/DTA6200 с использованием открытых алюминиевых кювет (объемом 40 мкл). Сигналы TG/DT регистрировались от 30 до 300°С с линейной скоростью нагрева (10°С/мин) при потоке азота 200 мл/мин. Приблизительно 10 мг порошка было использовано для каждого измерения.

Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием (FTIR)

Инфракрасные спектры были записаны методом ATR, используя спектрометр с Фурье-преобразованием Perkin Elmer Spectrum One. Спектры были результатом получения и преобразования 16 наслоенных сканограмм в спектральной области 4000-550 см-1 с разрешением, равным 4 см-1.

Оптическая микроскопия

Исследования были выполнены с использованием микроскопа проходящего света Zeiss Axioskop. Для каждого исследования небольшое количество образца было диспергировано в силиконовом масле, нанесено на предметное стекло и покрыто покровным стеклом. Наблюдения были проведены в подходящих условиях освещения, контраста и увеличения.

ПРИМЕР 1 - Получение Формы А

Ортатаксел (13 г) был растворен в ацетоне (112,5 мл). Очищенная вода (555 мл), содержащая лимонную кислоту (12 мг), была мгновенно добавлена при перемешивании, вызывая осаждение аморфного твердого вещества, которое было профильтровано и промыто водой (65 мл), содержащей лимонную кислоту (18 мг). Образец был высушен при 40°С за 48 часов, обеспечивая получение 12 г белого твердого вещества, имеющего характеристики XRPD, DSC, IR и TG/DTA, описанные на фиг.1-4, соответственно.

ПРИМЕР 2 - Получение Формы В

Ортатаксел (14 г) был растворен в 95% этаноле (168 мл), содержащем лимонную кислоту (28 мг), при 50°С. Холодная деминерализованная вода (280 мл) была добавлена в полученный раствор в течение 15 минут. Суспензия была перемешана при 40°С в течение 6 часов. Смесь была охлаждена до 20°С, и белое твердое вещество было отфильтровано. Твердое вещество было промыто раствором этанола (168 мл) и водой (280 мл). Твердое вещество было высушено под вакуумом при 50°С за 40 часов, обеспечивая получение 13,4 г белого твердого вещества имеющего характеристики XRPD, DSC, IR и TG/DTA, описанные на фиг.5-8, соответственно.

ПРИМЕР 3 - Получение смеси приблизительно из 25% Формы А и 75% Формы В

Ортатаксел (14 г) был растворен в 95% этаноле (168 мл), содержащем лимонную кислоту (28 мг), при 50°С. Холодная деминерализованная вода (280 мл) была добавлена в конечный раствор в течение 15 минут. Смесь была сразу же охлаждена до 20°С, и белое твердое вещество было отфильтровано. Твердое вещество было промыто раствором этанола (168 мл) и водой (280 мл), содержащей лимонную кислоту (25 мг). Твердое вещество было высушено под вакуумом при 50°С за 40 часов, обеспечивая получение 13,4 г белого вещества, имеющего характеристики XRPD, DSC, IR и TG/DTA, описанные на фиг.9-12, соответственно.

ПРИМЕР 4 - Получение смесей Формы А и Формы В в различных количественных соотношениях

Форма А (1 г) была суспендирована в смеси из 95% этанола (12 мл) и воды (20 мл), содержащей лимонную кислоту (2 мг), при 40°С. Образцы были отобраны в разное время (t=0, t=5 мин, t=30 мин, t=6 ч) для демонстрации того, что разные количественные соотношения Формы А и Формы В могут быть получены. Фиг.13 иллюстрирует DSC анализ образцов при сравнении с кривой чистой Формы В.

1. Аморфная Форма A Ортатаксела [1,14-карбонат 13-N-Boc-β-изобутилсеринил)-14-β-гидроксибаккатина III]

2. Способ получения аморфной Формы A по п.1, который включает растворение Ортатаксела в кетоне или в апротонном биполярном органическом растворителе или их смесях с последующим добавлением воды, содержащей 0,001-0,003% (вес/объем) органической кислоты.

3. Способ по п.2, где растворитель является ацетоном, или диметилсульфоксидом, или их смесями.

4. Способ по п.2 или 3, где органическая кислота является лимонной или аскорбиновой кислотой.

