Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ



Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ
Синтез производных циклогексана, используемых в потребительских товарах в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ

 


Владельцы патента RU 2517179:

ДЗЕ ПРОКТЕР ЭНД ГЭМБЛ КОМПАНИ (US)

Изобретение относится к способу получения N-замещенных ментанкарбоксамидов. Способ осуществляют путем реакции сочетания между первичными ментанкарбоксамидами и арилгалогенидами в присутствии медного катализатора. Также изобретение относится к неоизомерам, имеющим 1S,2S,5R-конфигурацию, ментановых производных, выбранных из ментиловых сложных эфиров, ментиловых простых эфиров, ментанкарбоксильных сложных эфиров или ментанкарбоксамидов, обладающим свойствами холодящего агента, к продукту, предназначенному для применения во рту, содержащему эффективное для создания холодящего ощущения во рту количество неоизомера, и к способу создания холодящего эффекта во рту. Технический результат - усовершенствованный способ получения ментанкарбоксамидных производных с высокими выходами, неоизомеры ментановых производных, обладающие свойствами холодящего агента. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к получению производных на основе циклогексана, пригодных для использования в качестве оказывающих сенсорное воздействие веществ для потребительских продуктов, таких как композиции для ухода за полостью рта и для ухода за кожей. В одном аспекте разработаны пути синтеза для получения различных изомеров холодящих агентов на основе циклогексана, таких как ментиловые сложные эфиры, ментиловые простые эфиры и производные ментанкарбоксамида, в частности замещенные по азоту амида.

Известный уровень техники

Холодящие агенты или соединения, проявляющие физиологический холодящий эффект, в частности на поверхностях полости рта и других слизистых оболочках и коже, являются обычными ингредиентами в широком спектре потребительских продуктов, включая пищевые композиции и композиции для личной гигиены и для ухода за здоровьем, и в композициях вкусовых веществ или ароматизаторов для использования в таких продуктах. Примеры пищевых композиций включают кондитерские изделия, конфеты, шоколад, жевательную резинку, напитки и лекарственные средства для полости рта. Гигиенические композиции, предназначенные для применения на коже, волосах и поверхностях слизистой, включают лосьоны или кремы, средства для очистки кожи, шампуни и кондиционеры, влажные салфетки и полотенца и косметические продукты, такие как губная помада и тональные кремы. Особым классом композиций для личной гигиены и для ухода за здоровьем, к которым относится настоящее изобретение, являются продукты для ухода за полостью рта и горла, включая продукты в форме порошка, пасты или жидкости, которые при использовании удерживаются на протяжении времени, достаточного для контакта с поверхностью и внутренней слизистой оболочкой полости рта, или носа, или глотки. Такие продукты включают, например, жидкости для полоскания рта, леденцы для зубов и горла, средства для полоскания горла, жевательную резинку, средство для чистки зубов или зубные пасты, зубочистки, таблетки и порошки для зубов и растворы для местного применения при лечении зубов, а также сиропы от кашля, жевательные антациды и препараты для улучшения пищеварения.

Приятное холодящее ощущение, создаваемое холодящими агентами, увеличивает привлекательность и приемлемость продуктов. В частности, композиции продуктов для ухода за полостью рта, такие как средства для чистки зубов и жидкости для полоскания рта, составляются с использованием холодящих агентов, потому что они обеспечивают эффекты освежения дыхания и ощущения чистоты, прохлады и свежести во рту.

Было описано большое число обладающих холодящими свойствами соединений природного или синтетического происхождения. Наиболее хорошо известным соединением является ментол, в частности l-ментол, который встречается в природе в масле перечной мяты, особенно, Mentha arvensis L. и Mentha viridis L. Из изомеров ментола l-ментол наиболее широко распространен в природе и, типично, называется ментолом, обладающим свойствами холодящего агента. L-ментол имеет характерный мятный запах, чистый свежий вкус и создает холодящее ощущение при нанесении на кожу и поверхности слизистой. Другие изомеры ментола (неоментол, изоментол и неоизоментол) имеют в чем-то похожие, но не идентичные запах и вкус, т.е. имеют неприятные ноты, описанные как землистые, камфорные, затхлые. Наибольшая разница между изомерами заключается в их силе холодящего действия. L-ментол обеспечивает наиболее сильный холодящий эффект, т.е. имеет самый низкий порог холодящего действия, равный примерно 800 ppb (частей на миллиард), т.е. концентрацию, при которой холодящий эффект можно четко распознать. При таком уровне содержания холодящий эффект для других изомеров не наблюдается. Например, сообщается, что d-неоментол имеет порог холодящего действия, равный примерно 25000 ppb, и l-неоментол - примерно 3000 ppb. [R.Emberger and R.Hopp, "Synthesis and Sensory Characterization of Menthol Enantiomers and Their Derivatives for the Use in Nature Identical Peppermint Oils", Specialty Chenicals (1987), 7(3), 193-201]. Это исследования продемонстрировали выдающиеся сенсорные свойства l-ментола по показателям холодящего действия и свежести и влияние стереохимии на активность этих молекул.

Многие синтетические холодящие агенты являются производными или структурно родственны с ментолом, т.е. содержат циклогексановый фрагмент и дериватизованы функциональными группами, включая карбоксамидные, кеталевые, сложноэфирные, простые эфирные и спиртовые. Примеры включают п-ментанкарбоксамидные соединения, такие как N-этил-п-ментан-3-карбоксамид, известный коммерчески как "WS-3" и другие продукты серии, такие как WS-5 (N-этоксикарбонил метил-п-ментан-3-карбоксамид), WS-12 N-(4-метоксифенил)-п-ментан-3-карбоксамид] и WS-14 (N-трет-бутил-п-ментан-3-карбоксамид). Примеры ментанкарбоксильных сложных эфиров включают WS-4 и WS-30. Примером синтетического карбоксамидного холодящего агента, структурно не родственного с ментолом, является N,2,3-триметил-2-изопропилбутанамид, известный как "WS-23". Дополнительные примеры синтетических холодящих агентов включают спиртовые производные, такие как 3-(1-ментокси)пропан-1,2-диол, известный как ТК-10, изопулегол (под торговой маркой Coolact Р) и п-ментан-3,8-диол (под торговой маркой Coolact 38D), все производства фирмы Takasago; ментонглицеринацеталь, известный как MGA; ментиловые сложные эфиры, такие как ментилацетат, ментилацетоацетат, ментиллактат, известный как Frescolat®, поставляемые фирмой Haarmann and Reimer, и мономентилсукцинат, под торговой маркой Physcool фирмы V.Mane. ТК-10 описан в патенте США №4459425 на имя Amano et al. Другие спиртовые и простые эфирные производные ментола описаны, например, в GB 1315626 и в патентах США №4029759; 5608119; и 6956139. WS-3 и другие карбоксамидные холодящие агенты описаны, например, в патентах США №4136163; 4150052; 4153679; 4157384; 4178459 и 4230688. Дополнительные N-замещенные п-ментанкарбоксамиды включают производные аминокислот, такие как раскрытые в WO 2006/103401 и в патентах США №4136163; 4178459 и 7189760, такие как этиловый сложный эфир N-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)глицина и этиловый сложный эфир N-((5-метил-2-(1-метилэтил)циклогексил)карбонил)аланина. Ментиловые сложные эфиры включают производные аминокислот, таких как глицин и аланин, раскрытые, например, в ЕР 310299 и в патентах США №3111127; 3917613; 3991178; 55703123; 5725865; 5843466; 6365215; 6451844; и 6884903. Производные кеталей описаны, например, в патентах США №5266592; 5977166 и 5451404. Дополнительные агенты, структурно не родственные с ментолом, но описанные как обладающие сходным физиологическим холодящим действием, включают альфа-кетоенаминовые производные, описанные в патенте США №6592884, включая 3-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (3-МРС), 5-метил-2-(1-пирролидинил)-2-циклопентен-1-он (5-МРС) и 2,5-диметил-4-(1-пирролидинил)-3(2Н)-фуранон (DMPF); ицилин (также известный как AG-3-5, химическое название 1-[2-гидроксифенил]-4-[2-нитрофенил]-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-он), описанный в Wei et al., J. Pharm. Pharmacol. (1983), 35:110-112. Обзоры, посвященные холодящей активности ментола и синтетических холодящих агентов, включают H.R. Watson et al. J. Soc. Cosmet. Chem. (1978), 29, 185-200 и R.Eccles, J. Pharm. Pharmacol., (1994), 46, 618-630.

Многие из указанных выше соединений, включая ментол, имеют относительно низкую активность, а длительность холодящего эффекта типично является небольшой. Таким образом, при составлении рецептур продуктов необходимо включать довольно высокие уровни содержания таких соединений, что увеличивает их стоимость. Кроме того, многие из таких соединений являются относительно дорогими ингредиентами, поскольку требуют высоких затрат на производство в промышленных масштабах. Поэтому существует высокая потребность в соединениях с высокой холодящей активностью и длительным сенсорным эффектом, которые требовали бы введения лишь небольших количеств в различные потребительские продукты для обеспечения сильного воздействия и длительного эффекта. Такие сильно и длительно действующие холодящие соединения были недавно описаны, например, в WO 2005/049553 A1 на имя Givaudan, включая п-ментанкарбоксамиды, замещенные в N-положении арильным фрагментом, несущим определенные заместители. Примеры включают N-(4-цианометилфенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-сульфамоилфенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-цианофенил)-п-ментанкарбоксамид; N-(4-ацетилфенил)-п-ментанкарбоксамид, N-(4-гидроксиметилфенил)-п-ментанкарбоксамид и N-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-п-ментанкарбоксамид. В частности, изомер, имеющий такую же конфигурацию, как и l-ментол, т.е. N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид, промышленно выпускается фирмой Givaudan под торговой маркой Evercool 180 (также называется G-180) и поставляется в виде раствора в ароматизированном масле, таком как масло кудрявой мяты или перечной мяты [Chemical & Engineering News (2007), 85(39), p.95-98]. Было продемонстрировано, что этот материал обеспечивает интенсивный и длительно действующий холодящий эффект и является пригодным для включения в продукты для личной гигиены, такие как средства для чистки зубов и растворы для полоскания рта, как описано в переданной в общественное пользование заявке США №61/003863, поданной 20 ноября 2007 г.

Подобно другим коммерчески доступным синтетическим холодящим агентам, новый холодящий агент Givaudan Evercool (G-180) является относительно дорогостоящим ингредиентом. Считается, что это связано с высокой стоимостью производства, очистки и солюбилизации материала. Предложенный Givaudan путь синтеза материала Evercool, описанный в WO 2005/049553 A1, предусматривает проведение реакции хлорангидрида ментановой кислоты (menthane acid) с аминобензилцианидом, последний из которорых считается относительно дорогостоящим сырьевым материалом. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает альтернативный путь синтеза для получения ментанкарбоксамидных производных с использованием значительно менее дорогих сырьевых материалов, при достижении в то же время хорошего выхода. Дополнительно, предлагаются способы очистки и солюбилизации холодящих соединений, которые облегчают введение холодящих агентов в широкий спектр потребительских продуктов.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение предлагает пути синтеза для получения различных изомеров холодящих агентов на основе циклогексана, таких как ментиловые сложные эфиры и производные ментанкарбоксамида, в частности замещенные по азоту амида, например, ароматическим кольцом или арильным фрагментом. Такие структуры обладают сильным холодящим действием и создают длительно действующий сенсорный эффект, что делает их пригодными для использования в широком спектре потребительских продуктов. Один из путей синтеза предусматривает катализируемую медью реакцию сочетания первичного ментанкарбоксамида с арилгалогенидом, причем такая реакция наиболее эффективно протекает в присутствии фосфата калия и воды. Используя этот путь синтеза, можно получить конкретные изомеры, включая ментанкарбоксамидный изомер, имеющий такую же конфигурацию, как и l-ментол, и новые изомеры, такие как неоизомер, имеющий обратную стереохимию в положении карбоксамида (C-1). Неоизомер неожиданно обладает сильным и длительно действующим холодящим эффектом. Также были получены неоизомеры других производных, включая ментиловые сложные эфиры, ментиловые простые эфиры, ментанкарбоксильные сложные эфиры (menthanecarboxy esters) и другие N-замещенные ментанкарбоксамиды, и была продемонстрирована их пригодность для использования в качестве холодящих агентов.

Детальное описание изобретения

Хотя описание заканчивается формулой изобретения, в которой конкретно описано и четко заявляется изобретение, считается, что настоящее изобретение можно лучше понять из следующего описания.

Все процентные части и соотношения, используемые тут и далее, приводятся в пересчете на вес композиции в целом, если не указано иное. Все процентные части, соотношения и уровни содержания ингредиентов, указываемые тут, приводятся в пересчете на фактическое количество ингредиента и не включают растворители, наполнители или другие материалы, с которыми ингредиент может быть объединен в коммерчески доступном продукте, если не указано иное.

Все описываемые тут измерения выполняются при 25°C, если не указано иное.

В данном описании "включающий" означает, что могут быть добавлены другие стадии и другие компоненты, не влияющие на конечный результат. Этот термин охватывает термины "состоящий из" и "состоящий по существу из".

В используемом тут значении слово "содержать" и его варианты должны рассматриваться как неограничивающие, так чтобы перечисление позиций перечня не означало исключения других подобных элементов, которые также могут быть пригодными для использования в материалах, композициях, устройствах и способах по настоящему изобретению.

В используемом тут значении слова "предпочтительный", "предпочтительно" и варианты относятся к вариантам исполнения изобретения, позволяющим получить определенные полезные эффекты в определенных обстоятельствах. Однако другие варианты исполнения также могут быть предпочтительными, в таких же или в других условиях. Кроме того, перечисление одного или нескольких предпочтительных вариантов исполнения не подразумевает, что другие варианты исполнения не являются пригодными для использования, и не предполагает исключения других вариантов исполнения из объема изобретения.

Под "композицией для ухода за полостью рта" подразумевается продукт, который в ходе обычного использования не проглатывается специально с целью системного введения конкретных терапевтических агентов, а удерживается в полости рта на протяжении времени, достаточного для вхождения в контакт с по существу всеми поверхностями зубов и/или тканей полости рта для проявления активности в полости рта. Композиция для ухода за полостью рта может находиться в различных формах, включая зубную пасту, средство для чистки зубов, гель для зубов, поддесневой гель, жидкость для полоскания рта, мусс, пенку, спрей для полости рта, леденцы, жевательные таблетки, жевательную резинку или продукт для ухода за зубными протезами. Композиция для ухода за полостью рта также может быть нанесена на полоски или пленки, предназначенные для непосредственного нанесения на или прикрепления к поверхностям полости рта.

