2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии



2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии

 


Владельцы патента RU 2504538:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО ПГФА Минздравсоцразвития России) (RU)

Настоящее изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и касается нового биологически активного 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, проявляющего активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии, значительно превосходя препараты сравнения бупивакаин и ропивакаин при равной или меньшей токсичности. 2 табл.

 

Заявляемое соединение относится к области органической химии классу ариламидов азациклоалканкарбоновых кислот, а именно новому биологически активному 2,6-диметиланилиду N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлориду (I) формулы:

который может найти применение в качестве лекарственного поверхностноанестезирующего средства.

В качестве эталонов местноанестезирующего действия использовались известные и широко применяемые местные анестетики бупивакаин и ропивакаин [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: РИА «Новая волна»: Издатель Умеренков, 2008. - 1206 с.: ил.].

Целью предлагаемого изобретения является получение нового неописанного ранее 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида, обладающего анестезирующим действием. Поставленная цель достигается путем бромирования δ-хлорвалериановой кислоты с последующим переводом ее в хлорангидрид с помощью хлористого тионила. Затем хлорангидрид аминируется 2,6-диметиланилином и циклизуется с помощью циклогексиламина в 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты, который с помощью газообразного хлороводорода переводится в гидрохлорид. Схема синтеза:

Синтез 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорида осуществлен по известной методике с некоторыми изменениями. [Лихошерстов А.М, Прянишникова Н.Т., Лебедева А.С. и др. Азациклоалканы XIX. Синтез и анестезирующая активность некоторых мезидидов пирролидинкарбоновой-2 кислоты. // Хим-фарм. ж., 1976, т.7, с.36-40.]:

α-бром-δ-хлорвалериановая к-та (II). Смесь 52,2 г δ-хлорвалериановой кислоты (I), 76,8 г сухого брома и 4 мл треххлористого фосфора помещали в кругло донную колбу на 250 мл с обратным холодильником и нагревали на водяной бане в течение 20 ч при 80°C, а затем 2 ч при 100°C. Реакционную массу промывали водой в конической колбе (Эрленмейера) на 500 мл, маслянистый слой отделяли с помощью делительной воронки на 500 мл, а водный экстрагировали несколько раз бензолом. Бензольные экстракты соединяли с маслом и раствор сушили сульфатом магния. После отгонки бензола в остатке получали 75,1 г II, выход 90,7%.

Хлорангидрид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (III). К 103,6 г хлористого тионила в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником прибавляли 75,1 г II, смесь кипятили в течение 1,5 ч на водяной бане. Избыток хлористого тионила отгоняли, выход 73,9 г, 90,7%.

2,6-диметиланилид α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты (IV). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную капельной воронкой и электромешалкой, помещали раствор 12,94 г 2,6-диметиланилина и 10,8 г триэтиламина в 50 мл хлороформа. Далее прибавляли в течение 45 мин по каплям раствор 25,0 г хлорангидрида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты в 40 мл хлороформа при температуре 0-10°C (температурного режима добивались путем помещения колбы в холодную воду со льдом), с постоянным перемешиванием электромешалкой. Полученный раствор кипятили в круглодонной колбе на 250 мл с обратным холодильником на водяной бане 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат промывали 3% раствором соляной кислоты, а затем водой до нейтральной реакции среды. После отгонки растворителя получали аморфный порошок 2,6-диметиланилида α-бром-δ-хлорвалериановой кислоты, который перекристаллизовывали из гексана, выход составил 20,4 г, 60%.

2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (V). К раствору 7,37 г IV в 100 мл толуола в трехгорлой круглодонной колбе, снабженной капельной воронкой и электромешалкой, прибавляли по каплям раствор 3,44 г циклогексиламина и 4,6 г триэтиламина (с целью экономии циклогексиламина) в 100 мл толуола. Затем в реакционную массу вносили 0,2 г йодистого калия и смесь кипятили на песчаной бане в круглодонной колбе с обратным холодильником 28 часов. Далее выпавший осадок отфильтровывали. Фильтрат встряхивали с насыщенным раствором поташа. Толуольный слой отделяли и упаривали досуха. Выход V составил 3,67 г, 53%.