5. Способ по п.4, где органическая кислота является лимонной кислотой.

6. Кристаллическая Форма B Ортатаксела [1,14-карбонат 13-N-Boc-β-изобутилсеринил)-14-в-гидроксибаккатина III]

с XRPD, характеризуемой следующими пиками 3,5, 6,8, 9,9, 10,1, 10,7, 12,1, 13,1, 14,8, 18,2, 19,7, 21,3, 29,3 град 2-тета.

7. Способ получения Формы B Ортатаксела по п.6, который включает растворение Ортатаксела в протонном органическом растворителе, содержащем следовые количества органической кислоты, с последующим добавлением воды и перемешиванием при температуре в диапазоне от 0 до 60°С в течение времени в диапазоне от 4 до 8 ч.

8. Способ по п.7, где Ортатаксел, растворенный в этаноле, является ацетоновым сольватом Ортатаксела или Формой A Ортатаксела по п.1.

9. Способ по п.7 или 8, где температура равна 40°С.

10. Способ по п.9, где перемешивание выполняется в течение 6 ч.

11. Способ по любому из пп.7-10, где органическая кислота является лимонной кислотой.

12. Способ по любому из пп.7-11, где концентрация органической кислоты составляет 0,01-0,03% (вес/объем).

13. Смеси Формы A Ортатаксела по п.1 и Формы B Ортатаксела по п.6.

14. Смесь по п.13, где количество Формы B приблизительно равно 75% по весу.

15. Способ получения смесей Формы A и Формы B по п.13 или 14, который включает суспендирование Ортатаксела в смеси протонного органического растворителя и воды, содержащей органическую кислоту, и перемешивание менее чем в течение 4 ч и при температуре в диапазоне от 0 до 60°С.

16. Способ по п.15, где Ортатаксел, суспендированный в смеси, является ацетоновым сольватом Ортатаксела или Формой A Ортатаксела.

17. Способ по п.16, где протонный органический растворитель и вода находятся в соотношении 0,5-0,7.

18. Способ по п.17, где температура равна 40°С.

19. Способ по любому из пп.15-18, где органическая кислота является лимонной кислотой или аскорбиновой кислотой.

20. Способ по п.19, где органическая кислота является лимонной кислотой.

21. Фармацевтические композиции для лечения рака, содержащие аморфную Форму A Ортатаксела по п.1, или кристаллическую Форму B Ортатаксела по п.6, или их смеси по п.13 или 14 в смеси с подходящими эксципиентами и/или носителями.

22. Применение аморфной Формы A Ортатаксела по п.1, или кристаллической Формы B Ортатаксела по п.6, или их смесей по п.13 или 14 для получения фармацевтических композиций для лечения рака.

23. Способ по любому из пп.7-12, где протонный органический растворитель является метанолом, этанолом или изопропанолом.

24. Способ по любому из пп.7-12, где протонный органический растворитель является этанолом.

25. Способ по любому из пп.15-20, где протонный органический растворитель является метанолом, этанолом или изопропанолом.

26. Способ по любому из пп.15-20, где протонный органический растворитель является этанолом.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому способу получения противораковых препаратов, представляющих собой производные (поли)аминоалкиламиноацетамида эпиподофиллотоксина формулы 1.

Изобретение относится к сельскому хозяйству и может быть использовано для повышения биологической эффективности инсектицидных препаратов на основе энтомопатогенных грибов и бактерий.