Термин "средство для чистки зубов" в используемом тут значении, включает композиции пасты геля или жидкости, если не указано иное. Композиция средства для чистки зубов может представлять собой однофазную композицию или может быть комбинацией двух или больше отдельных композиций средств для чистки зубов. Композиция средства для чистки зубов может находиться в любой желательной форме, такой как с внутренними полосками, с поверхностными полосками, многослойной, с гелем, окружающим пасту, или представлять собой любую их комбинацию. Каждая композиция средства для чистки зубов в средстве для чистки зубов, содержащем две или больше отдельных композиций средств для чистки зубов, может размещаться в физически обособленном отделении дозирующего приспособления и дозироваться паралельно.

Термин "дозирующее приспособление" в используемом тут значении означает любой насос, тубу или контейнер, пригодные для дозирования композиций, таких как средства для чистки зубов.

Термин "зубы" в используемом тут значении относится к природным зубам, а также к искусственным зубам или зубным протезам.

Термин "перорально приемлемые носитель или эксципиенты" включает безопасные и эффективные материалы и обычные добавки, такие как используемые в композициях для ухода за полостью рта, включая, без ограничений, источник фторид-ионов, антикалькулезные агенты или агенты для борьбы с зубным камнем, буферы, абразивные материалы, такие как диоксид кремния, бикарбонатные соли щелочных металлов, материалы загустителей, увлажнители, воду, поверхностно-активные вещества, диоксид титана, вкусовые вещества, подсластители, ксилит, красящие агенты и их смеси.

Активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут быть классифицированы или описаны тут по их косметическому и/или терапевтическому полезному эффекту, или по их предполагаемому механизму действия, или функции. Однако подразумевается, что активные и другие ингредиенты, пригодные для использования по настоящему изобретению, могут в некоторых случаях обеспечивать более одного косметического и/или терапевтического полезного эффекта или функции или действовать по нескольким механизмам. Таким образом, приведенная тут классификация дается для удобства и не должна ограничивать ингредиент конкретно указанной функцией (функциями) или перечисленными активностями.

В данном описании термины "зубной камень" и "зубные отложения" используются взаимозаменяемо и относятся к минерализованным биопленкам зубного налета.

В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает путь синтеза для получения различных изомеров карбоксамидных холодящих агентов на основе циклогексана, таких как замещенные в N-положении карбоксамида. Предпочтительные заместители включают арильный фрагмент, такой как фенильное кольцо, которое также может нести определенные заместители. Один из путей включает катализируемую медью реакцию сочетания первичного карбоксамида с арилгалогенидом, как показано ниже. В дополнение к медному катализатору, ключевым ведущим фактором такой реакции сочетания является присутствие фосфата калия. Добавление воды в реакционную среду обеспечивает стабильные результаты. Медный катализатор может быть предусмотрен, например, в виде галогенида меди, такого как йодид меди (I). Эта реакция представляет собой модификацию родственной процедуры, описанной в Journal of the American Chemical Society (2002), 124(25), 7421-7428.

В приведенных выше структурах, R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и могут каждый обозначать водород, или один из R1, R2 и R3 может быть группой, выбранной из галогена, ОН, гидрокси-С1-С4-алкила, С1-С4-алкокси, NО2, CN, циано-С1-С4-алкила, ацетила, SO2NH2, СНО, СO2Н и С1-С4 алкилкарбоксилата; два из R1, R2 и R3 могут обозначать Н или С1-С4 алкил. Предпочтительно, R1 представляет собой группу, выбранную из CN, цианометила, ацетила, SO2NH2, гидроксиметила и ОСН3, в положении 4, и R2 и R3 оба обозначают H.

Конкретнее, такая химия может быть применена для получения холодящего агента G-180, химически представляющего собой N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изoпpoпил-5-мeтилциклoгeкcaнкapбoкcaмид, следующим образом:

В данном пути реакции хлорангидрид ментановой кислоты (обозначенный WS-1-Cl) вводится в реакцию с NH3/H2O для получения ментанкарбоксамида, который затем вводится в реакцию с цианометилфенилйодидом для получения желательного продукта G-180. Было обнаружено, что реакция сочетания лучше всего протекает в присутствии фосфата калия. Добавление воды в реакционную среду обеспечивает стабильные результаты. Реакция является стереоспецифической, сохраняя (1R,2S,5R)-конфигурацию указанного выше исходного ментанкарбоксамида.

Помимо использования хлорангидрида ментановой кислоты, как описано выше, предпочтительным способом получения первичного материала ментанкарбоксамида является гидролиз соответствующего нитрила, как показано ниже. Ментаннитрил может быть получен из родственного спирта, например ментола. Было обнаружено, что реакция ментантозилата с цианидом натрия дает нитрил, имеющий обратную стереохимию в положении 1 по отношению к исходному спирту, используемому для получения ментантозилата. Например, из l-ментола (имеющего 1R,2S,5R-конфигурацию) получают (1S,2S,5R)-ментаннитрил, т.е. соединение, отличающееся стереохимией в положении C-1 [Tetrahedron: Asymmetry (1996), 7(7), 1967072]. Эта стереохимия сохраняется при гидролизе (1S,2S,5R)-ментаннитрила с образованием ментанкарбоксамида и при последующей реакции сочетания ментанкарбоксамида с арилйодидом с образованием готового продукта. Путь по настоящему изобретению, таким образом, может быть использован для получения различных изомеров, включая приведенный ниже пример, обозначенный тут как неоизомер, который получают из l-ментола, легкодоступного и относительно недорогого сырьевого материала. Неожиданно было обнаружено, что неоизомер, т.е. N-[4-(цианометил)фенил]-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид, обладает прекрасными холодящими свойствами.

Арилйодид, используемый в приведенных выше примерах, может быть получен с использованием следующих путей синтеза, как описано в WO 2004/013094 и в Journal of Medicinal Chemistry (2005), 48(5), 1336-1343.

Химия по настоящему изобретению также может быть модифицирована для получения других N-замещенных производных ментанкарбоксамида, включая неароматические и алифатические производные. Например, производное WS-3 (N-этил-п-ментан-3-карбоксамид) может быть получено путем проведения реакции ментанкарбоксамида с этилйодидом в присутствии трет-бутоксида калия в качестве основания в диэтиловом простом эфире, содержащем дициклогексил-1S-краун-6.

Ключевым преимуществом реакционной схемы по настоящему изобретению является ее стереоспецифичность, что позволяет получать конкретные изомеры или смеси изомеров. Например, материалы G-180 и неоизомера могут быть получены раздельно, и два изомера смешаны в соотношении в диапазоне значений от 1:99 до 99:1. Альтернативно, получение любой желательной смеси изомеров может быть проведено с использованием разных материалов исходных изомеров в соответствующем соотношении. В частности, смешивание двух изомеров является предпочтительным для модулирования отрицательных сенсорных эффектов использования одного лишь G-180. При проведении сенсорной оценки члены экспертной группы описывают сенсорный эффект G-180 как включающий ощущение "жжения", особенно при использовании в достаточно высоких количествах. Смешение изомеров приводит к улучшению общего ощущения.

Открытие неоизомеров N-арилзамещенных ментанкарбоксамидов, таких как неоизомер Heo-G-180 и его неожиданные свойства холодящего агента и преимущества привели к разработке дополнительных схем синтеза для получения неоизомеров других N-замещенных ментанкарбоксамидных соединений общей формулы

где R выбирают из линейного или разветвленного С1-С8 алкила, замещенного С1-С8 алкила, замещенного или незамещенного арила или гетероарила. Заместители на алкильной цепи, арильном кольце или гетероарильном кольце включают те же заместители, что и для производных с фенильным кольцом, описанных выше, т.е. галоген, ОН, гидрокси-С1-С4-алкил, алкокси, амино, аминоалкил, NO2, CN, циано-С1-С4-алкил, ацетил, SO2NH2, СНО, СO2Н и С1-С4 алкилкарбоксилат.

(1S,2S,5R)-Ментаннитрил (нео-ментилцианид), используемый для получения первичного ментанкарбоксамида по описанной выше схеме, также может быть превращен в нео-WS-1 путем альтернативного гидролиза с использованием, например, бромистоводородной кислоты. Heo-WS-1 может быть использован в качестве прекурсора неоизомерных аналогов других известных холодящих агентов. В качестве примера, ниже приведено получение нео-ментанкарбоксамидов, таких как нео-WS-3 и нео-WS-5, и нео-ментанкарбоксильных сложных эфиров, таких как нео-WS-4 и нео-WS-30.

Другой набор условий гидролиза (например, КОН в трет-бутаноле) может быть использован для превращения (1S,2S,5R)-ментаннитрила (нео-ментилцианида) в WS-1 с абсолютной стереохимией (1R,2S,5R). В данном случае осуществляется как гидролиз нитрильной функциональности, так и изомеризация C-1 стереоцентра. Это обеспечивает альтернативный способ получения WS-1, пригодного промежуточного соединения для получения многих холодящих агентов. Например, WS-1 может быть превращен в известные холодящие агенты, такие как WS-3 и WS-5. Это может быть осуществлено путем непосредственного использования WS-1 или через хлорангидрид кислоты (WS-1-Cl) или другие активированные производные, как показано ниже. Соответствующий амид может быть получен и использован, как описано выше, в качестве прекурсора N-замещенных производных ментанкарбоксамида.

Используется, как описано выше

Кроме того, l-ментол (имеющий 1R,2S,5R-конфигурацию) может быть использован в качестве прекурсора нео-ментола (имеющего конфигурацию 1S,2S,5R). Нео-ментол может быть затем превращен в ряд других нео-ментильных аналогов, включая такие, как сложные эфиры и простые эфиры, которые могут использоваться в качестве холодящих агентов, как показано в приведенных ниже примерах. Нео-ментол может быть введен в реакцию с дериватизирующим агентом, таким как карбоновая кислота, ангидрид карбоновой кислоты, ангидрид дикарбоновой кислоты или хлорангидрид карбоновой кислоты, для получения нео-ментиловых сложных эфиров.

В другом примере нео-мономентилсукцинат получают с использованием янтарного ангидрида во избежание образования сложного диэфира янтарной кислоты.

Одним из примеров производного нео-ментилового простого эфира, которое может быть получено из нео-ментола, является 3-(нео-ментокси)-1,2-пропандиол (нео-ТК-10), с использованием схем, аналогичных описанным для получения l-варианта холодящего агента ТК-10 в патентах США №4459425; 5608119; 6407293 и 6515188, все переданные Takasago. Например, следующая схема используется для получения нео-ТК-10.

В приведенных выше схемах синтеза используются следующие химические сокращения:

ДМФ=диметилформамид DMAP=N,N-диметиламинопиридин
DMSO=диметилсульфоксид НОАс=уксусная кислота
NaOAc=ацетат натрия NBS=N-бромсукцинимид
TsCl=тозилхлорид TsOH=п-толуолсульфоновая кислота

Холодящие свойства материалов, полученных в соответствии со способами по настоящему изобретению, оценивают путем проведения сенсорных исследований. Например, было обнаружено, что материалы ментанкарбоксамидов G-180 и нео-G180 обеспечивают холодящее ощущение, аналогичное создаваемому ментолом, но более длительное при значительно более низких концентрациях. Ментол обычно обеспечивает начальное сильное холодящее действие, но его эффект является в определенной степени преходящим, и холодящее ощущение резко ослабляется через несколько минут после использования. В отличие от него, как G-180, так и неоизомерный материал создают ощущение, которое длится более примерно 15 минут. Холодящая способность неоизомера является особенно неожиданной, поскольку стереохимия является важным фактором, влияющим на активность и силу действия холодящего агента для ментола и производных ментола, как описывалось в проведенных ранее исследованиях [См., например, R.Emberger and R.Hopp (1987), Specialty Chemicals, 7(3), 193-201; R.Eccles (1990), Chemical Senses, 2, 275-291; S.Rovner (2007), Chemical & Engineering News, 85(39), 95-98]. Согласно сообщению, опубликованному C&EN, ученые фирмы Givaudan обнаружили, что холодящая активность изомеров, у которых конфигурация не совпадает с l-ментолом, в частности, в положении C-1, была значительно меньшей и в некоторых случаях они не проявляли никакой активности. Влияние на активность этих изомеров является значительно более сильным, чем наблюдается для ментола.

Как продемонстрировали сенсорные исследования, неоизомер обеспечивал неожиданные силу холодящего действия и длительность ощущения. Важно, что ощущение, создаваемое неоизомером, содержит значительно меньшее ощущение "жжения", чем было определено для холодящего агента G-180.

Исследования сенсорной оценки активности холодящего агента могут быть проведены с использованием методологии, построенной на основе способов, описанных в M.C.Meilgaard et al., Sensory Evaluation Techniques, 4th Ed. (2007). Панель обученных сенсорных экспертов оценивает холодящее ощущение, испытываемое после использования продукта с холодящим агентом, например, путем чистки щеткой средством для чистки зубов или полоскания водным средством для полоскания. В одном протоколе члены экспертной группы чистят щеткой зубы, используя 1,5 грамма тестируемого средства для чистки зубов (содержащего холодящий агент) или контроля (без холодящего агента) и затем сплевывают. После сплевывания остатков члены экспертной группы оценивают интенсивность холодящего действия, выставляя численную оценку в интервале значений от 0 (отсутствие холодящего действия) до 60 (интенсивный холодящий эффект). В протоколе полоскания члены экспертной группы полощут рот 15 мл водного средства для полоскания и сплевывают. После оплевывания средства для полоскания члены экспертной группы оценивают интенсивность холодящего действия по такой же шкале от 0 до 60. Оценки проводят в разные моменты времени, например, через 5, 15, 30, 45, 60 минут и т.д. При каждой оценке членам экспертной группы дается указание сделать вдох через сжатые губы и оценить общее холодящее ощущение. В данном тесте балльная оценка, равная 7,5, указывает на существенное или четко заметное холодящее действие.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения неоизомерный холодящий агент, сам или в смеси с соответствующим l-изомером и, необязательно, дополнительными холодящими агентами, включен в композиции для ухода за полостью рта, типично, в составе системы ароматизатора. Например, смесь G-180 и нео-G-180 включена в систему ароматизатора. Система ароматизатора и другие компоненты или ингредиенты композиций для ухода за полостью рта описаны в следующих параграфах, а также в неограничивающих примерах. Такие ингредиенты включают активные агенты и другие перорально приемлемые материалы носителя, пригодные для местного применения в полости рта. "Совместимый" означает, что компоненты композиции могут быть смешаны без взаимодействия, которое бы существенно снижало стабильность и/или эффективность композиции. Пригодные материалы активных агентов, носителя или эксципиентов хорошо известны специалистам. Их выбор будет зависеть от желательной активности, формы продукта и вторичных соображений, таких как вкус, стоимость и стабильность при хранении и т.д.