Гидрохлорид 2,6-диметиланилида N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты (VI). Остаток V растворяли в 200 мл эфира и пропускали сухой хлористый водород. Выпавший осадок гидрохлорида VI отфильтровывали, несколько раз промывали ацетоном, сушили и перекристаллизовывали из этилового спирта, выход 3,70 г, 90%.

Заявляемое соединение представляет собой белое кристаллическое вещество с температурой плавления 278-280°C (с разложением), медленно растворимое в этаноле, воде, растворимое в ДМСО, не растворимое в ацетоне, гексане, диэтиловом эфире. В спектре ЯМР 1H (Mercury - 300 МГц) в ДМСО, внутренний стандарт - TMS) соединения (I) имеются: три мультиплета шести протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 1,06-1,63 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 1,79-2,01 м.д., мультиплет четырех протонов метиленовых групп циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла при 2,01-2,12 м.д., синглет шести протонов двух метальных групп ароматического кольца при 2,17 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 2,54-2,62 м.д., мультиплет двух протонов метиленовой группы пирролидинового цикла при 3,25-3,40 м.д., мультиплет CH-группы циклогексильного радикала при гетероатоме азота пирролидинового цикла в области 3,55-3,69 м.д., триплет одного протона CH-группы пирролидинового цикла при 4,690-4,780 м.д., мультиплет трех протонов ароматического кольца в области 7,07-7,16 м.д., синглет протона -NH- группы при 9,34 м.д., синглет протона хлороводородной кислоты при 10,65 м.д.

Исследование биологической активности

Исследование активности при поверхностной анестезии проводили по методу Ренье [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМН, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Ненаркотизированных кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Определяли порог чувствительности роговицы глаза кролика к тактильному воздействию. С этой целью применяли тонкую металлическую проволоку в виде петли, не травмирующую роговицу. Соединение и эталоны сравнения (бупивакаин и ропивакаин) вводили в конъюнктивальный мешок глаза кролика в виде 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида). Определяли время начала анестезии. Первое определение поверхностной анестезии проводили на 8 минуте опыта и повторяли на 10, 12, 15, 20 и т.д. до 60 минуты, всего 13 измерений. Активность веществ оценивали по 2 показателям: индексу Ренье (показатель глубины анестезии) и продолжительности анестезии. Каждое вещество исследовали на 6 кроликах (12 глаз). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.

Активность веществ при проводниковой анестезии определяли в опытах при нанесении 0,5% растворов (в 0,9% растворе натрия хлорида) соединения и эталонов сравнения на седалищные нервы крыс [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. чл.-кор. РАМП, профессора Р.У. Хабриева. - 2 изд., перераб. и доп. - М., 2005. - 832 с.]. Электрическое раздражение нервов производили с помощью электростимулятора ЭСЛ-2 выше места блокады. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Затем нерв обертывали ватной муфтой и наносили 0,2 мл раствора исследуемого вещества или эталона. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.

Изучение активности веществ при инфильтрационной анестезии оценивали в опытах на крысах по методу Bulbring и Waida (Bulbring E., Wajda J. Biological comparison of local anaesthetica. J. Pharmacol. and Exp. Therap., 1945, vol.85, N1, p.7-84). Белым крысам внутрикожно (0,05 мл) и подкожно (0,45 мл) вводили 0,5% растворы (в 0,9% растворе натрия хлорида) исследуемых веществ. Обезболивающее действие их исследовали при дозированном электрическом раздражении кожи животного. Определяли порог раздражения, то есть минимальное напряжение электрического тока, вызывающее сокращение мышц. Определяли продолжительность анестезии в минутах и глубину анестезии по увеличению порога раздражения, выражая ее в процентах к исходной величине порога (превышение исходного порога раздражения более чем в 2 раза считали за 100% глубину анестезии). Каждое вещество оценивали на 4 крысах (8 опытов). Результаты экспериментов обрабатывали статистически с использованием критерия Стьюдента при p≤0,05.