Изобретение относится к способу получения оптически активного соединения оксида хромена, представленного формулой (14) или формулой (15), где R5, R6, R 7, R8, R9, R10 и А являются такими, как определено в формуле изобретения, а абсолютная конфигурация атомов углерода, обозначенных *, означает (R) или (S), который включает асимметрическое эпоксидирование соединения хромена, представленного формулой (10) или формулой (11), с окислителем в растворителе с использованием оптически активных комплексов титана, представленных формулой (2), формулой (2 ), формулой (4) и формулой (4 ), где R1, R2, R3 и R 4 имеют определения, указанные в формуле изобретения, в качестве катализатора для асимметрического окисления оптически активного соединения хромена с высокой энантиоселективностью и высоким химическим выходом.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, С2-С6алкенил, С2-С 6алкинил, гидроксигруппу, C1-С6алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С1-С6алкилзамещенную аминогруппу; R1 обозначает водород, галоген, C 1-С6алкил, C1-С6алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С1-С6алкил, или R 1 обозначает N(R')(R )-С1-С6алкил- или N(R')(R )-карбонил-С1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил, гетероалкил, фенил-С1-С6алкил; или R1 обозначает R'-СО-N(R )-С1-С6алкил-, R'-O-СО-N(R )-С1-С6алкил- или R'-SO2 -N(R )-C1-С6алкил-, в котором R' и R независимо выбраны из группы, включающей водород, C 1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С6 алкил или необязательно замещенный фенил; R2, R 2' и R2 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C1-С6алкил, галогенированный C1 -С6алкил или C1-С6алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к соединениям формулы (1) и (2) или к их гидрату, сольвату, соли или таутомерной форме, где R1 независимо представляет собой Н или галоген; R2 представляет собой Н или --R10 -NR11R12, где R10 представляет собой C1-С6 алкилен; R11 и R 12 независимо представляют собой Н, C1-C 4 алкил; и R3 независимо представляет собой Н или галоген.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным 2,5-диоксо-имидазолидина общей формулы Ib, или к его фармацевтически приемлемым солям и сольватам, или сольватам фармацевтически приемлемых солей, где X означает O; R1 представляет собой H; или R1 выбран из C1-C6 алкила и C3-C6 алкинила, где алкил необязательно может быть замещен цианогруппой; R2a выбран из H, P(O)(OH)2 и C(O)(CH 2)n1C(O)OH; или R2a выбран из -С(О)-C 1-C6 алкила, который замещен амино; n1 равно 1 или 2; каждый R2b и R2c независимо выбран из H и C1-C6 алкила; R3a представляет собой H, атом галогена или циано; каждый R3b независимо представляет собой атом галогена или циано; или каждый R 3b независимо представляет собой C1-C6 алкил, необязательно замещенный тремя атомами галогена; каждый R4a и R4b независимо представляет собой H или атом галогена; или каждый R4a и R4b выбран из C1-C6 алкила и C1 -C6 алкокси, где алкил замещен тремя атомами галогена; R4c означает атом галогена или циано; и m1 равно 0 или 1.

Изобретение относится к арилсульфонамидным соединениям, имеющим приведенную ниже формулу (I), где R представляет собой группу формулы -Ar-Х-Ar' (II), где Ar представляет собой фениленовую группу и Ar' является фенильной группой; причем указанные фениленовая и фенильная группы необязательно замещены одной группой, выбранной из неразветвленных или разветвленных С1-4алкоксигрупп; Х представляет собой одинарную связь или -O-; R1 представляет собой группу -ORa, где Ra выбран из неразветвленных или разветвленных С1-С 4алкильных групп; или Ra представляет собой группу формулы , где в формуле (III) p равно целому числу 1 или 2; Z представляет собой одинарную связь или двухвалентный линкер, выбранный из -O-; r равно 0, 1 или 2, и W представляет собой фенил или пиперазин, каждый из которых необязательно замещен одной или более группами, выбранными из -COR', где R' представляет собой неразветвленный или разветвленный С1-4 алкил; R2 и R3 являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой Н или связывающую цинк группу, выбранную из группы, состоящей из -СООН, и -CONHOH; R4 представляет собой группу, выбранную из -CORc, -COORc и -S(O)2Rc, где Rc представляет собой группу, выбранную из неразветвленного или разветвленного алкила, фенила, фенилалкила, имеющего от 1 до 4 атомов углерода в алкильной цепи; R5 представляет собой Н или R4 и R 5 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют N-фталоимидо группу (а), n равно 2; m равно целому числу от 1 до 6; или их фармацевтически приемлемым солям.
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных раком языка. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой фармацевтической композиции для перорального введения на основе таксана. .

Изобретение относится к медицине, экспериментальной онкологии и может быть использовано для доклинического исследования веществ, повышающих противоопухолевое и противометастатическое действие цитостатиков, снижающих их токсичность в отношении клеток белой крови.

Изобретение относится к медицине, экспериментальной онкологии и может быть использовано для доклинического исследования веществ, повышающих противоопухолевое и противометастатическое действие цитостатиков, снижающих их токсичность в отношении клеток белой крови.
Наверх