Пригодные материалы носителя или компоненты зубной пасты, геля для зубов и т.п. включают абразивные материалы, вспенивающие агенты, связующие, увлажнители, вкусовые вещества и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433 на имя Benedict. Материалы носителя для бифазных композиций средства для чистки зубов раскрыты в патентах США №5213790; 5145666 и 5281410, все на имя Lukacovic et al., и в патентах США №4849213 и 4528180 на имя Schaeffer. Материалы носителя раствора для полоскания рта, зубного эликсира или спрея для рта, типично, включают воду, вкусовые вещества и подсластители и т.д., как раскрыто, например, в патенте США №3988433 на имя Benedict. Материалы носителя леденцов типично включают карамельную основу; материалы носителя жевательной резинки включают гуммиоснову, вкусовые вещества и подсластители, как, например, в патенте США №4083955 на имя Grabenstetter et al. Материалы носителя саше, типично, включают пакетик саше, вкусовые вещества и подсластители. Для поддесневых гелей, используемых для доставки активных веществ в зубодесневые карманы или вокруг зубодесневых карманов, "носитель поддесневого геля" выбирают, как раскрыто, например, в патентах США №5198220 и 5242910, оба на имя Damani.

В одном варианте исполнения композиции по настоящему изобретению имеют форму средства для чистки зубов, такого как зубные пасты, гели для зубов и зубные порошки. Компоненты таких зубных паст и гелей для зубов обычно включают один или несколько зубных абразивов (от примерно 6% до примерно 50%), поверхностно-активных веществ (от примерно 0,5% до примерно 10%), загустителей (от примерно 0,1% до примерно 5%), увлажнителей (от примерно 10% до примерно 55%), вкусовых агентов (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителей (от примерно 0,1% до примерно 3%), красящих агентов (от примерно 0,01% до примерно 0,5%) и воду (от примерно 2% до примерно 45%). Такая зубная паста или гель для зубов может также включать один или несколько противокариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезных агентов (от примерно 0,1% до примерно 13%). Зубные порошки, конечно, содержат по существу все нежидкие компоненты.

Другие варианты исполнения настоящего изобретения являются жидкими продуктами, включая жидкости или средства для полоскания рта, спреи для рта, зубные эликсиры и жидкости для орошения. Компоненты таких жидкостей для полоскания рта и спреев для рта, типично, включают один или несколько материалов из воды (от примерно 45% до примерно 95%), этанола (от примерно 0% до примерно 25%), увлажнителя (от примерно 0% до примерно 50%), поверхностно-активного вещества (от примерно 0,01% до примерно 7%), вкусового агента (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%) и красящего агента (от примерно 0,001% до примерно 0,5%). Такие жидкости для полоскания рта и спреи для рта могут также содержать один или несколько противокариозных агентов (от примерно 0,05% до примерно 0,3%, в пересчете на фторид-ион) и антикалькулезных агентов (от примерно 0,1% до примерно 3%). Компоненты зубных эликсиров обычно включают один или несколько материалов из воды (от примерно 90% до примерно 99%), консерванта (от примерно 0,01% до примерно 0,5%), загустителя (от 0% до примерно 5%), вкусового агента (от примерно 0,04% до примерно 2%), подсластителя (от примерно 0,1% до примерно 3%) и поверхностно-активного вещества (от 0% до примерно 5%).

Композиции по настоящему изобретению также могут иметь форму неабразивных гелей и поддесневых гелей, которые могут быть водными или неводными. В еще одном аспекте изобретение предусматривает стоматологическое приспособление, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление представляет собой приспособление для контакта с зубами и другими тканями полости рта, импрегнированное композицией по настоящему изобретению. Стоматологическое приспособление может представлять собой импрегнированные волокна, включая зубную нить или ленту, зубочистки, полоски, пленки и полимерные волокна.

Система ароматизатора

Неоизомерные ментановые холодящие агенты и, необязательно, другие холодящие агенты, включая ментол и синтетические холодящие агенты, описанные выше, такие как G-180, типично, будут входить в состав системы ароматизатора, предпочтительно эффективно маскирующей любой неприятный вкус и ощущения, вызываемые определенными компонентами композиции, такими как антимикробные активные вещества или пероксид. Имеющие приятный вкус композиции повышают склонность пользователя придерживаться предписанного или рекомендованного режима использования продуктов для ухода за полостью рта. Система ароматизатора по настоящему изобретению может также содержать традиционные вкусовые компоненты, в частности такие, для которых было обнаружено, что они являются относительно стабильными в присутствии обычных материалов носителя или эксципиентов продуктов для ухода за полостью рта. Комбинация выбранных вкусовых компонентов с холодящим агентом (агентами) создает сильное освежающее ощущение с гармоничными вкусовыми характеристиками.

Композиция для ухода за полостью рта будет содержать от примерно 0,001% до 1,5% мас. синтетического ментанового холодящего агента (агентов). Смеси неоизомера и l-изомера ментанового холодящего агента, например нео-G-180 и G-180, будут иметь соотношение компонентов в диапазоне значений от 1:99 до 99:1. В случае присутствия ментола, типично, уровень его содержания в готовой композиции находится в интервале значений от примерно 0,010% до примерно 1,0%.

В дополнение к вышеуказанному холодящему агенту (агентам), система ароматизатора может содержать дополнительные вкусовые ингредиенты, включая, без ограничений, масло перечной мяты, масло полевой мяты, масло кудрявой мяты, винтергреновое масло, масло цветов гвоздичного дерева, кассию, шалфей, масло петрушки, майоран, лимон, лайм, апельсин, цис-жасмон, 2,5-диметил-4-гидрокси-3(2Н)-фуранон, 5-этил-3-гидрокси-4-метил-2(5Н)-фуранон, ванилин, этилванилин, анисовый альдегид, 3,4-метилендиоксибензальдегид, 3,4-диметоксибензальдегид, 4-гидроксибензальдегид, 2-метоксибензальдегид, бензальдегид; коричный альдегид, гексилкоричный альдегид, альфа-метилкоричный альдегид, орто-метоксикоричный альдегид, альфа-амилкоричный альдегид, пропенилгваэтол, гелиотропин, 4-цис-гептеналь, диацетил, метил-п-трет-бутилфенилацетат, ментол, метилсалицилат, этилсалицилат, 1-ментилацетат, оксанон, альфа-ирисон, метилциннамат, этилциннамат, бутилциннамат, этилбутират, этилацетат, метилантранилат, изо-амилацетат, изо-амилбутират, аллилкапроат, эвгенол, эвкалиптол, тимол, коричный спирт, октанол, октаналь, деканол, деканаль, фенилэтиловый спирт, бензиловый спирт, альфа-терпинеол, линалоол, лимонен, цитраль, мальтол, этилмальтол, анетол, дигидроанетол, карвон, ментон, β-дамасценон, ионон, гамма-декалактон, гамма-ноналактон, гамма-ундекалактон и их смеси. В общем, пригодными вкусовыми ингредиентами являются вещества, содержащие структурные особенности и функциональные группы, менее склонные к окислительно-восстановительным реакциям. Они включают производные вкусовых химикатов, являющиеся насыщенными или содержащие стабильные ароматические кольца или сложноэфирные группы. Также пригодными являются вкусовые химикаты, которые могут в некоторой степени подвергаться окислению или деградации без значительных изменений характера или профиля вкуса. Вкусовые ингредиенты могут быть ввдены в композиции в виде отдельно взятых или очищенных химикатов или путем добавления природных масел или экстрактов, которые предпочтительно были подвергнуты очистке для удаления компонентов, которые являются относительно нестабильными и могут деградировать и изменять желательные вкусовые характеристики, приводя к образованию менее приемлемого продукта с органолептической точки зрения. Вкусовые агенты обычно используются в композициях в количествах от примерно 0,001% до примерно 5% от веса композиции.

Система ароматизатора, типично, будет содержать подсластитель. Пригодные подсластители включают материалы, хорошо известные специалистам, включая как природные, так и искусственные подсластители. Некоторые из пригодных водорастворимых подсластителей включают моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, инвертный сахар (смесь фруктозы и глюкозы, полученная из сахарозы), частично гидролизованный крахмал, сухая кукурузная патока, дигидрохальконы, монеллин, стевиозиды и глицирризин. Пригодные водорастворимые искусственные подсластители включают растворимые соли сахарина, т.е. натриевые или кальциевые соли сахарина, цикламатные соли, натриевую, аммониевую или кальциевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевую соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (ацесульфам-K), форму свободной кислоты сахарина и т.п. Другие пригодные подсластители включают подсластители на основе дипептидов, например, подсластители на основе L-аспарагиновой кислоты, такие как метиловый сложный эфир L-аспартил-1-фенилаланина (аспартам) и материалы, описанные в патенте США №3492131, L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4-тетраметил-3-тиэтанил)-D-аланинамида гидрат, метиловые сложные эфиры L-аспартил-1-фенилглицерина и L-аспартил-1-2,5-дигидрофенилглицина, L-аспартил-2,5-дигидро-1-фенилаланин, L-аспартил-1-(1-циклогексилен)аланин и т.п. Могут быть использованы водорастворимые подсластители, полученные из встречающихся в природе водорастворимых подсластителей, такие как хлорированное производное обычного сахара (сахарозы), например, известное под названием продукта сукралоза, а также подсластители на белковой основе, такие как thaumatococcus danielli (тауматин I и II). Композиция предпочтительно содержит от примерно 0,1% до примерно 10% подсластителя предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 1% от веса композиции.

Кроме того, система ароматизатора может включать агенты, вызывающие слюноотделение, агенты, вызывающие ощущение тепла, и агенты, вызывающие онемение. Такие агенты присутствуют в композициях в количестве от примерно 0,001% до примерно 10%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 1%, от веса композиции. Пригодные агенты, вызывающие слюноотделение, включают Jambu® производства фирмы Takasago. Пригодные агенты, вызывающие онемение, включают бензокаин, лидокаин, масло цветов гвоздичного дерева и этанол. Примеры агентов, вызывающих ощущение тепла, включают этанол, стручковый перец и никотинатные сложные эфиры, такие как бензилникотинат. Использование агентов, вызывающих ощущение тепла, может, конечно, влиять на холодящий эффект, создаваемый холодящими агентами, и должно рассматриваться с учетом этого фактора, особенно при оптимизации уровня содержания холодящих агентов.

Источник ионов кальция

Композиции по настоящему изобретению могут также включают источник ионов кальция. Как описано в переданной в общественное пользование заявке США №61/003863, ионы кальция обеспечивают повышенную активность холодящих агентов по показателям времени начала, интенсивности или силы и продолжительности действия. Было также обнаружено, что потенцирующий эффект ионов кальция на холодящие агенты, особенно синтетические производные ментанкарбоксамида, дополнительно усиливается в присутствии ментола. Источник ионов кальция может быть любым физиологически приемлемым соединением кальция, включая неорганические или органические соли, такие как галогениды (хлорид, бромид, йодид, фторид), нитрат, нитрит, фосфат, пирофосфат, полифосфат, сульфат, карбонат, гипохлорит, формиат, ацетат, цитрат, лактат, малеат, глюконат, тартрат, глицерофосфат, бутират, изобутират, оксалат, пептид, фосфопептид, или оксиды, или гидроксиды. Источник ионов кальция может быть водорастворимым, малорастворимым или нерастворимым, и может обеспечивать минимальный уровень содержания, равный по меньшей мере примерно 50 ppm (млн-1) ионов кальция для потенцирования активности. Уровень содержания источника ионов кальция, конечно, также зависит от вторичных соображений, таких как эстетические характеристики и стабильность композиций. Некоторые соединения кальция могут изменять общий вкус композиции, например, на описываемый как "известковый" и, таким образом, будут нежелательными для использования в количествах, вызывающих такие эффекты.

Источник фтора

Широко распространено использование соединения фтора в средствах для чистки зубов и других композициях для ухода за полостью рта в количестве, достаточном для создания концентрации фторид-ионов в композиции от примерно 0,0025% до примерно 5,0% мас., предпочтительно от примерно 0,005% до примерно 2,0% мас., с целью обеспечения противокариозного эффекта. Как описано выше, профилактика кариеса является существенной для общего состояния и целостности зубов. В качестве источников растворимого фтора в композициях по настоящему изобретению может быть использован широкий спектр материалов, выделяющих фторид-ионы. Примеры пригодных материалов, выделяющих фторид-ионы, приведены в патенте США №3535421 на имя Briner et al. и патенте США №3678154 на имя Widder et al. Типичные примеры источников фторид-ионов включают: фторид олова, фторид натрия, фторид калия, аминфторид, монофторфосфат натрия, фторид индия и многие другие.