Острую токсичность при подкожном введении (п/к) определяли на белых нелинейных мышах обоего пола массой 19-25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили в виде 0,5% растворов (на основе 0,9% раствора хлорида натрия) в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при P≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., т.41, №4, с.497-502, 1978].

Результаты исследования поверхностноанестезирующей активности и острой токсичности соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 1.

Таблица 1
Поверхностноанестезирующая активность и острая токсичность соединения I, бупивакаина и ропивакаина.
Соединение Поверхностная анестезия ЛД50 п/к, мг/кг
Индекс Ренье Продолжительность анестезии, мин
Бупивакаин 939,2±48,7 51,0±2,9 70,8 (50,0-92,5)
Ропивакаин 596,8±53,9 32,0±3,2 112,0 (64,8-185,9)
I 1215,1±25,8 80,6±4,3 112,0 (64,8-185,9)
P1* в сравнении с бупивакаином P1≤0,05 P1≤0,05
P2* в сравнении с ропивакаином P1≤0,05 P1≤0,05
* - для 12 опытов

Результаты исследования активности при инфильтрационной и проводниковой анестезии соединения I, бупивакаина и ропивакаина представлены в таблице 2.

Таблица 2
Инфильтрационная и проводниковая анестезирующая активность соединения I, бупивакаина и ропивакаина.
Соединение Инфильтрационная анестезия Проводниковая анестезия
Глубина анестезии, % Продолжительность анестезии, мин Глубина анестезии, % Продолжительность анестезии, мин
Бупивакаин 100 120,0±5,4 100 117,5±3,6
Ропивакаин 100 75,0±7,1 100 107,5±5,4
I 100 116,3±4,3 100 168,8±6,3
P1* в сравнении с бупивакаином P1≥0,05 P1≤0,05
P2* в сравнении с ропивакаином P2≤0,05 P1≤0,05

Как видно из таблицы 1, заявляемое соединение формулы (I) в 1,3 раза превосходит бупивакаин и в 2,0 раза ропивакаин по глубине поверхностноанестезирующего действия. Вещество формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с бупивакаином и в 2,5 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную поверхностноанестезирующую активность. Кроме того, соединение формулы (I) проявляет токсичность, равную токсичности ропивакаина и является менее токсичным, чем бупивакаин в 1,6 раза.

Как видно из таблицы 2, заявляемое соединение формулы (I) в 1,6 раза в сравнении с ропивакаином проявляет более длительную инфильтрационноанестезирующую активность, не уступая по этому же показателю бупивакаину. Вещество формулы (I) в 1,4 раза превосходит бупивакаин и в 1,6 раза ропивакаин по продолжительности проводниковоанестезирующего эффекта.

Таким образом, 2,6-диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид проявляет более выраженное и более длительное поверхностноанестезирующее действие при равной или меньшей токсичности, чем бупивакаин и ропивакаин. Вещество формулы (I) значительно превосходит по продолжительности активность ропивакаина и бупивакаина при проводниковой анестезии, превосходя, кроме того, длительность эффекта ропивакаина при инфильтрационной анестезии. Следовательно, заявляемое соединение (I) может найти применение в медицине в качестве местноанестезирующего лекарственного средства для поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.