Антимикробный агент

Композиции по настоящему изобретению могут содержать антимикробный агент, такой как четвертичный аммониевый антимикробный агент для обеспечения бактерицидной эффективности, т.е. эффективного уничтожения и/или изменения метаболизма и/или подавления роста микроорганизмов, вызывающих требующие местного лечения инфекции и заболевания полости рта, такие как зубной налет, кариес, гингивит и заболевание периодонта. Антимикробные четвертичные аммониевые соединения, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают соединения, в которых один или два заместителя на четвертичном азоте имеют длину углеродной цепи (типично, алкильной группы) от примерно 8 до примерно 20, типично, от примерно 10 до примерно 18, атомов углерода, в то время как остальные заместители (типично, алкильная или бензильная группа) содержат меньшее число атомов углерода, такое как от примерно 1 до примерно 7 атомов углерода, типично, представляют собой метильные или этильные группы. Примерами типичных четвертичных аммониевых антибактериальных агентов являются одецилтриметиламмоний бромид, тетрадецилпиридиний хлорид, домифен бромид, N-тетрадецил-4-этилпиридиний хлорид, додецилдиметил-(2-феноксиэтил)аммоний бромид, бензилдиметоилстеариламмоний хлорид, цетилпиридиний хлорид, кватернизированный 5-амино-1,3-бис-(2-этилгексил)-5-метилгексагидропиримидин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид и метилбензетоний хлорид. Другие соединения представляют собой бис-[4-(R-амино)-1-пиридиний]алканы, раскрытые в US №4206215, 3 июня 1980 г., на имя Bailey. Пиридиниевые соединения являются предпочтительными четвертичными аммониевыми соединениями, причем особенно предпочтительным является цетилпиридиний или галоидные соли тетрадецилпиридиния (т.е. хлорид, бромид, фторид и йодид). Наиболее предпочтительным является цетилпиридиний хлорид. Четвертичные аммониевые антимикробные агенты используются по настоящему изобретению в количествах, составляющих по меньшей мере примерно 0,035%, предпочтительно от примерно 0,045% до примерно 1,0%, более предпочтительно от примерно 0,05% до примерно 0,10% от веса композиции.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать источник ионов металлов, который обеспечивает ионы двухвалентного олова, ионы цинка, ионы меди или их смеси, в качестве антимикробного агента. Источник ионов металла может быть растворимым или малорастворимым соединением двухвалентного олова, цинка или меди с неорганическими или органическими противоионами. Примеры включают фторидные, хлоридные, хлорфторидные, ацетатные, гексафторцирконатные, сульфатные, тартратные, глюконатные, цитратные, малатные, глицинатные, пирофосфатные, метафосфатные, оксалатные, фосфатные, карбонатные соли и оксиды двухвалентного олова, цинка и меди.

Было обнаружено, что ионы олова, цинка и меди помогают уменьшать гингивит, зубной налет, чувствительность и улучшают свежесть дыхания. Эффективное количество определено как составляющее от по меньшей мере примерно 50 ppm до примерно 20000 ppm ионов металла, от композиции в целом, предпочтительно от примерно 500 ppm до примерно 15000 ppm. Более предпочтительно, ионы металла присутствуют в количестве от примерно 3000 ppm до примерно 13000 ppm, и еще более предпочтительно от примерно 5000 ppm до примерно 10000 ppm. Это относится к общему количеству ионов металла (двухвалентного олова, цинка, меди и их смесей), предназначенному для доставки к поверхности зубов.

Средства для чистки зубов, содержащие соли олова (II), в частности, фторид олова и хлорид олова, описаны в патенте США 5004597 на имя Majeti et al. Другие описания солей олова(II) приведены в патенте США 5578293, выданном на имя Prencipe et al., и в патенте США 5281410, выданном на имя Lukacovic et al. Могут быть включены другие ингредиенты, необходимые для стабилизации двухвалентного олова, такие как ингредиенты, описанные в Majeti et al. и Prencipe et al.

Предпочтительными солями олова (II) являются фторид олова и хлорид олова дигидрат. Другие пригодные соли олова(Н) включают ацетат олова, тартрат олова и цитрат натрия-олова. Примерами пригодных источников ионов цинка являются оксид цинка, сульфат цинка, хлорид цинка, цитрат цинка, лактат цинка, глюконат цинка, малат цинка, тартрат цинка, карбонат цинка, фосфат цинка и другие соли, перечисленные в патенте США №4022880. Цитрат цинка и лактат цинка являются особенно предпочтительными. Примеры пригодных источников ионов меди перечислены в патенте США №5534243. Объединенный источник (источники) ионов металлов будет присутствовать в количестве от примерно 0,05% до примерно 11%, от веса готовой композиции. Предпочтительно источники ионов металлов присутствуют в количестве от примерно 0,5 до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 1% до примерно 5%. Предпочтительно соли олова (II) могут присутствовать в количестве от примерно 0,1 до примерно 7%, более предпочтительно от примерно 1% до примерно 5%, и наиболее предпочтительно, от примерно 1,5% до примерно 3%, от веса композиции в целом. Количество солей цинка или меди, используемых по настоящему изобретению, находится в интервале значений от примерно 0,01 до примерно 5%, предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 4%, более предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 3,0%.

Настоящее изобретение может также содержать другие антимикробные агенты, включая некатионные антимикробные агенты, такие как галогенированные дифениловые простые эфиры, фенольные соединения, включая фенол и его гомологи, моно- и полиалкил- и ароматические галоидфенолы, резорцин и его производные, ксилит, бисфенольные соединения и галогенированные салициланилиды, сложные бензойные эфиры и галогенированные карбанилиды. Также пригодными антимикробными средствами являются ферменты, включая эндогликозидазу, папаин, декстраназу, мутаназу и их смеси. Такие агенты раскрыты в патенте США 2946725, 26 июля 1960 г., на имя Norn's et al., и в патенте США 4051234 на имя Gieske et al. Примеры других антимикробных агентов включают хлоргексидин, триклозан, триклозанмонофосфат и ароматизированные масла, такие как тимол. Триклозан и другие агенты этого типа раскрыты в Parran, Jr. et al., патент США 5015466, и в патенте США 4894220 на имя Nabi et al. Такие агенты могут присутствовать в количествах от примерно 0,01% до примерно 1,5%, от веса композиции средства для чистки зубов.

Антикалькулезный агент

Композиции по настоящему изобретению могут необязательно содержать антикалькулезный агент, такой как пирофосфатная соль, в качестве источника пирофосфат-ионов. Пирофосфатные соли, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают моно-, ди- и тетразамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов и их смеси. Предпочтительными материалами являются динатрийдигидропирофосфат (Na4P2O7), кислый пирофосфат натрия, тетранатрийпирофосфат (Na4P2O7) и тетракалийпирофосфат (К4Р2O7) в их негидратированных, а также гидратированных формах. В композициях по настоящему изобретению пирофосфатная соль может присутствовать одним из трех способов: преимущественно растворенной, преимущественно нерастворенной или в виде смеси растворенного и нерастворенного пирофосфата.

Композиции, содержащие преимущественно растворенный пирофосфат, относятся к композициям, в которых по меньшей мере один источник пирофосфат-ионов присутствует в количестве, достаточном для обеспечения по меньшей мере примерно 0,025% свободных пирофосфат-ионов. Количество свободных пирофосфат-ионов может составлять от примерно 1% до примерно 15%, от примерно 1,5% до примерно 10% в одном варианте исполнения и от примерно 2% до примерно 6% в другом варианте исполнения. Свободные пирофосфат-ионы могут присутствовать в различных протонированных состояниях, в зависимости от рН композиции.

Композиции, содержащие преимущественно нерастворенный пирофосфат, относятся к композициям, содержащим не более примерно 20% от общего количества пирофосфатной соли, растворенной в композиции, предпочтительно менее примерно 10% от общего количества пирофосфата растворенным в композиции. Тетранатрийпирофосфатная соль является предпочтительной пирофосфатной солью в таких композициях. Тетранатрийпирофосфат может быть безводной солевой формой, или декагидратной формой, или любым другим материалом, стабильным в твердой форме в композициях средств для чистки зубов. Соль находится в форме твердых частиц, которые могут представлять собой ее кристаллическое и/или аморфное состояние, и размер частиц соли, предпочтительно, является достаточно малым для того, чтобы быть эстетически приемлемым и легко растворимым при использовании. Количество пирофосфатной соли, пригодное для использования при изготовлении таких композиций, является любым количеством, эффективным для борьбы с зубным камнем, обычно от примерно 1,5% до примерно 15%, предпочтительно от примерно 2% до примерно 10% и наиболее предпочтительно от примерно 3% до примерно 8% от веса композиции средства для чистки зубов.

Композиции могут также содержать смеси растворенных и нерастворенных пирофосфатных солей. Могут быть использованы любые вышепомянутые пирофосфатные соли.

Пирофосфатные соли описаны детальнее в Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Third Edition, Volume 17, Wiley-lnterscience Publishers (1982).

Необязательные агенты для использования вместо или в комбинации с пирофосфатной солью включают такие известные материалы, как длинноцепочечные (3 или больше звеньев) полифосфаты, включая триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат; синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4627977 на имя Gaffar et al., а также, например, полиаминопропансульфоновую кислоту (AMPS), дифосфонаты (например, EHDP; АНР), полипептиды (такие как полиаспарагиновая и полиглутаминовая кислоты) и их смеси.

Другие активные агенты

Еще одним активным агентом, который может быть включен в композиции по настоящему изобретению, является активное вещество для отбеливания зубов, выбранное из группы, состоящей из пероксидов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, персульфатов и их комбинаций. Пригодные пероксидные соединения включают перекись водорода, пероксид мочевины, пероксид кальция, пероксид натрия, пероксид цинка и их смеси. Предпочтительным перкарбонатом является перкарбонат натрия. Предпочтительными персульфатами являются оксоны.

Предпочтительными источниками пероксида для использования в композициях средств для чистки зубов являются пероксид кальция и пероксид мочевины. Перекись водорода и пероксид мочевины являются предпочтительными для использования в композициях жидкостей для полоскания рта. Следующие количества представляют собой количество сырьевого материала пероксида, хотя источник пероксида может содержать ингредиенты, отличные от сырьевого материала пероксида. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,01% до примерно 30%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 10% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 5% источника пероксида от веса композиции.

В дополнение к отбеливанию, пероксид также обеспечивает другие полезные эффекты в полости рта. Давно признано, что перекись водорода и другие пероксидные соединения являются эффективными при лечебной и/или профилактической обработке по отношению к кариесу, зубному налету, гингивиту, периодонтиту, запаху изо рта, рецидивирующим афтозным язвам, раздражению зубными протезами, повреждениям ортодонтическими приспособлениями, постэкстракционной и постпериодонтальной хирургии, травматических повреждениях полости рта и инфекции слизистой, герпетическом стоматите и т.п. Пероксидсодержащие агенты в полости рта проявляют химиомеханическое действие, генерируя тысячи крошечных пузырьков кислорода, образующихся в результате взаимодействия с тканями и ферментами слюны. Смывающее действие жидкости для полоскания рта усиливает такое собственное химиомеханическое действие. Такое действие было рекомендовано для доставки других агентов в инфицированные десневые борозды. Пероксидсодержащие жидкости для полоскания рта, таким образом, предотвращают колонизацию и размножение анаэробных бактерий, как известно, ассоциированных с заболеванием периодонта.

Другим необязательным активным агентом, который может быть добавлен в композиции по настоящему изобретению, является агент десенсибилизации дентина для борьбы с гиперчувствительностью, такой как соли калия, кальция, стронция и олова, включая нитрат, хлорид, фторид, фосфаты, пирофосфат, полифосфат, цитрат, оксалат и сульфат.

Агент, субстантивный по отношению к зубам

Настоящее изобретение может включать агент, субстантивный по отношению к зубам, такой как полимерные поверхностно-активные агенты (PMSA), представляющие собой полиэлектролиты, более конкретно, анионные полимеры. PMSA содержат анионные группы, например фосфат, фосфонат, карбокси, или их смеси и, таким образом, обладают способностью взаимодействовать с катионными или положительно заряженными веществами. Описательный термин "минеральный" должен обозначать, что поверхностная активность или субстантивность полимера направлена на минеральные поверхности, такие как кальцийфосфатные минералы в зубах.

Агенты, субстантивные по отношению к зубам, обеспечивают многие полезные эффекты, включая защиту и стойкость зубов к эрозии и износу благодаря связыванию с минералами кальция в зубах (гидроксиапатитом) и/или отложению на поверхности зубов защитного поверхностного покрытия. Зубная эрозия представляет собой постоянную потерю вещества зубов с поверхности под действием химикатов, таких как грубые абразивы и кислоты. Защитное поверхностное покрытие обеспечивает контроль характеристик поверхности зубов, включая модификацию гидрофильных и гидрофобных свойств поверхности и стойкость к воздействию кислот. Агенты, субстантивные по отношению к зубам, могут также обеспечивать желательные эффекты кондиционирования поверхности, включая: 1) эффективную десорбцию участков нежелательных адсорбированных белковых пленок, в частности ассоциированных со связыванием окрашивающих зубы веществ, развитием зубного камня и привлечением нежелательных видов микроорганизмов, и 2) поддержание эффектов кондиционирования поверхности и борьбы с образованием пленки налета на протяжении длительных периодов времени после использования продукта, в частности после чистки зубов щеткой, и на протяжении еще более длительных периодов времени. Эффект модификации гидрофильных и гидрофобных свойств поверхности может быть измерен по изменению краевых углов смачивания водой, причем относительное уменьшение указывает на более гидрофильную поверхность, а относительное увеличение - на более гидрофобную поверхность. Многие агенты, субстантивные по отношению к зубам, также обеспечивают борьбу с зубным камнем или способность предотвращать образование пятен/отбеливать или кондиционировать поверхности, тем самым обеспечивая множество клинических активностей для улучшения общего состояния и структуры зубов, а также внешнего вида и воспринимаемого ощущения зубов. Считается, что агенты, субстантивные по отношению к зубам, обеспечивают эффект предотвращения окрашивания благодаря их реакционной способности или субстантивности по отношению к минеральным поверхностям, приводя к десорбции участков нежелательных адсорбированных белковых пленок, в частности ассоциированных со связыванием окрашенных частиц, приводящих к образованию пятен на зубах, развитию зубного камня и привлечению нежелательных видов микроорганизмов. Удерживание этих агентов на зубах также может предотвращать увеличение окрашенных пятен вследствие разрушения центров связывания окрашенных частиц на поверхностях зубов.

Пригодными примерами субстантивных по отношению к зубам PMSA-агентов являются полиэлектролиты, такие как конденсированные фосфорилированные полимеры; полифосфонаты; сополимеры фосфат- или фосфонатсодержащих мономеров или полимеров с другими мономерами, такими как этиленненасыщенные мономеры и аминокислоты, или с другими полимерами, такими как белки, полипептиды, полисахариды, поли(акрилат), поли(акриламид), поли(метакрилат), поли(этакрилат), поли(гидроксиалкилметакрилат), поли(виниловый спирт), поли(малеиновый ангидрид), поли(малеат) поли(амид), поли(этиленамин), поли(этиленгликоль), поли(пропиленгликоль), поли(винилацетат) и поли(винилбензилхлорид); поликарбоксилаты и карбоксизамещенные полимеры; и их смеси. Пригодные полимерные активные по отношению к минеральной поверхности агенты включают полимеры карбоксизамещенных спиртов, описанные в патентах США №5292501; 5213789, 5093170; 5009882 и 4939284; все на имя Degenhardt et al., и дифосфонат-дериватизованные полимеры в патенте США 5011913 на имя Benedict et al.; синтетические анионные полимеры, включая полиакрилаты и сополимеры малеинового ангидрида или кислоты и метилвинилового эфира (например, Gantrez), как описано, например, в патенте США 4627977 на имя Gaffar et al. Предпочтительным полимером является модифицированная дифосфонатом полиакриловая кислота. Полимеры, проявляющие активность, должны обладать достаточной способностью к связыванию с поверхностью для того, чтобы десорбировать белковые пленки и оставаться закрепленными на поверхности эмали. Для поверхностей зубов предпочтительными являются полимеры с концевыми или находящимися в боковых цепях фосфатными или фосфонатными функциями, хотя другие полимеры, обладающие способностью связываться с минералами, могут оказаться эффективными, в зависимости от адсорбционного сродства.

Дополнительные примеры пригодных фосфонатсодержащих полимерных активных по отношению к минеральной поверхности агентов включают геминальные дифосфонатные полимеры, раскрытые в качестве антикалькулезных агентов в US 4877603 на имя Degenhardt et al.; сополимеры, содержащие фосфонатные группы, раскрытые в US 4749758 на имя Dursch et al. и в GB 1290724 (оба переданы Hoechst), пригодные для использования в композициях моющих и чистящих средств; и сополимеры и котеломеры, раскрытые как пригодные для применения в областях, включающих ингибирование образования накипи и коррозии, покрытия, клеи и ионообменные смолы, в US 5980776 на имя Zakikhani et al. и US 6071434 на имя Davis et al. Дополнительные полимеры включают водорастворимые сополимеры винилфосфоновой кислоты и акриловой кислоты и ее солей, раскрытые в GB 1290724, где сополимеры содержат от примерно 10% до примерно 90% мас. винилфосфоновой кислоты и от примерно 90% до примерно 10% мас. акриловой кислоты, более конкретно, где сополимеры имеют весовое соотношение винилфосфоновой кислоты к акриловой кислоте, равное 70% винилфосфоновой кислоты на 30% акриловой кислоты; 50% винилфосфоновой кислоты на 50% акриловой кислоты; или 30% винилфосфоновой кислоты на 70% акриловой кислоты. Другие пригодные полимеры включают водорастворимые полимеры, раскрытые Zakikhani and Davis, получаемые путем сополимеризации дифосфонатных или полифосфонатных мономеров, имеющих одну или несколько ненасыщенных С=С связей (например, винил иден-1,1-дифосфоновая кислота и 2-(гидроксифосфинил)этилиден-1,1-дифосфоновая кислота), с по меньшей мере одним дополнительным соединением, имеющим ненасыщенные С=С связи (например, акрилатные и метакрилатные мономеры). Пригодные полимеры включают дифосфонат/акрилатные полимеры, поставляемые фирмой Rhodia под наименованием ITC 1087 (средний молекулярный вес (MW) 3000-60000) и Polymer 1154 (средний молекулярный вес 6000-55000).

Предпочтительным PMSA является полифосфат. Обычно считается, что полифосфат состоит из двух или больше молекул фосфата, расположенных преимущественно в линейной конфигурации, хотя может присутствовать некоторое количество циклических производных. Хотя пирофосфаты (n=2) технически представляют собой полифосфаты, желательными полифосфатами являются материалы, содержащие примерно три или больше фосфатных групп, так чтобы поверхностная адсорбция в эффективных концентрациях приводила к образованию достаточного количества несвязанных фосфатных функций, которые увеличивают анионный поверхностный заряд, а также усиливают гидрофильный характер поверхности. Желательные неорганические полифосфатные соли включают, в частности, триполифосфат, тетраполифосфат и гексаметафосфат. Полифосфаты крупнее тетраполифосфата обычно представляют собой аморфные стекловидные материалы. Предпочтительными по настоящему изобретению являются линейные полифосфаты, имеющие формулу:

XO(ХРO3)nX,

где X обозначает натрий, калий или аммоний и n имеет значение в среднем от примерно 3 до примерно 125. Предпочтительными являются полифосфаты со средним значением n от примерно 6 до примерно 21, такие как материалы, коммерчески известные под названиями Sodaphos (n=6), Hexaphos (n=13) и Glass H (n=21), производства фирм FMC Corporation и Astaris. Такие полифосфаты могут быть использованы по отдельности или в комбинациях. Полифосфаты являются чувствительными к гидролизу в рецептурах композиций с высоким содержанием воды при кислых рН, особенно ниже рН 5. Таким образом, предпочтительным будет использование более длинноцепочечных полифосфатов, в частности, Glass H со средней длиной цепи примерно 21. Считается, что полифосфаты с большей длиной цепи в процессе гидролиза образуют более короткоцепочечные полифосфаты, которые сохраняют способность эффективно откладываться на зубах, обеспечивая эффект предотвращения образования пятен. В дополнение к созданию эффектов модифицирования поверхности, агент, субстантивный по отношению к зубам, может также выполнять функцию солюбилизации нерастворимых солей. Например, было обнаружено, что Glass H солюбилизирует нерастворимые соли олова (II). Таким образом, например, в композициях, содержащих фторид олова, Glass H способствует ослаблению эффекта олова, промотирующего образованию пятен.

Другие полифосфорилированные соединения могут быть использованы в дополнение к или вместо полифосфата, в частности полифосфорилированные соединения инозита, такие как фитиновая кислота, миоинозитпентакис(дигидрофосфат); миоинозиттетракис(дигидрофосфат), миоинозиттрикис(дигидрофосфат) и их соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. Предпочтительной для использования по настоящему изобретению является фитиновая кислота, также известная как миоинозит-1,2,3,4,5,6-гексакис(дигидрофосфат) или инозитгексафосфорная кислота и ее соли щелочных металлов, щелочноземельных металлов или аммония. В данном описании термин "фитат" включает фитиновую кислоту и ее соли, а также другие полифосфорилированные соединения инозита.

Еще одни поверхностно-активные органофосфатные соединения, пригодные для использования в качестве агентов, субстантивных по отношению к зубам, включают моно-, ди- или тризамещенные фосфатные сложные эфиры, представленные следующей общей структурой:

где Z1, Z2 или Z3 могут быть идентичными или разными, причем по меньшей мере один из них является органическим фрагментом, предпочтительно выбранным из линейной или разветвленной, алкильной или алкенильной группы, содержащей от 6 до 22 атомов углерода, необязательно, замещенной одной или несколькими фосфатными группами; алкоксилированного алкила или алкенила, (поли)сахарида, полиола или простой полиэфирной группы.

Некоторые предпочтительные агенты включают сложные алкил- или алкенилфосфатные эфиры, представленные следующей структурой:

где R1 обозначает линейную или разветвленную алкильную или алкенильную группу, содержащую от 6 до 22 атомов углерода, необязательно, замещенную одной или несколькими фосфатными группами; n и m, индивидуально и раздельно, имеют значения от 2 до 4, и a и b, индивидуально и раздельно, имеют значения от 0 до 20; Z2 и Z3 могут быть идентичными или разными и обозначают каждый водород, щелочной металл, аммоний, протонированный алкиламин или протонированный функциональный алкиламин, такой как алканоламин, или группу R1-(OCnH2n)a(OCmH2m)b. Примеры пригодных агентов включают алкил- и алкил(поли)алкоксифосфаты, такие как лаурилфосфат (торговые марки MAP 230К и MAP 230Т фирмы Croda); ППГ5-цетеарет-10-фосфат (производства фирмы Croda под торговой маркой Crodaphos SG); лаурет-1-фосфат (торговые марки MAP L210 фирмы Rhodia, Phosten HLP-1 фирмы Nikkol Chemical или Sunmaep L фирмы Sunjin); лаурет-3-фосфат (торговые марки MAP L130 фирмы Rhodia или Foamphos L-3 фирмы Alzo или Emphiphos DF 1326 фирмы Huntsman Chemical); лаурет-9-фосфат (торговая марка Foamphos L-9 фирмы Alzo); трилаурет-4-фосфат (торговые марки Hostaphat KL 340D фирмы Clariant или TLP-4 фирмы Nikkol Chemical); C12-18 ПЭГ9-фосфат (торговая марка Crafol АР261 фирмы Cognis); натрия дилаурет-10-фосфат (торговая марка DLP-10 фирмы Nikkol Chemical). Особенно предпочтительными агентами являются полимерные, например содержащие повторяющиеся алкоксигруппы в качестве полимерного фрагмента, в частности 3 или больше этокси-, пропокси-, изопропокси- или бутоксигрупп.

Дополнительные пригодные полимерные органофосфатные агенты включают декстранфосфат, полиглюкозидфосфат, алкилполиглюкозидфосфат, полиглицерилфосфат, алкилполиглицерилфосфат, полиэфирфосфаты и алкоксилированные полиолфосфаты. Некоторыми из конкретных примеров являются ПЭГ-фосфат, ППГ-фосфат, алкил-ППГ-фосфат, ПЭГ/ППГ-фосфат, алкил-ПЭГ/ППГ-фосфат, ПЭГ/ППГ/ПЭГ-фосфат, дипропиленгликольфосфат, ПЭГ-глицерилфосфат, PBG (полибутиленгликоль)фосфат, ПЭГ-циклодекстринфосфат, ПЭГ-сорбитанфосфат, ПЭГ-алкилсорбитанфосфат и ПЭГ-метилглюкозидфосфат.

Пригодные неполимерные фосфаты включают алкилмоноглицеридфосфат, алкилсорбитанфосфат, алкилметилглюкозидфосфат, алкилсахарозафосфаты.

Количество агента, субстантивного по отношению к зубам, типично, будет составлять от примерно 0,1% до примерно 35% от веса композиции для ухода за полостью рта в целом. В композициях средства для чистки зубов количество предпочтительно составляет от примерно 2% до примерно 30%, более предпочтительно от примерно 5% до примерно 25% и наиболее предпочтительно от примерно 6% до примерно 20%. В композиции жидкости для полоскания рта количество агента, субстантивного по отношению к зубам, предпочтительно составляет от примерно 0,1% до 5% и более предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 3%.

Хелатирующие агенты

Другим необязательным агентом является хелатирующий агент, также называемый секвестрантом, такой как глюконовая кислота, винная кислота, лимонная кислота и их фармацевтически приемлемые соли. Хелатирующие агенты способны образовывать комплексы с кальцием, присутствующим в клеточных стенках бактерий. Хелатирующие агенты также могут разрушать зубной налет путем удаления кальция из кальциевых мостиков, которые помогают удерживать эту биомассу в целостном состоянии. Однако нежелательно использовать хелатирующий агент, имеющий слишком высокое сродство к кальцию, поскольку это может приводить к деминерализации зубов, что противоречит цели и назначению настоящего изобретения. Пригодные хелатирующие агенты обычно имеют константу связывания кальция от примерно 101 до 105 для обеспечения улучшенной очистки при уменьшенном образовании зубного налета и зубного камня. Хелатирующие агенты также обладают способностью образовывать комплексы с металлическими ионами и, таким образом, помогают предотвращать их нежелательное воздействие на стабильность или внешний вид продуктов. Хелатирование ионов, таких как ионы железа или меди, помогает затормозить окислительную деградацию готовых продуктов.

Примерами пригодных хелатирующих агентов являются глюконат и цитрат натрия или калия; комбинация лимонная кислота/цитрат щелочного металла; динатрийтартрат; дикалийтартрат; тартрат натрия-калия; кислый тартрат натрия; кислый тартрат калия; полифосфаты натрия, калия или аммония и их смеси. Хелатирующий агент может быть использован в количестве от примерно 0,1% до примерно 2,5%, предпочтительно от примерно 0,5% до примерно 2,5% и более предпочтительно от примерно 1,0% до примерно 2,5%.

Еще одним видом хелатирующих агентов, пригодным для использования в настоящем изобретении, являются анионные полимерные поликарбоксилаты. Такие материалы хорошо известны специалистам, используются в форме свободной кислоты или частично или предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочного металла (например, калия и предпочтительно натрия) или аммония. Примерами являются сополимеры в соотношении от 1:4 до 4:1 малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метилвиниловым эфиром (метксиэтиленом), имеющим молекулярный вес (M.W.) от примерно 30000 до примерно 1000000. Такие сополимеры доступны, например, под названиями Gantrez AN 139 (M.W. 500000), AN 119 (M.W. 250000) и S-97 Pharmaceutical Grade (M.W. 70000), производства фирмы GAF Chemicals Corporation.

Другие функциональные полимерные поликарбоксилаты включают 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, винил-2-пирролидоном или этиленом, последний из которых является доступным, например, под наименованием Monsanto ЕМА №1103, M.W. 10000 и ЕМА Grade 61, и 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым простым эфиром или винил-2-пирролидоном. Дополнительные функциональные полимерные поликарбоксилаты раскрыты в патенте США 4138477 на имя Gaffar и патенте США 4183914 на имя Gaffar et al. и включают сополимеры малеинового ангидрида со стиролом, изобутиленом или этилвиниловым простым эфиром; полиакриловые, полиитаконовые и полималеиновые кислоты; и сульфоакриловые олигомеры с MW всего 1000, доступные под маркой Uniroyal ND-2.

Поверхностно-активные вещества

Композиции по настоящему изобретению, типично, будут также содержать поверхностно-активные вещества, также обычно называемые вспенивающими агентами. Пригодными поверхностно-активными веществами являются такие, которые обладают достаточной стабильностью и вспениваются в широком диапазоне значений рН. Поверхностно-активное вещество может быть анионным, неионным, амфотерным, цвиттерионным, катионным или их смесями. Предпочтительными являются поверхностно-активные вещества или смеси поверхностно-активных веществ, совместимые с другими компонентами, особенно активными веществами и функциональными эксципиентами, активность которых может пострадать. Например, анионные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия и амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как кокоамидопропилбетаин, могут быть предпочтительными для использования при включении в композиции анионных агентов, таких как полифосфаты и органофосфаты.

Анионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, содержащие от 8 до 20 атомов углерода в алкильном радикале (например, алкилсульфат натрия) и водорастворимые соли сульфированных моноглицеридов жирных кислот, содержащие от 8 до 20 атомов углерода. Лаурилсульфат натрия (SLS) и натриевые соли моноглицеридсульфонатов жирных кислот кокосового масла являются примерами анионных поверхностно-активных веществ такого типа. Другими пригодными анионными поверхностно-активными веществами являются саркозинаты, такие как лауроилсаркозинат натрия, таураты, лаурилсульфоацетат натрия, лауроилизетионат натрия, лауреткарбоксилат натрия и додецилбензолсульфонат натрия. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ. Многие пригодные анионные поверхностно-активные вещества раскрыты Agricola et al., патент США 3959458. Композиция по настоящему изобретению, типично, содержит анионное поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 0,025% до примерно 9%, от примерно 0,05% до примерно 5% или от примерно 0,1% до примерно 1%.

Другим пригодным поверхностно-активным веществом является материал, выбранный из группы, состоящей из саркозинатных поверхностно-активных веществ, изетионатных поверхностно-активных веществ и тауратных поверхностно-активных веществ. Предпочтительными для использования по настоящему изобретению являются соли щелочных металлов или аммония этих поверхностно-активных веществ, такие как натриевые и калиевые соли следующих соединений: лауроилсаркозинат, миристоилсаркозинат, пальмитоилсаркозинат, стеароилсаркозинат и олеоилсаркозинат.

Цвиттерионные или амфотерные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть линейными или разветвленными и в которых один из алифатических заместителей содержит от примерно 8 до 18 атомов углерода и один содержит солюбилизирующуюся в воде анионную группу, например карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Пригодные бетаиновые поверхностно-активные вещества раскрыты в патенте США 5180577 на имя Polefka et al. Типичные алкилдиметилбетаины включают децилбетаин или 2-(N-децил-N,N-диметиламмонио)ацетат, кокобетаин или 2-(N-коко-N,N-диметиламмонио)ацетат, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.д. Амидобетаины представлены кокоамидоэтилбетаином, кокамидопропилбетаином (САРВ) и лаурамидопропилбетаином.

Катионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования по настоящему изобретению, включают производные четвертичных аммониевых соединений, имеющие одну длинную алкильную цепь, содержащую от примерно 8 до 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмоний хлорид; цетилпиридиний хлорид; цетилтриметиламмоний бромид; (алкил жирных кислот кокосового масла)триметиламмоний нитрит; цетилпиридиний фторид; и т.д. Предпочтительными соединениями являются четвертичные фториды аммония, обладающие моющими свойствами, описанные в патенте США 3535421 на имя Briner et al. Определенные катионные поверхностно-активные вещества также могут выступать в роли антимикробных средств в раскрытых тут композициях.

Пригодные неионные поверхностно-активные вещества включают соединения, получаемые путем конденсации алкиленоксидных групп (гидрофильных по характеру) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры пригодных неионных поверхностно-активных веществ включают материалы Pluronics, продукты конденсации полиэтиленоксида и алкилфенолов, продукты, полученные путем конденсации этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, продукты конденсации этиленоксида и алифатических спиртов, длинноцепочечные третичные аминоксиды, длинноцепочечные третичные фосфиноксиды, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов.

Абразивы

Зубные абразивы, пригодные для использования в композициях по настоящему изобретению, включают большое количество разных материалов. Выбранный материал должен быть совместимым с композициями, представляющими интерес, и чрезмерно не истирать дентин. Пригодные абразивы включают, например, диоксиды кремния, включая гели и преципитаты, нерастворимый полиметафосфат натрия, гидратированный оксид алюминия, карбонат кальция, дикальцийортофосфат дигидрат, пирофосфат кальция, трикальцийфосфат, полиметафосфат кальция и смолистые абразивные материалы, такие как дисперсные продукты конденсации мочевины и формальдегида.

Другим классом абразивов, пригодных для использования в композициях по настоящему изобретению, являются дисперсные термоотверждаемые полимеризованные смолы, описанные в патенте США №3070510, выданном на имя Cooley & Grabenstetter. Пригодные смолы включают, например, меламиновые, фенольные, мочевинные, меламино-мочевинные, меламино-формальдегидные, мочевина-формальдегидные, меламино-мочевина-формальдегидные, сшитые эпоксидные и сшитые сложные полиэфирные.

Зубные абразивы на основе диоксида кремния различных типов являются предпочтительными благодаря их уникальным полезным эффектам исключительной способности к очистке и полировке зубов без чрезмерного истирания зубной эмали или дентина. Абразивые полировальные материалы на основе диоксида кремния по настоящему изобретению, а также другие абразивы обычно имеют средний размер частиц в интервале значений от примерно 0,1 до примерно 30 микрон, предпочтительно от примерно 5 до примерно 15 микрон. Абразивы могут быть осажденным диоксидом кремния или гелями диоксида кремния, такими как ксерогели диоксида кремния, описанные в Pader et al., патент США 3538230, и DiGiulio, патент США 3862307. Примеры включают ксерогели диоксида кремния, выпускаемые под торговой маркой "Syloid" фирмой W.R.Grace & Company, и материалы осажденного диоксида кремния, такие как выпускаемые фирмой J.M.Huber Corporation под торговой маркой Zeodent®, в частности, диоксиды кремния, имеющие наименования Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 и Zeodent® 129. Типы зубных абразивов на основе диоксида кремния, пригодных для использования в зубных пастах по настоящему изобретению, описаны детальнее Wason, патент США 4340583; и в переданных в общественное пользование патентах США №5603920; 5589160; 5658553; 5651958; и 6740311. Абразивы на основе диоксида кремния, описанные тут, включают различные сорта диоксида кремния, такие как стандартный или базовый (base) диоксид кремния и диоксид кремния с высокой очищающей или полирующей способностью.

Могут быть использованы смеси абразивов, такие как смеси различных марок абразивов на основе диоксида кремния Zeodent®, перечисленных выше. Общее количество абразива в композициях средств для чистки зубов по настоящему изобретению типично составляет от примерно 6% до примерно 70% мас.; зубные пасты предпочтительно содержат от примерно 10% до примерно 50% абразивов. Композиции зубного эликсира, спрея для рта, раствора для полоскания рта и неабразивного геля по настоящему изобретению, типично, содержат незначительное количество или не содержат абразива.

Различные материалы носителя

Вода, используемая для приготовления коммерчески пригодных композиций для ухода за полостью рта, должна предпочтительно иметь низкое содержание ионов и не содержать органических примесей. Вода может составлять до примерно 99% от веса водной композиции по настоящему изобретению. Это количество воды включает свободную воду, которую добавляют, плюс воду, вносимую с другими материалами, такими как сорбит.

Настоящее изобретение может также включают бикарбонатную соль щелочного металла, которая может выполнять ряд функций, включая абразивную, дезодорирующую, буферную и регулировки pH. Бикарбонатные соли щелочных металлов являются растворимыми в воде и, не будучи стабилизированными, имеют склонность выделять двуокись углерода в водной системе. Бикарбонат натрия, также известный как пищевая сода, является обычно используемой бикарбонатной солью. Композиция по настоящему изобретению может содержать от примерно 0,5% до примерно 30% мас. бикарбонатной соли щелочного металла.

Композиции по настоящему изобретению в форме зубных паст, средств для чистки зубов и гелей, типично, будут содержать некоторое количество материала загустителя или связующего для обеспечения желательной консистенции. Предпочтительные загустители включают карбоксивинильные полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли простых эфиров целлюлозы, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза и натрия гидроксиэтилцеллюлоза. Также могут быть использованы природные камеди, такие как камедь карайи, ксантановая камедь, гуммиарабик и трагакантовая камедь. Коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный диоксид кремния могут быть использованы в качестве компонента загустителя для дополнительного улучшения текстуры. Загустители, типично, используются в количестве от примерно 0,1% до примерно 15% мас.

Другим необязательным компонентом композиций по настоящему изобретению является увлажнитель, который препятствует затвердеванию композиции зубной пасты при контакте с воздухом. Определенные увлажнители также могут придавать желательный сладковатый вкус композициям зубной пасты. Пригодные увлажнители для использования по изобретению включают глицерин, сорбит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и другие пищевые полиатомные спирты. Увлажнитель обычно составляет от примерно 0% до 70%, предпочтительно от примерно 15% до 55%, от веса композиции.

Величина рН композиций по настоящему изобретению может быть установлена путем использования буферных агентов. Буферные агенты, в используемом тут значении, относятся к агентам, которые могут быть использованы для регулирования рН водных композиций, таких как жидкости для полоскания рта и зубные эликсиры предпочтительно в интервале значений от примерно рН 4,0 до примерно рН 8,0. Буферные агенты включают бикарбонат натрия, мононатрийфосфат, тринатрийфосфат, гидроксид натрия, карбонат натрия, кислый пирофосфат натрия, лимонную кислоту и цитрат натрия и, типично, используются в количестве от примерно 0,5% до примерно 10% мас.

В композициях по настоящему изобретению могут быть использованы полоксамеры. Полоксамер классифицируется как неионное поверхностно-активное вещество и может также выполнять функции эмульгирующего агента, связующего, стабилизатора и другие родственные функции. Полоксамеры представляют собой дифункциональные блоксополимеры с концевыми первичными гидроксильными группами, имеющие молекулярный вес в интервале значений от 1000 до более 15000. Полоксамеры продаются под торговыми марками Pluronics и Pluraflo фирмой BASF, включая Poloxamer 407 и Pluraflo L4370.

Другие эмульгирующие агенты, которые могут быть использованы, включают полимерные эмульгаторы, такие как серия продуктов Pemulen® производства фирмы B.F.Goodrich, которые преимущественно представляют собой высокомолекулярные полимеры полиакриловой кислоты, пригодные для использования в качестве эмульгаторов для гидрофобных веществ.

Диоксид титана также может быть добавлен в композиции по настоящему изобретению в качестве окрашивающего или опалесцирующего агента, типично, в количестве от примерно 0,25% до примерно 5% мас.

Другие необязательные агенты, которые могут быть использованы в композициях по настоящему изобретению, включают диметиконкополиолы, выбранные из алкил- и алкоксидиметиконкополиолов, таких как С12-С20 алкилдиметиконкополиолы и их смеси, в качестве вспомогательного вещества для обеспечения эффекта положительного ощущения зубов. Особенно предпочтительным является цетилдиметиконкополиол, выпускаемый под торговой маркой Abil ЕМ90. Диметиконкополиол обычно присутствует в количестве от примерно 0,01% до примерно 25%, предпочтительно от примерно 0,1% до примерно 5% мас.

Способ применения

Способ применения или лечения по настоящему изобретению включает введение в контакт поверхности зубной эмали и слизистой во рту субъекта с композициями для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением. Способ может быть осуществлен путем чистки зубов щеткой с использованием средства для чистки зубов или полоскания суспензией средства для чистки зубов или жидкостью для полоскания рта. Другие способы включают введение в контакт геля для местного применения в полости рта, продукта для ухода за зубными протезами, спрея для полости рта или других форм с зубами и слизистой полости рта субъекта. Субъект может быть любой особой или животным, полость рта которого вводится в контакт с композицией для ухода за полостью рта. Подразумевается, что животное включает домашних животных, или других одомашненных животных, или животных, содержащихся в неволе.

Например, способ лечения может включать чистку щеткой зубов собаки с использованием композиции средства для чистки зубов. Другой пример включает полоскание рта кошки композицией для ухода за полостью рта в течение периода времени, достаточного для проявления полезного эффекта. Продукты для ухода за домашними животными, такие как жевательные продукты и игрушки, могут быть изготовлены таким образом, чтобы они содержали композиции по настоящему изобретению для ухода за полостью рта. Композиция может быть включена в состав относительно податливого, но прочного и выносливого материала, такого как сыромятная кожа, канаты, изготовленные из природных или синтетических волокон, и полимерные изделия, изготовленные из найлона, сложного полиэфира или термопластичного полиуретана. Когда животное жует, лижет или грызет продукт, включенные в него активные элементы высвобождаются в полости рта животного в среду слюны, создавая эффект, сопоставимый с чисткой зубов щеткой или полосканием.

В одном варианте исполнения настоящего изобретения способ применения предусматривает схему применения, которая включает чистку зубов щеткой с использованием средства для чистки зубов, содержащего холодящий агент (агенты), с последующим полосканием средством для полоскания, содержащим потенцирующий агент для холодящего агента (агентов), или средство для чистки зубов может содержать потенцирующий агент и средство для полоскания будет содержать холодящий агент (агенты). Подход с использованием схемы применения является предпочтительным, например, в тех случаях, когда потенцирующий агент, такой как источник ионов кальция, может создавать проблемы со стабильностью компонентов средства для чистки зубов или средства для полоскания, или в случаях, когда желательно замедлить начало проявления эффекта усиления действия. Кроме того, полоскание обеспечит распределение холодящего агента и потенцирующего агента во рту, приводя к созданию ощущения освежающей прохлады во всей полости рта. В другом варианте исполнения схема применения включает чистку зубов щеткой или полоскание с использованием продукта, содержащего источник ионов кальция, с последующей жеванием резинки или сосанием леденцов, содержащих холодящий агент (агенты) для создания длительно действующего холодящего ощущения. Альтернативно, холодящий агент (агенты) и потенцирующий агент могут присутствовать во всех продуктах, используемых по схеме применения.

Примеры

Приведенные ниже примеры дополнительно описывают и иллюстрируют варианты исполнения, входящие в объем настоящего изобретения. Эти примеры даются исключительно с целью иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие настоящее изобретение, поскольку возможны многие их варианты, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения.