2,6-Диметиланилид N-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид,

проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным пирролидина формулы: где каждый из R1, R2, R3, R4, R5 и R6 независимо означает Н, C1-10алкил; R7 означает C1-10алкил, 5-6-членный моноциклический ароматический гетероарил, имеющий один или два гетероатома, выбранных из N, S, необязательно замещенный С1-10алкилом; R8 означает Н, С1-10алкил; или R7 и R8 совместно с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5-8-членное моноциклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо, необязательно включающее второй гетероатом, выбранный из N, S, О, необязательно замещенное галогеном, CN, -OR', С1-10алкилом, гидроксиС1-10алкилом, C1-10алкоксиС1-10алкилом, -S(O)2R', -C(O)OR', или образуют 8-12-членное бициклическое насыщенное или ненасыщенное кольцо; R' означает Н, С1-10алкил; m и n независимо равны 0, 1, 2 или 3; X означает NRa, Ra означает Н.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям: где R1 означает Н, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С 6алкокси, галогенС1-С6алкил, галогенС 1-С6алкокси, фенил; R2a и R2b , одинаковые или отличные и означают Н, галоген, C1 -С6алкил, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкил, галогенС1-С6 алкокси; R3 означает С1-С6алкил; А означает простую связь, виниленовую группу; В означает простую связь; Аr означает фенил, который необязательно замещен группой(ами), выбранной(ыми) из группы, состоящей из галогена, CN, С1 -С6алкила, С1-С6алкокси, галогенС 1-С6алкила, галогенС1-С6 алкокси; Z означает -СООН, тетразолил; m равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6; n равно 0 или 1.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или (II) включая его энантиомер или диастереомер, где значения R1, R2, R3, R 100, R200, R300, A, A1 , BG, Q и Q1 приведены в пункте 1 формулы.

Изобретение относится к новому соединению 4-метиланилид-N-н-пропилпирролидин-2-карбоновой кислоты борату формулы: обладающего антигельминтной активностью. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или к его фармацевтически приемлемым солям, где n является 0 или 1; R1 обозначает Н или F; R2 обозначает С1-4алкил; R7 обозначает Н или С1-4алкил; и Z обозначает гидроксиС 1-6алкил или C1-6балкоксикарбонил, или 5- или 6-членное гетероароматическое кольцо, которое относится к ароматическим кольцам, имеющим указанное число атомов, из которых, по меньшей мере, один является N, О или S, а остальные являются атомами углерода, а также которое необязательно имеет метальную замещающую группу.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам ф-лы (I) или их солям, в которой R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода, атом галогена, трифторметил, C1-C6-алкил или С1-C6-алкокси: Y - это группы или в которых только подчеркнутый атом участвует в циклической системе; Х - это группы -О-, -S-, -CR7R8, -СН2-СН2-, -СН=СН-СН2-, -СН2-СН=СН-, -СН2СН2СН2-, -СН=СН-, -NR9-(C= O)-, -О-СН2-, -(С= O)- или -(S=O)-, где R7, R8 и R9 независимо представляют собой атом водорода или С1-С6-алкил; z = 1, 2 или 3; m = 1 или 2, n = 1, когда m = 1, и n = 0, когда m = 2; R4 и R5 каждый представляет собой атом водорода или, когда m = 2, могут оба вместе составлять связь; R6 является гидроксилом или C1-C8-алкоксигруппой, или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что не включены соединения 10-(3-(3-карбометокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин и 10-(3-(3-карбогексокси-1-пиперидил) пропил) фенотиазин.

Предложена фармацевтическая композиция в виде спрея для лечения поражений нелетальными раздражающими средствами (например, морфолида пеларгониевой кислоты), содержащая педифен, при соотношении ингредиентов, мас./об.%: педифен гидрохлорид 0,01-10,0; натрия хлорид 0,1-10,0; вода для инъекций до 100 мл.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии, интенсивной терапии и эндохирургии, и может быть использовано у пациентов, которым необходимо проведение эндоскопического транспапиллярного вмешательства.

Изобретение относится к фармацевтической вагинальной композиции для снижения или облегчения дизритмии матки. .
Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии и анестезиологии, и может быть использовано при необходимости обезболивания после лапароскопической или видеоассистированной аппендэктомии.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и реаниматологии, а также к оперативной гинекологии, и может быть использовано в качестве анестезиологического обеспечения при операции наложения швов на шейку матки.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии в офтальмохирургии, и может быть использовано при проведении витреоретинальных операций, в том числе заканчивающихся этапом введения силиконового масла.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, ортопедии, рефлексотерапии, лечебной физкультуре, реабилитологии, и может быть использовано в комплексном лечении миофасциального болевого синдрома при остеохондрозе позвоночника.
Изобретение относится к медицине, а именно к анестезиологии и торакальной хирургии, и может быть использовано в качестве анестезиологического пособия при оперативных вмешательствах по поводу резекции легких.
Наверх