Пример I. Получение N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида

A. Получение (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида

Колбу на 250 мл продувают азотом, оставляют под атмосферой азота и загружают в нее 13,0 г (0,0641 моль) (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонилхлорида. Прибавляют в колбу при перемешивании 130 мл 29% раствора гидроксида аммония. Быстро образуется белый осадок, и после перемешивания на протяжении ночи суспензию тонкодисперсного белого материала фильтруют с отсасыванием. Фильтровальную лепешку промывают водой (3×50 мл), а затем высушивают в вакуумной печи (комнатная температура (RT), 5 мм рт.ст., 3 дня) для получения (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета со следующими спектроскопическими характеристиками.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,78 (d, 3H), 0,88 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,00 (m, 2Н), 1,20 (m, 1Н), 1,38 (m, 1Н), 1,50 (m, 1Н), 1,63-1,90 (m, 4Н), 2,08 (td, 1Н), 5,45 (br s, 2Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 16,26, 21,65, 22,57, 23,98, 28,84, 32,52, 34,80, 39,73, 44,65, 49,30, 178,82.

MS (ионное распыление): m/е 184 (МН+, 100%)

B. Сочетание (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида с 4-(цианометил)фенилйодидом

В оснащенную холодильником и приспособлением для подачи азота 3-горлую колбу на 250 мл загружают 10,00 г (0,0546 моль) (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, 0,522 г (0,0027 моль) йодида меди(I), 13,26 г (0,0546 моль) 4-(цианометил)фенилйодида, 23,18 г (0,109 моль) фосфата калия. Систему продувают азотом и прибавляют стержень для магнитной мешалки. После добавления 170 мл толуола, 3,42 г (0,190 моль) воды и 0,964 г (0,0109 моль) N,N'-диметилэтилендиамина смесь нагревают до 100°C и перемешивают в течение 21 ч под азотом. Сырую реакционную смесь фильтруют через 50 г геля диоксида кремния (увлажненного 1:1 этилацетатом/метиленхлоридом) и фильтрующий слой промывают три раза 1:1 этилацетатом/метиленхлоридом (150+75+75 мл). Концентрирование смеси in vacuo дает N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид в виде вязкой маслянистой жидкости, которую дополнительно очищают флеш-хроматографией на геле диоксида кремния, элюируя смесями этилацетата и гексанов. Продукт имеет следующие свойства и структуру, подтвержденную путем рентгеновского определения кристаллической структуры образца, кристаллизованного из гексана/этилацетата.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,82 (d, 3H), 0,89 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,95-1,06 (m, 2Н), 1,35 (m, 1Н), 1,38 (m, 1Н), 1,63 (t, 1Н), 1,71-1,83 (m, 3H), 1,91 (d, 1Н), 2,20 (td, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 7,23 (d, 2Н), 7,51 (br s, 1Н), 7,56 (d, 2Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 16,54, 21,64, 22,55, 23,33, 24,10, 29,09, 32,52, 34,71, 39,63, 44,76, 50,90, 118,24, 120,68, 125,48, 128,74, 138,22, 174,86.

MS (ионное распыление): m/e 299 (MH+, 100%)

Т.пл.: 146,0-149,5°C

[α]27,5D -42,9° (0,0103 г/мл, CHCl3)

Кристаллические данные и уточнение структуры:
Эмпирическая формула С19Н26N2O
Формульная масса 298,42
Температура 571(2) K
Длина волны 1,54178 A
Кристаллическая система Орторомбическая
Пространственная группа P2i2i2i
Размеры элементарной ячейки а=5,21430(10) A альфа=90 град.
b=17,3974(5) A бета=90 град.
с=19,4797(6) A гамма=90 град.
Объем, Z 1767,11(8) A3, 4
Плотность (расчетная) 1,122 Мг/м3
Коэффициент поглощения 0,538 мм-1
F(000) 648
Размер кристалла 0,3×0,2×0,1 мм
Диапазон значений тета для сбора данных 3,41-71,28 град.
Предельные значения индексов -6≤h≤5, -20≤k≤21, -23≤l≤23
Число собранных отражений 13300
Независимых отражений 3316 [R(int)=0,0566]
Метод уточнения Полноматричный, наименьших
квадратов по F2
Данные /ограничения/ параметры 3315/0/199
Степень согласия по F2 1,040
Конечные индексы R [I>2 сигма(I)] R1=0,1001, wR2=0,2688
Индексы R (все данные) R1=0,1288, wR2=0,3065
Абсолютный структурный параметр 0,2(8)
Наибольший дифракционный пик (diff. peak) 0,854 и -0,424 e.A-3
и вакансия (hole)

Пример II. Получение (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбоксамида и N-[4-(цианометил)фенил]-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида

A. Получение (1R,2S,5R)-ментилтозилата

Раствор 50,10 г (0,321 моль) (1R,2S,5R)-(-)-ментола в 300 мл пиридина в колбе Эрленмейера на 1 л охлаждают до 0°C на ледяной бане и прибавляют 91,0 г (0,477 моль) п-толуолсульфонилхлорида (TsCl) при перемешивании. Раствор держат на ледяной бане при температуре в интервале 0-10°C в течение 2 ч, затем герметично закрывают и хранят в холодильнике при 5°C в течение 23 ч. Реакционную смесь выливают в 5 л смеси лед/вода при перемешивании, что приводит к образованию осадка, который фильтруют с отсасыванием через 30 мин. Белый осадок промывают на воронке 3×500 мл воды, затем высушивают в вакуумной печи в течение 3 дней (комнатная температура, 5 мм рт.ст.) для получения желательного (1R,2S,5R)-ментилтозилата для использования при получении карбонитрила, как указано ниже (стадия В), имеющего обратную стереохимию в положении C-1.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,55 (d, 3H), 0,82 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,98 (m, 1Н), 1,19 (m, 1Н), 1,40 (m, 2Н), 1,62 (m, 2Н), 1,89 (m, 1Н), 2,16 (d, 1Н), 2,43 (s, 3H), 4,40 (m, 1Н), 7,34 (d, 2H), 7,80 (d, 2Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 15,46, 21,09, 21,87, 22,11, 23,17, 25,70, 31,90, 33,99, 42,19, 47,80, 83,92, 127,92, 129,91, 134,98, 144,56.

B. Получение (1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонитрила

К раствору 6,33 г (20,4 ммоль) (1R,2S,5R)-ментилтозилата в 100 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре прибавляют 2,00 г (40,8 ммоль) цианида натрия. Смесь нагревают до 90°C под атмосферой азота в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют 250 мл воды и экстрагируют 3×250 мл этилацетата. Объединенные органические слои экстрагируют 100 мл воды, осушают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo для получения (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонитрила в виде жидкости светло-желтого цвета.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,80-1,00 (m, 2Н), 0,92 (d, 3H), 0,96 (d, 6Н), 1,11,17 (t, 1Н), 1,29 (q, 1Н), 1,60 (m, 1Н), 1,75 (m, 1Н), 1,80 (2, 1Н), 1,92 (d, 1Н), 2,00 (d, 1Н), 3,08 (br s, 1Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 20,82, 20,95, 22,01, 27,15, 28,70, 31,34, 31,46, 34,72, 37,56, 45,82, 121,27.

C. Получение (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида

Раствор 0,105 г (0,634 ммоль) (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбонитрила в 4,9 мл диметилсульфоксида помещают в колбу на 10 мл со стержнем магнитной мешалки. После прибавления растворов 0,60 мл 35% перекиси водорода и 0,097 г (1,2 ммоль) 50% гидроксида натрия колбу закрывают и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют 10 мл воды, экстрагируют дважды 10 мл метиленхлорида. Объединенные метиленхлоридные слои экстрагируют назад 3×20 мл воды, осушают над сульфатом магния и концентрируют in vacuo для получения беловатого твердого вещества, которое дополнительно очищают хроматографией на колонке (силикагель, 75:25 гексан:этилацетат), получая (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамид.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,82 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 0,94 (d, 3H), 0,94-1,05 (m, 2Н), 1,19 (td, 1Н), 1,68 (m, 2Н), 1,75-1,90 (m, 4Н), 2,66 (br s, 1Н), 5,50 (br s, 2Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 21,65, 21,83, 22,73, 25,74, 27,40, 30,62, 35,54, 39,50, 42,80, 46,74, 178,04.

MS (ионное распыление): m/е 184 (МН+, 100%)

D. Получение N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида

N-[4-(цианометил)фенил]-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан-карбоксамид получают, как описано выше, для синтеза изомера N-[4-(цианометил)фенил]-(1R,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, а именно путем проведения реакции сочетания (1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, полученного на стадиях A-C выше, с 4-(цианометил)фенилйодидом. Материал (1S,2S,5R)-неоизомера имеет следующие характеристики, а его структура была подтверждена путем рентгеновского определения кристаллической структуры образца, кристаллизованного из гексана/этилацетата.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 0,80 (d, 3H), 0,90 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 0,93-1,25 (m, 2Н), 1,21 (m, 1Н), 1,68 m, 2Н), 1,75-1,95 (m, 4Н), 2,68 (m, 1Н), 5,50 (br s, 2Н).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ 21,65, 21,83, 22,73, 25,74, 27,40, 30,62, 35,54, 39,50, 42,80, 46,74, 178,04.

MS (ионное распыление): m/e 299 (МН+, 100%)

Т.пл.: 167,0-169,0°C

[α]27,5D +9,7° (0,0100 г/мл, CHCl3)

Кристаллические данные и уточнение структуры:
Эмпирическая формула С19Н26N2O
Формульная масса 298,42
Температура 571(2) K
Длина волны 1,54178 A
Кристаллическая система Орторомбическая
Пространственная группа P2i2i2i
Размеры элементарной ячейки a=9,7487(3) A альфа=90 град.
b=11,0154(3) A бета=90 град.
c=16,0495(4) A гамма=90 град.
Объем,Z 1723,49(8) A3, 4
Плотность (расчетная) 1,150 Мг/м3
Коэффициент поглощения 0,551 мм-1
F(000) 648
Размер кристалла 0,3×2×1 мм
Диапазон значений тета для сбора данных 4,87-71,24 град.
Предельные значения индексов -11≤h≤9, -13≤k≤12, -19≤1≤19
Число собранных отражений 13352
Независимых отражений 3242 [R(int)=0,0620]
Метод уточнения Полноматричный, наименьших
квадратов по F2
Данные /ограничения/ параметры 3241/0/199
Степень согласия по F2 1,004
Конечные индексы R [1>2 сигма(1)] R1=0,0441, wR2=0,0997
Индексы R (все данные) R1=0,0682, wR2=0,1136
Абсолютный структурный параметр -0,2(4)
Наибольший дифракционный пик и вакансия 0,118 и -0,150 e.A-3

Пример III. Композиции средств для чистки зубов

Композиции средств для чистки зубов (A-C), содержащие G-180 и неоизомерные холодящие агенты, полученные в Примерах I и II соответственно, были приготовлены обычными способами. Ингредиенты приведены в весовых %. Результаты сенсорной оценки композиций панелью из трех экспертов приведены ниже. Члены экспертной группы чистили щеткой зубы с использованием каждого средства для чистки зубов и затем оценивали ощущение через 10 минут по 5-балльной шкале, где 5 соответствует наивысшей интенсивности. Длительность общего ощущения, которое включало чувство холода, а также в некоторых случаях некоторое перечное/раздражающее/жгучее ощущение, регистрировали до момента, когда чувство/ощущение холода больше не наблюдалось.

Средство для чистки зубов A B C
Ингредиенты % мас. % мас. % мас.
Сорбит 52,645 52,645 52,645
Гидроксид натрия 2,3 2,3 2,3
Диоксид кремния Silica 119 15,0 15,0 15,0
Ксантановая камедь 0,7 0,7 0,7
Натрия карбоксиметилцеллюлоза 0,2 0,2 0,2
Кислый пирофосфат натрия 4,4 4,4 4,4
Деионизированная (DI) вода 10,0 10,0 10,0
Carbomer 956 0,4 0,4 0,4
Лаурилсульфат натрия (28% раствор) 5,0 5,0 5,0
Натрия сахарин 0,54 0,54 0,54
G-180 (Пример I) 0,015 - 0,0075
Heo-G-180 (Пример II) - 0,015 0,0075
Ректификованное масло перечной мяты 1,0 1,0 1,0
Диоксид кремния 7,8 7,8 7,8
Сенсорная оценка
Оценка ощущения (через 10 мин.) 3,7 2,9 4,6
Длительность ощущения (минут) 46,0 37,0 78,7

Пример IV. Холодящая активность неоизомеров

Нео-холодящие агенты, синтезированные в соответствии с описанными тут путями, были подвергнуты испытаниям для оценки их холодящей способности по сравнению с соответствующими l-изомерами (коммерчески доступные образцы) с использованием следующего протокола. Контрольные и исследуемые холодящие агенты включают в композиции средства для чистки зубов в различных количествах в соответствии со следующей рецептурой.

Рецептура средства для чистки зубов с холодящим агентом Содержание
Диоксид кремния, для стоматологии, NF (Zeodent 119) 5,00%
Диоксид титана для средств для чистки зубов, USP 0,53%
Карбоксиметилцеллюлоза натрия, USP (7M8SF) 0,75%
Фосфат натрия трехзамещенный, додекагидрат 1,10%
Раствор сорбита, USP (LRS) 60,88%
Carbomer 956 0,30%
Фосфат натрия однозамещенный, моногидрат, USP 0,42%
Диоксид кремния, для стоматологии, Zeodent 119 10,00%
Раствор лаурилсульфата натрия, 28% 4,00%
Ароматизатор с привкусом кудрявой мяты 1,00%
Холодящий агент переменное
Очищенная вода, USP QS

Членам панели экспертов (n=9) дают указание чистить зубы щеткой в течение 30 секунд с использованием контрольного средства для чистки зубов (содержащего смесь холодящих агентов 1500 ppm I-WS-3, 3000 ppm ментола, 3000 ppm MGA и 1000 ppm WS-23), сплюнуть и присвоить контрольному средству для чистки зубов показатель холодящего действия, равный 60, по шкале 1-90. Членам панели экспертов затем предоставляют испытуемые средства для чистки зубов в случайном порядке и дают указание чистить зубы щеткой и оценивать каждый образец по сравнению с контрольным на протяжении периода времени 60 минут. Показатели холодящей способности по сравнению с контролем приведены ниже.

Холодящая способность по сравнению с контролем
Холодящие агенты 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
1500 ppm I-WS-3 53,5 36,5 27,0 20,5 15,5
1500 ppm Heo-WS-3 43,3 33,9 23,3 16,7 13,3
750 ppm Heo-WS-3+750 ppm I-WS-3 51,5 33,0 21,5 14,0 9,0
1500 ppm I-WS-5 53,9 40,0 26,7 17,8 13,3
1500 ppm Heo-WS-5 61,9 39,3 29,3 21,4 15,7
750 ppm Heo-WS-5+750 ppm I-WS-5 57,0 44,0 29,0 21,5 14,0
500 ppm I-ментиллактат (2S) 50,0 38,0 26,5 18,5 13,5
500 ppm нео-ментиллактата (2S) 62,2 43,9 33,9 27,5 16,7
1950 ppm нео-ментиллактата (-2:1 S:R) 50,6 42,8 30,6 22,2 16,7
1000 ppm нео-ментилпирувата 57,8 45,0 30,6 21,1 16,1
335 ppm нео-ментиллактатацетата (2S) 64,4 46,3 33,1 26,3 21,3

Неоизомеры WS-5 и ментиллактат проявляют более сильную холодящую способность по сравнению с l-изомерами. В тех случаях, когда неоизомер не проявляют более сильной холодящей способности, как в случае WS-3, смешение двух изомеров все равно может обладать преимуществом, заключающимся в создании улучшенного ощущения при использовании, как это было продемонстрировано для смеси G-180 и нео-G-180, где негативные сенсорные эффекты от использования одного только G-180 были ослаблены неоизомером. Считается, что это объясняется наличием двух разных механизмов связывания для одного рецепторного участка холодящего агента. Нео-производные ментиллактата продемонстрировали неожиданную холодящую способность. В частности, нео-ментиллактат (2S) и нео-ментиллактатацетат [(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексил-2(S)-ацетоксипропаноат] создавали очень сильное холодящее ощущение в начальный период времени, а также на протяжении 60 минут, по сравнению с l-ментиллактатом. Для других производных ментиллактата наблюдалось аналогичное поведение.

Размеры и значения величин, раскрытые тут, не следует понимать как строго ограниченные точными указанными численными значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный интервал, окружающий данное значение. Например, размер, раскрытый как "40 мм", должен обозначать "примерно 40 мм".

Все документы, упомянутые в детальном описании изобретения, в релевантной части, включены сюда в качестве ссылок; упоминание любого документа не должно истолковываться как допущение того, что он является известным уровнем техники по отношению к настоящему изобретению. В той степени, в которой любое значение или определение термина в данном письменном документе противоречит любому значению или определению этого термина в документе, включенном сюда в качестве ссылок, главенствующим должно считаться значение или определение, указанное для термина в данном письменном документе.

Хотя были проиллюстрированы и описаны конкретные варианты исполнения настоящего изобретения, квалифицированным специалистам в данной области техники будет понятно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без выхода за пределы сущности и объема изобретения. Поэтому предполагается, что приложенная формула изобретения охватывает все такие изменения и модификации, входящие в объем данного изобретения.

1. Способ получения N-замещенного ментанкарбоксамида общей формулы

включающий стадию, на которой проводят реакцию сочетания в присутствии медного катализатора между первичным ментанкарбоксамидом и арилгалогенидом общей формулы

где R1, R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и один из R1, R2 и R3 может быть группой, выбранной из CN, циано-C1-C4-алкила; два из R1, R2 и R3 могут обозначать H или C1-C4 алкил и X обозначает Cl, Br или I.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии фосфата калия, а медный катализатор представляет собой галогенид меди.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что галогенид меди является йодидом меди(I).

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что первичный ментанкарбоксамид получают путем проведения реакции хлорангидрида ментановой кислоты с аммиаком в водных условиях.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что ментанкарбоксамид получают гидролизом соответствующего ментаннитрила.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что стереохимия исходного ментанкарбоксамида сохраняется в ходе реакции сочетания с арилгалогенидом с образованием N-замещенного ментанкарбоксамида.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что проводят реакцию (1S,2S,5R)-ментанкарбоксамида с арилгалогенидом с образованием неоизомеров, имеющих 1S,2S,5R-конфигурацию N-арилзамещенного ментанкарбоксамида.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что первичный ментанкарбоксамид получают способом, включающим стадии, на которых:
(a) дериватизируют исходный ментановый спирт до сульфонатного сложного эфира или другой уходящей группы,
(b) проводят реакцию производного ментанового спирта со стадии (a) с цианидом натрия с образованием ментаннитрила, имеющего обратную стереохимию в положении C-1 по сравнению с исходным ментановым спиртом, и
(c) дериватизируют ментаннитрил, полученный на стадии (b), путем воздействия на ментаннитрил условиями гидролиза, включающими перекись водорода и диметилсульфоксид, с образованием ментанкарбоксамида, имеющего такую же стереохимию, как и нитрил,
получая тем самым в результате реакции сочетания конкретные изомеры N-замещенного ментанкарбоксамида.

9. Способ по п.8, отличающийся тем, что l-ментол, имеющий 1R,2S,5R-конфигурацию, используют в качестве исходного ментанового спирта, с образованием неоизомеров ментаннитрила, ментанкарбоновой кислоты и ментанкарбоксамида, имеющих 1S,2S,5R-конфигурацию.

10. Неоизомеры, имеющие 1S,2S,5R-конфигурацию, ментановых производных, выбранные из ментиловых сложных эфиров, ментиловых простых эфиров, ментанкарбоксильных сложных эфиров или ментанкарбоксамидов, обладающих свойствами холодящего агента.

11. Неоизомеры производных ментилового сложного эфира или ментилового простого эфира по п.10, отличающиеся тем, что выбраны из нео-ментиллактата, нео-ментиллактатацетата, нео-ментилпирувата, нео-мономентилсукцината и 3-(нео-ментокси)-1,2-пропандиола.

12. Неоизомеры производных ментанкарбоксамида по п.10, отличающиеся тем, что имеют общую формулу

где R выбирают из линейного или разветвленного C1-C8 алкила, замещенного C1-C8 алкила и замещенного или незамещенного арила или гетероарила.

13. Неоизомеры производных ментанкарбоксамида по п.12, отличающиеся тем, что выбраны из N-[4-(цианометил)фенил]-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-4-метоксифенил-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-этил-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида, N-этоксикарбонилметил-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбоксамида и N-трет-бутил-(1S,2S,5R)-2-изопропил-5-метилциклогексан карбоксамида.

14. Продукт, предназначенный для применения во рту, содержащий эффективное для создания холодящего ощущения во рту количество неоизомера по п.10.

15. Продукт по п.14, отличающийся тем, что содержит смесь нео-ментилового сложного эфира, нео-ментилового простого эфира, нео-ментанкарбоксильного сложного эфира или нео-ментанкарбоксамидного соединения с соответствующим l-изомером, взятых в соотношении в диапазоне значений от 1:99 до 99:1.

16. Продукт по п.14, отличающийся тем, что он выбран из композиций для ухода за полостью рта, пищевых композиций и композиций вкусового вещества или ароматизатора.

17. Продукт по п.16, отличающийся тем, что находится в форме, выбранной из раствора для полоскания рта, средства для чистки зубов, зубной пасты, таблеток для зубов, зубного порошка, зубного эликсира, жевательной резинки, зубной нити или ленты и зубочисток.

18. Способ создания холодящего эффекта во рту, включающий стадию, на которой применяют продукт по п.14, содержащий соединение нео-ментилового сложного эфира, нео-ментилового простого эфира, нео-ментанкарбоксамида или нео-ментанкарбоксильного сложного эфира.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения функционально замещенных фуллеренов, применяющихся в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений, а также при создании новых материалов с заданными свойствами.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения функционально замещенных фуллеренов, которые могут найти применение в качестве комплексообразователей, сорбентов, биологически активных соединений, а также при создании новых материалов с заданными свойствами.

Изобретение относится к органической химии, конкретно, к способу получения 3-н-алкил-1 -гидроксициклопентан-н-алкилкарбоксилатов: где R=н-C5H 11, н-C6H13 , н-C8H17R =C2H5, н-C 4H9, которые могут найти применение в тонком органическом синтезе, в производстве лакокрасочных материалов, высокоэффективных противозадирных и противоизносных присадок к маслам, биологически активных веществ.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5-[(4-хлорфенил)метил]-2,2-диметилциклопентанона и включает: взаимодействие метилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-метил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты или этилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3-метил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты с гидридом натрия и метилгалогенидом, причем количество гидрида натрия составляет 1,0-1,3 моля на один моль соответствующего эфира, а количество используемого метилгалогенида составляет 1,0-1,3 моля на один моль исходного эфира, гидролиз полученного метилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты или этилового эфира 1-[(4-хлорфенил)метил]-3,3-диметил-2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты.

Изобретение относится к новым нитрометилкетонам формулы (I) в которой A обозначает C6-C10арил, тиенил, бензотиенил; X обозначает галоген, цианогруппу, C1-C7алкил, трифторметил, C2-C7алкокси, или трифторметоксигруппу; p выбирают из 0, 1, 2, 3, 4 или 5; Z обозначает связь, -CO-NH-, SO2-NH-, атом серы, сульфинильную группу или C2-C7алкениленовый радикал; R1, R2, R3 и E указаны в п.1.

Изобретение относится к способам синтеза и промежуточным продуктам синтеза макроциклического ингибитора протеазы вируса гепатита С (HCV). .

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы I, где R=H, X=OH, OMe, OEt, OPri, OBus, OCH2CH(Et)Bu, OCH2CF3, ОСН(СН3)CF3 , OCH2CF2CF2H, OCH2 CH2CH2Br, OCH2C CH, NEt2, NC5H10 (пиперидил), NC4H8O (морфолил), C6H5 NH, C6H4OMe, C4H3 O (фурил); R=Me, X=OH, Me, OMe, O-Pri, X=NC4 H8O (морфолил), C4H3O (фурил), NEt2, C6H5NH, C6H 4OMe, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют адамантан или 1,3-диметиладамантан и карбонилирование осуществляют действием CO при атмосферном давлении в растворе СН2Вr2 при температуре 0-25°C в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс CBr4·2AlBr 3, при мольном соотношении [CBr4·2AlBr 3]:[соединение адамантана]=(1,5-2):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере CO прибавляют нуклеофильный субстрат: воду или спирт, содержащий алкильную или ацетиленовую, или бромалкильную, или полифторалкильную группу; или амин алифатического или гетероциклического, или ароматического ряда; или ароматический углеводород, или ароматический гетероцикл; и проводят реакцию с нуклеофилом при температуре 0-25°C.

Изобретение относится к способу получения 1,3-дикарбонильных производных адамантантана общей формулы , где R=Н, Х=ОСН(СН3)СF3, OCH 2CF2CF2H, ОСН2СН2 СН2Br, С4Н3О (фурил); ОН, ОМе, OEt, OPri, OBus, ОСН2СF 3, ОСН2С СН, NEt2, NC4H8O (морфолил), NHC6H5, С6Н4OМе; R=Me, X=OPri, NC4H8O (морфолил), С4Н3О (фурил), NEt2, NНС 6Н5; ОН, ОМе, С6Н4OМе, включающему карбонилирование соединения адамантана в присутствии электрофильных катализаторов, причем в качестве соединения адамантана используют 1-бромадамантан или 1,3-диметил-5-бромадамантан и карбонилирование осуществляют действием СО при атмосферном давлении в растворе СН2Br2 при температуре 0-25°С в течение 0,5-3 часов, а в качестве катализатора используют суперэлектрофильный комплекс СВr4 2АlBr3, при мольном соотношении [СВr4 2АlBr3]:[соединение адамантана]=(1,2-1,5):1, и к in situ образовавшемуся карбонильному производному, не выделяя его, в атмосфере СО прибавляют нуклеофильный субстрат, представляющий собой воду или алифатический спирт, выбранный из группы МеОН, EtOH, i-PrОН, sec-BuOH, фтор- или бромсодержащий спирт, или спирт, содержащий ацетиленовую группу, выбранный из группы СF3 СН2OН, НОСН(СН3)СF3, HOCH 2CF2CF2H, HOCH2CH 2CH2Br, HOCH2C CH; алифатический, циклический или ароматический амин, выбранный из группы диэтиламин, морфолин, анилин; ароматический или гетероароматический углеводород, выбранный из группы анизол, фуран; и реакцию с нуклеофилом проводят в интервале температур от 0°С до 25°С.

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) и его соли, где А является неароматической кольцевой системой, содержащей пять атомов углерода, где кольцевая система содержит, по крайней мере, одну двойную связь и где один атом углерода в кольце может быть замещен на группу X, где X выбран из группы, состоящей из S, О, или SO2 и где один или более атомов углерода в кольце могут иметь заместитель R1 ; D представляет собой О, S, SO2, NR 4 или СН2; Z1 и Z2 независимо друг от друга являются О; R1, R3,R 4 и R6 независимо являются Н; R 2 является OR6; R 8 является водородом или алкилом; Е является алкильной или циклоалкильной группой, бензильной группой, моноциклической или полициклической кольцевой системой, которая может содержать одну группу X, представляющую собой SO2 , и которая содержит, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-4 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, CF3, метокси, метил или NO 2, Y является стирилом, моноциклической или полициклической незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну или более группу X, выбранную из S, О, SO2 , N, и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или моноциклической или полициклической кольцевой системой, замещенной 1-2 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, алкокси, циано, метил, OCF3, COMe, фенокси, SMe, CF3 и SO2 CH3 или незамещенной кольцевой системой, которая может содержать одну группу X и которая содержит, по крайней мере, одно ароматическое кольцо, или (структурная формула (а)); m имеет значение 0 или 1; n имеет значение 0 или 1; р имеет значение 0 или 1; r имеет значение 0 или 1; и q имеет значение от 0 до 1.

Изобретение относится к новым производным изоксазола и амида кротоновой кислоты общей формулы I, где R1 обозначает остаток формулы II или III, R2 обозначает -О-(СН2)n-CH= CH2, n обозначает целое число 1-3, -О-(СН2)m-CH2 - галоген, m обозначает целое число 1-3, галоген обозначает фтор, хлор, бром или йод, остаток формулы V, где 3 обозначает галоген или NH2, R4 обозначает атом водорода, и/или их физиологически приемлемым солям.

Изобретение относится к способу получения N-формил-1-амино-3,5-диметиладамантана - промежуточного продукта в полном способе получения 1-амино-3,5-диметиладамантан гидрохлорида (мемантина).
Наверх